DE19922368A1 - Polymerzusammensetzung und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Abstract

Es wird eine Polymerzusammensetzung aus wasserlöslichen Polymeren und Siliziumoxidbausteinen beschrieben, die durch Polymerisation verbunden sind. Die wasserlöslichen Polymere sind biokompatible und/oder bioabbaubare Polymere, wie z. B. Polysaccharide, Proteine und/oder Zellulosederivate. Die Polymerzusammensetzung wird durch Polymerisation von polymerisationsfähigen Gruppen enthaltenden wasserlöslichen Polymeren mit polymerisationsfähigen Gruppen enthaltenden Alkoxysilanen, deren Hydrolysaten oder den aus ihnen gebildeten Siliziumoxidsolen gebildet und als Trägermaterial, z. B. als Matrix oder Umhüllung für biologisch aktive Agenzien, bevorzugt pharmazeutische Wirkstoffe, die gesteuert freigesetzt werden sollen, verwendet.

Description

Die Erfindung betrifft eine Polymerzusammensetzung oder Hy­ bridpolymere, die funktionelle, wasserlösliche Polymere ent­ halten, insbesondere eine Polymerzusammensetzung aus biokom­ patiblen und/oder bioabbaubaren Polymeren, die mit Siliziu­ moxidbausteinen vernetzt sind, ein Verfahren zu deren Her­ stellung und Verwendungen der Polymerzusammensetzung als Ma­ trix- oder Umhüllungsmaterial für biologisch aktive Agenzien, vorzugsweise für pharmazeutische Wirkstoffe.

Biologisch abbaubare Polymere werden im Bereich der Medizin und Tiermedizin bereits seit Jahren in verschiedenen Anwen­ dungsformen eingesetzt, so z. B. als resorbierbare chirurgi­ sche Nahtmaterialien, als Implantate oder als Trägersubstan­ zen in sog. Drug-Delivery-Systemen, bei denen pharmazeutische Wirkstoffe an polymere Träger gekoppelt und gesteuert freige­ setzt werden. Die heute hierfür am häufigsten verwendeten und wegen ihrer Sicherheit und Unbedenklichkeit einzigen von der Federal Drug Administration (FDA) der USA zugelassenen, bio­ verträglichen und bioabbaubaren Polymere sind die thermopla­ stischen Polyester der α-Hydroxycarbonsäuren, wie z. B. Poly- Milchsäure sowie ihre Co-Polymere mit Glykolsäure (PLA/PLGA).

PLA/PLGA eignet sich jedoch nur eingeschränkt als Matrixmate­ rial für wasserlösliche Wirkstoffe, wie z. B. Peptide und Proteine. Nach Applikation entstehen durch den hydrolytischen Abbau des Polymers auch innerhalb der Matrix freie Carboxyl­ gruppen, die den pH-Wert absenken und so zu einer Denaturie­ rung des Peptids/Proteins bzw. zu einem beschleunigten Poly­ merabbau von innen führen, so daß der Wirkstoff ungesteuert freigegeben wird. Desweiteren hat PLA/PLGA lipophile Eigen­ schaften, so daß bei größeren hydrophilen Wirkstoffen, wie z. B. Peptiden/Proteinen, diese bei Einbettung in die lipo­ phile Matrix an der Oberfläche ebenfalls denaturieren.

