CN111212656A - 溶瘤病毒载体及其用途 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及用于治疗和预防癌症的重组病毒载体。溶瘤病毒载体并入以下特征中的一种或多种：通过将微小RNA(miRNA)靶序列插入病毒基因组中来进行病毒复制限制；破坏致癌性miRNA功能；癌症微环境重塑；以及通过将蛋白酶活化的抗体并入病毒颗粒中来进行癌细胞靶向。

Description

溶瘤病毒载体及其用途
相关申请的引用
本申请要求2017年7月26日提交的美国临时申请号62/537,359和2018年6月19日提交的美国临时申请号62/686,802的优先权，所述临时申请的公开内容各自以引用的方式整体并入本文。
关于序列表的声明
与本申请相关的序列表以文本格式代替纸质副本提供，并且特此以引用的方式并入本说明书中。含有序列表的文本文件的名称是ONCR_010_02WO_ST25.txt。所述文本文件是500KB，于2018年7月26日创建，并且经由EFS-Web以电子方式提交。
技术领域
本公开涉及用于治疗和预防癌症的重组病毒载体。特别地，本公开涉及溶瘤病毒载体。
背景技术
由于肿瘤蛋白表达谱的异质性，当前的靶向癌症治疗剂仅在小范围的癌症中有效。此外，许多癌症治疗(包括现有的病毒载体、化学疗法、放射和外科手术)缺乏选择性地治疗癌性细胞、同时维持正常非癌性细胞的健康和存活力的特异性，并且可产生不合乎需要的脱靶效应。因此，在本领域中需要在多种癌症中广泛有效并且能够选择性地消除癌性细胞的癌症疗法。
溶瘤病毒是优先感染癌细胞的病毒，并且已经在多种临床前和临床研究中用于癌症治疗。使用溶瘤病毒带来健康细胞的非特异性病毒感染的风险，从而导致非癌性细胞和组织死亡。然而，对病毒进行遗传操作以利用在正常组织对比癌性组织中差异表达的途径、蛋白质和基因可增加这些病毒的特异性并限制脱靶感染和细胞死亡。
微小RNA(miRNA或miR)是通过引导其靶信使RNA降解或翻译阻遏来调控基因表达的小型非编码内源性RNA。miR与正常细胞过程密切相关，并且因此miRNA的失调导致包括癌症的广泛范围的疾病。许多miR基因位于癌症相关的基因组区域或脆性位点中，从而进一步证明了miR在癌症中起关键作用。与正常组织相比，miR在癌症组织中差异表达，并且可能与肿瘤发生具有因果关系。通过在多种肿瘤类型中利用这种差异miR表达，本文所述的癌症治疗剂具有广谱安全性和功效特征，其中溶瘤病毒复制基于特定miR或一组miR的表达进行调控。此外，本文描述的溶瘤病毒还可表达促进整个肿瘤中的病毒传播的蛋白质，如改变调控细胞外基质的基因和蛋白质的表达、从而提高它们的治疗功效的那些蛋白质。
本领域仍然需要改进的溶瘤病毒载体。本公开提供了此类改进的溶瘤病毒载体等等。
发明内容
本公开提供了与现有技术相比表现出改进的技术效果的溶瘤病毒载体。本发明人已经设计了各种溶瘤病毒载体并且进行了本文所述的广泛实验，以鉴定具有用于临床治疗癌症的优异性质的溶瘤病毒载体。
本发明涉及可用于治疗和预防癌症的重组病毒载体。本文所述的溶瘤病毒载体能够通过插入病毒基因组中的微小RNA(miR)靶序列来限制病毒载体复制至癌细胞或肿瘤细胞。在本文所述的特定实施方案中，病毒载体包含并入一种或多种必需病毒基因中的miR靶序列的两个、三个、四个或更多个拷贝。在其它实施方案中，所述病毒载体包括将一个或多个多核苷酸序列并入病毒基因组中，所述一个或多个多核苷酸序列的产物破坏致癌性miR的功能和/或改变细胞外基质。在其它实施方案中，所述病毒载体包含并入病毒颗粒中、从而允许所述载体高度选择性靶向癌细胞/肿瘤细胞的蛋白酶活化的抗体。本文还提供了所述病毒载体的组合物以及用于杀死癌性细胞和治疗癌症的方法。
在一个实施方案中，本公开提供了一种重组溶瘤单纯疱疹病毒(HSV)，所述重组溶瘤单纯疱疹病毒包含插入一种或多种必需病毒基因的基因座中的至少两个微小RNA(miRNA)靶序列，其中所述一种或多种病毒基因选自由以下组成的组：ICP4、ICP27、ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40和UL42。在一个实施方案中，非癌性细胞中所述重组HSV的复制与相同细胞类型的癌性细胞中重组HSV的复制相比减少。在一个实施方案中，所述一种或多种病毒基因选自由以下组成的组：ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40和UL42。在一个实施方案中，所述一种或多种病毒基因选自由以下组成的组：UL8、ICP8和UL30。在一个实施方案中，所述一种或多种病毒基因选自由以下组成的组：ICP27和ICP4。在一个实施方案中，所述一种或多种病毒基因选自由以下组成的组：ICP4、ICP27、UL8、UL42和ICP34.5。
在一个实施方案中，所述细胞选自由以下组成的组：神经元细胞、心脏细胞、肌肉细胞和肝细胞。在一个实施方案中，所述神经元细胞是中枢神经系统细胞、外周神经系统细胞、脑细胞或脊髓细胞。在一个实施方案中，所述肌肉细胞是横纹肌细胞或平滑肌细胞。在一个实施方案中，所述非癌性细胞和癌性细胞是脑细胞，并且所述至少两个miRNA靶序列是选自由以下组成的组的miRNA的靶序列：miR-137、miR-219a、miR-124、miR-9、miR-487b和miR-128。在一个实施方案中，至少两个miRNA靶序列是选自由以下组成的组的miRNA的靶序列：miR-137、miR-219a、miR-124和miR-128。在一个实施方案中，所述非癌性细胞和癌性细胞是心脏细胞或横纹肌细胞，并且所述至少两个miRNA靶序列是选自由以下组成的组的miRNA的靶序列：miR-208b、miR-1、miR-208a、miR-133a、miR-4284、miR-499a、miR-126、miR-30e、miR-378i、miR-30b和miR-378。在一个实施方案中，所述至少两个miRNA靶序列是选自由以下组成的组的miRNA的靶序列：miR-208b、miR-1和miR-208a。在一个实施方案中，所述非癌性细胞和癌性细胞是脊髓细胞，并且所述至少两个miRNA靶序列是选自由以下组成的组的miRNA的靶序列：miR-219a、miR-9、miR-204、miR-577、miR-99a、miR-100、miR-132和miR-135。在一个实施方案中，所述至少两个miRNA靶序列是选自由以下组成的组的miRNA的靶序列：miR-219a、miR-9和miR-204。在一个实施方案中，所述非癌性细胞和癌性细胞是外周神经系统细胞，并且所述至少两个miRNA靶序列是选自由以下组成的组的miRNA的靶序列：miR-204、miR-1、miR-206、miR-9、miR-99a、miR-199b、miR-145、miR-100、miR-574。在一个实施方案中，所述非癌性细胞和癌性细胞是肝细胞，并且所述至少两个miRNA靶序列是选自由以下组成的组的miRNA的靶序列：miR-122和miR-126。在一个实施方案中，所述非癌性细胞和癌性细胞是平滑肌细胞，并且所述至少两个miRNA靶序列是选自由以下组成的组的miRNA的靶序列：miR-143和miR-145。
在一个实施方案中，两个或更多个miR靶序列被并入miR-T盒中，所述miR-T盒被插入一种或多种必需病毒基因的5'非翻译区(UTR)或3’UTR中。在一个实施方案中，所述miR-T盒包含少于1000个核苷酸的长度。在一个实施方案中，所述miR-T盒包含约25与约500个核苷酸之间的长度。在一个实施方案中，所述miR-T盒包含约100与约500个核苷酸之间的长度。
在一个实施方案中，本公开提供了一种重组溶瘤单纯疱疹病毒(HSV)，所述重组溶瘤单纯疱疹病毒包含：(i)第一微小RNA(miRNA)靶序列盒(miR-TS盒)，所述第一微小RNA靶序列盒插入第一病毒基因中并且包含miR-124、miR-1和miR-143中的每一者的至少2个靶序列；(ii)第二miR-TS盒，所述第二miR-TS盒插入第二病毒基因中并且包含miR-128、miR-219a和miR-122中的每一者的至少2个靶序列；以及(iii)第三miR-TS盒，所述第三miR-TS盒插入第三病毒基因中并且包含miR-219a、miR-204和miR-128中的每一者的至少2个靶序列。在一个实施方案中，所述重组HSV还包含插入第四病毒基因中的第四miR-TS盒，其中所述第四miR-TS盒包含：(a)miR-137、miR-208b-3p和miR-126中的每一者的至少2个靶序列；或(b)miR-137、miR-217和miR-126中的每一者的至少2个靶序列。
在一个实施方案中，所述miR-TS盒中的每一者包含所述各自miRNA中的每一者的4个靶序列。在一个实施方案中，所述第一病毒基因是ICP4。在一个实施方案中，所述第二病毒基因是ICP27。在一个实施方案中，所述第三病毒基因是ICP34.5。在一个实施方案中，所述第四病毒基因是UL8。在一个实施方案中，非癌性细胞中所述重组HSV的复制与相同细胞类型的癌性细胞中重组HSV的复制相比减少，其中所述细胞选自由以下组成的组：神经元细胞、心脏细胞、肌肉细胞和肝细胞。
