DE69631824T2 - Biologisch abbaubare nanopartikel mit kontrollierter freigabe von insulin - Google Patents

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Description

  • Fachgebiet
  • Diese Erfindung betrifft biologisch abbaubare Nanopartikel-Zubereitungen mit kontrollierter Freigabe und insbesondere biologisch abbaubare Polyalkylcyanoacrylat-Nanopartikel, die Insulin oder Insulinanaloga enthalten.
  • Stand der Technik
  • Polyalkylcyanoacrylat-Nanopartikel wurden als mögliche Arzneimittelträger für Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung zur Erzielung von Pharmakotherapie und zum Verbessern der Bioverfügbarkeit von Peptiden und Proteinen wie Insulin, Calcitonin und Wachstumshormon-Freisetzungsfaktor untersucht (Damgé, C. et al. Diabetes, 37:246(51), (1988); Lowe, P. et el., J. Pharma. Pharmacol., 46 :547-52 (1994), und Gautier, J. et al., J. Controlled Release, 20 :67-78 (1992)). Die kurzkettigen Cyanoacrylatmonomere wie n-Butyl, Isobutyl- und Isohexylcyanoacrylat werden aufgrund ihrer kurzen Zersetzungszeiten und geringen Toxizitäten typischerweise verwendet.
  • Zwei Verfahren werden herkömmlich zur Herstellung dieser Nanopartikel eingesetzt: Das Grenzflächen-Polymerisationsverfahren und das anionische Polymerisationsverfahren. Beim Grenzflächen-Polymerisationsverfahren werden das Monomer und das Arzneimittel in einer organischen Phase gelöst, wobei an der organisch wässrigen Grenzfläche durch Zugabe von der organischen Phase zu einer wässrigen Phase Polymerisation stattfindet (Al Khouri, N. et al., Int. J. Pharm., 28:125-32 (1986). Durch dieses Verfahren werden Nanokapseln hergestellt. Im Allgemeinen wurden peptidbeladene Nanopartikel des Fachgebiets durch diese Technik hergestellt (siehe z. B. EP-A-0 608 207, EP-A-0 447 318 und FR-A-2,515,960).
  • Eine anionische Polymerisation findet in wässrigen Medien bei niedrigem pH-Wert statt und wird durch Hydroxyionen katalysiert. In diesem Verfahren kann das Arzneimittel in das Nanopartikel eingebracht werden, auf den Nanopartikeln adsorbiert werden, oder es kann abhängig von der Zugabezeit des Arzneimittels zu dem Polymerisationsmedium eine Kombination von beidem erfolgen (Couvreur, P. et al.,J. Pharma. Pharmacol., 31:331-2 (1979)).
  • Vidarabin-verbundene Polyacrylcyanoacrylat-Nanopartikel, die aus Vidarabin, das mit dem Cyanoacrylmonomer während des Polymerisationsverfahrens wechselwirkt, erhalten werden, wurden unter Verwendung des anionischen Polymerisationsverfahrens hergestellt, das durch den zwingenden Einschluss von Dioctylsulfosuccinat in wässrigem Medium modifiziert ist. Jedoch inaktivierte die Bildung des Polyalkylcyanoacrylat/Vidarabin-Komplexes die biologische Aktivität des Vidarabins (Guise, V., et al., Pharmaceutical Res., 7:736-41 (1990)).
  • Die Verabreichung von exogenem Insulin kann durch Kompensieren von reduzierter endogener Insulin-Abscheidung, Reduzieren von überschüssiger hepatischer Glukose-Produktion und Stimulieren von Glukose-Aufnahme Stoffwechsel-Abnormalitäten bei Diabetes Typ II verbessern. Zudem ist eine nicht austauschbare Insulin-Verabreichung bei nicht insulinabhängiger Diabetes zu erkennen, wobei ohne diese keine zufrieden stellende Kompensation von Diabetes erzielt wird. Durch die Insulintherapie mögliche Nebenwirkungen schließen Gewichtszunahme, Hyperinsulinämie und Hyperglycämie ein.
