JPS5888028A - カプセル化粒子含有組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はカプセル化された粒子を含有する組成物および
その製造方法に関する。より詳しくは、特に限定的では
ないが、本発明は活性物質を一定の速度で持続的に放出
する放出調節組・戊物（ｃｏｎｔ　ｒｏｌｌｅｄｒｅｌ
ｅａｓｅ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ　）および放出持続
期間の少なくとも一時期にわたって活性物質をパルス速
度（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ　ｒａｔｅｓ　）　テ放出すル
放出調節組成物ニ関するもので、両方の放出プロフィー
ルは特に多くの薬学的用途に非常に有利である。

「活性物質をパルス速度で放出する」ということは、こ
こでは活性物質の放出速度に少なくとも１つの極大がみ
られるということを意味する。放出速度には１つ以上の
極大があるのが好ましい。

特定のまたは各々の極大が十分な鋭さと大きさで適当な
範囲にあられれると所望の効果が得られるのでさらに好
まり）。

しかしながら、本発明は、活性物質を放出せずに、カプ
セル化によって活性物質を保護するか、その表面特性を
変える組成物にも関する。

従って本発明内一つの観点によれば、少なくとも１種の
活性物質を含む少なくとも１種の固体状または液状の粒
子を含有しく複数の固体状または液状の該粒子を含有す
るのが好ましい）、特定のまたは複数の該粒子が、少な
くとも１種のカチオン重合性モノマーまたはプレポリマ
ーの該粒子上での現場カチオン（共）重合（ｉｎ　５ｉ
ｔｕ　ｃａｔｉｏｎｉｃ（ｃｏ）　ｐｏｌｙｍｅｒｉｓ
ａｔｉｏｎ　）によってカプセル化したものである組成
物が提供される。

本発明の別の観点によれは、少なくとも１種の活性物質
を含む少なくとも１種の固体状または液状の粒子を含有
し、特定のまたは複数の該粒子上に少なくとも１種の両
親媒性化合物（ａｍｐｈｉｐａｔｈｉｃｃｏｍｐｏｕｒ
ｘｌ　）を吸着させることによって処理し、所望により
両親媒性化合物をブレンステッド酸またはルイス酸を用
いて活性化して該両親媒性化合物がカチオン重合におい
て開始剤またはコモノマーとして作用するようにし、次
いで特定のまたは複数の処理された該粒子を、少なくと
も１種のカチオン重合可能なモノマーまたはプレポリマ
ーの該粒子上での現場（共）重合によってカプセル化す
ることを特徴とするカプセル化粒子含有組成物の製造方
法が提供される。

「（コ）ポリマーおよび（共）重合」はそれぞれホモポ
リマーまたはコポリマーおよびホモ重合または共重合を
意味する。

本発明による組成物が複数の固体状または液状の粒子を
含有する場合（これは好ましい場合であるが）、特によ
り小さな粒径の場合は、全体として一部の粒子はカプセ
ル化されないか、集合によって複数の粒子はカプセル化
する（コ）ポリマ一層内に混入する。しかしながらこの
ような欠陥粒子は処理された粒子の非常にわずかにすぎ
ない。

本発明による組成物には、′ここで定義されたカプセル
化された粒子とカプセル化されない粒子または異なった
方法でカプセル化された粒子との混合物が含まれる。

本発明による組成物の調製に有用なカチオン重合性モノ
マーまたはプレポリマーには次に挙げるものが含まれる
： （ａ）置換または未置換の環状または線状のモノ−また
はポリ−ビニル（チオ）エーテル；（ｂ）オキサ−また
はチア−ヘテロ原子を含む少なくとも１種の置換または
未置換の３員環または４員環を有する、（ａ）に定義さ
れた化合物以外の化合物； （Ｃ）ｒＩｔ換または未置換の環状脂肪族無水物；（ｄ
）置換または未置換の脂肪族アルデヒド；（ｅ）置換ま
たは未置換の七ノーまたはポリ−ビニル芳香族炭化水素
；または （ｆ）ＩＩＥ換または未置換の七ノーまたはポリ−イソ
シアネート。

「ビニル（チオ）エーテル」はここでは少なくとも１つ
の＞Ｃ＝　Ｃ−０−または）Ｃ＝Ｃ−８−基を有する化
合物を意味する。

ビニル（チオ）エーテル（ａ）は環状ビニル（チオ）エ
ーテルであるのが好ましく、また特定のまたは各々の酸
素原子（または硫黄原子）かへテロ原子で、該原子と共
役する特定のまたは各々の二重結合かへテロ環内に含ま
れるのが特に好ましい。

線状のビニル（チオ）エーテルには置換または未置換の
アルキル（好ましくは０１〜Ｃ５アルキル）ビニル（チ
オ）エーテル、例えばメチルビニルエーテルおよびエチ
ルビニルエーテルが含まれる。

環状ビニル（チオ）エーテル（これは本発明では特に好
ましい）の例は以下に説明する。

好ましい化合物（ｂ）にはモノ−およびポリ−エポキシ
ドおよびエピスルフィド、例えば芳香族または脂肪族ジ
エポキシド、特にビスフェノールＡ１その同族体および
その脂環式類似体が含まれる。

他のこの種の化合物にはプロピオラクトンのようなβ−
ラクトンか含まれる。

化合物（Ｃ）の例には置換または未置換の無水マレイン
酸、無水コハク酸または無水グルタル酸が含まれる。

化合物（ｅ）は好ましいもので、スチレン、α−メチル
スチレン、ビニルトルエン、インデンおよびジビニルベ
ンゼンが含まれるが、スチレンまたはジビニルベンゼン
が特に好ましい。

ここに記載されたカチオン重合性モノマーまたはプレポ
リマーは特定のまたは複数の粒子上で単独で現場カチオ
ン重合させてもよいが、この種のモノマーおよび／また
はプレポリマーの混合物、例えばこの種のモノマーおよ
び／ま光はプレポリマーと少なくとも５０重量％、好ま
しくは少なくとも７０重量％の環状ビニル（チオ）エー
テルとの混合物を用いてもよい。しかしながらスチレン
を現場カチオン重合させて薬剤、例えばピリメタミンの
複数の粒子をカプセル化させることによって特に持続的
な放出速度を示す放出調節組成物が得られる。

本発明の好ましい態様によれば、本発明による組成物は
放出調節組成物である。本発明の特に好ましい態様によ
れば、とりわけ活性物質放出のパルス速度か所望の場合
は、カプセル化する（コ）ポリマーは加水分解性のもの
である。このような（コ）ポリマーは少なくとも１種の
非ペンダント状（ｎｏｎ−ｐｅｎｄａｎｔ　）の加水分
解性カルボン酸エステル、炭酸エステル、アミド、ウレ
タン、ケタールまたは燐酸塩官能基を有するのが好まし
い。

本発明の特に好ましい態様によれは、カチオン重合性モ
ノマーまたはプレポリマーは次式：（式中、ｋｏ、ｋ２
およびＲ４は同一または異なっていてもよく、各々水素
原子または置換または未置換のヒドロカルビル基または
ヒドロカルビルオキシ基を表わし、Ｒ３は置換または未
置換のメチレン基、エチレン基または１，３−プロピレ
ン基を表わし、ｋ５は一価の重合性基を表わし、Ｑは酸
素原子または硫黄原子を表わし、Ｘは−（ＣＨ２）ａＯ
ｂ（８）ｃＹｄ−〔式中、Ｙは酸素原子または−ＮＲ６
−基（Ｒ６はＲ１の有する意義のいずれかを表わす）を
表わし、λは０または１、ｂは０または１、Ｃは１また
は２、ｄは０または１を表わす〔但し、ｂまたはｄの少
な（とも一つは１を表わす）〕） で示される環状（チオ）エーテルまたはそのプレポリマ
ーを含む。