Von Seiten der pharmazeutischen Forschung besteht somit gro­ ßer Bedarf an alternativen Polymeren. Die Vielzahl der wis­ senschaftlichen Publikationen bzw. die Patentliteratur, die natürliche, halbsynthetische und synthetische Polymere und ihre Modifikationen betreffen, beweisen die Intensität der Forschung auf diesem Gebiet, das auch die partikulären Wirk­ stoffträgersysteme umfaßt. Diese sind in Form von Mikroparti­ keln als Mikrokapseln oder Mikrosphären (ca. 1-1000 µm) und Nanopartikeln als Nanokapseln oder Nanosphären (ca. 10-1000 nm) oder in Form von Mini-Implantaten in der klinischen Erprobung, erste Gebrauchsformen sind bereits auf dem Markt bzw. aus der Literatur bekannt (siehe "Microspheres And Drug Therapy, Pharmaceutical, Immunological And Medical Aspects" ed. S. S. Davies, et al., Elsevier, Amsterdam 1984; "Pharma­ zeutische Technologie: Moderne Arzneiformen "R. H. Müller et al. Wiss. Ver.-ges., 2. Aufl., 1998; "Pharmazeutische Techno­ logie" K. H. Bauer et al. 5. Aufl. 1997; "Microencapsulation, Methods and Industrial Applications" ed. S. Benita, M. Dek­ ker, Inc. N. Y. 1996; "Microencapsulation of Drugs" ed. T. L. Whateley, Harwood Academic Publishers, 1992). Sie ent­ halten ausschließlich PLA/PLGA als Trägermaterial und die Wirkstoffe Bromocriptin bzw. verschiedene LH-RH Agonisten.

Die wirkstoffbeladenen polymeren Träger werden als Depotin­ jektion intramuskulär oder subkutan verabreicht oder werden teilweise gezielt in Organe, Gewebe und Zellen eingeschleust, wobei der Arzneistoff gesteuert freigesetzt wird. Durch Va­ riation der Trägermatrix und durch hydrophile oder lipophile Modifikation der Trägeroberflächen ist es möglich, die ziel­ gerichtete Medikation im Organismus zu verbessern, so daß ei­ nerseits das Zielorgan mit der optimalen therapeutischen Do­ sierung versorgt, andererseits die systemische Belastung mit unnötig hohen Wirkstoffdosen reduziert werden kann.

Auch aus medizinischen Gründen wird im Interesse einer siche­ ren, patientenorientierten Therapie angestrebt, die Darrei­ chungsformen von Arzneimitteln gezielt zu verändern.

So hat die meist übliche orale Arzneistoffapplikation erheb­ liche Nachteile, wie z. B. Einfluß der Nahrung auf die Re­ sorption, intra- und interindividuelle Schwankungen der Plas­ maspiegel, Beeinträchtigung der Bioverfügbarkeit durch den "First-Pass-Effekt" sowie Abbau im Gastrointestinaltrakt. Zur Kompensation dieser Nachteile wird die Wirkstoffdosis häufig überhöht. Das kann jedoch zu unerwünschten lokalen oder sy­ stemischen Wirkungen führen.

Bei parenteraler Applikation erfordern kurze Halbwertszeiten oftmals eine mehrfach tägliche Injektion, was eine erhebli­ che, nur ungern tolerierte Beeinträchtigung für den Patienten darstellt.

Ein weiteres Problem besteht darin, daß die Anwendung einiger therapeutisch interessanter und wertvoller Substanzen kli­ nisch limitiert ist, da sie wegen ihrer physiko-chemischen Eigenschaften eine zu häufige Verabreichung erfordern ("Phar­ mazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen", "Microencap­ sulation, Methods and Industrial Applications" siehe oben).

Die Entwicklung neuer und die Verbesserung derzeit gebräuch­ licher Arzneimittelsysteme, mit denen auch die individuellen Erfordernisse des einzelnen Patienten besser berücksichtigt werden können, wird somit angestrebt.

Beispiele, die dem bisherigen Stand der Forschung, d. h. dem Einsatz der Polymere als Trägersysteme für Wirkstoffe bspw. als Mikrokapseln, Mikro- oder Nanopartikel, Mini-Implantate oder auch als schichtartige Systeme wie transdermale Pflaster oder als Wundauflagen in Verbänden für die verzögerte Frei­ setzung von inkorporierten Wirkstoffen entsprechen, sind im folgenden genannt. Keines der genannten Beispiele enthält je­ doch Hybridpolymere, die aus organischen und anorganischen Bestandteilen zusammengesetzt sind und der hier beschriebenen Erfindung entsprechen würde. Die Beispiele umfassen:

• - die Bindung von Arzneistoffen wie Psychopharmaka (z. B. Do­ pamin) an polymere Nanopartikel, wodurch die für höhermoleku­ lare Stoffe undurchlässige Blut-Hirn-Schranke überwunden wer­ den kann,
• - die Verkapselung oder Inkorporierung wasserlöslicher Pepti­ de, Proteine (z. B. Hormone, Insulin, Impfstoffe) oder Genthe­ rapeutika in polymere Träger zum Schutz vor vorzeitigem Abbau bzw. zur kontinuierlichen, zeitlich definierten Wirkstoff­ freigabe (wegen der guten Resorptionsverhältnisse an der Schleimhaut werden bio- bzw. mukoadhäsive Applikationsformen klinisch getestet),
• - die Einbindung endothelialer Wachstumsfaktoren in polymere Wundauflagen der neuartigen feuchten Wundverbände zur be­ schleunigten Regeneration zerstörten Gewebes,
• - die lokale Therapie von Augenerkrankungen (z. B. Pilocarpin) unter Verwendung von Nanopartikel-Dispersionen, Mikroemulsio­ nen, Sol-Gel-Umwandlungen von Augentropfen bzw. Trägersystem­ einsätzen, die für eine kontinuierliche und längerfristige Wirkstoffzufuhr sorgen sollen,
• - die Herstellung von Mini-Implantaten für die subkutane oder intramuskuläre Applikation auf Basis von Polymermatrizen als Wirkstoffträger mit gesteuerter Freisetzung zur Erzielung langfristiger Depotwirkungen z. B. von Hormonen oder Substan­ zen, die die Hormonproduktion steuern,
• - der zielgerichtete Wirkstofftransport bei der Tumorthera­ pie, mittels spezifischer, an die Tumorzellen bindender, mit Cytostatika beladener polymerer Träger, wodurch die tumor­ wirksame Konzentration ohne das Risiko systemischer Nebenwir­ kungen oder die zellschädigende Wirkung von Cytostatika auf gesunde Zellen erhöht werden kann, oder
• - der Transport von Wirkstoffen sowie ihre spezifische Frei­ gabe im Colon einerseits zur gezielten Verabreichung von Pep­ tiden und Proteinen, andererseits zur Behandlung dort lokali­ sierter Erkrankungen.

Anwendungen polymerer Trägersysteme sind z. B. aus den oben zitierten Publikationen "Microspheres And Drug Therapy, Pharmaceutical, Immunological And Medical Aspects", "Pharma­ zeutische Technologie: Moderne Arzneiformen", "Pharmazeuti­ sche Technologie" "Microencapsulation, Methods and In­ dustrial Applications", und "Microencapsulation of Drugs" (ed. T. L. Whateley, Harwood Academic Publishers, 1992), und auch aus "Microcapsule Processing and Technology" (A. Kondo ed. J. Wade Van Valkenburg, M. Dekker, Inc. N. Y 1979), und "Microencapsulation And Related Drug Processes" (Patrick, B. Deasy, M. Dekker, Inc. N.Y 1984) bekannt.

Ein genereller Nachteil der bisher verwendeten Trägersysteme besteht darin, daß diese bislang spezifisch an bestimmte Ap­ plikationen oder Wirkstoffe angepaßt sind, daß der Polymerab­ bau und damit die Freigabe des gebundenen Wirkstoffes nicht optimal gesteuert werden kann, bzw. daß Abbauprodukte entste­ hen, die die Wirksamkeit des gebundenen biologischen Agens beeinträchtigen können. Ferner ist nachteilig, wenn ein Trä­ gerpolymer selbst reaktive Gruppen aufweist, die geeignet sind, mit dem Wirkstoff Verbindungen einzugehen.

Trägerpolymere mit einem breiten Anwendungsbereich und defi­ nierten Eigenschaften, die die Realisierung selektiver und nebenwirkungsfreier Systeme ermöglichen, sind bisher nicht verfügbar.

