DE19918627A1 - Biokompatible Polymerzusammensetzung und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Abstract

Es wird eine Zusammensetzung aus biokompatiblen und bioabbaubaren Polymeren, wie Polysacchariden, Proteinen, Zellulosederivaten, die mit organischen Titanaten oder organischen Zirkonaten und Alkoxysilanehydrolysaten oder den aus ihnen gebildeten Siliziumoxidsolen vernetzt werden, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzung beschrieben. Die neuartigen Hybridpolymere dienen als Trägermaterial, z. B. als Matrix oder Umhüllung für biologisch aktive Agenzien, vorzugsweise für pharmazeutische Wirkstoffe, deren Freisetzung zeitlich oder örtlich gesteuert werden soll.

Description

Die Erfindung betrifft eine Polymerzusammensetzung, die funk­ tionelle, wasserlösliche Polymere enthält, insbesondere eine Polymerzusammensetzung aus biokompatiblen und bioabbaubaren Polymeren, die mit Siliziumoxidbausteinen vernetzt sind, ein Verfahren zu deren Herstellung und Verwendungen der Polymer­ zusammensetzung.

Biologisch abbaubare Polymere werden im Bereich der Medizin und Tiermedizin bereits seit Jahren in verschiedenen Anwen­ dungsformen eingesetzt, so z. B. als resorbierbare chirurgi­ sche Nahtmaterialien, als Implantate oder als Trägersubstan­ zen in sog. Drug-Delivery-Systemen, bei denen pharmazeutische Wirkstoffe an polymere Träger gekoppelt und gesteuert freige­ setzt werden. Die heute hierfür am häufigsten verwendeten und wegen ihrer Sicherheit und Unbedenklichkeit einzigen von der Federal Drug Administration (FDA) der USA zugelassenen, bio­ verträglichen und bioabbaubaren Polymere sind die thermopla­ stischen Polyester der α-Hydroxycarbonsäuren, wie z. B. Poly- Milchsäure sowie ihre Co-Polymere mit Glykolsäure (PLA/PLGA).

PLA/PLGA eignet sich jedoch nur eingeschränkt als Matrixmate­ rial für wasserlösliche Wirkstoffe, wie z. B. Peptide und Proteine. Nach Applikation entstehen durch den hydrolytischen Abbau des Polymers auch innerhalb der Matrix freie Carboxyl­ gruppen, die den pH-Wert absenken und so zu einer Denaturie­ rung des Peptids/Proteins bzw. zu einem beschleunigten Poly­ merabbau von innen führen, so daß der Wirkstoff ungesteuert freigegeben wird. Desweiteren hat PLA/PLGA lipophile Eigen­ schaften, so daß bei größeren hydrophilen Wirkstoffen, wie z. B. Peptiden/Proteinen, diese bei Einbettung in die lipo­ phile Matrix an der Oberfläche ebenfalls denaturieren.

Von Seiten der pharmazeutischen Forschung besteht somit gro­ ßer Bedarf an alternativen Polymeren. Die Vielzahl der wis­ senschaftlichen Publikationen bzw. die Patentliteratur, die natürliche, halbsynthetische und synthetische Polymere und ihre Modifikationen betreffen, beweisen die Intensität der Forschung auf diesem Gebiet, das auch die partikulären Wirk­ stoffträgersysteme umfaßt. Diese sind in Form von Mikroparti­ keln als Mikrokapseln oder Mikrosphären (ca. 1-1000 µm) und Nanopartikeln als Nanokapseln oder Nanosphären (ca. 10-1000 nm) oder in Form von Mini-Implantaten in der klinischen Erprobung, erste Gebrauchsformen sind bereits auf dem Markt bzw. aus der Literatur bekannt (siehe "Microspheres And Drug Therapy, Pharmaceutical, Immunological And Medical Aspects" ed. S.S. Davies, et al., Elsevier, Amsterdam 1984; "Pharma­ zeutische Technologie: Moderne Arzneiformen" R.H. Müller et al. Wiss. Ver.-ges., 2. Aufl., 1998; "Pharmazeutische Techno­ logie" K.H. Bauer et al. 5. Aufl. 1997; "Microencapsulation, Methods and Industrial Applications" ed. S. Benita, M. Dekker, Inc. N.Y. 1996; "Microencapsulation of Drugs" ed. T. L. Whate­ ley, Harwood Academic Publishers, 1992). Sie enthalten aus­ schließlich PLA/PLGA als Trägermaterial und die Wirkstoffe Bromocriptin bzw. verschiedene LH-RH Agonisten.