Ｘは上述のように加水分解性のカルボン酸エステル、炭
酸エステルまたはオキサレートエステル官能基、または
アミド類似官能基を表わしてもよい。しかしながら好ま
しくはＸは−ＣＯＯ−または−ＣＨ２０ＣＯ−を表わす
。

特に好ましい重合性環状エーテルは次式：（式中、Ｂ−
ｓ　、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は前記と同意義を有し、’
Ｂ−１、Ｒ２およびＲ４は同一または異なっていてもよ
い） で表わされるものである。

ｋ５は現場カチオン（共）重合に関与できる基を含むも
のであればいずれのモノマー性、オリゴマー性またはポ
リマー性の基であってもよく、例えば前記（ａ）〜（ｆ
）のモノマーまたはプレポリマーから誘導されるものが
挙げられる。好ましい例はビニル（チオ）エーテルおよ
びエポキシ基である。

特に好ましくはに５は環状ビニル（チオ）エーテル、就
中、次式： （式中、ｋ′１、Ｒ２′、Ｒａ’およびＲ４’は同一ま
たは異なっていてもよく、それぞれＲ１、ｋ２、Ｒ３お
よびＲ４の有する意義のいずれかを表わし、ｑは酸素原
子または硫黄原子を表わし、Ｍは−ＺＸ’　−（Ｘ／は
Ｘの有する意義のいずれかを表わし、Ｚは単結合または
炭素が結合した七ノー、オリゴ−またはホモ−もしくは
コーポリ（置換または未置換ヒドロカルビレンまたはヒ
ドロカルビレンオキシ残基）、例えば置換または未置換
アリレン、アルキレンまたはアルキレンオキシド基を表
わす〕を表わす）で表わされるものから誘導される基を
表わす。

特に好ましい重合性環状エーテルは１種またはそれ以上
のジヒドロピランアルデヒドをテイシエンコ反応により
不均化させることによって生成される次式： （式中、Ｋｏ、Ｒ２およびに４は前記と同意義を有し、
同一または異なっていてもよく、ｋ１′、Ｒ２’および
Ｒ４’はそれぞれに１、ｋ２および１４の有する意義の
いずれかを表わし、同一または異なっていてもよい）で
表わされる反応生成物である。この種の好ましい化合物
はＲｉがすべて水素原子であるアクロレインテトラマー
である。

Ｘが−ｃｏｏ−または−ＣＨ２０ＣＯ−を含む重合性環
状エーテルはテイシエンコ反応によって得られる次式： で表わされる対応する不飽和アルデヒドテトラマーから
調製するのが簡便である。

従ってＸが−ＣＯＯ−を含む環状エーテルは次式のよう
にして、エステル交換用の触媒と反応条件下での該テト
ラマーとアルコールに５０Ｈとの反応によって調製して
もよい。

Ｘが−ＣＨ２０ＣＯ−を含む環状エーテルは次式のよう
にして、エステル交換用の触媒と反応条件下での該テト
ラマーと低級アルキルカルボン酸エステルに５Ｃ００Ｒ
９（Ｒ９は低級アルキル基を表わす）との反応によって
調製してもよい。

それぞれの副生物はに２Ｃ００Ｒ９またはに５０）Ｉを
用いてエステル化して次の生成物を得てもよい。

対応するアミドは類似の方法で調製してもよい。

Ｘが一〇〇〇−を含む環状エーテルは対応する不飽和ア
ルデヒドダイマーを温和に酸化させ、次いで塩、例えば
銀塩をエステル化して調製してもよい。

メタ−カーボネートおよびオキサレートはそれぞれ次式
に示すようにしてエステル化によって調製してもよい。

（クロロホルムエステル、例えばエチルクロロフォーメ
イトを使用してもよい） しかしながら、市販の原料であるアクロレインから調製
されるアクロレインテトラマーは容易に精製されるので
、本発明の実施においては満足す。

べきものである。

カチオン重合性上ツマ−またはプレポリマーは次式： 酸素原子または−ＮＲ６−（Ｒ６はに□の有する意義の
いずれかを表わす）、ａはＯまたは１、ｂは０または１
、Ｃは０または１を表わす（但し、ｂ４−ｃ＝１）〕を
表わす１ で表わされる環状（チオ）エーテルまたはそのプレポリ
マーを有する。

重合性環状（チオ）エーテルは次式： で表わされる対応する不飽和アルデヒドの少なくとも１
種のダイマーの次式： で表わされるアルドール縮合生成物、またはこれらのプ
レポリマーを含んでいてもよい。

重合性環状（チオ）エーテル（ｉ）はさらに少なくとも
１種の不飽和アルデヒドを次式＝し式中、ｋ７はｎ−ヒ
ドロキシ化合物のｎ−価の炭化水素残基またはポリ（オ
キシ炭化水素）残基を表わす〕 で表わされるポリビニルエーテルまたはポリヒドロキシ
化合物と反応させて得られるディールス−アルダ−生成
物またはこれらのプレポリマーを含んでいてもよい。

重合性環状（チオ）エーテル（ｉ）はさらに次式：（式
中、Ｒｓはｎ−価の非加水分解性架橋残基を表わす） で表わされる化合物またはこれらのプレポリマーを含ん
でいてもよい。

前記の最後の４種の化合物は本発明による組成物を加水
分解されに＜ト）ものにする４゜これらの化合物の使用
は所望の加水分解速度を有する本発明による放出調節組
成物が得られる第１の方法を与える。

与えられた加水分解安定性の程度は実際上池の多くの異
なったメカニズムによっても行なわれる。

即ちアクロレインテトラマーの同族体、例えばメタアク
ロレイン四量体、またはアクロレイン／メタアクロレイ
ン混合テトラマーはに４が大きくなるにつれて増加する
立体障害を加水分解可能なエステルまたはアミド官能基
Ｘに及ぼし、それによって誘導体の安定性を増加させる
。七ノー、ジーお換炭化水素類は加水分解し易く、その
上に触媒作用のある酸性の部分を生ずる誘導体を形成す
る。

誘導体〔ＸおよびＸ′（これらは同一でも異なっていて
もよく）は各々−ｃｏｏ−または−ＣＨ２０ＣＯ−基を
表わし、２は置換または未置換のヒドロカルビレン基を
表わす〕はまた加水分解を容易にする。

具体的には以下の化合物が例示される。

さらに、１ないしそれ以上のカルボキシまたはヒドロキ
シ基を保持する誘導体は、それ自体加水分解を助長する
水を比較的高いレベルで含有する。

’Ｆ’−１、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ置換または未置
換のヒドロカルビルまたはヒドロカルビルオキシ基を表
わす。その例は未置換または７１０置換ＣＩ　Ｃ４アル
キノペ例えばメチルまたはエチル；未置換Ｃ６’１０ア
リールまたはアラルキル、例えばフェニルまたはベンジ
ル；およびオキシ同族体等がある。

ｋ４の場合は基の大きさの増加は加水分解可能なエステ
ルまたはアミド官能基の立体障害を増加しこれによって
ハイドロゲルの安定性を向上させる。

しかしながら、調製および入手し易さの点でに１、Ｒ２
およびＲ４の少なくとも１個、好ましくは全てが水素原
子であるのが好ましい。基に３　　は七ノーまたはポリ
置換エチレン基、好ましくは未置換エチレン基、即ちジ
ヒドロ（チオ）ピラン誘導体であってもよい。