  • Obwohl einzelne oder mehrfache tägliche subkutane Injektionen ektionen von Insulin die Hauptstütze von Insulin-Freigabetechniken ist, sind nun verschiedene andere Verfahren zur Insulinfreigabe verfügbar oder in Entwicklung, einschließlich (a) kon tinuierliche subkutane Insulininfusion durch eine tragbare Infusionspumpe, (b) totale oder segmentale Transplantation der Bauchspeicheldrüse, (c) Transplantation von isolierten Inselzellen, (d) Implantation einer programmierbaren Insulinpumpe, (e) orale, nasale, rektale und transdermale Mechanismen zur Insulinfreigabe, (f) Verabreichung von Insulinanaloga, (g) Implantation von polymeren Kapseln, die kontinuierliche oder Zeitimpuls-Freigabe von Insulin bereitstellen, und (h) Implantation einer künstlichen Biohybrid-Bauchspeicheldrüse, die eingekapselte Inselzellen verwendet. Trotz dieser Fortschritte wurde die ideale Insulinfreigabe an Patienten noch nicht entwickelt. Zum Beispiel imitieren subkutane und orale Verfahren zur Insulinfreigabe gegenwärtig den physiologischen Insulinbedarf nicht und eine Transplantation erfordert eine risikoreiche Immunsuppression.
  • Folglich besteht Bedarf nach verbesserten Insulinzubereitungen, insbesondere bioaktiven oralen Zubereitungen mit kontrollierter Freigabe einschließlich denjenigen, die auf den Dünndarm zielen und parenteralen Zubereitungen mit kontrollierter Freigabe zum Imitieren von physiologischem Insulinbedarf.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Diese Erfindung stellt eine Arzneizubereitung mit kontrollierter Freigabe bereit, die in ein biologisch abbaubares Polyalkylcyanoacrylat-Polymer eingeschlossenes Insulin zur Bildung von Nanopartikeln umfasst, wobei das Insulin am Polyalkylcyanoacrylat komplexiert ist.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Insulin" Insulin und Analoga von Insulin mit ähnlichen physikalischen Eigenschaften.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Polyalkylcyanoacrylat" Poly(2-12C(geradkettiges oder verzweigtes)alkyl-2-cyanoacrylate. Bevorzugte Polyalkylcyanoacrylate schließen Polymere ein, die aus 4-6C-Alkylcyanoacrylat monomeren wie n-Butylcyanoacrylat, Isobutylcyanoacrylat und Isohexylcyanoacrylat oder Gemischen davon gebildet sind.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der wie auf Polyalkylcyanoacrylat-Polymere angewandte Begriff „biologisch abbaubar", Polymere, die in vivo entweder enzymatisch oder nicht enzymatisch abbaubar sind, um bioverträgliche oder nicht toxische Nebenprodukte herzustellen, die über normale physiologische Wege weiter metabolisiert oder ausgeschieden werden können.
  • Bei dem biologisch abbaubaren Polyalkylcyanoacrylat-Polymer handelt es sich geeigneterweise um n-Butylcyanoacrylat-, Isobutylcyanoacrylat- oder Isohexylcyanoacrylat-Monomere oder Gemische davon.
  • Überraschenderweise offenbart diese Erfindung, dass bei niedrigem pH-Wert und anderen typischen Polymerisationsbedingungen Insulin-Komplexe mit Polycyanoacrylat während des Polymerisationsschritts Polyalkylcyanoacrylatkomplexierte, insulinbeladene Nanopartikel bilden. Bei höherem pH-Wert komplexiert das Insulin nicht mit dem Polymer, sondern wird eher in die Nanopartikel als freies Insulin eingebracht. Weiter überraschend können die Polyalkylcyanoacrylat-komplexierten, insulinbeladenen Nanopartikel bioaktives Insulin in vivo freigeben. Die Geschwindigkeit der Insulinfreigabe aus diesen Polyalkylcyanoacrylat-komplexierten, insulinbeladenen Nanopartikeln ist langsamer, als aus den entsprechenden freien insulinbeladenen Polyalkylcyanoacrylat-Nanopartikeln. Bei einem mittleren pH-Wert können die Nanopartikel ein natürliches Gemisch aus freiem und komplexiertem Insulin sein.