在一个实施方案中，所述第一miR-TS盒包含与SEQ ID NO:852至少95％相同的核酸序列。在一个实施方案中，所述第一miR-TS盒包含SEQ ID NO:852的核酸序列或由SEQ IDNO:852的核酸序列组成。在一个实施方案中，所述第二miR-TS盒包含与SEQ ID NO:853至少95％相同的核酸序列。在一个实施方案中，所述第二miR-TS盒包含SEQ ID NO:853的核酸序列或由SEQ ID NO:853的核酸序列组成。在一个实施方案中，所述第三miR-TS盒包含与SEQID NO:854至少95％相同的核酸序列。在一个实施方案中，所述第三miR-TS盒包含SEQ IDNO:854的核酸序列或由SEQ ID NO:854的核酸序列组成。在一个实施方案中，所述第四miR-TS盒包含与SEQ ID NO:855至少95％相同的核酸序列。在一个实施方案中，所述第四miR-TS盒包含SEQ ID NO:855的核酸序列或由SEQ ID NO:855的核酸序列组成。
在一个实施方案中，所述重组HSV还包含编码一种或多种有效负载分子的异源多核苷酸序列。在一个实施方案中，所述异源多核苷酸序列编码选自由IL-12、CCL4和CXCL10组成的组的有效负载。在一个实施方案中，所述异源多核苷酸序列编码两种或更多种选自由IL-12、CCL4和CXCL10组成的组的有效负载。在一个实施方案中，所述异源多核苷酸序列编码三种包括IL-12、CCL4和CXCL10的有效负载。
在一个实施方案中，本公开提供了一种重组溶瘤病毒，所述重组溶瘤病毒包含插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的基因座中的一个或多个微小RNA(miR)靶序列，其中所述病毒是单纯疱疹病毒(HSV)，并且其中所述一种或多种病毒基因选自由以下组成的组：UL8、ICP34.5、UL42、UL19、ICP4和ICP27。在一个实施方案中，所述一个或多个miR靶序列被并入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的5'非翻译区(UTR)或3'UTR中。在一个实施方案中，所述miR靶序列是选自由以下组成的组的miR的靶序列：miR-122、miR-184、miR-34a、let7a、miR-145-5p、miR-199a-5p、miR-451a、miR-125a、miR-125a-5p、miR-126-3p、miR-233-3p、miR-143-3p、miR-1-3p、miR-133a-3p、miR-127a-3p、miR-133b、miR-134-3p、miR-124、miR-101、miR-125b、miR-145、miR-559、miR-213、miR-31-5p和miR-205p。
在一个实施方案中，所述一个或多个miR靶序列的一个或多个拷贝被插入一种或多种病毒基因的基因座中。在一个实施方案中，所述一个或多个miR靶序列的两个、三个、四个或更多个拷贝被插入一种或多种病毒基因的基因座中。在一个实施方案中，与第二细胞中病毒的复制相比，第一细胞中所述病毒的复制减少或减弱，其中与所述第二细胞中能够结合至一个或多个miR靶序列的miR的表达相比，所述第一细胞具有增加的所述miR的表达。在一个实施方案中，所述第一细胞中所述miR的表达水平比所述第二细胞中所述miR的表达水平高至少5％。在一个实施方案中，所述第一细胞是非癌性细胞。在一个实施方案中，与所述第一细胞中能够结合至一个或多个miR靶序列的miR的表达相比，所述第二细胞具有降低的所述miR的表达。在一个实施方案中，所述第二细胞中所述miR的表达水平比所述第一细胞中所述miR的表达水平低至少5％。在一个实施方案中，所述第二细胞是癌性细胞。
在一个实施方案中，miR-122靶序列的一个拷贝被插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的基因座中。在一个实施方案中，所述miR-122靶序列的四个拷贝被插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的基因座中。在一个实施方案中，所述一种或多种病毒基因是ICP27。在一个实施方案中，miR-125a靶序列的一个拷贝被插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的基因座中。在一个实施方案中，所述miR-125a靶序列的四个拷贝被插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的基因座中。在一个实施方案中，所述一种或多种病毒基因是UL42。在一个实施方案中，miR-122靶序列的四个拷贝被插入ICP27的基因座中，并且miR-125a靶序列的一个拷贝被插入UL42的基因座中。在一个实施方案中，miR-122靶序列的一个拷贝被插入ICP27的基因座中，并且miR-125a靶序列的一个拷贝被插入UL42的基因座中。在一个实施方案中，miR-122靶序列的一个拷贝被插入ICP27的基因座中，并且miR-125a靶序列的三个拷贝被插入UL42的基因座中。在一个实施方案中，miR-122靶序列的四个拷贝被插入ICP27的基因座中，并且miR-125a靶序列的四个拷贝被插入UL42的基因座中。
在一个实施方案中，本公开提供了一种重组溶瘤病毒，所述重组溶瘤病毒包含：(a)插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的基因座中的一个或多个微小RNA(miR)靶序列；和(b)一种或多种多核苷酸，所述一种或多种多核苷酸编码(i)一种或多种蛋白质或寡核苷酸，其中所述蛋白质或寡核苷酸降低miR、基因或金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP)的表达或抑制miR、基因或金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP)的功能；或(ii)蛋白酶活化的抗体；其中所述病毒是HSV，其中所述一种或多种病毒基因选自由以下组成的组：UL42、UL19、ICP4和ICP27。在一个实施方案中，所述miR是致癌性miR或微环境重塑miR。在一个实施方案中，致癌性miR选自表4中列出的miR。在一个实施方案中，所述基因是致癌性基因。在一个实施方案中，所述致癌性基因选自表7中列出的基因。在一个实施方案中，所述微环境重塑miR选自表5中列出的miR。在一个实施方案中，所述一个或多个miR靶序列被并入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的5'非翻译区(UTR)或3'UTR中。在一个实施方案中，所述miR靶序列是选自由以下组成的组的miR的靶序列：miR-122、miR-184、miR-34a、let7a、miR-145-5p、miR-199a-5p、miR-451a、miR-125a、miR-125a-5p、miR-126-3p、miR-233-3p、miR-143-3p、miR-1-3p、miR-133a-3p、miR-127a-3p、miR-133b、miR-134-3p、miR-124、miR-101、miR-125b、miR-145、miR-559、miR-213、miR-31-5p和miR-205p。
在一个实施方案中，所述一个或多个miR靶序列的一个或多个拷贝被插入一种或多种病毒基因的基因座中。在一个实施方案中，所述一个或多个miR靶序列的两个、三个、四个或更多个拷贝被插入一种或多种病毒基因的基因座中。在一个实施方案中，miR-122靶序列的一个拷贝被插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的基因座中。在一个实施方案中，所述miR-122靶序列的四个拷贝被插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的基因座中。在一个实施方案中，所述一种或多种病毒基因是ICP27。在一个实施方案中，miR-125a靶序列的一个拷贝被插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的基因座中。在一个实施方案中，所述miR-125a靶序列的四个拷贝被插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的基因座中。在一个实施方案中，所述一种或多种病毒基因是UL42。在一个实施方案中，miR-122靶序列的四个拷贝被插入ICP27的基因座中，并且miR-125a靶序列的一个拷贝被插入UL42的基因座中。在一个实施方案中，miR-122靶序列的一个拷贝被插入ICP27的基因座中，并且miR-125a靶序列的一个拷贝被插入UL42的基因座中。在一个实施方案中，miR-122靶序列的一个拷贝被插入ICP27的基因座中，并且miR-125a靶序列的三个拷贝被插入UL42的基因座中。在一个实施方案中，miR-122靶序列的四个拷贝被插入ICP27的基因座中，并且miR-125a靶序列的四个拷贝被插入UL42的基因座中。