好ましい化合物（１）はエステルである；即ち、Ｑが酸
素である上記式の化合物、特にジヒドロピラン類である
。

本発明による方法は、特定のまたは複数の被カプセル化
粒子を、該粒子上に少なくとも１種の両親媒性化合物を
吸着させることによって処理することを必要とする。該
化合物がカチオン重合を開始させるのに十分な酸性を有
しているならばこれを活性化する必要はないが、そうで
ない場合にはブレンステッド酸またはルイス酸によって
活性化すべきである。単官能性の両親媒性化合物はカチ
オン重合の開始剤としてのみ作用するが、二官能性の両
親媒性化合物はカチオン重合に関与することができ、さ
らに高位の官能性の両親媒性化合物はカルプル化するコ
ポリマーの架橋もおこなう。

しかしながら、両親媒性化合物の一次官能性（ｐｒｉｍ
ａｒｙ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ）は、特定のまたは複数の被
カプセル化粒子表面上での現場カチオン重合に対する開
始剤の表面濃度を高めるものと考えられる。

本発明の好ましい態様によれば、ここで定義さレタ少な
くとも１種のカチオン重合性のモノマーまたはプレポリ
マーと多官能的に反応する少なくとも１種の両親媒性化
合物を含むカチオン重合性のコモノマーまたはプレポリ
マーの現場カチオン供）重合によってカプセル化された
特定のまたは複数の粒子を含有する組成物が提供される
。

本発明の好ましい態様における両親媒゛性化合物は、１
またはそれ以上のヒドロキシル基、メルカプタン基、カ
ルボン酸基および／またはアミド基、および／または１
またはそれ以上のこれらの官能基によってそれ自体が置
換されたエステルおよび／またはアミド基を含む官能基
群の複数によって置換されたまたは未置換のＣ６−０３
６の脂肪族、脂環式、芳香族または芳香族−脂肪族の炭
°化水素である。好ましい両親媒性化合物（ｉりは、Ｃ
１０Ｃ２゜のモノカルボン酸またはＣ１ｏ−Ｃ２ｏ　　
のモノアルコールとポリオールまたはポリカルボン酸、
またはヒドロキシ酸とのモノエステル、例えばα−モノ
パルミチン、α−モノオレインおよびα−モノステアリ
ンのようなモノグリセリドである。

カプセル化する（コ）ポリマーは化学的に架橋されてい
てもよいが、線状の（コ）ポリマーを用いると良好な結
果が得られる。

本発明は前述のように放出し得る活性物質、特に、限定
的ではないが生物学的活性物質の処方に幅広く利用でき
る。本発明を適用し得る産業には製薬、化粧品、獣医、
農業、食品、塗料および文房具等の産業が含まれる。本
発明による放出調節組成物に配合してもよい活性物質に
は、顔料、例えばチタニア、賦香剤、薬物、制菌剤、ウ
ィルス撲滅剤、虫撲滅剤、例えば殺虫、剤、線虫撲滅剤
、軟体動物撲滅剤、幼虫撲滅剤、除草剤、殺菌剤、殺藻
剤、局所薬あるいは皮膚病治療薬、海洋生物付着防止剤
、蛋白質、例えば酵素、ペプチド、微生物、植物水性培
養塩分（ｐｌａｎｔ　ｈｙｄｒｏｃｕｌｔｕｒｅｇａｉ
ｔｓ）　、栄養素、防腐剤、獣医用トレース金属配合物
（ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ　ｔｒａｃｅ　ｍｅｔａｌ　ｆ
ｏｒｍｕｌａｔ　−１ｏｎｓ）、さらに他の農業（ａｎ
ｉｍａｌ　ｈｕｓｂａｎｄｒｙ）用成長促進剤（たとえ
ば抗貧血薬、同化ステロイドなど）等である。特に興味
ある本発明組成物は生物学的活性物質として少なくとも
一種の医薬を含むものである。

従って、本発明組成物は獣医を含む医学、外科、コンテ
ラクツ（ｃｏｎｔｅｘｔす、園芸および農業ならびにこ
れらの領域外のものに広く適用することがわかる。

本発明による放出調節組成物中に用いてもよい薬の典型
的な例は堕胎薬、例えばプロスタグラシン、催眠薬、鎮
静剤、トランキライザー、下熱薬、抗炎症薬、抗ヒスタ
ミン剤、鎮咳鎮啄薬、抗！！！ＩＩ薬、筋弛緩剤、抗腫
瘍剤、例えば悪性腫瘍を治療する薬物、局所麻酔剤、パ
ーキンソン氏病治療薬、局所薬あるいは皮膚病治療薬、
利尿薬、例えばヨ２化カリウムのようにカリウムを含む
薬物、精神病治療薬、例えば繰うつ病治療に用いるリチ
ウム含有製剤、あるいは精神分裂病に用いるプロスタグ
ランジン含有製剤、抗痙彎薬、抗潰瘍薬、抗菌剤を含め
て病原体伝染治療用の種々の物質を含有する製剤、例え
ば子宮薬（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌ　ｅ）、駆虫薬そ
して他の殺菌剤、抗マラリア剤、心臓血管用製剤、ホル
モン含有製剤、例えば男性ホルモン（ａｎｄｒｏｇｅｎ
）、発情ホルモ７　（ｅｓｔｒｏｇｅｎ）そして黄体ホ
ルモン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）を含む製剤、女性
ホルモンのような明白なステロイド、交感神経興奮剤、
低血糖症剤、妊娠調節剤、栄養剤、種々のタイプの効果
を示す酵素を含有する製剤、例えばキモトリプシンを含
む製剤、鎮痛剤含有製剤、例えばアスピリン、また線虫
撲滅剤や他の獣医学用製剤を含み、その他の多くのタイ
プの効果を示す薬品がある。本発明による放出調節組成
物には活性物質の混合物を配合してもよい。

本発明による放出調節組成物は活性物質として少なくと
も一種の天然または合成ステロイド性ホルモン例えばエ
ストロゲンまたはプロゲストゲンを適当に含む避妊用組
成物として使用してもよい。

好ましいプロゲストゲン類は天然プロゲステロンおよび
合成同族体、例えば１１−デヒドロプロゲステロン、ジ
ヒドロキシプロゲステロンアセトフエニド、デラルチン
、２１−フルオロ−１７−アセドキシー６−α−メチル
プロゲステロン、酢酸メトロキシプロゲステロン、酢酸
メゲストロール、酢酸クロルマジノン、エチステロン、
ジメチステロン、Ａ−ノルプロゲステロン、１９−ノル
プロゲステロン、２１−ノルプロゲステロン、ノルメタ
ンドロン、ノルエチステロン、ノルエチンドロンとその
酢酸塩、ＤＬ−およびＤ−ノルジエストレル、ノルジニ
ストリエノン、二酢酸エチノジオール、リンストレノー
ル、エチニルエストラジオール、リトロプロゲステロン
、ダイドロゲステロン、ノルバイノドレル、酢酸キング
エストラノール、ノルエチステロンとその酢酸塩、及び
エナンチル酸塩、酢酸アナゲステロン、メトロゲストン
、クロマゲストン、アリルエストレノール及びアリルシ
ンゲスドール、があげられるがプロゲステロンが好まし
い。発情ホルモン（エストロゲン）としては、天然のβ
−エストラジオール、及びその合成類似物（主としてエ
チニルエストラジオールあるいはメストラノールなど）
（β−エストラジオールまたはそのエナンテートの方が
より好ましいが）などが適当にあげられる。