  • Folglich stellt diese Erfindung orale und parenterale Zubereitungen bereit, die Polyalkylcyanoacrylat-komplexierte, insulinbeladene Nanopartikel enthalten, die pharmazeutisch wirksame Mengen an bioaktivem Insulin in kontrollierter Weise zum Erfüllen von physiologischem Insulinbedarf bei oraler oder parenteraler Verabreichung an einen Patienten, insbesondere einen Menschen freigeben können.
  • Ferner ermöglicht die Natur dieser Zubereitungen bei oraler Verabreichung das Zielen des Insulins auf den Dünndarm, wodurch die Bioverfügbarkeit des Insulins verbessert wird. Gegebenenfalls können diese oralen und parenteralen Zubereitungen ein Gemisch aus Polyalkylcyanoacrylat-komplexierten, insulinbeladenen Nanopartikeln und freien insulinbeladenen Polyalkylcyanoacrylat-Nanopartikeln umfassen.
  • Die biologisch abbaubaren Nanopartikel enthalten vorzugsweise 5% bis 30% G/V Insulin des Monomergehalts, spezieller 15 bis 25% G/V Insulin.
  • Die Größe der biologisch abbaubaren Nanopartikel beträgt gewöhnlich 50–900 nm, vorzugsweise 100–400 nm.
  • Die erfindungsgemäßen Polyalkylcyanoacrylat-komplexierten, insulinbeladenen Nanopartikel und, falls vorliegend, gegebenenfalls freien insulinbeladenen Polyalkylcyanoacrylat-Nanopartikel werden geeigneterweise in orale Dosierungsformen wie Kapseln, Tabletten, Pulver, einschließlich Pulver, die bei Wasserzugabe sprudeln können, oder Suspensionen eingebracht. Zudem kann eine darmlösliche Beschichtung auf die Polyalkylcyanoacrylat-komplexierten, insulinbeladenen Nanopartikel und, falls vorliegend, gegebenenfalls freien insulinbeladenen Polyalkylcyanoacrylat-Nanopartikel aufgebracht werden, um die Zubereitung zu schützen, während sie durch den Magen zur gezielten Insulinfreigabe in den Dünndarm wandert. In einer anderen Ausführungsform können die Nanopartikel zur Insulinfreigabe parenteral verabreicht werden, um physiologischen Insulinbedarf zu imitieren.
  • Folglich können zur günstigen und effektiven oralen Verabreichung pharmazeutisch wirksame Mengen der Nanopartikel dieser Erfindung mit einem oder mehreren Exzipient(en) in Tablettenform gebracht, in Kapseln wie Gelkapseln eingeschlossen, mit Zusatzstoffen, die durch Wasserzugabe eine sprudelnde Lösung bereitstellen, formuliert und in einer flüssigen Lösung und dergleichen suspendiert werden. Die Nanopartikel können zur parenteralen Verabreichung in einer Kochsalzlösung oder dergleichen suspendiert werden.
  • Werden die Nanopartikel in Tablettenform gebracht, umfassen die Tabletten gewöhnlich eine darmlösliche Beschichtung auf der Tablette, um bei oraler Verabreichung Insulinfreigabe im Dünndarm zu erzielen.
