JPH11503148A - インスリンを含有する生分解性ナノ粒子の制御放出 - Google Patents

インスリンを含有する生分解性ナノ粒子の制御放出

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JPH11503148A JP8530157A JP53015796A JPH11503148A JP H11503148 A JPH11503148 A JP H11503148A JP 8530157 A JP8530157 A JP 8530157A JP 53015796 A JP53015796 A JP 53015796A JP H11503148 A JPH11503148 A JP H11503148A
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Abstract

(57)【要約】 制御放出型薬剤配合物は、インスリンを捕獲した生分解性ポリシアノアクリレートポリマーから形成されたナノ粒子を含み、その際インスリンはポリシアノアクリル酸アルキルに複合体形成している。これらの粒子はインビボで生物活性インスリンを、インスリンが遊離であるナノ粒子より遅い速度で放出することができる。配合物は目的とする放出プロフィルを得るために、インスリンが遊離であるナノ粒子とインスリンが複合体形成しているナノ粒子との混合物を含んでもよい。ナノ粒子は好ましいインスリン装填量１５〜２５％ｗ／ｖ、および好ましい大きさ１００〜４００ｎｍをもつ。投与は経口または非経口のいずれであってもよく、経口投与のためには放出を小腸にターゲティングするための腸溶コーティングを付与してもよい。インスリンの複合体形成は、シアノアクリレートモノマーをインスリンの存在下で低いｐＨ、好ましくはｐＨ＝２において重合させることにより達成される。

Description

【発明の詳細な説明】 インスリンを含有する生分解性ナノ粒子の制御放出 技術分野 本発明は、制御放出性の生分解性ナノ粒子配合物、特にインスリンまたはイン スリン類似体を含有する生分解性ポリシアノアクリル酸アルキルナノ粒子に関す る。背景技術 ポリシアノアクリル酸アルキルナノ粒子は、持続放出性配合物のために、薬物 ターゲティングのために、またペプチドおよびタンパク質、たとえばインスリン 、カルシトニンおよび成長ホルモン放出因子の生物学的利用性を改良するために 、 (51)(1988)；Lowe,P.et al.,J.Pharma.Pharmacol.,46:547-52(1994);Gautier,J. et al.,J.Controlled Re1ease,20:67-78(1992)）。短鎖シアノアクリレートモノ マー、たとえばシアノアクリル酸ｎ−ブチル、イソブチルおよびイソヘキシルは 分解時間が短く、かつ毒性が低いので一般に用いられる。 ２方法がこれらのナノ粒子の調製に一般に用いられる。すなわち界面重合法お よびアニオン重合法である。界面重合法では、モノマーおよび薬物を有機相に溶 解し、有機相を水相に添加すると、有機−水界面で重合が起こる（Al Khouri,N. et al.,Int.J.Pharm.,28:125-32(1986)）。この方法でナノカプセルが生成する 。一般に先行技術のペプチドを装填したナノ粒子はこの方法で調製されている（ たとえば欧州特許出願公開第A-0 608 207号；欧州特許出願公開第A-0 447 318号 ；およびフランス特許出願公開第A-2,515,960号参照）。 アニオン重合は低ｐＨの水性媒質中で起こり、ヒドロキシルイオンにより触媒 される。この方法では、薬物を重合媒質に添加する時間によって薬物がナノ粒子 に取り込まれるか、ナノ粒子上に吸着し、または両者の組み合わせが起こる（Co uvreur,P.et al.,J.Pharma.Pharmacol.,31:331-2(1979)）。 