本発明による放出調節組成物は糖尿病、悪性貧血の処置
にも有用であり、ここでは例えばインシュリンおよびコ
バラミンの放出の調節にそれぞれ利用してもよい。

さらに本発明による放出調節組成物は熱帯性疾病、例え
ばマラリア、癩、住血吸虫症および肝吸虫症の予防およ
び治療に特に適している。本発明による放出組成物中の
生物活性物質、あるいは他の熱帯性疾病の処理に使用し
得る薬剤の例としてはキニン、スルホンアミド類、リフ
ァムシン、クロルアミド、チアンブトシン、クロルフェ
ニル誘導体、クロルグアミド、シクログアニル、ピリメ
タミン、スルファジアジン、トリメトプリム、キノリン
誘導体、例えばバマキン、クロロキン、。

ペンタキン、プリマキンおよびアモジキン、パラロサニ
リン、スルファメチゾール、キナクリン、ジアジン、ソ
ジウムスルホキソン、スルフニトロン、ソジウム・ヒド
ノカルベイトおよび犬風子酸ナトリウム等がある。特に
有効な薬剤はシログアニル、ピリメタミンおよびスルフ
ァジアジンである。

抗生物質、例えばテトラサイクリン（遊離塩基および塩
酸塩またはこれらの混合物）も本発明組成物中では熱帯
性疾病の治療に有効である。

本発明による放出調節組成物は獣医術への適用にも適し
ている。例えば通常の抗菌活性のための、および修生の
アナプラズマ感染病の処置用抗菌剤の調製；外部寄生体
、例えば白蟻、および内部寄生体、例えば節足動物、発
育の停止した幼虫段階ノネマトータ、ラングウオーム（
ｌ　ｕｎｇｗｏｒｍｓ　）、一般のストロンギルス類等
の両方に対して広範囲４の活性を提供するための調製：
これらはアベルメクチン類を含んでいてもよい；トレモ
トーデ（ｔｒｅｍｏｔｏｄｅ）、セストープおよび回虫
（ｒｏｕｎｄｗａｒｍ）感染に対する活性の提供用調製
：これらはアミドカ−ブおよびブラシカンチルを含んで
いてもよい；修生中のタイレリアに対する活性の提供用
調製：これはメックトンのごとき生物学的に活性なナフ
トキノン類を含んでいてもよい；修生、馬おヨヒ犬ノバ
ベシオシスに対する活性提供用調製：これはベレニル、
アミドカーブおよびジアンプロンを含んでもよい；羊お
よび仔羊の肝吸虫類およびヘモンカス（Ｈａｅｍｏｎｃ
ｈｕｓ　）種に対する活性の提供用調剤：これはクロサ
ンチルを含んでもよい；が包含される。

本発明による放出調節組成物の獣医の分野における別の
重要な利用は、適当な濃度のステロイドホルモンを用い
て家畜、例えば牛および羊、の雌が発情した雄と関係し
たときに確実に受胎させることである。

本発明による放出調節組成物の調製に用いられる活性物
質は単一体粒子として配合してもよ、いが、平均粒子径
が２．０００μを越えない、例えば１，５００μを越え
ない、好ましくは５μ〜１．０００μ、例えば５００μ
または１００μ、特に１０μ〜５０μの微細に分割され
た複数の粒子として配合するのが好ましい。このような
放出調節組成物は不活性な液状希釈剤中に配合、好まし
くは分散させてもよい。希釈剤を殺菌する場合は、本発
明による放出調節組成物は注射投与形態、特に避妊注射
液として使用してもよく、あるいは熱帯性疾病の治療に
使用してもよい。あるいは本発明による放出調節組成物
は不活性な蒸気、例えばポリハロゲン化低級アルカン中
に配合、好ましくは分散させ、これを過圧下でエアゾー
ル投与形態で使用してもよい。

本発明による放出調節組成物は所望の賦形剤と共に錠剤
化してもよ（、あるいはカプセル化粉末として加水分解
性容器、例えばハードまたはソフトなゼラチンカプセル
内に入れてもよく、あるいはチ、ニーインガムベースに
配合してもよい。これらのフオーミュレーションは経口
投与形態に適する。

本発明のさらに別の観点によれば、治療、例えば動物ま
たはヒトの熱帯性疾病または避妊の治療に使用する前記
の放出調節組成物が提供される。

本発明は、有効量の前記の放出調節組成物を動物または
ヒトに投与することを含む治療法、例えば避妊または熱
帯性疾病の治療法を提供する。

本発明による組成物は活性物質の表面を保護または改変
するのに使用してもよい。例えば、顔料をカプセル化す
ることによってその表面特性を変え、例えば塗料組成物
中へ容易に、あるいはコロイド状の大きさの場合は自己
分散させることができる。このカプセル化によって、顔
料により促進される光崩壊から塗料組成物を保護するこ
とができる。

前述のように、活性物質は粒子、特に平均粒径が１００
０μを越えない複数の粒子を含むのが好ましい。活性物
質は液状の不活性な非溶媒に懸濁させるのが適当である
。ステロイドホルモンおよび無機顔料の場合には、１種
またはそれ以上の脂肪族または芳香族の液状炭化水素が
適している。

両親媒性化合物、好ましくは１またはそれ以上のヒドロ
キシル基、メルカプタン基、カルボン酸基および／また
はアミド基、および／または１またはそれ以上のこれら
の官能基によってそれ自体が置換されたエステルおよび
／またはアミド基を含む官能基群の複数によって置換さ
れたまたは未置換のＣ６〜Ｃ３６の脂肪族、脂環式、芳
香族または芳香族−脂肪族の炭化水素を、活性物質用の
不活性な非溶媒と相溶性のある溶媒、好ましくは同一の
溶媒に溶解させる。この種の溶媒はゼロまたは正の拡張
係数、好ましくは正の拡張係数を有するものである。両
親媒性化合物の量は、表面化学的に予め決められた活性
物質粒子のＢＥＴ表面積および該粒子上に吸着された両
親媒性化合物分子の平均面積から計算された量に釣合う
ようにすべきで、溶解を考慮して所望の被覆厚さに対し
て約５〜２０重量％過剰とする。特に好ましい両親媒性
化合物はモノグリセリド、−例えばα−モノバルミチン
、α−モノオレインおよびα−モノステアリンである。

両親媒性化合物が遊離の酸の場合には、普通はブレンス
テッド酸またはルイス酸を用いて活性化する必要はない
が、本発明の好ましい態様においては、この活性化は好
ましいものである。適当なブレンステッド酸には、重合
条件下でレドックス試剤として作用しない強鉱酸、例え
ば塩酸、硫酸、過塩素酸、珪弗化水素酸、トシル酸（ｔ
ｏｓｙｌｉｃａｃｉｄ）、ブＯシ）Ｌｔ酸（ｂｒｏｓｙ
ｌｉｃ　ａｃｉｄ）、および三弗化硼素とメタノールの
付加物が含まれる。適当なルイス酸には三弗化硼素、三
弗化硼素とジエチルエーテルとの付加物、三塩化硼素、
三臭化硼素、三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム
、三塩化ガリウム、四塩化ゲルマニウム、四臭化錫、塩
化亜鉛、塩化第二鉄が含まれるが、特に三弗化硼素エー
テル錯化合物（ｂｏｒｏｎ　ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅｅ
ｔｈｅｒａｔｅ）が好ましい。これらの酸は、活性物質
用の不活性な非溶媒と相溶性のある溶媒、好ましくはこ
れと同一の溶媒に溶解させるのが好ましい。

適当な特定のまたは各々のコモノマーは前記の重合性の
環状（チオ）エーテル、または少なくとも１種の多価ア
ルコール、例えばグリセロールと該エーテルとのプレポ
リマーである。この種のプレポリマーは係属中の英国特
許出願ＣＢ２０９０２６４Ａ明細書に記載の方法に従っ
て調製してもよい。コモノマーは活性物質用の不活性な
非溶媒と相溶性のある溶媒、好ましくは同一の溶媒に溶
解させるのが好ましい。