在一个实施方案中，所述TIMP选自TIMP1、TIMP2、TIMP3和TIMP4。在一个实施方案中，所述寡核苷酸是shRNA或诱饵寡核苷酸。在一个实施方案中，所述蛋白质是核酸酶、双特异性T细胞衔接器(BiTE)、抗免疫抑制性蛋白或免疫原性抗原。在一个实施方案中，所述核酸酶选自成簇规律间隔的短回文重复序列(CRISPR)相关的核酸内切酶、锌指核酸酶(ZFN)或转录活化因子样效应物核酸酶(TALEN)。在一个实施方案中，所述CRISPR相关的核酸内切酶选自SpCas9、SpCas9-HF1、SpCas9-HF2、SpCas9-HF3、SpCas9-HF4、SaCas9、FnCpf、FnCas9、eSpCas9、C2C1、C2C3、Cpf1、Casl、CaslB、Cas2、Cas3、Cas4、Cas5、Cas6、Cas7、Cas8、Cas9、Cas10、Csyl、Csy2、Csy3、Csel、Cse2、Cscl、Csc2、Csa5、Csn2、Csm2、Csm3、Csm4、Csm5、Csm6、Cmrl、Cmr3、Cmr4、Cmr5、Cmr6、Csbl、Csb2、Csb3、Csxl7、Csxl4、Csx10、Csx16、CsaX、Csx3、Csxl、Csxl5、Csfl、Csf2、Csf3和Csf4。在一个实施方案中，所述重组病毒还包含编码tracr-RNA(trRNA)和crispr-RNA(crRNA)的异源多核苷酸，其中所述crRNA靶向编码miR或TIMP的基因组DNA序列，并且其中所述trRNA促进CRISPR相关的核酸内切酶的结合和活化。
在一个实施方案中，所述抗免疫抑制性蛋白是抗调节性T细胞(Treg)蛋白或抗骨髓来源的抑制细胞(MDSC)蛋白。在一个实施方案中，所述抗免疫抑制性蛋白是VHH来源的阻断剂或VHH来源的BiTE。在一个实施方案中，所述蛋白质诱导抗肿瘤免疫应答。在一个实施方案中，所述蛋白质结合至细胞表面上表达的抗原，其中所述抗原选自由以下组成的组：EpCAM、CTLA-4、PD1、FGF2、FGFR/FGFR2b、内皮素B受体和SEMA4D。在一个实施方案中，所述蛋白质选自叶酸、IFNβ、A2A、CCL5、CD137、CD200、CD38、CD44、CSF-1R、CXCL10、CXCL13、IL-12、IL-15、IL-2、IL-21、IL-35、ISRE7、LFA-1、NG2(也称为SPEG4)、SMAD蛋白、STING、TGFβ和VCAM1。在一个实施方案中，所述至少一种蛋白酶活化的抗体被并入病毒糖蛋白包膜中。在一个实施方案中，所述蛋白酶活化的抗体由选自半胱氨酸组织蛋白酶、天冬氨酸组织蛋白酶、激肽释放酶(hK)、丝氨酸蛋白酶、半胱天冬酶、基质金属蛋白酶(MMP)和解整合素金属蛋白酶(ADAM)的蛋白酶活化。在一个实施方案中，所述蛋白酶选自组织蛋白酶K、组织蛋白酶B、组织蛋白酶L、组织蛋白酶E、组织蛋白酶D、hK1、PSA(hK3)、hK10、hK15、uPA、uPAR、MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11、MMP-12、MMP-13、MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-18、MMP-19、MMP-20、MMP-21、MMP-23A、MMP-23B、MMP-24、MMP-25、MMP-26、MMP-27、MMP-28或表6中列出的蛋白酶。因此，所述蛋白酶活化的抗体结合至由癌细胞或在癌症微环境中比由非癌细胞或在非癌症微环境中更高表达的蛋白质。在一个实施方案中，所述蛋白酶活化的抗体结合NKG2D、c-met、HGFR、CD8、硫酸乙酰肝素、VSPG4(也称为NG2)、EGFR、EGFRvIII、CD133、CXCR4、癌胚抗原(CEA)、CLC-3、膜联蛋白II、人转铁蛋白受体或EpCAM。
在一个实施方案中，一种或多种多核苷酸被插入病毒基因组的基因座中，或被插入所述病毒基因组的两个基因座之间。在一个实施方案中，所述病毒基因基因座选自由以下组成的组：内部重复接头区域(包含一个拷贝的二倍体基因ICP0、ICP34.5、LAT、ICP4中的每一者和ICP47启动子)、ICP0、LAT、UL1、UL5、UL6、UL7、UL8、UL9、UL11、UL12、UL14、UL15、UL17、UL18、UL19、UL20、UL22、UL25、UL26、UL26.5、UL27、UL28、UL29、UL30、UL31、UL32、UL33、UL34、UL35、UL36、UL37、UL38、UL39、UL40、UL42、UL48、UL49、UL52、UL53、UL54、ICP0、ICP4、ICP22、ICP27、ICP47、γ-34.5、US3、US4、US5、US6、US7、US8、US9、US10、US11和US12。
在一个实施方案中，本公开提供了一种核酸分子，所述核酸分子编码本文所述的溶瘤病毒。在一个实施方案中，本公开提供了一种病毒原液，所述病毒原液包含本文所述的溶瘤病毒。在一个实施方案中，本公开提供了一种组合物，所述组合物包含本文所述的溶瘤病毒和药学上可接受的载剂。
在一个实施方案中，本公开提供了一种杀死癌性细胞的方法，所述方法包括在足以使本文所述的溶瘤病毒在所述癌性细胞内感染并复制的条件下使所述癌性细胞暴露于所述溶瘤病毒或其组合物，并且其中所述溶瘤病毒在所述癌性细胞内的复制导致细胞死亡。在一个实施方案中，与非癌性细胞中能够结合至一个或多个miR靶序列的miR的表达相比，所述癌性细胞具有降低的所述miR的表达。在一个实施方案中，所述癌性细胞中所述miR的表达水平比所述非癌性细胞中所述miR的表达水平低至少5％。在一个实施方案中，在癌性细胞中所述溶瘤病毒的复制增加或维持，伴随能够结合至一个或多个miR靶序列的miR的表达降低。在一个实施方案中，与非癌性细胞中的病毒复制相比，在癌性细胞中病毒复制大至少5％。在一个实施方案中，所述细胞是在体内。在一个实施方案中，所述细胞是在肿瘤内。
在一个实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本文所述的溶瘤病毒或其组合物。在一个实施方案中，所述受试者是小鼠、大鼠、兔、猫、狗、马、非人灵长类动物或人。在一个实施方案中，所述溶瘤病毒或其组合物经静脉内、皮下、肿瘤内、肌肉内或鼻内施用。在一个实施方案中，所述癌症选自肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、结肠直肠癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、头颈癌、甲状腺癌、恶性神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和边缘区淋巴瘤(MZL)。在一个实施方案中，肺癌是小细胞肺癌或非小细胞肺癌。在一个实施方案中，肝癌是肝细胞癌(HCC)。
在一个实施方案中，本文所述的重组溶瘤病毒还包含有效负载分子，其中所述有效负载分子或蛋白质是抗FAP/抗CD3双特异性T细胞衔接器。在一个实施方案中，本文所述的重组溶瘤病毒还包含有效负载分子，其中所述有效负载分子或蛋白质是抗PD1-Fc-41BBL蛋白。
附图说明
图1示出在癌性和非癌性脑组织中对应于25种选择的miRNA的miRNA表达谱的热图。
图2示出在癌性和非癌性膀胱组织中对应于25种选择的miRNA的miRNA表达谱的热图。
图3示出在癌性和非癌性乳腺组织中对应于25种选择的miRNA的miRNA表达谱的热图。
图4示出在癌性和非癌性结肠组织中对应于25种选择的miRNA的miRNA表达谱的热图。
图5示出在成胶质细胞瘤和非癌性脑组织中对应于25种选择的miRNA的miRNA表达谱的热图。
图6示出在癌性和非癌性头颈组织中对应于25种选择的miRNA的miRNA表达谱的热图。
图7示出在癌性和非癌性肺组织中对应于25种选择的miRNA的miRNA表达谱的热图。
图8示出在癌性和非癌性胰腺组织中对应于25种选择的miRNA的miRNA表达谱的热图。
图9示出在神经鞘瘤和非神经鞘瘤组织中对应于25种选择的miRNA的miRNA表达谱的热图。
图10A-图10C示出在实施例2中描述的miRNA表达和减毒报告基因系统。图10A示出诱导miRNA表达质粒的表达的pTetR tet阻遏物质粒的示意图。图10B示出含有tet诱导型mCherry和miRNA表达盒的pTF-002 miRNA表达质粒的示意图。图10C示出能够读出去稳定化GFP(dsGFP)的pTF-004 miRNA减毒报告基因的示意图。