Die wirkstoffbeladenen polymeren Träger werden als Depotin­ jektion intramuskulär oder subkutan verabreicht oder werden teilweise gezielt in Organe, Gewebe und Zellen eingeschleust, wobei der Arzneistoff gesteuert freigesetzt wird. Durch Va­ riation der Trägermatrix und durch hydrophile oder lipophile Modifikation der Trägeroberflächen ist es möglich, die ziel­ gerichtete Medikation im Organismus zu verbessern, so daß ei­ nerseits das Zielorgan mit der optimalen therapeutischen Do­ sierung versorgt, andererseits die systemische Belastung mit unnötig hohen Wirkstoffdosen reduziert werden kann.

Auch aus medizinischen Gründen wird im Interesse einer siche­ ren, patientenorientierten Therapie angestrebt, die Darrei­ chungsformen von Arzneimitteln gezielt zu verändern.

So hat die meist übliche orale Arzneistoffapplikation erheb­ liche Nachteile, wie z. B. Einfluß der Nahrung auf die Re­ sorption, intra- und interindividuelle Schwankungen der Plas­ maspiegel, Beeinträchtigung der Bioverfügbarkeit durch den "First-Pass-Effekt" sowie Abbau im Gastrointestinaltrakt. Zur Kompensation dieser Nachteile wird die Wirkstoffdosis häufig überhöht. Das kann jedoch zu unerwünschten lokalen oder sy­ stemischen Wirkungen führen.

Bei parenteraler Applikation erfordern kurze Halbwertszeiten oftmals eine mehrfach tägliche Injektion, was eine erhebli­ che, nur ungern tolerierte Beeinträchtigung für den Patienten darstellt.

Ein weiteres Problem besteht darin, daß die Anwendung einiger therapeutisch interessanter und wertvoller Substanzen kli­ nisch limitiert ist, da sie wegen ihrer physiko-chemischen Eigenschaften eine zu häufige Verabreichung erfordern ("Phar­ mazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen", "Microencap­ sulation, Methods and Industrial Applications", siehe oben).

Die Entwicklung neuer und die Verbesserung derzeit gebräuch­ licher Arzneimittelsysteme, mit denen auch die individuellen Erfordernisse des einzelnen Patienten besser berücksichtigt werden können, wird somit angestrebt.

Beispiele, die dem bisherigen Stand der Forschung, d. h. dem Einsatz der Polymere als Trägersysteme für Wirkstoffe bspw. als Mikrokapseln, Mikro- oder Nanopartikel, Mini-Implantate oder auch als schichtartige Systeme wie transdermale Pflaster oder als Wundauflagen in Verbänden für die verzögerte Frei­ setzung von inkorporierten Wirkstoffen entsprechen, sind im folgenden genannt. Keines der genannten Beispiele enthält je­ doch Hybridpolymere, die aus organischen und anorganischen Bestandteilen zusammengesetzt sind und der hier beschriebenen Erfindung entsprechen würde. Die Beispiele umfassen:

• - die Bindung von Arzneistoffen wie Psychopharmaka (z. B. Do­ pamin) an polymere Nanopartikel, wodurch die für höhermoleku­ lare Stoffe undurchlässige Blut-Hirn-Schranke überwunden wer­ den kann,
• - die Verkapselung oder Inkorporierung wasserlöslicher Pepti­ de, Proteine (z. B. Hormone, Insulin, Impfstoffe) oder Gentherapeutika in polymere Träger zum Schutz vor vorzeitigem Abbau bzw. zur kontinuierlichen, zeitlich definierten Wirk­ stofffreigabe (wegen der guten Resorptionsverhältnisse an der Schleimhaut werden bio- bzw. mukoadhäsive Applikationsformen klinisch getestet),
• - die Einbindung endothelialer Wachstumsfaktoren in polymere Wundauflagen der neuartigen feuchten Wundverbände zur be­ schleunigten Regeneration zerstörten Gewebes,
• - die lokale Therapie von Augenerkrankungen (z. B. Pilocarpin) unter Verwendung von Nanopartikel-Dispersionen, Mikroemulsio­ nen, Sol-Gel-Umwandlungen von Augentropfen bzw. Trägersystem­ einsätzen, die für eine kontinuierliche und längerfristige Wirkstoffzufuhr sorgen sollen,
• - die Herstellung von Mini-Implantaten für die subkutane oder intramuskuläre Applikation auf Basis von Polymermatrizen als Wirkstoffträger mit gesteuerter Freisetzung zur Erzielung langfristiger Depotwirkungen z. B. von Hormonen oder Substan­ zen, die die Hormonproduktion steuern,
• - der zielgerichtete Wirkstofftransport bei der Tumorthera­ pie, mittels spezifischer, an die Tumorzellen bindender, mit Cytostatika beladener polymerer Träger, wodurch die tumor­ wirksame Konzentration ohne das Risiko systemischer Nebenwir­ kungen oder die zellschädigende Wirkung von Cytostatika auf gesunde Zellen erhöht werden kann, oder
• - der Transport von Wirkstoffen sowie ihre spezifische Frei­ gabe im Colon einerseits zur gezielten Verabreichung von Pep­ tiden und Proteinen, andererseits zur Behandlung dort lokali­ sierter Erkrankungen.

Anwendungen polymerer Trägersysteme sind z. B. aus den oben zitierten Publikationen "Microspheres And Drug Therapy, Pharmaceutical, Immunological And Medical Aspects", "Pharma­ zeutische Technologie: Moderne Arzneiformen", "Pharmazeuti­ sche Technologie" ",Microencapsulation, Methods and Industri­ al Applications", und "Microencapsulation of Drugs" (ed. T.L. Whateley, Harwood Academic Publishers, 1992), und auch aus "Microcapsule Processing and Technology" (A. Kondo ed. J. Wade Van Valkenburg, M. Dekker, Inc. N. Y 1979), und "Microen­ capsulation And Related Drug Processes" (Patrick, B. Deasy, M. Dekker, Inc. N.Y 1984) bekannt.

Ein genereller Nachteil der bisher verwendeten Trägersysteme besteht darin, daß diese bislang spezifisch an bestimmte Ap­ plikationen oder Wirkstoffe angepaßt sind, daß der Polymerab­ bau und damit die Freigabe des gebundenen Wirkstoffes nicht optimal gesteuert werden kann, bzw. daß Abbauprodukte entste­ hen, die die Wirksamkeit des gebundenen biologischen Agens beeinträchtigen können.

Trägerpolymere mit einem breiten Anwendungsbereich und defi­ nierten Eigenschaften, die die Realisierung selektiver und nebenwirkungsfreier Systeme ermöglichen, sind bisher nicht verfügbar.

Ein weiterer Nachteil herkömmlicher Trägerpolymere ist der Einsatz synthetischer, nicht-biokompatibler Komponenten, Hilfsstoffe und Chemikalien, die bspw. der Härtung des Pro­ duktes dienen und die im Organismus oft unerwünschte Reaktio­ nen hervorrufen, so daß deren Gehalt im Endprodukt von Seiten der Zulassungsbehörden strengen Regulationen unterliegen.