現場カチオン重合は−７０°Ｃ〜１２０°Ｃ１望ましく
は５０°Ｃ〜１００°Ｃ１好ましくは周囲温度において
おこなってもよい。圧力は周囲圧力または自生圧力（ａ
ｕｔｏｇｅｎｏｕｓ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ）にしてもよい
。

モノマーとして置換または未置換のアクロレインテトラ
マー、またはプロトン供与種を含まない他のモノマーま
たはモノマー混合物を使用する場合、または線状の（コ
）ポリマーが形成される場合にはより低い温度を特に使
用してもよい。活性物質が周囲温度および周囲圧力のも
とて液体の場合には低温重合が特に有用である。液状の
粒子は凝固させ、周囲温度に戻す前に該粒子上で本発明
方法をおこなってもよい。

本発明方法を複数回繰り返して本発明組成物を多層カプ
セル化組成物（ｍｕｌｔｉ−ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ
ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）にしてもよい、カプセル化す
る各々の（コ）ポリマ一層は同一または異なっていても
よく、また以下の実施例におけるように単一層（ｍｏｎ
ｏｌａｙｅｒ）であってもよい。

本発明方法は長い貯蔵寿命を有した安定なりポゾーム同
族体の調製に特に有用である。

以下の実施例は本発明を例証するものである。

実験に使用した全てのガラス器具は過マンガン酸（濃硫
酸に過マンガン酸カリウムを溶解したもの）で十分に洗
浄し、多量の水道水で何回も水洗した後、２回蒸留水で
洗浄した。このようにして洗浄したガラス器具は清浄な
電気加熱オーブン内で１００°Ｃ以上の温度で乾燥した
。全ての液状反応媒体は使用直前に再蒸留して用いた。

実施例１ 活性物質としてβ−エストラジオール〔シグマ化学社（
Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｇｏ、）市販品；粒径
Ｏ〜５３μ、ＢＥＴ表面積８．５　ｄｇ　”　］　１．
０５９７　ｇをすりガラス栓付ガラスチューブ（５０ｃ
ｄ）に入れ、両親媒性化合物としてのび一モノオレイン
（シグマ化学社市販品；β−異性体約１０チ含有）０．
２６３４ｇをｎ−へブタン〔フイソンズ社（Ｆｉｓｏｎ
ｓ）市販品；分析用試薬］１０００ｃｄに加えた溶液３
８８ｄと共に室温で約２時間機械的に振盪させた。

両親媒性化合物が吸着された活性物質を含有した該チュ
ーブは溶液中のそのバルク濃度と平衡に達した。チュー
ブの内容物は次いで遠心分離機にかけ、上澄み液の約半
分をピペットで採取した。

活性化剤としての三弗化硼素エーテル錯化合物〔ビー・
ディー・エイチ社（ＢＤＨＬｔｄ、）市販品：実験用試
薬〕の溶液を、該アダク）ｌｃｄとｎ−へブタン１０ｃ
Ｉｉを室温で約２時間機械的に振盪させることによって
調製した。懸濁液を静置させて上澄み液を活性他剤溶液
として使用した。該活性他剤溶液１ｄを、両親媒性化合
物が吸着された活性物質含有ガラスチューブ内に加え、
混合物を機械的に約０゜７５時間振盪させ、遠心分離機
にかけた後、上澄み液をピペットで採取した。

得られたパウダーをｎ−ヘプタン１０ｃＪの存在下に、
ｎ−へブタン１００ａｌｌにアクロレインテトラマー〔
カナデアン・インダストリーズ社（Ｃａｎａｄｉａｎ　
Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ　Ｌｔｄ、）　（７）市販品を乾
燥窒素気流中で３回減圧蒸留したもの）　０．９６８８
　ｇを加えた溶液０．７１４ｃｄと室温で約０．３時間
機械的に振盪させた後、濾別した。このようにして調製
されたカプセル化材料をｎ−へブタンで最終的に洗浄し
、乾燥後、試料びん中に保存した。

明確にするために、カプセル化に必要な両親媒性化合物
とアクロレインテトラマーの量を以下に詳細に示す。

ＢＥＴ表面積８．５ｄｇ−１を有する β−エストラジオール結晶の重量：　　１．０５９７ｇ
全表面積：　　　　　　　　　９．００７４５Ｘ１０２
０久２有する両親媒性化合物分子数：　　９．００７４
５Ｘ１０２０５３．２５ ＝１．６９１５４Ｘ１０１９ 単一被覆層に必要な両親媒 性化合物のモル数：　　　　　　　１．６９１５　Ｘ　
１０１９＝　２．８０８４６　Ｘ　１０５ｍｏｌ＝溶液
３．８　ｃＬｌ １０チ過剰のアクロレインテトラマー のモル当量’　　　　　　　　　　３．０８９３ｘｌ　
ｏ′５ｍｏｌ＝溶液０．７１４ｃ１ｉ 実施例２ アクロレインテトラマー溶液１０ｃＩＩｆを使用する以
外は実施例１の手順を繰り返した。より厚い被覆層を有
したカプセル化材料が調製された。

実施例３ 実施例１の手順を繰り返して調製されたカプセル化材料
を活性物質とし、再度実施例１の手順を繰り返して第２
のカプセル化をおこなった（活性物質の表面積は第１の
カプセル化の後で実質上質らないもの表考えられる）。

実施例４ 本実施例は異なった前重合被覆材料（ｐｒｏｐｏｌｙｎ
ｅｒｉｃｃｏａｔｉｎｇ　ｍａｔｅｒｉａｌ）の使用に
ライて記載する。

プレポリマーの調製においては、すべての反応試剤、触
媒および溶媒は完全に乾燥させた。

グリセロール（フイソンズ社市販の分析用試薬を乾燥窒
素中、減圧下、９５〜ｉ　ｏ　ｏ’ｃで乾慄忙たもの）
１．８６０ｇを、磁気撹拌棒および酢酸メチル４０ｃｆ
ｌ！に溶解させたアクロレインテトラマー１３．４４　
ｇを含んだ滴下漏斗、コンデンサーおよび乾燥管を備え
た丸底フラスコ内において溶媒としての酢酸メチル（フ
インンズ社市販の実験用試薬を水素化カルシウムと共に
２４時間還流処理したもの）６０ｄに加えた。このフラ
スコをスターラー付マントルを用いて加熱撹拌した。還
流開始５分後、Ｐ−トルエンスルホン酸（フィソンズ社
市販の分析用試薬を減圧下、４０°Ｃで２０時間乾燥し
たもの）０．１５３ｇをフラスコ内へ加え、１０分後、
アクロンインテトラマー溶液を滴下した。自己封止性隔
壁を通して周期的に試料を採取し、−ＯＨのＩＲ吸収帯
（３，５００ｃｍ　”付近）が消失されるのを追跡する
ことによって１．２時間で反応が完結するのを確認した
。溶液は回転エバポレーターを用いて固形分約９゛５チ
まで濃縮した。

このようにして調製された濃縮プレポリマー（アク口し
インテトラマ一二グリセロールのモル比３：１〕をｎ−
へブタントトルエン（フイソンズ社市販の分析用試薬）
との４０　：　６０　ｖ／ｖ混合物（溶解度パラメータ
ーδ＝８．３）３０ｃＩＩに溶解させた。このプレポリ
マー溶液を実施例１のアクロレインテトラマー溶液の代
わりに使用した。このようにして調製されたカプセル化
材料をｎ−へブタン／トルエン混合物を用いて最終的に
洗浄し、減圧下４０°Ｃで４時間乾燥した後、試料びん
に保存した。