图11示出使用图10中所示且在实施例2中描述的报告基因系统的miR-122表达和减毒。
图12示出使用图10中所示且在实施例2中描述的报告基因系统的miR-122、miR-184、miR-34a和Let7a介导的GFP减弱。带圆圈的孔指示降低的GFP表达水平。
图13示出使用图10中所示且在实施例2中描述的报告基因系统，由mCherry表达指示的miR-122、miR-184、miR-34a和Let7a的表达。
图14示出使用图10中所示且在实施例2中描述的报告基因系统，miR-122、miR-124、miR-145、miR-199和miR-451介导的GFP减弱。带圆圈的孔指示降低的GFP表达水平。
图15示出使用图10中所示且在实施例2中描述的报告基因系统，由mCherry表达指示的miR-122、miR-124、miR-145、miR-199和miR-451的表达。
图16示出miR-122和miR-184减毒的GFP荧光的定量。
图17示出miR-34a和miR-184减毒的GFP荧光的定量。
图18示出Let7a和miR-184减毒的GFP荧光的定量。
图19示出miR-124和miR-184减毒的GFP荧光的定量。
图20示出miR-145和miR-184减毒的GFP荧光的定量。
图21示出miR-199和miR-451减毒的GFP荧光的定量。
图22示出miR-125和miR-451减毒的GFP荧光的定量。
图23示出miR-126和miR-451减毒的GFP荧光的定量。
图24示出miR-127和miR-451减毒的GFP荧光的定量。
图25示出miR-133和miR-451减毒的GFP荧光的定量。
图26示出miR-223和miR-451减毒的GFP荧光的定量。
图27A-图27D示出在非癌性有丝分裂后肺细胞和癌性A253细胞中miR-125对HSV减毒的基于荧光的定量。图27A示出有丝分裂后肺细胞中HSV减毒的基于荧光的定量。图27B示出A253细胞中HSV减毒的基于荧光的定量。图27C示出有丝分裂后肺细胞中HSV减毒的基于qPCR的定量。图27D示出A253细胞中HSV减毒的基于qPCR的定量。
图28A-图28B示出在HCC1395对比A253细胞中miR-145对HSV减毒的基于荧光的(图28A)和基于qPCR的(图28B)定量。
图29A-图29B示出在正常肺细胞中miR-199a-5p对比miR-143-3p对HSV减毒的基于荧光的(图29A)和基于qPCR的(图29B)定量。
图30A-图30C示出在A253、Huh7和Hep3B细胞系中miRNA-125a(图30A)和miRNA-122(图30B)表达以及对病毒复制的影响(图30C)。
图31示出说明在表达miR-122和miR-125a的细胞中用含有miR-T122和/或miR-T125a的HSV感染后病毒传播和蛋白质表达降低的蛋白质印迹。
图32A-图32D示出miRNA表达对miR减毒的HSV复制的影响。图32A-图32B示出用miR-125a模拟物(图32A)或miR-122模拟物(图32B)转染后，miR-125a和mir-122的细胞内表达增加。图32C示出通过GFP荧光的荧光图像和定量所示的在不同遗传基因座处具有同源miR靶序列的溶瘤HSV载体的复制的减弱(图32D)。
图33示出用于治疗癌症或良性过度增生性病症的ICP4-TmiRNA减毒的HSV载体的示意图。gB:NT：gB基因中增强病毒进入的双重突变；BAC：loxP侧接的耐氯霉素的序列和lacZ序列；Δjoint：缺失包含ICP4基因的一个拷贝的完整内部重复区域；ICP4:TmiRNA：miRNA靶序列(例如let-7、miR-34a、miR-101、miR-125b、miR-145等)插入剩余ICP4基因的3'UTR中(也可置于5'UTR中)
图34示出用于治疗癌症或良性过度增生性病症的ICP27-TmiRNA减毒的HSV载体的示意图。gB:NT：gB基因中增强病毒进入的双重突变；BAC：loxP侧接的耐氯霉素的序列和lacZ序列；Δjoint：缺失包含ICP4基因的一个拷贝的完整内部重复区域；ICP27:TmiRNA：miRNA靶序列(例如let-7、miR-34a、miR-101、miR-125b、miR-145等)插入ICP27基因的3'UTR中(也可置于5'UTR中)
图35示出用于治疗癌症或良性过度增生性病症的UL19-TmiRNA减毒的HSV载体的示意图。gB:NT：gB基因中增强病毒进入的双重突变；BAC：loxP侧接的耐氯霉素的序列和lacZ序列；Δjoint：缺失包含ICP4基因的一个拷贝的完整内部重复区域；UL19:TmiRNA：miRNA靶序列(例如let-7、miR-34a、miR-101、miR-125b、miR-145等)插入UL19基因的3'UTR中(也可置于5'UTR中)。
图36示出用于治疗癌症或良性过度增生性病症的UL19-TmiRNA和ICP27-TmiRNA减毒的HSV载体的示意图。gB:NT：gB基因中增强病毒进入的双重突变；BAC：loxP侧接的耐氯霉素的序列和lacZ序列；Δjoint：缺失包含ICP4基因的一个拷贝的完整内部重复区域；UL19:TmiRNA和ICP27:TmiRNA：miRNA靶序列(例如let-7、miR-34a、miR-101、miR-125b、miR-145等)插入UL19和ICP27基因的3'UTR中(也可置于5'UTR中)
图37示出用于治疗癌症或良性过度增生性病症的UL19-TmiRNA和ICP4-TmiRNA减毒的HSV载体的示意图。gB:NT：gB基因中增强病毒进入的双重突变；BAC：loxP侧接的耐氯霉素的序列和lacZ序列；Δjoint：缺失包含ICP4基因的一个拷贝的完整内部重复区域；UL19:TmiRNA和ICP4:TmiRNA：miRNA靶序列(例如let-7、miR-34a、miR-101、miR-125b、miR-145等)插入UL19和ICP4基因的3'UTR中(也可置于5'UTR中)。
图38示出用于治疗癌症或良性过度增生性病症的UL19-TmiRNA、ICP27-TmiRNA和ICP4-TmiRNA减毒的HSV载体的示意图。gB:NT：gB基因中增强病毒进入的双重突变；BAC：loxP侧接的耐氯霉素的序列和lacZ序列；Δjoint：缺失包含ICP4基因的一个拷贝的完整内部重复区域；UL19:TmiRNA、ICP27:TmiRNA和ICP4:TmiRNA：miRNA靶序列(例如let-7、miR-34a、miR-101、miR-125b、miR-145等)插入UL19、ICP27和ICP4基因的3'UTR中(也可置于5'UTR中)。
图39示出用于治疗癌症的ICP4-TmiRNA减毒的基因组编辑HSV载体的示意图。gB:NT：gB基因中增强病毒进入的双重突变；BAC：loxP侧接的耐氯霉素的序列和lacZ序列；Δjoint：缺失包含ICP4基因的一个拷贝的完整内部重复区域；ICP4:TmiRNA：miRNA靶序列(例如let-7、miR-34a、miR-101、miR-125b、miR-145)插入剩余ICP4基因的3'UTR中(也可置于5'UTR中)；Pol II启动子组成型(CAG、UbC、EF1a、PGK)或细胞特异性(例如TRPV1、Nav1.7、hSYN)；核酸内切酶：CRISPR相关的核酸内切酶(例如SpCas9、SaCas9、FnCpf1、FnCas9等)；Poly(A)：聚腺苷酸化信号(例如bGH)；gRNA：单一crRNA-trRNA融合(DR-crRNA-DR-trRNA)；靶向致癌性微小RNA(例如miR-17、miR-21、miR-155)的crRNA；Pol III启动子：例如U6、H1、7SK。
图40示出用于治疗癌症的ICP4-TmiRNA减毒的基因组编辑、微环境重塑HSV载体的示意图。gB:NT：gB基因中增强病毒进入的双重突变；BAC：loxP侧接的耐氯霉素的序列和lacZ序列；Δjoint：缺失包含ICP4基因的一个拷贝的完整内部重复区域；ICP4:TmiRNA：miRNA靶序列(例如let-7、miR-34a、miR-101、miR-125b、miR-145)插入剩余ICP4基因的3'UTR中(也可置于5'UTR中)；Pol II启动子组成型(CAG、UbC、EF1a、PGK)或细胞特异性(例如TRPV1、Nav1.7、hSYN)；核酸内切酶：CRISPR相关的核酸内切酶(例如SpCas9、SaCas9、FnCpf1、FnCas9等)；Poly(A)：聚腺苷酸化信号(例如bGH)；gRNA2：靶向微环境重构miRNA(例如miR-143、miR-218)或TIMP(例如TIMP1、TIMP2)的crRNA；Pol III启动子：例如U6、H1、7SK。