Aus DE 44 16 003 und EP 0680753 ist ein Verfahren bekannt, in dem organische Flüssigkeiten oder Öle durch einen Sol-Gel- Verfahren (s. "Sol-Gel-Science", C.J. Brinker, G.W. Scherer Academic Press Inc., San Diego 1990) in Metalloxide inkorpo­ riert werden. Zur Herstellung von Pulvern oder Filmen wird die zu inkorporierende Flüssigkeit in einem organisch - wäß­ rigen Metalloxid-Sol gelöst, das durch saure oder alkalische Hydrolyse von Metallalkoxiden (Silizium-, Aluminium- oder Ti­ tanalkoxid oder deren Gemische) in einem mit Wasser mischba­ ren organischen Lösungsmittel erhalten wird. Die mit organi­ schen Flüssigkeiten oder Ölen beladenen Metalloxid-Sole wer­ den z. B. durch Trocknung in ein Metalloxidpulver, über den Gel-Zustand nach anschließender Trocknung in ein rieselfähi­ ges Pulver oder durch übliche Beschichtungsmethoden auf Schichtträger aufgebracht. Die Freisetzung der inkorporierten organischen Flüssigkeiten oder Öle erfolgt durch Zusatz von speziellen Penetrierungsmitteln oder durch Temperaturerhö­ hung. Eine Beschränkung dieser Technik besteht jedoch in der Bindung an transdermale Systeme.

Der Einsatz von Biopolymeren als Matrixmaterialien für Wirk­ stoffapplikationen ist bisher nur eingeschränkt realisierbar, da die Rohstoffchargen in ihrer Reinheit und Zusammensetzung stark variieren können. Das führt zu nicht reproduzierbaren Ergebnissen und Qualitätseinbußen, die insbesondere bei An­ wendungen in der Medizin und Pharmazie inakzeptabel sind.

Andererseits sind Trägermaterialien auf Basis von anorgani­ schen Substanzen (z. B. Metalloxiden) auch nicht uneinge­ schränkt einsetzbar, da diese biologisch nicht abbaubar sind und gegebenenfalls im Organismus akkumuliert werden oder zu Problemen bei der Ausscheidung aus dem Körper führen.

Es ist die Aufgabe der Erfindung, durch die Kombination von organischen und anorganischen Bestandteilen eine verbesserte Polymerzusammensetzung anzugeben, mit der die genannten Nach­ teile herkömmlicher Trägersysteme überwunden werden und die einen erweiterten Anwendungsbereich besitzt, wobei insbeson­ dere eine Polymerzusammensetzung als Trägermaterial für Wirk­ stoffe geschaffen werden soll, dessen Eigenschaften variiert, definiert, evaluiert und dem Anwendungszweck angepaßt werden können. Die Aufgabe der Erfindung ist es auch, ein Verfahren zur Herstellung einer derartigen Polymerzusammensetzung und Verwendungen hierfür anzugeben.

Diese Aufgabe wird durch Polymerzusammensetzungen bzw. Ver­ fahren mit den Merkmalen gemäß den Patentansprüchen 1, 2, 5 bzw. 12 gelöst. Vorteilhafte Ausführungsformen und Verwendun­ gen ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen.

Die Grundidee der Erfindung ist es, eine Zusammensetzung aus wasserlöslichen Polymeren und Siliziumoxid-Bausteinen, die mit organischen Titanbausteine vernetzt wurden, oder aus was­ serlöslichen Polymeren und Siliziumoxid-Bausteinen, die mit organischen Zirkoniumbausteinen vernetzt wurden, anzugeben. Als wasserlösliche Polymere werden bevorzugt biologisch ab­ baubare Polymere wie z. B. hydrokolloide Biopolymere verwen­ det.

Als Titan- oder Zirkoniumbausteine werden vorzugsweise orga­ nische Titan- oder Zirkonverbindungen, insbesondere Titanate oder Zirkonate, verwendet.

Die Erfindung betrifft insbesondere eine Zusammensetzung aus biokompatiblen und bioabbaubaren Polymeren, wie z. B. Poly­ sacchariden, Proteinen, Zellulosederivaten, die mit organi­ schen Titanaten oder organischen Zirkonaten und Alkoxysilane­ hydrolysaten oder den aus ihnen gebildeten Siliziumoxidsolen vernetzt werden. Die Erfindung betrifft ferner das Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzung.