  • Es ist klar, dass die erfindungsgemäßen Arzneizubereitungen unter anderem verwendet werden können, um exogenes Insulin für Patienten mit Diabetes Typ II bereitzustellen, oder nicht insulinabhängige Diabetes zu behandeln. Geeigneterweise werden die Zubereitungen dieser Erfindung an Menschen mit einer Insulindosis verabreicht, die von Individuum zu Individuum variiert, so dass die Blutzuckergehalte so eingestellt werden, dass sie im normalen Bereich bleiben. Die oralen Zubereitungen sind vorzugsweise als Produkte zur viermal täglichen Verabreichung konzipiert, während die parenteralen Zubereitungen, die typischerweise ≥ 100 IU bioverfügbares Insulin pro ml aufweisen, einmal oder zweimal täglich bis zu einmal wöchentlich verabreicht werden können.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt den mechanischen Weg für das anionische Polymerisationsverfahren zur Bildung von Polyalkylcyanoacrylat-Nanopartikeln,
  • 2 zeigt Blutzuckergehalte über eine Dauer von sechs Stunden, ausgedrückt als Prozentualität von Grundwerten für vier Gruppen von männlichen Wistar-Ratten: Kontrolle (n = 4, unbehandelte Ratten), Insulinlösung (n = 4, Lösung, enthaltend 2,5 IU Insulin, verabreicht durch IM-Injektion an jede Ratte zum Zeitpunkt 0), pH = 2 (n = 4, wässrige Suspension von insulinbeladenen Polyalkylcyanoacrylat-Nanopartikeln (16 IU), hergestellt bei pH = 2, verabreicht durch IM-Injektion an jede Ratte zum Zeitpunkt 0) und pH = 4,8 (n = 3, wässrige Suspensi on von insulinbeladenen Polyalkylcyanoacrylat-Nanopartikeln (16 IU), hergestellt bei pH = 4,8, verabreicht durch IM-Injektion an jede Ratte zum Zeitpunkt 0) und
  • 3 zeigt Blutzuckergehalte über eine Dauer von 4 Stunden, ausgedrückt als Prozentualität von Grundwerten für zwei Gruppen von männlichen Wistar-Ratten: Kontrolle (n = 8, unbehandelte Ratten) und Studie (n = 5, wässrige Suspension von insulinbeladenen Polyalkylcyanoacrylat-Nanopartikeln (204 IU), hergestellt bei pH = 2, oral verabreicht an jede Ratte zum Zeitpunkt 0).
  • Ausführungsformen der Erfindung
  • In den folgenden Beispielen wurde n-Butylcyanoacrylat von Loctite Ltd. (Irland) gespendet. Isobutylcyanoacrylat, Dextran 10, 40 und 70 und Insulin (Rind) wurden von Sigma erhalten. Die Oberflächenmorphologie der hergestellten Nanopartikel wurde durch Abtast-Elektronenmikroskopie (Scanning Electron Microscopy; SEM) (Leica Cambridge S360) untersucht. Die Arzneibeladung wurde durch das Rest-Verfahren unter Verwendung von UV-Spektroskopie und durch Gradient-HPLC-Analyse gemäß USP XXII überwacht. Männliche Wistar-Ratten wurden in den in vivo-Untersuchungen verwendet, und die Blutzuckergehalte wurden durch ein AmesTM-Glucostix-System überwacht.
  • Beispiel 1
  • Wirkung der Monomerwahl auf Nanopartikel-Eigenschaften
  • Biologisch abbaubare Polyalkylcyanoacrylat-Nanopartikel wurden aus n- und Isobutylcyanoacrylat unter Verwendung des anionischen Polymerisationsverfahrens unter Standardbedingungen hergestellt. Zum Beispiel wurden vor der Zugabe des Monomers für eine 20%ige Ausgangsarzneibeladung 100 mg Insulin in 49,5 ml einer 0,01 M HCl-Lösung, enthaltend 0,5 % Dextran 70 (als Stabilisator), gelöst. Nach der Monomerzugabe wurden z. B. 0,5 ml Isobutylcyanoacrylat zuge setzt, die Lösung wurde für eine Dauer von 4 Stunden gerührt, filtriert oder zentrifugiert und über Nacht getrocknet. Kein Unterschied in der Partikelmorphologie zwischen den aus n- oder Isobutylcyanoacrylat gebildeten Partikeln wurde unter diesen Bedingungen beobachtet. Die Oberfläche der hergestellten Partikel war glatt und frei von Arzneikristallen, und der Durchmesser der Partikel betrug 100 nm bis 400 nm. Für eine Ausgangsbeladung von 20% G/G wurden Insulin-Beladungswerte von 17,82% für n-Butylcyanoacrylat und 17,97% für Isobutylcyanoacrylat erhalten. Folglich wurde die Bildung von insulinbeladenen Nanopartikeln durch die Wahl dieser Monomere nicht beeinflusst.