実施例５ 二酸化チタニウム（ルチル）〔チオキサイド・インター
ナショナル社（Ｔｉｏｘｉｄｅ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏ
ｎａｌ）市販の、塩化物法によって製造された粒状未被
覆化物；ＢＥＴ表面積７．９　ｙｆｇ　”：ｌ　１．０
５６ｇ　ヲａ　−モノオレインのｎ−へブタン溶液３．
７２ｃｄ　中で２０時間タンブル（ｔｕｍｂｌｅ）　し
た。カプセル化工程の残りの手順は実施例１に記載のよ
うにしておこなった。特に両親媒性化合物溶液の量は実
施例１に記載のようにして計算した（但し、Ｔ　ｉＯ２
結晶上に吸着された分子のそのあらかじめ決定された面
積は５０．４４λ２とした。

実施例６ 本実施例は前記諸実雄側によるカプセル化生成物につい
ての電子顕微鏡の使用に関して記載する。

各々の場合、アセトン〔コツホ・ライト社（ＫｏｃｈＬ
ｉｇｈｔ　Ｌａｂ、Ｌｔｄ、）市販の分析用試薬〕で２
４時間洗浄したアルミニウム片上にカプセル化材料をス
ポット状にのせ、これを金を用いてスパッター（ｓｐｕ
ｔ　Ｌｅｔ）シ、走査電子顕微鏡〔フィリップス社（Ｐ
ｈｉｌｉｐｓ）製ＰＳＥＭ５００型〕で観察した。

実施例１のカプセル化生成物は種々の形状と粒径を示し
た。１，６２５Ｘと４，５００Ｘにおいては、β−エス
トラジオールのより小さな被覆粒子、過剰の重合領域ま
たはこれらの両方と考えられるクラスター構造と共にポ
リマーの薄膜が粒子上に明瞭に観察された。８３２ｘお
よび２２５０Ｘに現われるクラスター構造の形成傾向は
実施例２の生成物の場合山シも顕著であり、この場合に
は凝集塊と粒子を横切る（ｔｒａｎｓ−ｐａｒｔｉｃｌ
ｅ）　　ポリマー線条溝をわずかに伴った。★雄側３の
生成物はさらに多くの不均質な外観を呈したが、３６，
０ＯＯＸ　においてはポリマー被覆物は明らかに非多孔
性であった。

実施例４のプレポリマーで被覆された粒子の外観は実施
例３の試料の場合と類似したものであった。

より小さな二酸化チタニウムの粒子にはポリマー被覆物
がみられたが、実質上凝集した。

実施例７ 本実施例は実施例２，３および４のカプセル化生成物の
放出挙動に関するイン・ビトロ試験について記載する。

放出は３７°Ｃ１７５°Ｃ１８５°Ｃおよびａ　ｏ　ｏ
’ｃで観察した。

カプセル化したβ−エストラジオールを含んだセルロー
ス抽出円筒濾紙（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ　ｅｘｔｒａｃｔ
ｉｓｎｔｈｉｍｂｌｅ）　（ワットマン社（ｗｈａ　ｔ
ｍａｎ　）市販品：１０ｘ５０ｓ＋ｍ）を、緩衝溶液５
０ｄを含むコニカルフラスコ内へ３７６Ｃで懸垂させる
ことによって放出をおこなった。このフラスコを３７°
ｃ恒温ｓ〔グラントケムラブ社（Ｇｒａｎｔ　Ｃｈｅｍ
ｌａｂ）製〕内で振盪させた。その他の温度における放
出は、コンデンサー、温度計および温度制御ユニット〔
フイモニｐ　　（Ｆｉｍｏｎｉｔｏｒ））を備え、緩衝
溶液１００ｄを含んだ丸底フラスコ内へ装填円筒濾紙を
懸垂させることによっておこなった。

２種の貯蔵溶液を用いて燐酸塩緩衝溶液（ＰＨ７，４）
を調製した。溶液Ａは、ＮａＨＰＯ４−１２Ｈ２０（フ
イソンズ社市販品）２３．８９ｇを２回蒸留水に溶解さ
せて１００Ｍにしたものである。溶液Ｂは、ＫＨ２ＰＯ
４（フイソンズ社市販品）９．０７ｇを２回蒸留水に溶
解させて１０００ｃｄにしたものである。

溶液Ａ１０ｃｄおよび溶液Ｂ４ｃｄを２回蒸留水で１０
００ｃｎ！に希釈して所望の緩衝溶液を調製した。

重量既知のカプセル化生成物をセルロース円筒；ｙｌａ
内に入れて封止し、次いでフラスコ内の緩衝溶液中に懸
垂させた。溶液および放出されたβ−エストラジオール
を、７５°Ｃ１８５°Ｃおよびｉｏ。

Ｃの試料の場合は２〜４時間おきに、また３７°Ｃの試
料の場合は１〜７日おきにそれぞれ完全に除去し、所定
の同一温度まであらかじめ加熱した等容量の新鮮な緩衝
溶液でおきかえた。回収したアリコートは蒸発乾燥に付
し、残液をクロロホルム（フイソンズ社市販の分析用試
薬）に溶解させ、清浄な容量測定用フラスコ（２５ｃｄ
）内へ濾過させ、クロロホルムを用いて容積を２５ｃＪ
とした。

時間ｔで放出されたβ−エストラジオールの量Ｑ【　は
、２８０ｎｍでのＵＶ吸収から定量した〔パーキ７−　
Ｘ　／Ｉ／　７−　（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ）社製
５５１分光光度計を使用〕。得られた結果をプロットし
た点を連続線でなめらかに結び、分析用に使用した分光
光度計のバックグラウンドノイズを除いた。

所定時間での平均放出速度（ａｖｅｒａｇｅ　ｄｅｌｉ
ｖｅｒｙｒａｔｅ）は図の実線上の対応する点での傾き
から計算した。

添付図は時間（横軸）に対する平均放出速度（縦軸）を
表わすグラフである。

第１図は実施例２．３および４のカプセル化生成物から
の３７°Ｃでの時間（Ｂ）に対する平均放出速度（μＶ
日）をそれぞれ実線、点線および１点鎖線で表わすグラ
フである。

第２図は実施例２．３および４のカプセル化生成物から
の７５９Ｃでの時間（至）に対する平均放出速度（−旬
）をそれぞれ実線、点線および１点鎖線で表わすグラフ
である。

第３図は実施例２．３および４のカプセル化生成物から
の８５°Ｃでの時間（時）に対する平均放出速度（ｍ９
／ｖｆ）をそれぞれ実線、点線および１点鎖線で表わす
グラフである。

第４図は実施例２および４のカプセル化生成物からの１
００’Ｃでの時間時に対する平均放出速度（■、４）を
それぞれ実線および１点鎖線で表わすグラフである。

第５図および第６図は２つの別々の放出データに関する
もので、実施例３のカプセル化生成物の時間（時）に対
する平均放出速度（１Ｎｉ／ｗｆ）を表わすグラフであ
る。

実施例８ 活性物質としてのピリメタミン０．２５１６ｇ、　　α
−４：／　ｉ　Ｌ／イ：／溶液２ａ＋１１およびアクロ
レインテトラマーの１３．７％ｎ−へブタン溶液６ｃｄ
を用いて実施例１の手順を繰り返した。

実施例９ ピリメタミン０．３６００ｇ、α−モノオレイン２ｃＩ
ｉ、スチレンの２０チアセトン溶液６＋Ｉを用いて実施
例１の手順を繰り返した（但し、洗浄はｎ−ヘプタンの
代わりにアセトンを用いておこなった）。