Eine bevorzugte Anwendung der erfindungsgemäßen Hybridpolyme­ re liegt in der Schaffung von Trägersystemen für Wirkstoffe in der Medizin und Tiermedizin. Die Polymere dienen insbeson­ dere als Matrix- oder Umhüllungsmaterial vorzugsweise für pharmazeutische Wirkstoffe, die verzögert oder gesteuert freigesetzt werden sollen, so z. B. bei den o. a. Fällen zum Einsatz der Polymere als Trägersysteme.

Die Erfindung liefert die folgenden besonderen Vorteile. Es werden biokompatible Polymere mit biologisch inerten Sili­ ziumoxidmolekülen kombiniert. Damit werden universell ein­ setzbare Hybridpolymere geschaffen, mit denen die vorgenann­ ten wesentlichen Nachteile bei der Applikation biologisch ak­ tiver Agenzien in natürlichen Polymeren beseitigt werden. Die Vorteile umfassen z. B.:

• - die Überwindung der bisherigen Chargenabhängigkeit der Ei­ genschaften,
• - eine hohe chemische, physikalische, mechanische und thermi­ sche Stabilität,
• - eine reproduzierbare Veränderung des Freigabeverhaltens für inkorporierte Wirkstoffe, das über den intermolekularen. Ver­ netzungsgrad gezielt gesteuert werden kann, und
• - eine reproduzierbare Steuerung des Polymerabbaus.

Die Freigabe des Wirkstoffes erfolgt durch biologische Reak­ tionen wie z. B. Bioabbau, Quellung, Erosion des Polymers. Die Ti/Zr-SiO_x-Komponenten werden unverändert ausgeschieden.

Die Verwendung erfindungsgemäßer Hybridpolymere ist jedoch nicht auf den Einsatz als Wirkstoffträger in der Medizin und Tiermedizin beschränkt. Anwendungen sind auch in technischen Bereichen (z. B. Herstellung funktionellen Schichten, Überzü­ ge) möglich, wobei die reproduzierbare und definierte Ein­ stellung bestimmter Polymereigenschaften und gegebenenfalls realisierte, biologische Abbaubarkeit genutzt werden. Deswei­ teren können die neuartigen Hybridpolymere in allen Bereichen eingesetzt werden, in denen eine erhöhte Stabilität wasser­ löslicher Biopolymere erwünscht ist bzw. das gebundene Agens vor dem umgebenden Medium geschützt oder gesteuert freige­ setzt werden soll.

Die erfindungsgemäße Polymerzusammensetzung besteht aus funk­ tionellen, wasserlöslichen Polymeren in Verbindung mit SiO_x- Molekülen, die mit organischen Titanat-Bausteinen vernetzt wurden, oder funktionellen, wasserlöslichen Polymeren in Ver­ bindung mit SiO_x-Molekülen, die mit organischen Zirkonat- Bausteinen vernetzt wurden. Die quantitative Zusammensetzung wird anwendungsspezifisch je nach den gewünschten Hybridpoly­ mereigenschaften gewählt. Die funktionellen, wasserlöslichen Polymere umfassen vorzugsweise biologisch abbaubare Polymere. Es werden z. B. Polysaccharide, Proteine und/oder Zellulose­ derivate eingesetzt.

Beispiele für wasserlösliche Polymere sind unter anderem:

• - Polysaccharide (z. B. Stärke, Dextrane, Lactosen etc.),
• - Proteine (z. B. Gelatine mittlere Molmasse 20.000-400.000, Albumin, Kollagen etc.), oder
• - Zellulosederivate (z. B. Hydroxypropylzellulose, Zellulose­ sulfat, Carboxymethylzellulose, Hydroxyethylzellulose etc.).

Die erfindungsgemäße Polymerzusammensetzung wird als Fest­ stoff (beispielsweise in Partikel- oder Schichtform) oder Lö­ sung hergestellt. In Abhängigkeit von den Herstellungsbedin­ gungen besitzt die Polymerzusammensetzung einen bestimmten Vernetzungsgrad bzw. eine bestimmte Maschenweite oder Poren­ größe.