图41示出用于治疗胰腺癌、肺癌和结肠癌的ICP4-TmiRNA和ICP27-TmiRNA减毒的HSV载体的示意图。gB:NT：gB基因中增强病毒进入的双重突变；BAC：loxP侧接的耐氯霉素的序列和lacZ序列；Δjoint：缺失包含ICP4基因的一个拷贝的完整内部重复区域；ICP4:TmiRNA：miR-124靶序列盒插入剩余ICP4基因的3'UTR中(也可置于5'UTR中)；ICP27:TmiRNA：miR-451a、miR-143-3p和miR-559靶序列盒插入ICP-27基因的3'UTR(也可置于5'UTR中)。
图42示出用于治疗多种癌症类型的ICP4-TmiRNA和ICP27-TmiRNA减毒的HSV载体的示意图。gB:NT：gB基因中增强病毒进入的双重突变；BAC：loxP侧接的耐氯霉素的序列和lacZ序列；Δjoint：缺失包含ICP4基因的一个拷贝的完整内部重复区域；ICP4:TmiRNA：miR-124靶序列盒插入剩余ICP4基因的3'UTR中(也可置于5'UTR中)；ICP27:TmiRNA：miR-451a、miR-145-5p和miR-559靶序列盒插入ICP-27基因的3'UTR(也可置于5'UTR中)。
图43示出用于治疗神经鞘瘤的ICP4-TmiRNA和ICP27-TmiRNA减毒的HSV载体的示意图。gB:NT：gB基因中增强病毒进入的双重突变；BAC：loxP侧接的耐氯霉素的序列和lacZ序列；Δjoint：缺失包含ICP4基因的一个拷贝的完整内部重复区域；ICP4:TmiRNA：miR-124靶序列盒插入剩余ICP4基因的3'UTR中(也可置于5'UTR中)；ICP27:TmiRNA：miR-205p、miR-141-5p和miR-31-5p靶序列盒插入ICP-27基因的3'UTR(也可置于5'UTR中)。
图44示出miR减毒的HSV病毒的示意图，其中miR-122、miR-125a和/或miR-124靶位点的多个拷贝被插入ICP27、UL42和/或ICP4中。
图45示出miR减毒的HSV病毒(ONCR-157)的示意图，其中miR靶位点盒被插入UL8、ICP12、ICP4和ICP34.5中。
图46示出miR减毒的HSV病毒(ONCR-159)的示意图，其中miR靶位点盒被插入UL8、ICP12、ICP4和ICP34.5中。
图47A示出在用针对各种病毒基因的汇集的siRNA处理的细胞中由工程化为表达GFP的报告基因病毒产生的GFP强度。图47B示出针对单独siRNA的相同测定中的结果。
图48A和48B示出使用HSV载体ONCR-003(左)或ONCR-010(右)，在用针对各种病毒基因的汇集的siRNA处理的细胞中由工程化为表达GFP的报告基因病毒产生的GFP强度。
图49示出用于检测用HSV载体感染并用如所指示的针对病毒基因的siRNA处理的细胞中病毒蛋白的表达的蛋白质印迹。β-肌动蛋白是蛋白质印迹的阳性对照。
图50A和50B示出作为miRNA表达(图50A)与标准化的计数(图50B)的比率的与恶性组织相比的正常脑组织的Nanostring测定数据。
图51A和51B示出作为miRNA表达(图51A)与标准化的计数(图51B)的比率的与恶性组织相比的正常心脏组织的Nanostring测定数据。
图52A示出作为miRNA表达的比率的与恶性组织相比的正常脊髓组织的Nanostring测定数据。图52A和52B示出作为miRNA表达(图52A)与标准化的计数(图52C)的比率的与恶性组织相比的正常神经或神经节组织的Nanostring测定数据。
图53A和53B示出针对盒1(图53A)或盒2(图53B)的miR-TS盒的荧光素酶测定测试。
图54A-图54G示出在癌细胞系SW837(图54A)、SKMEL28(图54B)、COLO 205(图54C)、A375(图54D)、H446(图54E)、BXPC3(图54F)以及BT549(图54G)中溶瘤HSV病毒载体ONCR-125、ONCR-131、ONCR-142和ONCR-157的细胞毒性。
图55示出在小鼠异种移植物实验中媒介物与病毒(如图例所示)相比的肿瘤生长抑制作用。将经注射的肿瘤的肿瘤体积的增加与未经注射的肿瘤的肿瘤体积的增加进行比较。与媒介物处理的对照相比，ONCR-133显著抑制经注射的肿瘤的肿瘤生长(p<0.0001)。ONCR-133处理还显著抑制未经注射的肿瘤的肿瘤生长(p<0.005)，从而表明其增强的远位效应。
图56示出在小鼠异种移植物实验中媒介物与病毒(如图例所示)相比的肿瘤生长抑制作用。将经注射的肿瘤的肿瘤体积的增加与未经注射的肿瘤的肿瘤体积的增加进行比较。与媒介物处理的对照相比，用ONCR-133+ONCR-007(表达ULBP3的HSV构建体)或ONCR-133+ONCR-002(不表达任何另外的有效负载分子的HSV构建体)处理的小鼠均显示出对肿瘤生长的显著抑制。
图57示出在小鼠异种移植物实验中媒介物与病毒(如图例所示)相比的肿瘤生长抑制作用。将经注射的肿瘤的肿瘤体积的增加与未经注射的肿瘤的肿瘤体积的增加进行比较。与用ONCR-031+ONCR-113处理的小鼠相比，在ONCR-106+ONCR-113处理组中CXCL10的额外表达在经注射或未经注射的肿瘤中均未增强对肿瘤生长的抑制。
图58示出在小鼠异种移植物实验中媒介物与病毒(如图例所示)相比的肿瘤生长抑制作用。如将经注射的肿瘤的肿瘤体积的增加与未经注射的肿瘤的肿瘤体积的增加进行比较。与用ONCR-031+ONCR-113处理的小鼠相比，在ONCR-106+ONCR-113处理组中CXCL10的额外表达在经注射或未经注射的肿瘤中均未增强对肿瘤生长的抑制。
图59A-图59B示出仅在经注射的肿瘤中发生、而不在未经注射的肿瘤中发生的注射的病毒的复制，从而表明在未经注射的肿瘤中观察到的抗肿瘤作用是免疫介导的。数据绘制为每微克DNA的原始基因组拷贝数(图59A)或标准化的表达(图59B)。HSV在经注射的肿瘤中检测到，但在未经注射的肿瘤中未检测到，从而表明在未经注射的肿瘤中观察到的肿瘤生长抑制不是由于病毒传播，而是病毒施用的远位效应。
图60A-图60C示出在处理后24小时在经注射的肿瘤中达到峰值且然后降低的有效负载表达。
图61A-图61C示出用ONCR-153处理的小鼠的血清中有效负载的水平，其中仅观察到CXCL10表达。
图62A示出在经注射的肿瘤和未经注射的肿瘤中干扰素γ的表达水平。用ONCR-153处理小鼠在经注射的肿瘤和未经注射的肿瘤中诱导肿瘤内IFNγ应答。图62B示出在宿主动物的血浆中干扰素γ的表达水平。
图63示出在小鼠异种移植物实验中媒介物与病毒(如图例所示)相比的肿瘤生长抑制作用。将经注射的肿瘤的肿瘤体积的增加与未经注射的肿瘤的肿瘤体积的增加进行比较。
图64示出在小鼠异种移植物实验中媒介物与病毒(如图例所示)相比的肿瘤生长抑制作用。将经注射的肿瘤的肿瘤体积的增加与未经注射的肿瘤的肿瘤体积的增加进行比较。
图65示出在小鼠异种移植物实验中媒介物与病毒(如图例所示)相比的肿瘤生长抑制作用。将经注射的肿瘤的肿瘤体积的增加与未经注射的肿瘤的肿瘤体积的增加进行比较。
图66A示出在小鼠异种移植物实验中媒介物与病毒(如图例所示)相比的肿瘤生长抑制作用。图66B示出至肺的转移的发生率降低。图66C示出来自媒介物(PBS)对照或经载体处理的动物的肺组织的图像。
图67示出在小鼠异种移植物实验中媒介物与病毒(如图例所示)相比的肿瘤生长抑制作用。将经注射的肿瘤的肿瘤体积的增加与未经注射的肿瘤的肿瘤体积的增加进行比较。与单独用ONCR-139处理相比，用ONCR-152和-139处理显示出在肿瘤生长抑制中的增强的作用。
具体实施方式
在一些方面，本发明利用差异miR表达谱以通过将miR靶序列并入病毒复制所需的一种或多种基因中来有效地限制病毒载体复制至肿瘤细胞。在特定实施方案中，本文所述的病毒载体包含并入一种或多种病毒基因中的miR靶序列的两个、三个、四个或更多个拷贝。在一些实施方案中，本文所述的病毒载体还破坏特异性miRNA的表达，以减少肿瘤增殖、转移和/或肿瘤微环境的重塑，从而实现增强的病毒传播。在一些实施方案中，本文所述的病毒载体涵盖在病毒载体上使用表面分子以促进靶向肿瘤细胞。这些方面可单独地或组合地应用以开发潜在地能够用单一病毒载体治疗广泛范围的癌症类型的病毒载体。如此，本发明还涵盖用于治疗和预防疾病和病症(例如癌症)的重组溶瘤病毒载体。在一些实施方案中，本发明利用内源性微小RNA(miR)表达来实现适于治疗广泛范围的癌症的安全且有效的重组病毒载体。
本文所用的章节标题仅出于组构目的，并且不应被解释为限制所描述的主题。本文中引用的所有文件或文件的部分(包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍和论文)均出于任何目的特此明确地以引用的方式整体并入。如果一个或多个并入的文件或文件的部分定义的术语与本申请中所述术语的定义相矛盾，则以本申请中出现的定义为准。然而，提及本文引用的任何参考文献、文章、出版物、专利、专利公布和专利申请不是并且也不应被视为承认或任何形式的认可，即它们构成有效现有技术或构成世界上任何国家的公知常识的一部分。