実施例１０ 実施例８および９のカプセル化生成物の放出挙動に関す
るイン・ビトロ放出試験を実施例７に実質上記載された
ようにしておこなった。得られた結果を表−１に示す。

時間　　ピリメタミン　　ピリメタミン釣　　　ピリメ
タミン釣１　　　　２７．６４　　　　　１５．０９６
　　　　１？、４２４　　　　５６．１２　　　　　４
２．２５　　　　　４２．４２５　　　　７５．５９　
　　　　５８．９９　　　　　５１．３７６　　　　８
６．０１　　　　　６８．６６　　　　　５８．２５７
　　　　９１．０７　　　　　７２．６６　　　　　６
３．１１８　　　　９４．３２　　　　　８１．４６　
　　　　６９．０１１１　　　　９７．６３　　　　　
８４．８１　　　　　７１．１９１２　　　　９８．７
２　　　　　８６．２９　　　　　７３．２６１３　　
　９９゜５５　　　　　８７．２２　　　　　７５．４
４１４　　　１００．０１　　　　　８７．９６　　　
　　７７．６２１５　　　　　−　　　　　　　８８．
３１　　　　　７９．８６時間　　ピリメタミン　　ピ
リメタミン釣　　ピリメタミン（日）　　　　（％）　
　　（実施例８の試料）（実施例９の試料）１９　　　
　　−　　　　　８８．７８　　　　８４．２２２０　
　　　　　　　　　　　８８．８７　　　　８７．０６
２２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８７．
６７２５−−　　　　　　８９．０２ ２６−−　　　　　　　９０．０２ ２７　　　　　−　　　　　　−　　　　　　９１．３
１２８　　　　　−　　　　　　−　　　　　　９２．
５７３３−−　　　　　　９４．８７ ３４−−　　　　　　９５．９９ ３５　　　　　−　　　　　　−　　　　　　９６．９
６３６　　　　　−　　　　　　−　　　　　　９７．
７６３７−−　　　　　　　９８．５６ ３８−−　　　　　　９９．０７ ３９　　　　　−　　　　　　−　　　　　　９９．１
３４０　　　　　　　−　　　　　　　　−　　　　　
　　　　　＋本発明のさらに別の観点によれば、反応時
間を減少させるためには（特に経口投与形態の場合）、
親水性を付与するコモノマーまたはコブレポリマーをカ
プセル化するコポリマーに配合するのが望ましい。この
種のコモノマーまたはコブレポリマーは以下のモノマ一
群の少なくとも１種から誘導してもよい： （ａ）（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリルアミドま
たは未置換またはヒドロキシ置換メチルまたはエチル（
メタ）アクリレート；（ｂ）　　置換または未置換の３
〜６個の環原子を有する環状モノまたはポリエーテル；
または（Ｃ）　　置換ｔたは未置換のビニルアルコール
、アルデヒド、エーテル、アセタール、ケトン、エステ
ルまたは置換または未置換Ｎ−ビニルへテロ環化合物。