重合過程でビダラビンとシアノアクリレートモノマーの相互作用により生成す るビダラビン結合ポリシアノアクリル酸アルキルナノ粒子が、水性媒質にスルホ コハク酸ジオクチルを強制的に含有させることにより改変したアニオン重合法で 調製された。しかしポリシアノアクリル酸アルキル／ビダラビン複合体の形成に よりビダラビンの生物学的活性は失われた（Guise,V.et al.,Pharmaceutical Re s.,7:736-41(1990)）。 外因性インスリンの投与は、低下した内因性インスリン分泌を補償し、過度の 肝グルコース産生を低下させ、かつグルコースの取り込みを刺激することにより 、II型糖尿病における代謝異常を改善できる。さらに、インスリン非依存性糖尿 病における非補充式（ｎｏｎ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ）インスリン投与 が、これを行わなければ糖尿病の十分な補償が達成されない場合に指示される。 インスリン療法により起こる可能性のある副作用には、体重増加、高インスリン 血症および低血糖が含まれる。 インスリンを１日１回または多数回皮下注射するのがインスリン送達法の主力 であるが、現在では下記を含めた他の幾つかのインスリン送達法があり、または 開発中である：（ａ）着用型（ｗｅａｒａｂｌｅ）注入ポンプによる連続的なイ ンスリン皮下注入；（ｂ）膵臓の全部または部分移植；（ｃ）摘出した膵島細胞 の移植；（ｄ）プログラミング可能なインスリンポンプの埋込み；（ｅ）経口、 鼻内、直腸および経皮インスリン送達方式；（ｆ）インスリン類似体の投与；( ｇ)インスリンを連続的または断続的に放出するポリマーカプセルの埋め込み； および（ｈ）カプセル封入した膵島を利用するバイオハイブリッド人工膵臓の埋 め込み。これらの進歩にもかかわらず、患者への理想的なインスリン送達法はま だ開発されていない。たとえばインスリンの皮下および経口送達法は現在のとこ ろ生理学的インスリン需要を模倣しておらず、移植はリスクのある免疫抑制を必 要とする。 したがって、改良されたインスリン配合物、特に小腸をターゲティングするも のを含めた制御放出型の生物活性経口配合物、および生理学的インスリン需要を 模倣した制御放出型の非経口配合物が求められている。発明の開示 本発明は、ナノ粒子を形成した生分解性ポリシアノアクリル酸アルキルポリマ ー内に捕獲されたインスリンを含み、その際インスリンがポリシアノアクリル酸 アルキルに複合体形成している、制御放出型薬剤配合物を提供する。 本明細書中で用いる“インスリン”という用語は、インスリンおよび類似の物 理化学的特性をもつインスリン類似体を意味する。 本明細書中で用いる“ポリシアノアクリル酸アルキル”という用語は、ポリ（ ２−シアノアクリル酸２〜１２Ｃ（直鎖または分枝鎖）アルキル）を意味する。 好ましいポリシアノアクリル酸アルキルには、シアノアクリル酸４〜６Ｃアルキ ルモノマーから形成されたポリマー、たとえばシアノアクリル酸ｎ−ブチル、シ アノアクリル酸イソブチルおよびシアノアクリル酸イソヘキシル、またはそれら の混合物から形成されたポリマーが含まれる。 本明細書中でポリシアノアクリル酸アルキルポリマーに適用して用いる“生分 解性”という用語は、インビボで酵素により、または酵素によらず分解して生物 適合性または無毒性の副生物を生成し、これらが正常な生理学的経路でさらに代 謝されるか、または排出されるポリマーを意味する。 生分解性ポリシアノアクリル酸アルキルポリマーは、シアノアクリル酸ｎ−ブ チル、シアノアクリル酸イソブチルおよびシアノアクリル酸イソヘキシルモノマ ー，またはそれらの混合物であることが好適である。 意外にも本発明は、低いｐＨおよび他の点では一般的なアニオン重合条件にお いて、インスリンが重合工程でポリシアノアクリレートと複合体形成し、ポリシ アノアクリル酸アルキル複合体インスリンを装填したナノ粒子を生成することを 開示する。高いｐＨではインスリンはこのポリマーと複合体形成せず、むしろ遊 離インスリンとしてナノ粒子に取り込まれる。