定义
在本说明书中，除非另外指出，否则任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应理解为包括列举的范围内的任何整数值，并且当适当时包括其分数(如整数的十分之一和百分之一)。应理解，除非另外指出，否则如本文所用的术语“一个/种(a/an)”是指所列举的组分的“一种或多种”。使用替代(例如，“或”)应理解为是指多个替代中的任一、两者或其任何组合。如本文所用，术语“包括(include)”和“包含(comprise)”可同义使用。如本文所用，“多种”可指一种或多种组分(例如，一个或多个miRNA靶序列)。
如本申请中所用，术语“约”和“大约”作为等效形式使用。在本申请中与或不与约/大约一起使用的任何数字意欲涵盖由相关领域普通技术人员了解的任何正常波动。在某些实施方案中，术语“大约”或“约”是指在所阐述的参考值的任一方向上的(大于或小于)25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小范围内的值范围，除非另外说明或以另外的方式从上下文显而易见(除了这样的数值将超过可能值的100％的情况)。
“减少”或“降低”是指与参考值相比，特定值减少或降低至少5％，例如5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％。特定值的减少或降低也可表示为与参考值相比，值的倍数变化，例如与参考值相比，减少至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更多。
“增加”是指与参考值相比，特定值增加至少5％，例如5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％、100％、200％、300％、400％、500％或更多。特定值的增加也可表示为与参考值相比，值的倍数变化，例如与参考值的水平相比，增加至少1倍、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、1000倍或更多。
术语“序列同一性”是指两个多核苷酸或多肽序列之间相同且在相同相对位置中的碱基或氨基酸的百分比。如此，一个多核苷酸或多肽序列与另一个多核苷酸或多肽序列相比具有一定百分比的序列同一性。对于序列比较，通常一个序列充当参考序列，测试序列与所述参考序列进行比较。术语“参考序列”是指与测试序列进行比较的分子。
“互补的”是指通过碱基堆积和特异性氢键合在包含天然或非天然存在的(例如，如上所述修饰的)碱基(核苷)或其类似物的两个序列之间配对的能力。例如，如果核酸的一个位置处的碱基能够与靶标的相应位置处的碱基氢键合，则所述碱基被认为在所述位置处彼此互补。核酸可包含通用碱基或不对氢键合提供正或负贡献的惰性无碱基间隔区。碱基配对可包括标准的沃森-克里克(Watson-Crick)碱基配对和非沃森-克里克碱基配对(例如，摇摆碱基配对(Wobble base pairing)和胡斯坦碱基配对(Hoogsteen base pairing))两者。应应理解，对于互补碱基配对，腺苷型碱基(A)与胸苷型碱基(T)或尿嘧啶型碱基(U)互补，胞嘧啶型碱基(C)与鸟苷型碱基(G)互补，并且通用碱基如3-硝基吡咯或5-硝基吲哚可杂交至任何A、C、U或T并且被认为与它们互补。Nichols等人,Nature,1994；369:492-493和Loakes等人,Nucleic Acids Res.,1994；22:4039-4043。肌肌苷(I)在本领域中也被认为是通用碱基并且被认为与任何A、C、U或T互补。参见Watkins和SantaLucia,Nucl.AcidsResearch,2005；33(19):6258-6267。
“可操作地连接”是指其中所描述的组分处于允许它们以其预定的方式起作用的关系的并置。例如，如果启动子影响多核苷酸序列的转录或表达，则所述启动子与所述多核苷酸序列可操作地连接。
术语“受试者”包括动物，如例如哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物是灵长类动物。在一些实施方案中，哺乳动物是人。在一些实施方案中，受试者是家畜如牛、绵羊、山羊、奶牛、猪等；或家养动物如狗和猫。在一些实施方案中(例如，特别是在研究背景下)，受试者是啮齿动物(例如，小鼠、大鼠，仓鼠)、兔、灵长类动物或猪，如近交系猪等。术语“受试者”和“患者”可在本文中互换使用。
术语“有效量”是指产生特定生理作用所需的剂或组合物的最小量(例如，增加、活化和/或增强特定生理作用所需的量)。特定剂的有效量可基于所述剂的性质以多种方式表示，如质量/体积、细胞的#/体积、颗粒/体积、(剂的质量)/(受试者的质量)、细胞的#/(受试者的质量)或颗粒/(受试者的质量)。特定剂的有效量也可表示为半最大有效浓度(EC50)，其是指产生介于参考水平与最大应答水平之间的中间的特定生理应答幅度的剂浓度。
本文采用短语“药学上可接受的”来指在合理医学判断范围内、适用于与人和动物组织接触而无过量毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已由美国食品与药物管理局批准为可接受用于人和/或家养动物的任何佐剂、载剂、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、表面活性剂和/或乳化剂。
如本文所用，术语“溶瘤病毒”是指已进行修饰以感染癌细胞或自然地、优先地感染癌细胞的病毒。
术语“微小RNA”、“miRNA”和“miR”在本文中可互换使用并且是指通过引导其靶信使RNA(mRNA)降解或翻译阻遏来调控基因表达的长度约21-25个核苷酸的小型非编码内源性RNA。
如本文所用的“必需病毒基因”是指一种或多种必需病毒功能，如病毒复制、病毒包装或病毒感染性所需的病毒基因。
术语“载体”在本文中用于指能够转移或转运另一种核酸分子的核酸分子。转移的核酸通常与载体核酸分子连接，例如插入载体核酸分子中。载体可包括指导细胞中的自主复制的序列，或者可包括足以允许整合到宿主细胞DNA中的序列。
分子和细胞生物化学中的一般方法可在标准教科书中找到，诸如MolecularCloning:A Laboratory Manual,第3版(Sambrook等人,HaRBor Laboratory Press 2001)；Short Protocols in Molecular Biology,第4版(Ausubel等人编辑,John Wiley&Sons1999)；Protein Methods(Bollag等人,John Wiley&Sons 1996)；Nonviral Vectors forGene Therapy(Wagner等人编辑,Academic Press 1999)；Viral Vectors(Kaplift和Loewy编辑,Academic Press 1995)；Immunology Methods Manual(I.Lefkovits编辑,AcademicPress 1997)；以及Cell and Tissue Culture:Laboratory Procedures inBiotechnology(Doyle和Griffiths,John Wiley&Sons 1998)，所述标准教科书的公开内容以引用的方式并入本文。
溶瘤病毒
在一些实施方案中，本发明提供了重组溶瘤病毒，其中一个或多个微小RNA(miRNA)靶序列的一个或多个拷贝被插入病毒复制所需的一种或多种必需病毒基因的基因座中。溶瘤病毒的实例是本领域已知的，包括但不限于单纯疱疹病毒(HSV)、腺病毒、脊髓灰质炎病毒、痘苗病毒、麻疹病毒、水疱性口炎病毒、正粘病毒、细小病毒、马拉巴病毒或柯萨奇病毒。在一些实施方案中，本文所述的溶瘤病毒被称为重组病毒载体或溶瘤载体。
在某些实施方案中，本文所述的溶瘤病毒是疱疹病毒(例如，单纯疱疹病毒(例如HSV-1或HSV-2))、腺病毒、脊髓灰质炎病毒、痘苗病毒、麻疹病毒、水疱性口炎病毒、正粘病毒、细小病毒、马拉巴病毒或柯萨奇病毒。在特定实施方案中，重组病毒载体是如国际PCT公布号WO 2015/066042中所述的能够进行肿瘤选择性载体复制的HSV，所述国际PCT公布以引用的方式整体并入。
基于HSV的载体及其构建方法描述于例如美国专利号7,078,029、6,261,552、5,998,174、5,879,934、5,849,572、5,849,571、5,837,532、5,804,413和5,658,724以及国际专利申请WO 91/02788、WO 96/04394、WO 98/15637和WO 99/06583中，所述专利以引用的方式整体并入本文。公开了HSV的序列(NCBI登录号NC_001806；还参见McGoech等人,J.Gen.Virol,69(PT 7),1531-1574(1988))，其可有助于设计本发明的基于HSV的载体。在一些情况下，本发明的溶瘤病毒是单纯疱疹病毒(HSV)，并且包含内部重复(接头)区域的缺失，所述内部重复区域包含二倍体基因ICP0、ICP34.5、LAT和ICP4中的每一者的一个拷贝以及ICP47基因的启动子。