Zur Herstellung erfindungsgemäßer Polymerzusammensetzungen wird eine Polymerlösung entweder mit organischen Titanaten oder organischen Zirkonaten und Alkoxysilanehydrolysaten oder aus ihnen gebildeten Siliziumoxidsolen versetzt. Die Polymer­ lösung ist eine verdünnte Lösung des wasserlöslichen Poly­ mers. Der Polymeranteil in der Lösung beträgt 0,1-10 Masse­ prozent.

Bei den organischen Titanaten handelt es sich um Verbindungen wie z. B. Tetrabutyltitanat, Tetraisobutyltitanat, Acetylace­ tonat-Titan-Chelat, Triethanolamin-Titan-Chelat oder dass Am­ moniumsalz vom Milchsäure-Titan-Chelat. Als organische Zirko­ nate werden Verbindungen wie z. B. Zirkoniumpropionat, Zirko­ niumacetat eingesetzt.

Die Siliziumoxidsole werden aus Alkoxysilanen der allgemeinen Formel Si(OR)_xR¹ _y oder deren Hydrolysaten dargestellt. R kann gleich oder verschieden sein und bedeutet einen C₁-C₄- Alkylrest. R¹ eine oder verschiedene C₁-C₈-Alkylreste, X steht für eine Zahl von 1 bis 4 und y für eine Zahl von 0 bis 3.

Die Darstellung der Hybridpolymeren erfolgt so, daß in der Hauptkette und/oder in den Nebenketten der beschriebenen was­ serlöslichen Polymeren vorhandene und/oder durch eine zusätz­ liche chemische Modifizierung erzeugte funktionelle Gruppe "-OH" mit den entsprechenden funktionellen Gruppen der Ti­ tanorganischen Verbindungen und der Alkoxysilanehydrolysate oder den aus ihnen gebildeten Siliziumoxidsolen reagieren oder mit den entsprechenden funktionellen Gruppen der Zirko­ norganischen Verbindungen und der Alkoxysilanehydrolysate oder den aus ihnen gebildeten Siliziumoxidsolen reagieren. Zusätzlich finden Reaktionen zwischen den Siliziumverbindun­ gen statt, insbesondere Kondensationsreaktionen, die sowohl im sauren als auch im basischen Milieu stattfinden können.

Zusätzlich können durch intermolekulare Reaktionen der be­ schriebenen wasserlöslichen Polymere Vernetzungspunkte gebil­ det werden. Die einzelnen Vernetzungs- und gegebenenfalls Kettenwachstumsreaktionen finden in Abhängigkeit von den Re­ aktionsbedingungen zeitlich parallel zueinander oder versetzt statt.

Der Anteil der metallorganischen Verbindungen (titanorgani­ sche oder zirkoniumorganische Verbindung) beträgt in Abhän­ gigkeit von dem eingesetzten Ausgangspolymeren 1-25 Masse­ prozent. Bevorzugt werden 1-5 Massenprozent zirkoniumorga­ nische Verbindungen und 5-25 Masseprozent titanorganische Verbindungen zur Umsetzung mit den wasserlöslichen Polymeren verwendet.

Der Anteil der Alkoxysilane, deren Hydrolysate oder die aus ihnen gebildeten Siliziumoxidsole beträgt in Abhängigkeit von dem eingesetzten Ausgangspolymeren 1-20 Masseprozent. Be­ vorzugt werden 5-10 Masseprozent zur Umsetzung mit den was­ serlöslichen Polymeren verwendet.

Nach der Vernetzung liegt die erfindungsgemäße Polymerzusam­ mensetzung im gelösten Zustand vor und kann dann nach einem anwendungsabhängigen Modifizierungsprozeß als Lösung weiter verarbeitet oder zunächst als Feststoff isoliert werden. Die Beladung mit Wirkstoff kann entweder durch Eindispergieren des Feststoffes in die Polymerlösung oder als Zugabe einer Wirkstofflösung vor der Vernetzungsreaktion erfolgen oder durch Äquilibrierung nach der Vernetzungsreaktion.