さらに意外にも、ポリシアノアク リル酸アルキル複合体インスリンを装填したナノ粒子は、インビボで生物活性イ ンスリンを放出することができる。ポリシアノアクリル酸アルキル複合体インス リンを装填したこれらのナノ粒子からのインスリン放出速度は、対応する遊離イ ンスリンを装填したポリシアノアクリル酸アルキルナノ粒子からの放出より遅い 。中間的ｐＨでは、ナノ粒子は遊離インスリンと複合体インスリンの自然混合物 である。 したがって本発明は、対象、特にヒトに経口または非経口投与した場合に、生 理学的インスリン需要を満たす制御された様式で薬剤学的に有効な量の生物活性 インスリンを放出することができる、ポリシアノアクリル酸アルキル複合体イン スリンを装填したナノ粒子を含有する経口および非経口配合物を提供する。さら に、これらの配合物の制御放出性により、経口投与した場合にインスリンを小腸 にターゲティングすることができ、これによりインスリンの生物学的利用性が高 まる。所望によりこれらの経口および非経口配合物は、ポリシアノアクリル酸ア ルキル複合体インスリンを装填したナノ粒子と遊離インスリンを装填したポリシ アノアクリル酸アルキルナノ粒子との混合物を含んでもよい。 生分解性ナノ粒子は、モノマー含量に対して好ましくは５〜３０％ｗ／ｖのイ ンスリン、より好ましくは１５〜２５％ｗ／ｖのインスリンを含有する。 生分解性ナノ粒子の大きさは５０〜９００ｎｍ、好ましくは１００〜４００ｎ ｍであることが好適である。 本発明によるポリシアノアクリル酸アルキル複合体インスリンを装填したナノ 粒子、および存在する場合には所望により遊離インスリンを装填したポリシアノ アクリル酸アルキルナノ粒子を、経口投与剤形、たとえばカプセル剤、錠剤、散 剤（水の添加に際して発泡しうる散剤を含む）、または懸濁剤中に含有させるの が好適である。さらに、配合物が胃を通過してインスリン放出をさらに小腸にタ ーゲティングする間配合物を保護するために、ポリシアノアクリル酸アルキル複 合体インスリンを装填したナノ粒子、および存在する場合には所望により遊離イ ンスリンを装填したポリシアノアクリル酸アルキルナノ粒子に腸溶コーティング を付与することができる。あるいは生理学的インスリン需要を模倣するために、 ナノ粒子を非経口的に投与して、インスリンを放出させることができる。 たとえば簡便かつ効果的な経口投与のためには、薬剤学的に有効な量の本発明 のナノ粒子を１種またはそれ以上の賦形剤と共に打錠し、ゲルカプセルなどに封 入し、水を添加した際に発泡溶液を与える成分と配合し、また溶液などに懸濁す ることができる。非経口投与のためには、ナノ粒子を食塩溶液などに懸濁するこ とができる。 ナノ粒子を打錠する際、錠剤は経口投与したときインスリン放出を小腸にター ゲティングするための腸溶コーティングを所望により錠剤上に含む。 本発明による薬剤配合物は、特にII型糖尿病を伴う患者に外因性インスリンを 与えるために、またはインスリン非依存性糖尿病を処置するために使用できるこ とは自明であろう。本発明の配合物はヒトに、血中グルコース濃度が正常範囲内 に留まるように調整するインスリン用量（この量は個体ごとに異なる）で投与す るのが好適である。経口配合物は好ましくは１日４回の製剤としてデザインされ 、一方、非経口配合物（一般に生物学的利用性インスリン１００ ＩＵ／ｍｌ以 上を含有する）は１日１回または２回ないし最高で週１回投与できる。図面の簡単な説明 図１は、ポリシアノアクリル酸アルキルナノ粒子を形成するアニオン重合法の 反応経路を示す； 図２は、雄ウィスター（Ｗｉｓｔｅｒ）ラット４群の基準値に対する％として 表した６時間にわたる血中グルコース濃度を示す：対照(ｎ＝４；非処理ラット) ;インスリン溶液（ｎ＝４；２.５ ＩＵのインスリンを含有する溶液を各ラット に０時に筋肉内注射により投与）；ｐＨ＝２（ｎ＝４；ｐＨ＝２で製造したイン スリン装填ポリシアノアクリル酸アルキルナノ粒子（１６ ＩＵ）の水性懸濁液 を各ラットに０時に筋肉内注射により投与）；およびｐＨ＝４．