プレポリマーはホモ−またはコポリ（アルキレンオキシ
ド）、例えばポリ〔エチレンオキシド〕を含むのが望ま
しい。

【図面の簡単な説明】

添付図は時間（横軸）とカプセル化生成物の平均放出速
度（縦軸）との関係を表わすグラフである。 第１図は実施例２．３および４のカプセル化生成物から
の３７°Ｃでの時間（町に対する平均放出速度（μσ日
）をそれぞれ実線、点線および１点鎖線で表わすグラフ
である。 第２図は実施例２．３および４のカプセル化生成物から
の７５°Ｃでの時間（時）に対する平均放出速度（Ｉ１
１ｇ／９＠）をそれぞれ実線、点線および１点鎖線で表
わすグラフである。 第３図は実施例２．３および４のカプセル化生成物から
の８５６Ｃでの時間（時）に対する平均放出速度（η／
ｌｔ！！Ｆ）をそれぞれ実線、点線および１点鎖線で表
わすグラフである。 第４図は実施例２および４のカプセル化生成物からの１
００’Ｃでの時間（時）に対する平均放出速度（弔働）
をそれぞれ実線および１点鎖線で表わすグラフである。 第５図および第６図は２つの別々の放出データに関する
もので、実施例３のカプセル化生成物の時間（ト））に
対する平均放出速度（η／ＩＩ）を表わすグラフである
。 第１頁の続き 優先権主張　０１９８２年９月１６日■イギリス（ＧＢ
）■８２２６３５５ ０発　明　者　コリテール・バンドウレインジ・ラオ イギリス国スコツトランド・グ ラスゴー・ジ−２１コート３０−２ レツド・ロード１０番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、少なくとも１種の活性物質を含む少なくとも１種の
   固体状または液状の粒子を含有し、特定のまたは複数の
   該粒子が、少なくとも１種のカチオン重合可能なモノマ
   ーまたはプレポリマーの該粒子上での現場カチオン（共
   ）重合によってカプセル化されたものである組成物。 ２、少なくとも１種の活性物質を含む複数の固体状また
   は液状の粒子を含有する第１項記載の組成物。 ３、カチオン重合性モノマーまたはプレポリマーが、（
   ａ）置換または未置換の環状または線状のモノ−または
   ポリ−ビニル（チオ）エーテル、（ｂ）少なくとも１種
   の置換または未置換のオキサ−またはチア−ヘテロ原子
   を含む３員環または４員環を有する、前記（ａ）に定義
   された以外の化合物、（Ｃ）置換または未置換の環状脂
   肪族無水物、（ｄ）置換または未置換の脂肪族アルデヒ
   ド、（ｅ）置換または未置換のモノ−またはポリ−ビニ
   ル芳香族炭化水素、または（ｆ）置換または未置換のモ
   ノ−またはポリ−イソシアネートを含有する第１項また
   は第２項記載の組成物。 ４、カチオン重合性モノマーまたはプレポリマーが芳香
   族または脂肪族ジエポキシドを含有する第３項記載の組
   成物。 ５、カチオン重合性モノマーまたはプレポリマーが置換
   または未置換のスチレンまたはジビニルベンゼンを含有
   する第３項または第４項記載の組成物。 ６、組成物が放出調節組成物である第１項から第５項い
   ずれかに記載の組成物。 ７、カプセル化（共）重合体が加水分解性のものである
   第１項から第６項いずれかに記載の放出調節組成物。 ８、（共）重合体が少なくとも１種の非ペンダント状の
   加水分解性のカルボン酸エステル、炭酸エステル、アミ
   ド、ウレタン、ケタールまたは燐酸塩官能基を有する第
   ７項記載の放出調節組成物。 ９．カチオン重合性上ツマ−またはプレポリマーが次式
   ： （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は同一または異なってい
   てもよく、各々水素原子または置換または未置換のヒド
   ロカルビル基またはヒドロカルビルオキシ基を表わし、
   Ｒ３は置換または未置換のメチレン基、エチレン基また
   は１．３−プロピレン基を表わし、〔式中、Ｙは酸素原
   子または＝ＮＲ６−基（Ｒ６はに０の有する意義のいず
   れかを表わす）を表わし、ａは０または１、ｂはＯまた
   は１、Ｃは１または２、ｄはＯまたは１を表わす（但し
   、ｂまたはｄの少なくとも一つは１を表わす）〕）で示
   される環状（チオ）エーテルまたはそのプレポリマーを
   含む第１項から第８項いずれかに記載の放出調節組成物
   。 １０、Ｘ　カー　Ｃ００ｔ　ｆニー　バー　ＣＲ２０Ｃ
   ＯＧ表わす第９項記載の放出調節組成物。 １１、カチオン重合性環状エーテルが次式：（式中、Ｒ
   １、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は第９項の定義と同意義を有
   し、ｋ□１．Ｒ２およびＲ４は同一または異なっていて
   もよい） を有する第１０項記載の放出調節組成物。 １２、カチオン重合性環状モーチルが次式＝（式中、Ｒ
   １、Ｒ２およびＲ４は第９項の定義と同意義を有し、同
   一または異なっていてもよ＜、Ｒ１′、Ｒ２／およびＲ
   ４’はそれぞれＲ１、Ｒ２およびＲ４の有する意義のい
   ずれかを表わし、同一または異なっていてもよい） を有する第１１項記載の放出調節組成物。 １３、カチオン重合性環状エーテルがアクロレインテト
   ラマーである第１２項記載の放出調節組成物。 １４、カチオン重合性上ツマ−またはプレポリマーが次
   式： 定義と同意義を有し、Ｘ“は−（四）ａ（，３）ｂＹ、
   −Ｃ式中、Ｙは酸素原子または−ＮＲ６−基（Ｒ６はに
   １の有する意義のいずれかを表わす）を表わし、３は０
   または１、ｂは０または１、Ｃは０または１を表わす（
   但し、ｂ＋、ｃ＝１）〕を表わす）で表わされる環状（
   チオ）エーテルまたはそのプレポリマーを含有する第１
   項がら第１３項いずれかに記載の放出調節組成物。 １５、次式： ％式％ 〔式中、Ｒｔ　、Ｒ２、Ｒａ　、Ｒ４およびＱは第９項
   の定義と同意義を有し、Ｒｉ’、Ｒ２’　、Ｒ：３’　
   、　Ｒｌｑ、　Ｒ２’、　Ｒ３′ｌおよびに４″はそれ
   ぞれに１、Ｒ３および当の有する意義のいずれかを表わ
   し、同一または異なっていてもよ＜、ｋ７はｎ−ヒドロ
   キシ化合物のｎ−価の炭化水素残基またはポリ（オキシ
   炭化水素）残基を表わし、ｋ８はロー価の非加水分解性
   架橋残基を表わす〕で表わされる環状（チオ）エーテル
   またはそのプレポリマーを含有する放出調節重合性モノ
   マーまたはプレポリマー。 １６、特定のまたは複数の該粒子が現場カチオン共重合
   によってカプセル化され、カチオン重合性コモノマーま
   たはプレポリマーが、第１項および第３項から第１５項
   いずれかに記載のカチオン重合性上ツマ−またはプレポ
   リマーの少な（とも１種と多官能的に反応する少なくと
   も１種の両親媒性化合物を含有する第１項から第１５項
   いずれかに記載の組成物。 １７、両親媒性化合物が、１またはそれ以上のヒドロキ
   シル基、メルカプタン基、カルボン酸基および／または
   アミド基、および／または１またはそれ以上のこれらの
   官能基によってそれ自体が置換されたエステルおよび／
   またはアミド基を含む官能基群の複数によって置換され
   たまたは未置換のＣ６−ＪＣ３６の脂肪族、脂環式、芳
   香族または芳香族−脂肪族の炭化水素である第１６項記
   載の組成物。 １８、両親媒性化合物が、Ｃ１ｏ−Ｃ２ｏのモノカルボ
   ン酸またはＣ１０””Ｃ２０のモノアルコールと、ポリ
   オールまたはポリカルボン酸、あるいはヒドロキシ酸と
   のモノエステルである第１７項記載の組成物。 １９、両親媒性化合物がモノグリセリドである第１８項
   記載の組成物。 ２０、カプセル化するポリマーが化学的に架橋されたも
   のである第１項から第１９項し）ずれかに記載の組成物
   。 ２１、活性物質が生物学的活性物質を含有する第１項か
   ら第２０項いずれかに記載の放出調節組成物。 ２２、生物学的活性物質が天然または合成のステロイド
   ホルモンを含有する第１項から第２１項いずれかに記載
   の放出調節組成物。 ２３、ステロイドホルモンがβ−エストラジオールを含
   有する第１項から第２２項いずれかに記載の放出調節組
   成物。 ２４、生物学的活性物質が糖尿病、悪性貧血症または熱
   帯性疾病の治療に有効なものである第１項から第２３項
   いずれかに記載の放出調節組成物。 ２５、複数の固体状または液状粒子が１，０００μを越
   えない平均粒径を有する第１項から第２４項いずれかに
   記載の組成物。 ２６、不活性な液状希釈剤に分散させた第１項から第２
   ５項いずれかに記載の組成物。 ２７、液状希釈剤が殺菌されたものである第２６項記載
   の注射可能な組成物。 ２８、不活性蒸気中の第１項から第２６項いずれかに記
   載の放出調節組成物。 ２９、蒸気が過大気圧下にある第２８項記載の噴霧可能
   なエーロゾル組成物。 ３０、避妊に使用する第１項から第２７項いずれかに記
   載の組成物。 ３１、活性物質が顔料を含有する第１項から９Ｊ２０項
   または第２６項いずれかに記載の組成物。 ３２、少なくとも１種の活性物質を含む少なくても１種
   の固体状または液状の粒子を含有し、特定のまたは複数
   の該粒子か（コ）ポリマーでカプセル化された組成物の
   製法において、特定のまたは複数の該粒子を該粒子上に
   少なくとも１種の両親媒性化合物を吸着させることによ
   って処理し、所望により両親媒性化合物をブレンステッ
   ド酸またはルイス酸を用いて活性化して該両親媒性化合
   物かカチオン重合において開始剤またはコモノマーとし
   て作用するようにし、次いで特定のまたは複数の処理さ
   れた該粒子を、少なくとも１種のカチオン重合可能なモ
   ノマーまたはプレポリマーの該粒子上での現場（共）重
   合によってカプセル化することを特徴とするカプセル化
   粒子含有組成物の製造方法。 ３３、複数の固体状または液状の粒子か１，０００μを
   越えない粒径を有する第３２項記載の方法。 ３４、少なくとも１種の活性物質を含有する特定のまた
   は各々の粒子を、該粒子に対して不活性な非溶媒である
   液体中に懸濁させる第３２項または第３３項記載の方法
   。 ３５１両親媒性化合物が、１またはそれ以上のヒドロキ
   シル基、メルカプタン基、カルボン酸基および／または
   アミド基、および／または１またはそれ以上のこれらの
   官能基によってそれ自体が置換されたエステルおよび／
   またはアミド基を含む官能基群の複数によって置換され
   たまたは未置換の０６〜Ｃ３６の脂肪族、脂環式、芳香
   族または芳香族−脂肪族の炭化水素である第３２項から
   第３４項いずれかに記載の方法。 ３６、両親媒性化合物が三弗化硼素エーテル錯化合物で
   活性化される第３２項から第３５項いずれかに記載の方
   法。 ３７、コモノマーが第９項から第１５項いずれかに定義
   されたもの、あるいは少なくとも１種の多価アルコール
   による該コモノマーのプレポリマーである第３２項から
   第３６項いずれかに記載の方法。 ３８、カチオン重合性環状（チオ）エーテルおよび両親
   媒性化合物を、特定のまたは各々の粒子に対して不活性
   の非溶媒と相溶性の溶媒に溶解させる第３２項から第３
   ７項いずれかに記載の方法。 ３９、特定のまたは複数の該粒子が周囲温度で液体であ
   り、まず第一にこれをその凝固点以下まで冷却する第３
   ２項から第３８項いずれかに記載の方法。 ４０、カプセル化を複数回繰り返す第３２項から第３９
   項記載の方法。