Die Feststoffisolierung erfolgt durch ein an sich bekanntes Trocknungsverfahren, wie z. B. Wirbelschicht-Trocknung, Sprühtrocknung, Gefriertrocknung.

Im folgenden werden einige Beispiele für Rezepturen erfin­ dungsgemäßer Hybridpolymere genannt.

Beispiel 1

• - In einem geeigneten Doppelmantelgefäß mit Kühl- und Heiz­ vorrichtung, Rührer, Temperaturmessung, pH-Wert-Meßgerät wer­ den 80 g Gelatine in 2700 ml destilliertes Wasser eingequol­ len. Die Quellzeit beträgt ca. 2 Stunden bei einer Temperatur ≦ 15°C. Anschließend wird die gequollene Gelatine innerhalb von 30 Minuten unter Rühren bei ca. 200 U/min bei ca. 45°C geschmolzen.
• - Nach dem Schmelzen wird die Rührerdrehzahl auf 400 U/min erhöht und unter weiterem Rühren 2 g Leuprorelin eingetragen. Anschließend werden 74 g eines 10%igen Soles hinzugefügt. Nach etwa 5 Minuten Rührzeit werden abschließend 100 g einer 7,5%igen Titanatlösung eingetragen.
• - Die Temperatur wird auf 50°C erhöht und unter Beibehaltung der Rührerdrehzahl 120 Minuten weitergerührt.
• - Zum Abschluß wird die Lösung am Sprühtrockner in bekannter Weise getrocknet.

Die erhaltenen Mikropartikel werden im Vakuum nachgetrocknet und in geeigneten Gefäßen unter Feuchtigkeitsausschluß aufbe­ wahrt.

Beispiel 2

• - In einem geeigneten Doppelmantelgefäß mit Kühl- und Heiz­ vorrichtung, Rührer, Temperaturmessung, pH-Wert-Meßgerät wer­ den 80 g Gelatine in 2700 ml destilliertes Wasser eingequol­ len. Die Quellzeit beträgt ca. 2 Stunden bei einer Temperatur ≦ 15°C. Anschließend wird die gequollene Gelatine innerhalb von 30 Minuten unter Rühren bei ca. 200 U/min bei ca. 45°C geschmolzen.
• - Nach dem Schmelzen wird die Rührerdrehzahl auf 400 U/min erhöht und unter weiterem Rühren 2 g FITC-Dextran eingetra­ gen.
• - Anschließend werden 74 g eines 10%igen Soles hinzugefügt.

Nach etwa 5 Minuten Rührzeit werden abschließend 40 g einer 20%igen Zirkonatlösung eingetragen.

• - Die Temperatur wird auf 50°C erhöht und unter Beibehaltung der Rührerdrehzahl 120 Minuten weitergerührt.
• - Zum Abschluß wird die Lösung am Sprühtrockner in an sich bekannter Weise getrocknet.

Die erhaltenen Mikropartikel werden im Vakuum nachgetrocknet und in geeigneten Gefäßen unter Feuchtigkeitsausschluß aufbe­ wahrt.

Beispiel 3

• - In einem geeigneten Doppelmantelgefäß mit Kühl- und Heiz­ vorrichtung, Rührer, Temperaturmessung, pH-Wert-Meßgerät wer­ den 80 g Gelatine in 2700 ml destilliertes Wasser eingequol­ len. Die Quellzeit beträgt ca. 2 Stunden bei einer Temperatur ≦ 15°C. Anschließend wird die gequollene Gelatine innerhalb von 30 Minuten unter Rühren bei ca. 200 U/min bei ca. 45°C geschmolzen.
• - Nach dem Schmelzen wird die Rührerdrehzahl auf 400 U/min erhöht und unter weiterem Rühren 2 g FITC-Albumin eingetra­ gen.
• - Anschließend werden 30 g eines 10%igen Soles hinzugefügt. Nach etwa 5 Minuten Rührzeit werden abschließend 80 g einer 20%igen Zirkonatlösung eingetragen.
• - Die Temperatur wird auf 50°C erhöht und unter Beibehaltung der Rührerdrehzahl 120 Minuten weitergerührt.
• - Zum Abschluß wird die Lösung am Sprühtrockner in bekannter Weise getrocknet.