  • Beispiel 2
  • Wirkung des Molekulargewichts des Stabilisators und Konzentration auf Nanopartikeleigenschaften
  • Nanopartikel wurden unter Verwendung des in Beispiel 1 umrissenen Verfahrens zur Untersuchung der Wirkung des Variierens des Molekulargewichts des Stabilisators Dextran (unter Verwendung von Dextran 10, Dextran 40 und Dextran 70, Mw = 10.000, 40.000 bzw. 70.000) bei einer Konzentration von 0,5% G/V auf Nanopartikel-Bildung verwendet. Zudem wurde unter Verwendung von Dextran 70 die Konzentration des Dextrans ebenso von 0,05 auf 1% GN variiert. Wie in Tabelle 1 dargestellt, wurde kein Unterschied in der Nanopartikelgröße und – morphologie oder der Insulin-Einschlusseffizienz beobachtet, als entweder das Molekulargewicht oder die Konzentration des verwendeten Dextrans variiert wurde. Dieses Ergebnis für insulinbeladene Polyalkylcyanoacrylat-Nanopartikel steht im Gegensatz zu demjenigen, das für leere Polyalkylcyanoacrylat-Nanopartikel erörtert wurde (Douglas, S. et al., J. Colloid Interface Science, 103:154-63 (1985)).
  • Figure 00090001
  • Beispiel 3
  • Wirkung des pH-Werts des Polymerisationsmediums auf Nanopartikeleigenschaften
  • Insulinbeladene n-Butylcyanoacrylat-Nanopartikel wurden unter Verwendung des in Beispiel 1 umrissenen Verfahrens zur Untersuchung der Wirkung des Variieren des pH-Werts des Polymerisationsmediums von 1 auf 4,8 auf Nanopartikelbildung hergestellt. Als der pH-Wert des Polymerisationsmediums auf über 3 erhöht wurde, wurden definierte, ausgeprägte Partikel mit glatten arzneimittelkristallfreien Oberflächen hergestellt. Jedoch schien unterhalb eines pH-Werts von 3 die Bildung von ausgeprägten Nanopartikeln beschränkt zu sein, indem sich nur kleine Mengen an gut gebildeten Nanopartikeln zeigten. Bei diesem niedrigen pH-Wert findet die Bildung von Partikeln schnell statt, was dazu führt, dass der Hauptteil an Nanopartikeln nicht gut gebildet wird.
  • Ein zusätzlicher Versuch zeigt, dass ein weißer schaumiger Niederschlag erhalten wird, wenn zuerst Insulin mit einem Monomergehalt von 10% und 20% GN in einer 0,1 M HCl-Lösung, enthaltend 0,5% GN Dextran 70, welchem 0,25 ml Isobutylcyanoacrylat-Monomer zugesetzt wird, gelöst wird. Der Niederschlag kann durch Filtration aufgefangen und getrocknet werden, um ein feines weißes Pulver (100–400 nm) zu erhalten. Diese Reaktion findet in Abwesenheit von Insulin in der HCl-Lösung oder bei Zugabe des Insulins nach dem Cyanoacrylat-Monomer nicht statt.
  • Ohne an eine theoretische Erklärung gebunden zu sein, wird nahegelegt, dass diese Beobachtungen im Nachhinein unter Bezugnahme des Mechanismus, durch welchen die anionische Polymerisation stattfindet, und die physikochemischen Eigenschaften von Insulin erklärt werden. Wie in 1 dargestellt, initiieren die in wässrigem Polymerisationsmedium vorliegenden Hydroxylionen die Polymerisation. Da Insulin ein Peptid mit einem isoelektrischen Punkt von 5,3 bei einem pH-Wert unter 5,3 ist, ist es positiv geladen, während bei einem pH-Wert von größer als 5,3 Insulin negativ geladen sein kann. Bei niedrigem pH-Wert (pH ≤2) weist das Insulinmolekül eine Netzladung von +6 auf und kann mit den kurzen Ketten des negativ geladenen Cyanoacrylats komplexieren, was zu einer Beendigung des Polymerisationsverfahrens führt. Da der pH-Wert des Polymerisationsmediums auf 5 erhöht wird, nähert sich die Netzladung von Insulin 0 an, weshalb eine Komplexierung mit den kurzen Ketten des Cyanoacrylats unwahrscheinlich ist. Bei diesem pH-Wert werden gut gebildete insulinbeladene Nanopartikel hergestellt.