８（ｎ＝３；ｐ Ｈ＝４．８で製造したインスリン装填ポリシアノアクリル酸アルキルナノ粒子（ １６ ＩＵ）の水性懸濁液を各ラットに０時に筋肉内注射により投与）； 図３は、雄ウィスターラット２群の基準値に対する％として表した４時間にわ たる血中グルコース濃度を示す：対照（ｎ＝８；非処理ラット）および試験群（ ｎ＝５；ｐＨ＝２で製造したインスリン装填ポリシアノアクリル酸アルキルナノ 粒子（２０４ ＩＵ）の水性懸濁液を各ラットに０時に経口投与）。発明の実施態様 以下の実施例において、シアノアクリル酸ｎ−ブチルはロクタイト社（アイル ランド）により寄贈された。シアノアクリル酸イソブチル、デキストラン１０、 ４０および７０、ならびにインスリン（ウシ）はシグマから入手された。製造し たナノ粒子の表面形態を走査電子顕微鏡検査（ＳＥＭ）（ライカ・ケンブリッジ （Ｌｅｉｃａ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）Ｓ３６０）により調べた。薬物の装填をＵ Ｖスペクトル分析による残分法、およびＵＳＰ ＸＸＩＩによる濃度勾配ＨＰＬ Ｃ分析により監視した。雄ウィスターラットをインビボ試験に用い、血中グルコ ース濃度をエイムス(Ａｍｅｓ、商標)グルコスティックス(Ｇｌｕｃｏｓｔｉｘ) 系により監視した。 実施例１ モノマーの選択がナノ粒子特性に与える影響 生分解性ポリシアノアクリル酸アルキルナノ粒子をシアノアクリル酸ｎ−ブチ ルおよびイソブチルから、標準条件下でアニオン重合法により製造した。たとえ ば出発時薬物装入量２０％につき、１００ｍｇのインスリンをモノマー添加前に 、０．５％デキストラン７０（安定剤として）を含有する０．０１Ｍ ＨＣｌ溶 液４９．５ｍｌに溶解した。モノマー、たとえば０．５ｍｌのシアノアクリル酸 イソブチルを添加したのち、溶液を４時間撹拌し、濾過または遠心分離し、一夜 乾燥させた。これらの条件下でシアノアクリル酸ｎ−ブチルまたはイソブチルか ら形成した粒子間に粒子形態の差はみられなかった。生成した粒子の表面は平滑 であり、薬物の結晶はなく、粒子は直径１００〜４００ｎｍであった。出発時薬 物装入量２０％ｗ／ｗにつき、インスリン装填量はシアノアクリル酸ｎ−ブチル に関しては１７．８２％、シアノアクリル酸イソブチルに関しては１７．９７％ が得られた。したがってインスリン装填ナノ粒子の形成はこれらのモノマーの選 択によって影響されなかった。 実施例２ 安定剤の分子量および濃度がナノ粒子特性に与える影響 実施例１に概説した方法でナノ粒子を製造し、濃度０．５％ｗ／ｖの種々の分 子量の安定剤デキストラン（デキストラン１０、デキストラン４０およびデキス トラン７０を使用；それぞれＭｗ＝１０,０００、４０,０００および７０,００ ０）がナノ粒子形成に与える影響を調べた。さらに、デキストラン７０を用いて デキストラン濃度も０．０５％から１％（ｗ／ｖ）まで変化させた。表１に示す ように、用いるデキストランの分子量または濃度を変化させた場合にナノ粒子の 大きさおよび形態またはインスリン捕獲効率に差はみられなかった。インスリン 装填ポリシアノアクリル酸アルキルナノ粒子に関するこの結果は、空のポリシア ノアクリル酸アルキルナノ粒子に関して報告された結果と異なる(Douglas,S.et al.,J.Colloid Interface Science,103:154-63(1985))。 実施例３ 重合媒質のｐＨがナノ粒子特性に与える影響 実施例１に概説した方法でインスリン装填したシアノアクリル酸ｎ−ブチルナ ノ粒子を製造し、重合媒質のｐＨを１から４．８まで変化させることがナノ粒子 形成に与える影響を調べた。重合媒質のｐＨが３より高くなるのに伴って、薬物 を含まない平滑な表面をもつ、輪郭の明瞭な分離した粒子が生成した。しかしｐ Ｈ３未満では明瞭な粒子の形成は限られ、良好に形成されたナノ粒子が少量みら れたにすぎない。