Ein weiterer Nachteil herkömmlicher Trägerpolymere ist der Einsatz synthetischer, nicht-biokompatibler Komponenten, Hilfsstoffe und Chemikalien, die bspw. der Härtung des Pro­ duktes dienen und die im Organismus oft unerwünschte Reaktio­ nen hervorrufen, so daß deren Gehalt im Endprodukt von Seiten der Zulassungsbehörden strengen Regulationen unterliegen.

Aus DE 44 16 003 und EP 0680753 ist ein Verfahren bekannt, in dem organische Flüssigkeiten oder Öle durch einen Sol-Gel- Verfahren (s. "Sol-Gel-Science", C. J. Brinker, G. W. Scherer Academic Press Inc., San Diego 1990) in Metalloxide inkorpo­ riert werden. Zur Herstellung von Pulvern oder Filmen wird die zu inkorporierende Flüssigkeit in einem organisch-wäß­ rigen Metalloxid-Sol gelöst, das durch saure oder alkalische Hydrolyse von Metallalkoxiden (Silizium-, Aluminium- oder Ti­ tanalkoxid oder deren Gemische) in einem mit Wasser mischba­ ren organischen Lösungsmittel erhalten wird. Die mit organi­ schen Flüssigkeiten oder Ölen beladenen Metalloxid-Sole wer­ den z. B. durch Trocknung in ein Metalloxidpulver, über den Gel-Zustand nach anschließender Trocknung in ein rieselfähi­ ges Pulver oder durch übliche Beschichtungsmethoden auf Schichtträger aufgebracht. Die Freisetzung der inkorporierten organischen Flüssigkeiten oder Öle erfolgt durch Zusatz von speziellen Penetrierungsmitteln oder durch Temperaturerhö­ hung. Eine Beschränkung dieser Technik besteht jedoch in der Bindung an transdermale Systeme.

Der Einsatz von Biopolymeren als Matrixmaterialien für Wirk­ stoffapplikationen ist bisher nur eingeschränkt realisierbar, da die Rohstoffchargen in ihrer Reinheit und Zusammensetzung stark variieren können. Das führt zu nicht reproduzierbaren Ergebnissen und Qualitätseinbußen, die insbesondere bei An­ wendungen in der Medizin, Tiermedizin und Pharmazie inakzep­ tabel sind.

Andererseits sind Trägermaterialien auf Basis von anorgani­ schen Substanzen (z. B. Metalloxiden) auch nicht uneinge­ schränkt einsetzbar, da diese biologisch nicht abbaubar sind und gegebenenfalls im Organismus akkumuliert werden oder zu Problemen bei der Ausscheidung aus dem Körper führen.

Es ist Aufgabe der Erfindung, eine verbesserte Polymerzusam­ mensetzung aus organischen und anorganischen Bestandteilen anzugeben, mit der die genannten Nachteile herkömmlicher Trä­ gerpolymere überwunden werden und die einen erweiterten An­ wendungsbereich besitzt, wobei insbesondere eine Polymerzu­ sammensetzung als Trägermaterial für Wirkstoffe geschaffen werden soll, dessen Eigenschaften variiert, definiert, evalu­ iert und dem Anwendungszweck angepaßt werden können. Die Auf­ gabe der Erfindung ist es auch, ein Verfahren zur Herstellung einer derartigen Polymerzusammensetzung und Verwendungen hierfür anzugeben.

Diese Aufgabe wird durch eine Polymerzusammensetzung mit den Merkmalen gemäß Patentanspruch 1 und ein Verfahren mit den Merkmalen gemäß Patentanspruch 7 gelöst. Vorteilhafte Ausfüh­ rungsformen und Verwendungen ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen.