  • Eine HPLC-Analyse des Insulingehalts der bei einem pH-Wert von 2 hergestellten Nanopartikel führte zu keinem Insulinpeak bei der erwarteten Insulin-Retentionszeit. Jedoch zeigte eine UV-Analyse (durch das Rest-Verfahren) einen Arzneimitteleinschluss von ≥80%. Eine HPLC-Analyse von bei einem pH-Wert von 4,8 hergestellten Nanopartikeln zeigte die Gegenwart von Insulin bei der erwarteten Retentionszeit von 19 Minuten. Diese Beobachtungen unterstützen den Schluss, dass bei niedrigem pH-Wert Insulin mit dem Polymer komplexiert und bei der erwarteten Retentionszeit für freies Insulin nicht eluiert wird, wohingegen bei einem pH-Wert von 4,8 freies Insulin in die Nanopartikel eingebracht und bei der erwarteten Retentionszeit eluiert wird.
  • Zur Unterstützung dieses Schlusses wurde die Bildung von leeren Nanopartikeln in demselben pH-Bereich erforscht, um festzustellen, ob die Gegenwart von Insulin die Nanopartikel-Bildung bei niedrigem pH-Wert hemmt. Nanopartikel wurden bei einem pH-Wert von 2, 3 und 4 unter denselben Bedingungen hergestellt, die für die insulinbeladenen Nanopartikel eingesetzt wurden. In allen Fällen waren die hergestellten Nanopartikel glatt, kugelförmig und von einheitlicher Größe. Folglich stört die Gegenwart von Irnsulin im Polymerisationsmedium die Nanopartikel-Bildung bei niedrigem pH-Wert.
  • Beispiel 4
  • Intramuskuläre Verabreichung von insulinbeladenen Nanopartikeln an Ratten
  • Die Bioaktivität und Freigabeeigenschaften der gemäß Beispiel 3 hergestellten, insulinbeladenen n-Butylcyanoacrylat-Nanopartikel wurden durch intramuskuläre (IM) Verabreichung an Wistar-Ratten untersucht. Bei einem pH-Wert von 2 (16 IU) und einem pH-Wert von 4,8 (16 IU) hergestellte insulinbeladene Nanopartikel wurden in wässriger Suspension durch IM-Injektion an zwei Rattengruppen verabreicht, und die Blutzuckergehalte wurden über eine Dauer von 6 Stunden überwacht. Reine Insulinlösung (2,5 IU) wurde durch IM-Injektion an eine dritte Rattengruppe verabreicht, um einen Vergleich zwischen der Freigabe durch die nanopartikelförmigen Zubereitungen und nicht eingekapseltem Insulin bereitzustellen. Die Blutzuckergehalte von unbehandelten Ratten (Kontrollen) wurden ebenso über dieselbe Dauer überwacht.
  • 2 zeigt die Blutzuckergehalte für die Kontroll- und unbehandelten Gruppen bei einem pH-Wert von 2 und einem pH-Wert von 4,8, ausgedrückt als Prozentualität der Grundwerte. Die Blutzuckergehalte in der unbehandelten Gruppe lagen während der Untersuchungsdauer innerhalb 87,6 bis 108,9% der Grundwerte. Die Verabreichung der Nanopartikel führte zu einer bleibenden Reduzierung der Blutzuckergehalte auf 20% der Grundwerte, wodurch angezeigt wurde, dass das Insulin von beiden Nanopartikelarten (komplexiert bei einem pH-Wert von 2, freies Insulin bei einem pH-Wert von 8) bioaktiv ist und in einer kontrollierten, verzögerten Weise freigegeben wird. Die Blutzuckerreduzierung war für bei einem pH-Wert von 4,8 hergestellte Nanopartikel wahrscheinlich aufgrund der schnelleren Freigabe von freiem Insulin aus der Zubereitung bei einem pH-Wert von 4,8 im Gegensatz zu der langsameren Freigabe von Insulin, das mit Polyalkylcyanoacrylat in der Zubereitung bei einem pH-Wert von 2 komplexiert wurde, schneller als für diejenigen, die bei einem pH-Wert von 2 hergestellt wurden.