在某些实施方案中，本发明的重组病毒载体是通过直接感染和/或横向传播表现出增强的进入至细胞中的HSV。在一方面，本发明的HSV载体可通过与除HSV感染的典型介质以外(例如，除粘连蛋白-1、HVEM或硫酸乙酰肝素/硫酸软骨素蛋白聚糖以外)的细胞蛋白相互作用而直接感染细胞。在某些实施方案中，本发明的重组病毒载体是HSV，并且还包含gB或gH基因的突变，所述突变促进载体通过非规范受体进入。在另一方面，本发明提供了一种HSV载体，所述HSV载体还包含突变型gH糖蛋白，所述突变型gH糖蛋白在通常抗HSV横向传播的细胞(如缺乏gD受体的细胞)中表现出横向传播。在一些实施方案中，本发明的HSV载体包含如美国专利公布号2013/0096186中所述的一种或多种突变型gB或gH蛋白，所述专利以引用的方式整体并入本文。在某些方面，HSV载体内的突变型进入蛋白是与病毒进入有关的糖蛋白，如gB、gH，并且突变型HSV载体可包含两者的突变型式。然而，突变型进入蛋白可以是影响HSV载体进入细胞的任何蛋白质。在某些实施方案中，所述突变型进入蛋白不是gD，尽管HSV载体可另外包含突变型gD，如含有配体或其它所需突变。用于本发明的HSV载体的gB或gH糖蛋白的非限制性突变发生在以下残基中的一个或多个处：gB:D285、gB:A549、gB:S668、gH:N753和gH:A778。在一些实施方案中，本发明的HSV载体在gB:D285和gB:A549两者处、在gH:N753和gH:A778两者处和/或在gB:S668、gH:N753和gH:A778中的每一者处包含突变。在某些实施方案中，所述HSV载体含有此类突变中的两者或更多者(例如3者或更多者、4者或更多者)，并且所述HSV载体可在这些残基中的所有五者中包含突变。在一个实施方案中，HSV载体在gB:285、gB；549、gH:753和gH:778处具有突变。所述突变在本文相对于HSV-1株KOS衍生物K26GFP的gD、gB和gH基因的密码子(氨基酸)编号来提及。K26GFP的gB和gH的序列不同于如GenBank(#AF311740(以引用的方式并入本文))中公开的gB和如下表9中所示的gH(GenBank#X03896(以引用的方式并入本文))的序列。
表9：
Figure BDA0002400815480000281
然而，K26GFP可在与GenBank X03896的核苷酸2,079-2,102对应的基因的区域中含有另外的差异。因此，将理解，KOS衍生物K26GFP或GenBank登录号AF311740的序列可充当本文讨论的gB突变的参考序列。此外，KOS衍生物K26GFP或GenBank登录号X03896的序列可充当本文讨论的gH突变的参考序列。然而，本发明的HSV载体可在任何HSV株的gB和gH中包含同源突变。
在一些方面，用于包含在HSV载体中的进入蛋白的突变是取代突变；然而，突变不限于取代突变体。在某些实施方案中，用于HSV载体中的突变型gB或gH糖蛋白选自由以下组成的取代突变的组：gB:D285N、gB:A549T、gB:S668N、gH:N753K、gH:A778V。在某些方面，HSV载体包含这些取代(如此类取代中的两者或更多者(例如，3者或更多者、4者或更多者或全部))与gB:D285N/gB:A549T双重突变体、gH:N753K/gH:A778V双重突变体和gB:S668N/gH:N753K/gH:A778V三重突变体的组合(其是实施方案的实例)。在一个实施方案中，HSV载体包含gB:D285N/gB:A549T/gH:N753K/gH:A778V。
在某些方面，HSV载体包含突变型gB和/或突变型gH糖蛋白，其中所述糖蛋白中的突变是至少两个残基中的取代突变，其中，当载体是HSV-1K26GFP时，所述至少两个残基选自由以下组成的组：gB:D285、gB:A549、gB:S668、gH:N753和gH:A778，或者其中当所述载体是同源HSV时，所述至少两个残基选自与gB:D285、gB:A549、gB:S668、gH:N753和gH:A778相关的氨基酸，其中所述gB:D285残基与VYPYXEFVL(SEQ ID NO:838)中的X相关，所述gB:A549残基与KLNPNXIAS(SEQ ID NO:839)中的X相关，所述gB:S668残基与ITTVXTFID(SEQ ID NO:840)中的X相关，所述gH:N753残基与VDTDXTQQQ(SEQ ID NO:841)中的X相关，并且所述gH:A778残基与VPSTXLLLF(SEQ ID NO:842)中的X相关；并且其中所述HSV载体是HSV-1或HSV-2载体。
在一些实施方案中，本文所述的溶瘤HSV病毒在UL37基因中包含减少神经元细胞的HSV感染的一种或多种突变，如国际PCT公布号WO 2016/141320和Richard等人,PlosPathogens,2017,13(12),e1006741中所描述的那些。
miRNA减毒的溶瘤病毒
miR在广泛范围的疾病状态(包括多种类型的癌症)中差异表达。重要地，与正常组织相比，miRNA在癌组织中差异表达，从而使它们能够在多种癌症中充当靶向机制。与致癌作用、恶性转化或转移相关(正相关或负相关)的miRNA被称为“oncomiR”。
在一些方面，特定oncomiR的表达水平与特定癌症的发展或维持正相关。此类miR在本文中称为“致癌性miR”。在一些实施方案中，致癌性miR的表达与非癌性对照细胞(即，正常或健康对照)中观察到的表达水平相比，在癌性细胞或组织中增加，或者与在源自不同癌症类型的癌性细胞中观察到的表达水平相比增加。在一些实施方案中，与非癌性对照细胞或源自不同癌症类型的癌性细胞中致癌性miR的表达相比，致癌性miR的表达增加至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、300％、400％、500％、1000％或更多。在一些方面，癌性细胞或组织可表达在非癌性对照细胞或组织中不表达的致癌性miR。在癌症组织中经常过表达的致癌性miRNA的实例包括但不限于miR-21、miR-155和miR-17-92。致癌性miR的另外实例在表4中列出。
在一些实施方案中，特定oncomiR的表达与特定癌症和/或转移的发展或维持负相关。此类oncomiR在本文中称为“肿瘤抑制因子miR”或“肿瘤抑制性miR”，因为它们的表达预防或抑制癌症的发展。在一些实施方案中，肿瘤抑制因子miRNA的表达与非癌性对照细胞(即，正常或健康对照)中观察到的表达水平相比，在癌性细胞或组织中降低，或者与在源自不同癌症类型的癌性细胞中观察到的肿瘤抑制因子miRNA的表达水平相比降低。例如，与非癌性对照细胞或源自不同癌症类型的癌性细胞中肿瘤抑制因子miRNA的表达相比，癌性细胞中肿瘤抑制因子miRNA的表达可降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。在一些方面，非癌性对照细胞可表达在癌性细胞中不表达的肿瘤抑制因子miRNA。肿瘤抑制性miRNA的实例包括但不限于miR-122、miR-184、miR-34a、let7a、miR-145-5p、miR-199a-5p、miR-451a、miR-125a、miR-125a-5p、miR-126-3p、miR-233-3p、miR-143-3p、miR-1-3p、miR-133a-3p、miR-127a-3p、miR-133b、miR-134-3p、miR-124、miR-101、miR-125b、miR-145、miR-559、miR-213、miR-31-5p、miR-205p、miR-15a、miR-16-1、miR-34和let-7家族的miRNA。肿瘤抑制性miR的另外实例在表3和表8中列出。