Die Grundidee der Erfindung ist es, eine Polymerzusammenset­ zung aus wasserlöslichen Polymeren und gebundenen Siliziu­ moxid-Bausteinen anzugeben, die durch Polymerisation verbun­ den sind. Hierzu besitzen die wasserlöslichen Polymere einer­ seits und die Siliziumoxid-Bausteine andererseits jeweils po­ lymerisationsfähige, ungesättigte Gruppen. Als wasserlösliche Polymere werden bevorzugt biologisch abbaubare Polymere, wie z. B. hydrokolloide Biopolymere, verwendet, in die ungesät­ tigte Gruppen eingebaut sind, die die Polymerisationsfähig­ keit herstellen. Dies erfolgt beispielsweise durch den Einbau von Methacryl-, Acryl-, Allyl- oder Vinylgruppen oder Buta­ dienen. Die organischen und anorganischen Bestandteilen der Zusammensetzung sind anwendungsabhängig in vorbestimmterwei­ ser gesteuert kombinierbar.

Die Polymerzusammensetzung wird somit durch Polymerisation von polymerisationsfähigen Gruppen enthaltenden wasserlösli­ chen Polymeren mit polymerisationsfähigen Gruppen enthalten­ den Alkoxysilanen, deren Hydrolysaten oder den aus Ihnen ge­ bildeten Siliziumoxidsolen gebildet.

Eine bevorzugte Anwendung der Erfindung liegt in der Schaf­ fung von Trägersystemen für Wirkstoffe in der Medizin und Tiermedizin bzw. Pharmazie. Hier bieten sich die folgenden besonderen Vorteile: Es werden biokompatible Polymere mit biologisch inerten Siliziumoxidmolekülen kombiniert. Damit werden universell einsetzbare Hybridpolymere geschaffen, mit denen die vorgenannten wesentlichen Nachteile bei der Appli­ kation biologisch aktiver Agenzien in natürlichen Polymeren beseitigt werden, so werden beispielsweise die Überwindung der bisherigen Chargenabhängigkeit der Eigenschaften, eine hohe chemische, physikalische, mechanische und thermische Stabilität, eine reproduzierbare Veränderung des Freigabever­ haltens für inkorporierte Wirkstoffe, das über den intermole­ kularen Vernetzungsgrad gezielt gesteuert werden kann, und eine reproduzierbare Steuerung des Polymerabbaus erzielt.

Die Freigabe des Wirkstoffes erfolgt durch biologische Reak­ tionen wie z. B. Bioabbau, Quellung, Erosion des Polymers. Die SiOX-Komponenten werden unverändert ausgeschieden.

Die Verwendung erfindungsgemäßer Hybridpolymere ist jedoch nicht auf den Einsatz als Wirkstoffträger in der Medizin, Tiermedizin bzw. Pharmazie beschränkt. Anwendungen sind auch in technischen Bereichen (z. B. Herstellung funktionellen Schichten, Überzüge) möglich, wobei die reproduzierbare und definierte Einstellung bestimmter Polymereigenschaften und gegebenenfalls realisierte, biologische Abbaubarkeit genutzt werden. Desweiteren können die neuartigen Hybridpolymere in allen Bereichen eingesetzt werden, in denen eine erhöhte Sta­ bilität wasserlöslicher Biopolymere erwünscht ist bzw. das gebundene Agens vor dem umgebenden Medium geschützt oder ge­ steuert freigesetzt werden soll.

Die erfindungsgemäße Polymerzusammensetzung besteht aus funk­ tionellen, wasserlöslichen Polymeren und gebundenen SiO_x- Molekülen. Die quantitative Zusammensetzung wird anwendungs­ spezifisch je nach den gewünschten Hybridpolymereigenschaften gewählt. Die funktionellen, wasserlöslichen Polymere umfassen vorzugsweise biokompatible, bioabbaubare Polymere. Es werden z. B. Polysaccharide, Proteine und/oder Zellulosederivate eingesetzt, die mit ungesättigten Gruppen versehen sind. Beispiele für erfindungsgemäß einzeln oder in Kombination verwendete wasserlösliche Polymere sind:
+ Polysaccharide (z. B. Stärke, Dextrane, Lactosen etc.),
+ Proteine (z. B. Gelatine mittlere Molmasse 20.000-400.000, Albumin, Kollagen etc.),
+ Zellulosederivate (z. B. Hydroxypropylzellulose, Zellulose­ sulfat, Carboxymethylzellulose, Hydroxyethylzellulose etc.).