Die erhaltenen Mikropartikel werden im Vakuum nachgetrocknet und in geeigneten Gefäßen unter Feuchtigkeitsausschluß aufbe­ wahrt.

Claims (13)

1. Polymerzusammensetzung, die wasserlösliche Polymere und Siliziumoxid-Bausteine enthält, die mit einer Titanatverbin­ dung vernetzt sind.

2. Polymerzusammensetzung, die wasserlösliche Polymere und Siliziumoxid-Bausteine enthält, die mit einer Zirkonatverbin­ dung vernetzt sind.

3. Polymerzusammensetzung, gemäß Anspruch 1 oder 2, bei der die wasserlöslichen Polymere biokompatible und/oder biolo­ gisch abbaubare Polymere sind.

4. Polymerzusammensetzung, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der die wasserlöslichen Polymere Polysaccharide, Pro­ teine und/oder Zellulosederivate sind.

5. Verfahren zur Herstellung einer Polymerzusammensetzung, bei dem eine wäßrige Polymerlösung mit organischen Titanaten, organischen Zirkonaten, organischen Titanaten und Alkoxysila­ nehydrolysaten oder den aus ihnen gebildeten Siliziumoxidso­ len, oder organischen Zirkonaten und Alkoxysilanehydrolysaten oder den aus ihnen gebildeten Siliziumoxidsolen versetzt wird.

6. Verfahren gemäß Anspruch 5, bei dem als organische Tita­ nate - Tetrabutyltitanat, Tetraisobutyltitanat, Acetylaceto­ nat-Titan-Chelat, Triethanolamin-Titan-Chelat oder das Ammo­ niumsalz vom Milchsäure-Titan-Chelat verwendet werden.

7. Verfahren gemäß Anspruch 5 oder 6, bei dem als organische Zirkonate - Zirkoniumpropionat, Zirkoniumacetat verwendet werden.

8. Verfahren gemäß Anspruch 5, bei dem Alkoxysilane, mit der allgemeinen Formel Si(OR)_xR¹ _y, wobei R einen oder verschiedene C₁-C₄-Alkylreste, R¹ einen oder verschiedene C₁-C₈-Alkylreste darstellt, eingesetzt werden, wobei x für eine Zahl von 1 bis 4 bzw. y für eine Zahl von 0 bis 3 steht.

9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 bis 8, bei dem die Polymerlösung Polysaccharide, Proteine und/oder Zellulose­ derivate enthält.

10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 bis 9, bei dem der Polymerlösung biologisch aktive Agenzien, vorzugsweise phar­ mazeutische Wirkstoffe zugesetzt werden.

11. Verfahren gemäß Anspruch 10, bei dem der Polymerlösung pharmazeutische Wirkstoffe zugesetzt werden.

12. Verfahren zur Einlagerung biologisch aktiver Agenzien in bioverträglichen Medien, bei dem die Einlagerung in einem mit organischen Titanaten oder organischen Zirkonaten in Anwesen­ heit von SiO_x-Bausteinen vernetzten Hybridpolymeren erfolgt, wobei die Hybridpolymere durch Reaktion der wasserlöslichen Polymere in flüssiger oder fester Phase mit den organischen Titanaten oder organischen Zirkonaten in Anwesenheit von Al- koxysilanehydrolysaten oder den aus Ihnen gebildeten Siliziu­ moxidsolen gebildet werden.

13. Verfahren gemäß Anspruch 12, bei dem das Hybridpolymer ein Trägersystem für biologisch aktive Agenzien, vorzugsweise pharmazeutische Wirkstoffe bildet, die gesteuert freigesetzt werden sollen.