この低いｐＨでは、粒子の形成が急激に起こり、大部分のナノ 粒子は良好に形成されなかった。 他の実験で、モノマー含量１０％および２０％ｗ／ｖにおいて、０．５％デキ ストラン７０（安定剤として）を含有する０．０１Ｍ ＨＣｌ溶液にインスリン をまず溶解し、これに０．２５ｍｌのシアノアクリル酸イソブチルモノマーを添 加すると、白色泡状の沈殿が生じることが示される。この沈殿を濾過により採集 して乾燥させると、微細な白色粉末（１００〜４００ｎｍ）が得られる。この反 応は、ＨＣｌ溶液中にインスリンが存在しない場合、またはシアノアクリレート モノマー添加後にインスリンを添加した場合には起こらない。 何らかの理論的説明に拘束されるわけではないが、これらの所見はアニオン重 合が起こる機構およびインスリンの物理化学的特性を参照して推察すると説明で きることが示唆される。図１に示すように、重合用水性媒質中に存在するヒドロ キシルイオンが重合を開始する。インスリンは等電点５．３をもつペプチドであ るので、ｐＨ５．３未満では正に帯電し、一方ｐＨ５．３以上ではインスリンは 負に帯電できる。低いｐＨ（ｐＨ≦２）では、インスリン分子は＋６の正味電荷 をもち、負に帯電したシアノアクリレート短鎖と複合体形成し、重合過程を終結 させる。重合媒質のｐＨが５に上昇するのに伴って、インスリン上の正味電荷は ゼロに近づき、したがってシアノアクリレート短鎖との複合体形成は起こりにく くなる。そのｐＨでは良好に形成されたインスリン装填ナノ粒子が生成する。 ｐＨ２で調製したナノ粒子のインスリン含量をＨＰＬＣ分析すると、予想した インスリン保持時間の位置にはインスリンのピークは得られなかった。しかしＵ Ｖ分析（残分法による）は８０％以上の薬物捕獲を示した。ｐＨ４．８で調製し たナノ粒子のＨＰＬＣ分析は、予想保持時間１９分の位置にインスリンの存在を 示した。これらの所見は、低いｐＨではインスリンは上記ポリマーと複合体を形 成し、遊離インスリンにつき予想される保持時間で溶出しないのに対し、ｐＨ４ ．８では遊離インスリンがナノ粒子に取り込まれて溶出保持時間に溶出するとい う結論を支持する。 この結論を支持するため、インスリンの存在が低いｐＨでのナノ粒子形成を妨 害するか否かを判断するために同一ｐＨ範囲内での空のナノ粒子の形成を調べた 。インスリン装填したナノ粒子と同一の条件下にｐＨ２、３および４でナノ粒子 を調製した。すべての場合、生成したナノ粒子は平滑な球状であり、均一な大き さであった。したがって、低いｐＨでは重合媒質中にインスリンが存在するとナ ノ粒子形成が妨害される。 実施例４ ラットへのインスリン装填ナノ粒子の筋肉内投与 実施例３に従って調製したインスリン装填シアノアクリル酸ｎ−ブチルナノ粒 子の生物学的活性および放出性を、雄ウィスターラットへの筋肉内投与により調 べた。ｐＨ２（１６ ＩＵ）およびｐＨ４．８（１６ ＩＵ）で調製したインスリ ン装填ナノ粒子を、水性懸濁液中で筋肉内注射により２群のラットに投与し、６ 時間にわたって血中グルコース濃度を監視した。第３群に純粋なインスリン溶液 （２.５ ＩＵ）を筋肉内注射により投与して、ナノ粒子配合物と封入されていな いインスリンとによる送達を比較した。非処理ラット（対照）の血中グルコース 濃度も同一期間にわたって監視した。 図２は、基準値に対する％として表したｐＨ２、ｐＨ４．８、対照および非処 理群の血中グルコース濃度を示す。非処理群の血中グルコース濃度は試験期間中 、基準値の８７．６〜１０８．９％内にあった。ナノ粒子を投与すると、血中グ ルコース濃度が基準値の２０％にまで定常的に低下した。これは両タイプのナノ 粒子（ｐＨ２では複合体形成；ｐＨ４．８では遊離インスリン）からのインスリ ンが生物活性であり、制御された持続的様式で放出されることを示す。血中グル コースの減少は、ｐＨ４．８で調製したナノ粒子の場合の方がｐＨ２で調製した ナノ粒子の場合より速やかであった。