Die erfindungsgemäße Polymerzusammensetzung wird als Fest­ stoff (beispielsweise in Partikel- oder Schichtform) oder Lö­ sung hergestellt. In Abhängigkeit von den Herstellungsbedin­ gungen, besitzt die Polymerzusammensetzung einen bestimmten Vernetzungsgrad bzw. eine bestimmte Maschenweite oder Poren­ größe.

Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der neuartigen Polymerzusammensetzung. Hierzu wird eine Polymer­ lösung mit Alkoxysilanen deren Hydrolysaten oder den aus ih­ nen gebildeten Siliziumoxidsolen versetzt. Die Polymerlösung ist eine verdünnte Lösung des wasserlöslichen Polymers. Der Polymeranteil in der Lösung beträgt 0,1-10 Masseprozent.

Bei den Alkoxysilanen handelt es sich um Verbindungen, die die allgemeine Formel Si(OR)xR¹ _yR² _z besitzen, wobei R für eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe steht, R¹ für eine polymeri­ sationsfähige Gruppe wie z. B. Acryloxypropyl, Methacryloxyme­ thyl-, Methacryloxypropyl-, Allyl-, Octenyl- oder Vinyl­ steht. R² stellt eine Methyl- oder Ethyl-Gruppe dar. X steht für eine Zahl von 1 bis 3 und y für die Zahl 1 und z für eine Zahl im Bereich von 0 bis 2.

Die Darstellung der Hybridpolymeren erfolgt so, daß in der Hauptkette und/oder in den Nebenketten der beschriebenen was­ serlöslichen Polymeren vorhandene und/oder durch zusätzliche chemische Modifizierung erzeugte polymerisationsfähige Grup­ pen mit den entsprechenden polymerisationsfähigen Gruppen der Alkoxysilane, deren Hydrolysaten oder den aus ihnen gebilde­ ten Siliziumoxidsolen reagieren. Zusätzlich finden Reaktionen zwischen den Siliziumverbindungen statt, insbesondere Konden­ sationsreaktionen, die sowohl im sauren wie auch im basischen Milieu stattfinden können.

Die Vernetzung der wasserlöslichen Polymere findet durch Po­ lymerisation, bevorzugt durch radikalische Suspensionspolyme­ risation, statt.

Der Anteil der Alkoxysilane, deren Hydrolysate oder der aus ihnen gebildeten nichtfunktionellen Siliziumoxidsole beträgt in Abhängigkeit von dem eingesetzten Ausgangspolymeren 1-20 Masseprozent. Bevorzugt werden 5-10 Masseprozent zur Umset­ zung mit den wasserlöslichen Polymeren verwendet.

Für eine Einlagerung von biologisch aktiven Wirkstoffen di­ rekt bei der Bildung der Hybridpolymeren werden die biolo­ gisch aktiven Agenzien in Gegenwart einer hybridpolymerbil­ denden Komponente, vorzugsweise einem biokompatiblen, wasser­ löslichen Polymeren, gelöst. Die Vernetzung (Polymerisation) erfolgt in einem W/O-System. Dazu wird die den Wirkstoff enthaltene Polymerkomponente in einem unpolaren organischen Lösungsmittel wie z. B. Hexan, Cyclohexan o. a. dispergiert. Nach der Vernetzung liegt die den Wirkstoff enthaltende Poly­ merzusammensetzung im gelösten Zustand vor.

Zunächst erfolgt eine Phasentrennung in an sich bekannter schonender Weise z. B. durch Destillation am Dünnschichtver­ dampfer. Anschließend wird die den Wirkstoff enthaltende ver­ netzte Polymerzusammensetzung isoliert. Die Feststoffisolie­ rung erfolgt beispielsweise durch ein an sich bekanntes Trocknungsverfahren, wie z. B. Wirbelschicht-Trocknung, Sprühtrocknung, Gefriertrocknung.