  • Beispiel 5
  • Orale Verabreichung von insulinbeladenen Nanopartikeln an Ratten
  • Die Bioaktivität und Freigabeeigenschaften der gemäß Beispiel 3 hergestellten insulinbeladenen n-Butylcyanoacrylat-Nanopartikel wurde durch orale Verabreichung an männliche Wistar-Ratten untersucht. Bei einem pH-Wert von 2 hergestellte, insulinbeladene Nanopartikel wurden in einer wässrigen Suspension an eine Rattengruppe verabreicht, und die Blutzuckergehalte wurden über eine Dauer von vier Stunden überwacht. Die pro Ratte verabreichte Dosis betrug 204 N Insulin. Die Blutzuckergehalte von unbehandelten Ratten wurden ebenso über dieselbe Dauer überwacht.
  • 3 zeigt die Blutzuckergehalte für diese zwei Gruppen, ausgedrückt als Prozentualität der Grundwerte. Der Blutzuckergehalte in unbehandelten Ratten lagen während der Untersuchungsdauer zwischen 85 und 100% des Grundwerts.
  • In den behandelten Ratten wurde eine Reduzierung der Blutzuckergehalte auf 35% des Grundwerts über eine Dauer von vier Stunden beobachtet, wodurch eine orale Bioverfügbarkeit von ≥ 7% dieser insulinbeladenen Nanopartikel erhalten wurde. Diese Ergebnisse zeigen an, dass das Insulin aus bei einem pH-Wert von 2 hergestellten Nanopartikeln (komplexiert an das Polyalkylcyanoacrylat) bioaktiv ist und in kontrollierter, verzögerter Weise freigegeben wird.

Claims (10)

  1. Arzneizubereitung mit kontrollierter Freigabe, umfassend in ein biologisch abbaubares Polyalkylcyanoacrylat-Polymer eingeschlossenes Insulin zur Bildung von Nanopartikeln, wobei das Insulin am Polyalkylcyanoacrylat komplexiert ist.
  2. Arzneizubereitung mit kontrollierter Freigabe nach Anspruch 1, wobei das Polyalkylcyanoacrylat aus n-Butylcyanoacrylat-, Isobutylcyanoacrylat- oder Isohexylcyanoacrylat-Monomeren oder Mischungen davon gebildet ist.
  3. Arzneizubereitung mit kontrollierter Freigabe nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Insulinbeladung zwischen ungefähr 5 % bis 30 % GN des Monomergehalts liegt.
  4. Arzneizubereitung mit kontrollierter Freigabe nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend ferner freie insulinbeladene Polyalkylcyanoacrylat-Nanopartikel zur Bildung einer Mischung von polyalkylcyanoacrylatkomplexierten insulinbeladenen Nanopartikeln und freien insulinbeladenen Polyalkylcyanoacrylat-Nanopartikeln.
  5. Arzneizubereitung mit kontrollierter Freigabe nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend ferner eine darmlösliche Beschichtung der polyalkylcyanoacrylat-komplexierten insulinbeladenen Nanopartikel zur gezielten Insulinfreigabe im Dünndarm bei oraler Verabreichung.
  6. Arzneizubereitung mit kontrollierter Freigabe nach Anspruch 4 oder 5, umfassend ferner eine darmlösliche Beschichtung der freien insulinbeladenen Poly alkylcyanoacrylat-Nanopartikel zur gezielten Insulinfreigabe im Dünndarm bei oraler Verabreichung.
  7. Arzneizubereitung mit kontrollierter Freigabe nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zubereitung in Form von Kapseln, Tabletten, Pulvern, Pulvern, die bei Wasserzugabe sprudeln können, oder Suspensionen zubereitet ist.
  8. Arzneizubereitung mit kontrollierter Freigabe nach Anspruch 7, wobei die Zubereitung in Form von Tabletten zubereitet ist und ferner eine darmlösliche Beschichtung auf der Tablette zur gezielten Insulinfreigabe im Dünndarm bei oraler Verabreichung umfasst.
  9. Arzneizubereitung mit kontrollierter Freigabe nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die einer oralen Verabreichung angepasst ist.
  10. Arzneizubereitung mit kontrollierter Freigabe nach einem der Ansprüche 1–4 und 7, die einer parenteralen Verabreichung angepasst ist.
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