これはｐＨ２の配合物中のポリシアノアク リル酸アルキルと複合体形成したインスリンがより緩慢に放出されるのに対し、 ｐＨ４．８の配合物からの遊離インスリン放出がより速やかであることによると 思われる。 実施例５ ラットへのインスリン装填ナノ粒子の経口投与 実施例３に従って調製したインスリン装填シアノアクリル酸ｎ−ブチルナノ粒 子の生物学的活性および放出性を、雄ウィスターラットへの経口投与により調べ た。ｐＨ２で調製したインスリン装填ナノ粒子を、水性懸濁液中で１群のラット に経口投与し、４時間にわたって血中グルコース濃度を監視した。ラット当たり の投与量はインスリン２０４ ＩＵであった。非処理ラットの血中グルコース濃 度も同一期間にわたって監視した。 図３は、基準値に対する％として表したこれら２群についての血中グルコース 濃度を示す。非処理群の血中グルコース濃度は試験期間中、基準値の８５〜１０ ０％内にあった。処理ラットにおいては、血中グルコース濃度が４時間にわたっ て基準値の３５％にまで低下するのがみられ、このインスリン装填ナノ粒子につ いては経口による生物学的利用率７％以上が得られた。これらの結果は、ｐＨ２ で調製したナノ粒子（ポリシアノアクリル酸アルキルに複合体形成）が生物活性 であり、制御された持続的様式で放出されることを示す。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年４月１７日 【補正内容】 １２．インスリンおよびポリシアノアクリル酸アルキルからアニオン重合法に より形成されたナノ粒子を含み、その際重合媒質のｐＨがｐＨ３未満である、制 御放出型薬剤配合物。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．ナノ粒子を形成した生分解性ポリシアノアクリル酸アルキルポリマー内に 捕獲されたインスリンを含み、その際インスリンがポリシアノアクリル酸アルキ ルに複合体形成している、制御放出型薬剤配合物。 ２．生分解性ポリシアノアクリル酸アルキルポリマーがシアノアクリル酸ｎ− ブチル、シアノアクリル酸イソブチルもしくはシアノアクリル酸イソヘキシルモ ノマーまたはそれらの混合物から形成される、請求項１記載の制御放出型薬剤配 合物。 ３．インスリン装填量がモノマー含量の約５〜３０％ｗ／ｖである、請求項１ または２記載の制御放出型薬剤配合物。 ４．さらに、遊離インスリンを装填したポリシアノアクリル酸アルキルナノ粒 子を含み、ポリシアノアクリル酸アルキル複合体インスリンを装填したナノ粒子 と遊離インスリンを装填したポリシアノアクリル酸アルキルナノ粒子との混合物 を形成した、請求項１〜３のいずれか１項記載の制御放出型薬剤配合物。 ５．さらに、ポリシアノアクリル酸アルキル複合体インスリンを装填したナノ 粒子上に、経口投与した際にインスリン放出を小腸にターゲティングするための 腸溶コーティングを含む、請求項１〜４のいずれか１項記載の制御放出型薬剤配 合物。 ６．さらに、遊離インスリンを装填したポリシアノアクリル酸アルキルナノ粒 子上に、経口投与した際にインスリン放出を小腸にターゲティングするための腸 溶コーティングを含む、請求項４または５記載の制御放出型薬剤配合物。 ７．配合物がカプセル剤、錠剤、散剤、水の添加に際して発泡しうる散剤、ま たは懸濁剤として配合された、請求項１〜６のいずれか１項記載の制御放出型薬 剤配合物。 ８．配合物が錠剤として配合され、さらに経口投与した際にインスリン放出を 小腸にターゲティングするための腸溶コーティングを錠剤上に含む、請求項７記 載の制御放出型薬剤配合物。 ９．経口投与に適した、請求項１〜８のいずれか１項記載の制御放出型薬剤配 合物。 １０．非経口投与に適した、請求項１〜８のいずれか１項記載の制御放出型薬 剤配合物。 １１．実質的に前記に記載し、および例示した、請求項１記載の制御放出型薬 剤配合物。
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