Die erfindungsgemäße Polymerzusammensetzung wird vorzugsweise als Trägermaterial, d. h. als Matrix oder Umhüllung für bio­ logisch aktive Agenzien, insbesondere pharmazeutische Wirk­ stoffe, die gesteuert freigesetzt werden sollen, verwendet. Die Verwendung erfolgt insbesondere entsprechend den oben an­ gegebenen Beispielen für den Einsatz von Polymeren als Träger­ systeme.

Im folgenden werden einige Beispiele für Rezepturen im Rahmen der Erfindung genannt:

Beispiel 1

In einem geeigneten Doppelmantelgefäß mit Kühl- und Heizvor­ richtung, Rührer, Dispergiervorrichtung, Temperaturmessung werden 2000 g Cyclohexan vorgelegt. Unter Rühren bei ca. 500 U/min werden 5 g eines Emulgators eingebracht. Währenddes­ sen werden in einem zweiten Doppelmantelgefäß mit Kühl- und Heizvorrichtung, Rührer, Dispergiervorrichtung, Temperatur­ messung und pH-Wert-Messung 224 g einer methacrylierten Gela­ tine unter Rühren bei ca. 400 U/min und ca. 30°C in 476 ml destilliertem Wasser gelöst.

Danach werden 78,5 g eines 10%igen methacrylierten Soles der Gelatinelösung hinzugefügt. Nach ca. 10 Minuten Rührzeit wer­ den in diese Lösung 1,25 g FITC-Dextran eingetragen. An­ schließend werden nach weiteren 10 Minuten Rührzeit 150 mg Ammoniumperoxodisulfat der Lösung zugesetzt.

Abschließend wird die den Wirkstoff, das Sol und den Initia­ tor enthaltende wäßrige Gelatinelösung unter Rühren bei ca. 500 U/min in das vorbereitete Doppelmantelgefäß mit dem Cy­ clohexan eingetragen. Es wird ca. 5 Minuten dispergiert. Die Temperatur wird auf 50°C-55°C erhöht und unter Beibe­ haltung der Rührerdrehzahl etwa 60 Minuten gerührt. Nun wer­ den die Phasen durch Destillation am Dünnschichtverdampfer getrennt. Die wäßrige Phase wird im Sprühtrockner in bekann­ ter Weise getrocknet.

Die erhaltenen Mikropartikel werden in geeigneten Gefäßen un­ ter Feuchtigkeitsausschluß aufbewahrt.

Beispiel 2

In einem geeigneten Doppelmantelgefäß mit Kühl- und Heizvor­ richtung, Rührer, Dispergiervorrichtung, Temperaturmessung werden 2000 g Cyclohexan vorgelegt. Unter Rühren bei ca. 500 U/min werden 5 g eines Emulgators eingebracht. Währenddes­ sen werden in einem zweiten Doppelmantelgefäß mit Kühl- und Heizvorrichtung, Rührer, Dispergiervorrichtung, Temperatur­ messung und pH-Wert-Messung 224 g einer methacrylierten Gela­ tine unter Rühren bei ca. 400 U/min und ca. 30°C in 476 ml destilliertem Wasser gelöst.

Danach werden 100 g eines 5%igen methacrylierten Soles der Gelatinelösung hinzugefügt. Nach ca. 10 Minuten Rührzeit wer­ den in diese Lösung 1,25 g Leuprorelin eingetragen. Anschlie­ ßend werden nach weiteren 10 Minuten Rührzeit 150 mg Ammoni­ umperoxodisulfat der Lösung zugesetzt.

Abschließend wird die den Wirkstoff, das Sol und den Initia­ tor enthaltende wäßrige Gelatinelösung unter Rühren bei ca. 500 U/min in das vorbereitete Doppelmantelgefäß mit dem Cy­ clohexan eingetragen. Es wird ca. 5 Minuten dispergiert. Die Temperatur wird auf 50°C-55°C erhöht und unter Beibe­ haltung der Rührerdrehzahl etwa 60 Minuten gerührt.

Nun werden die Phasen durch Destillation am Dünnschichtver­ dampfer getrennt. Die wäßrige Phase wird im Sprühtrockner in bekannter Weise getrocknet.

Die erhaltenen Mikropartikel werden in geeigneten Gefäßen un­ ter Feuchtigkeitsausschluß aufbewahrt.

Claims (18)

1. Polymerzusammensetzung aus wasserlöslichen Polymeren und Siliziumoxid-Bausteinen, die über polymerisationsfähige Gruppen miteinander verbunden sind.

2. Polymerzusammensetzung gemäß Anspruch 1, bei der die wasserlöslichen Polymere biokompatible und/oder bioab­ baubare Polymere sind.

3. Polymerzusammensetzung, gemäß Anspruch 2, bei der die wasserlöslichen Polymere Polysaccharide, Proteine und/­ oder Zellulosederivate sind.

4. Polymerzusammensetzung gemäß Anspruch 1, bei der die Si­ liziumoxid-Bausteine Alkoxysilane, deren Hydrolysate oder die aus ihnen gebildeten Siliziumoxidsole sind.

5. Polymerzusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die wasserlöslichen Polymere Methacryl-, Acryl-, Allyl- oder Vinyl-Gruppen oder Buta­ diene enthalten.

6. Polymerzusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die polymerisationsfähigen Gruppen der Siliziumoxid-Bausteine Acryloxypropyl-, Methacry­ loxymethyl-, Methacryloxypropyl-, Allyl-, Octenyl- oder Vinyl-Gruppen umfassen.

7. Verfahren zur Herstellung einer Polymerzusammensetzung, bei dem eine polymerisationsfähige Gruppen enthaltende wäßrige Polymerlösung mit ebenfalls polymerisationsfähi­ ge Gruppen enthaltenden Alkoxysilanen, deren Hydrolysa­ ten oder den aus ihnen gebildeten Siliziumoxidsolen ver­ setzt wird.

8. Verfahren gemäß Anspruch 7, bei dem die Alkoxysilane die allgemeine Formel Si(OR)R¹ _yR² _z besitzen, wobei R für ei­ ne Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, Rlfür eine polyme­ risationsfähige Gruppe, und R für eine Methyl- oder Ethyl-Gruppe steht und x eine Zahl von 1 bis 3 und y gleich 1 und z eine Zahl von 0 bis 2 ist.

9. Verfahren gemäß Anspruch 8, bei dem die polymerisations­ fähige Gruppe R¹ eine Acryloxypropyl-, Methacryloxyme­ thyl-, Methacryloxypropyl-, Allyl-, Octenyl- oder Vinyl- Gruppe ist.

10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9, bei dem die Polymerlösung polymerisationsfähige Gruppen enthaltende Polysaccharide, Proteine und/oder Zellulosederivate ent­ hält.

11. Verfahren gemäß einem der Anspruch 10, bei dem die poly­ merisationsfähigen Gruppen der Polymerlösung Methacryl-, Acryl-, Allyl- oder Vinyl-Gruppen oder Butadiene umfas­ sen.

12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 11, bei dem die Polymerzusammensetzung durch Polymerisation herge­ stellt wird.

13. Verfahren gemäß Anspruch 12, bei dem eine radikalische Polymerisation durchgeführt wird.

14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 13, bei dem der Polymerlösung biologisch aktive Agenzien zugesetzt werden.

15. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 14, bei dem das Hybridpolymer ein Trägersystem für die biologisch aktiven Agenzien bildet.

16. Verfahren gemäß Anspruch 15, bei dem das Hybridpolymer als Partikel, Matrix- oder Umhüllungsmaterial herge­ stellt wird.

17. Verwendung einer Polymerzusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 als Träger für biologisch aktive Agen­ zien.

18. Verwendung einer Polymerzusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 als Träger für pharmazeutische Wirk­ stoffe, die gesteuert freigesetzt werden sollen.