癌症发病机制是异质的和多基因的过程。如此，特定途径的活化和特定基因的表达可在一种背景下导致癌症发展，并且当在不同背景下活化或表达时导致不同或相反的结果。因此，将特定基因或miR表征为“致癌基因”或“致癌性miR”或“肿瘤抑制因子”或“肿瘤抑制性miR”不是二元区别，并且将根据癌症类型而变化。例如，一种miRNA的表达可在特定癌症中增加并且与所述癌症的发展相关，而同一miRNA的表达可在不同的癌症中降低并且与所述癌症的发展的预防相关。然而，一些miRNA可充当致癌性miRNA，与癌症类型无关。例如，一些miRNA靶向肿瘤抑制基因的mRNA转录物以进行降解，从而降低肿瘤抑制蛋白的表达。例如，miR-152b在绝大多数血液恶性肿瘤中充当致癌性miR，但在许多实体瘤中充当肿瘤抑制性miR。此外，特定miR可在癌性细胞和非癌性细胞两者中高度表达。例如，miR-155在正常细胞中高度表达，在巨噬细胞极化中起重要作用，并且在癌细胞中也高度表达。如此，本文所述的miR减毒、基因组编辑和微环境重塑溶瘤病毒的开发是基于与另一细胞群体或组织相比，一种细胞群体或组织中特定miR或一组miR的差异表达。本领域技术人员将理解，术语肿瘤抑制性miR通常是指与癌性细胞或组织相比在非癌性细胞或组织中更高表达的miR，并且术语致癌性miR通常是指与非癌性细胞或组织相比，在癌性细胞或组织中更高表达的miR。本领域技术人员将进一步理解，在一种类型的癌症中表征为肿瘤抑制性miR的miR在不同类型的癌症中可能或可能不充当肿瘤抑制性miR，并且在一种类型的癌症中表征为致癌性miR的miR在不同类型的癌症中可能或可能不充当致癌性miR。
表1示出12种选择的oncomiR(9种肿瘤抑制因子和3种致癌性miRNA)与多种癌症之间的关系。3,410种oncomiR-癌症关系的列表在表2中示出。miRNA调控参与细胞增殖和细胞凋亡的控制的蛋白质的许多转录物。受调控的蛋白质包括常规原癌蛋白和肿瘤抑制因子，如Ras、Myc、Bcl2、PTEN和p53。miRNA的异常表达因此通常参与癌症的发展，并且可通过抑制致癌性miRNA或替代消减的肿瘤抑制因子miRNA在治疗上纠正。此外，可将特定oncomiR在癌性细胞对比非癌性细胞中的差异表达用作使癌症治疗剂特异性地靶向癌细胞的手段。如此，在一些实施方案中，本文所述的溶瘤病毒载体可单独地或组合地包含以下性质：miRNA靶序列插入病毒基因组中，从而限制病毒载体复制至癌细胞或肿瘤细胞；一种或多种多核苷酸并入所述病毒基因组中，所述一种或多种多核苷酸的产物破坏致癌性miRNA的功能、调节癌症细胞外基质和/或增强或活化抗癌症免疫应答；和/或蛋白酶活化的抗体并入病毒颗粒中以使所述载体选择性地靶向癌细胞和/或肿瘤细胞。
本发明的一方面包括一种重组溶瘤病毒(或病毒载体)，所述重组溶瘤病毒(或病毒载体)包含插入一种或多种必需病毒基因的基因座中的一个或多个miRNA靶序列的多个拷贝。在某些实施方案中，重组溶瘤病毒可包含插入至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种必需病毒基因的基因座中的miRNA靶序列。在正常(非癌性细胞)细胞中表达的miRNA可结合至此类靶序列并且抑制含有所述miRNA靶序列的病毒基因的表达，从而限制健康非癌性细胞中的病毒复制。此类重组溶瘤病毒在本文中称为“miR减毒”或“复制受限”，因为不表达所述miR或具有降低的所述miR的表达的细胞相比，它们在表达能够结合至并入的miR靶序列的一种或多种miRNA的细胞中显示出减少或减弱的病毒复制。通过将miRNA靶序列并入病毒复制所需的关键基因中，病毒复制可在表达所述miRNA的正常二倍体细胞中条件性地抑制，并且可在不表达所述miRNA的细胞中正常地进行。在此类实施方案中，通过重组病毒载体保护健康非癌性细胞免受感染的溶解作用。
在一些实施方案中，一个或多个miRNA靶序列被并入一种或多种必需病毒基因的5'非翻译区(UTR)和/或3’UTR中。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒是单纯疱疹病毒(HSV)，并且病毒复制所需的病毒基因包括以下中的任一者：UL1、UL5、UL6、UL7、UL8、UL9、UL11、UL12、UL14、UL15、UL17、UL18、UL19、UL20、UL22、UL25、UL26、UL26.5、UL27、UL28、UL29、UL30、UL31、UL32、UL33、UL34、UL35、UL36、UL37、UL38、UL39、UL40、UL42、UL48、UL49、UL52、UL53、UL54、ICP0、ICP4、ICP22、ICP27、ICP34.5、ICP47、γ-34.5、US3、US4、US5、US6、US7、US8、US9、US10、US11和/或US12。在某些实施方案中，所述溶瘤病毒是HSV，并且包含并入一种或多种必需病毒基因的5’或3’UTR中的一个或多个miRNA靶序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒是HSV，并且所述一个或多个miRNA靶序列被并入ICP4、ICP27、UL8、UL42、UL19和ICP34.5中的一者或多者中。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒是HSV，并且所述一个或多个miRNA靶序列被并入ICP4、ICP27、UL8、UL42、UL19和ICP34.5中的一者或多者的5’或3’UTR中。
miRNA靶序列盒
在动物中，miRNA的基因被转录为初级miRNA(pri-miRNA)，所述初级miRNA然后通过Drosha(一种2类RNA酶III酶)在细胞核中加工，以形成前体miRNA(pre-miRNA)发夹。所述pre-miRNA发夹被转运至细胞质，在细胞质中它们通过RNA酶III酶Dicer裂解。这种内切核糖核酸酶与所述发夹的5'和3'端相互作用，并且切割掉连接3'和5'臂的环，从而产生长度约22个核苷酸的双链体RNA分子。尽管所述双链体的任一链都可潜在充当功能性miRNA，但通常所述miRNA的一条链降解并且仅一条链负载至Argonaute(Ago)蛋白上以产生效应RNA诱导的沉默复合物(RISC)，其中所述miRNA和它的mRNA靶标相互作用(Wahid等人,1803:11,2010,1231-1243)。
在本文中，将编码特定miRNA的基因称为“MIR”，后接miRNA编号。中间发夹pre-miRNA分子被称为“mir-”，后接miRNA编号，而成熟的单链miRNA分子被称为“miR-”，后接miRNA编号。例如，“MIR122”是指编码发夹mir-122pre-miRNA分子的基因，然后将其加工成成熟的miR-122分子。由于pre-miRNA的发夹结构，有可能两种成熟微小RNA源自同一pre-miRNA的相对臂。在一些情况下，表达数据将一条链清楚地鉴定为主要表达的miRNA，并且将另一条链鉴定为次要产物。在此类情况下，成熟的miRNA序列被分配miR-##(主要产物)和miR-##*(来自所述前体的相对臂的次要产物)形式的名称。例如，mir-56的主要产物和次要产物分别被表示为miR-56和miR-56*。当现有数据不足以确定哪个序列是主要序列时，或者当它们以大致相似的量发现时，两种成熟miRNA产物被表示为miR-##-5p(来自pre-miRNA发夹的5'臂)和miR-##-3p(来自pre-miRNA发夹的3'臂)。例如，mir-142的两种成熟miRNA产物被表示为miR-142-5p和miR-142-3p。因为它们起源于pre-miRNA发夹的相对端，所以特定miRNA的-3p和-5p产物将包含不同的RNA序列并且因此将识别不同的靶序列。
在本文中，将miRNA靶序列以“miR靶序列盒”或“miR-TS盒”的形式插入一种或多种必需病毒基因的基因座中。miR-TS盒是指包含一个或多个miRNA靶序列并且能够被插入病毒基因的特定基因座中的多核苷酸序列。当转录时，包含miR-TS盒的病毒基因的mRNA转录物将包含一个或多个miRNA靶序列。在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少一个miRNA靶序列。在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含多个miRNA靶序列。例如，在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个或更多个miRNA靶序列。在此类实施方案中，其中所述miR-TS盒包含两个或更多个miRNA靶序列，所述两个或更多个靶序列被排列成使得所述miR-TS盒的总长度(m)小于或等于所述miRNA靶序列的平均长度(n)乘以所述盒中miRNA靶序列的总数(y)加上接头序列的平均长度(l)乘以所述盒中miRNA靶序列的总数再加1(y+1)。因此，miR-TS盒的长度(m)可由下式表示：m≤(n*y)+(l*(y+1))，其中n＝miRNA靶序列的平均长度，l＝接头序列的平均长度，并且y＝miR-TS盒中靶序列的总数)。作为说明性实例，如果miR-TS盒包含平均长度为21nt(n)的4个miRNA靶序列(y)，并且接头序列的平均长度在4与25nt之间(l)，则miR-TS盒的长度(m)在约104nt与约205nt之间。
如本文所用，miR-TS盒的“长度”被定义为所述多核苷酸中从第一miR-TS的5'核苷酸至最后一个miR-TS的3'核苷酸的核苷酸(双链多核苷酸的碱基对)的总数，包括任何插入序列。对于不重叠的miR-TS，miR-TS盒的最小长度将是miR-TS的长度的和。间隔区增加所述长度。间隔区长度的选择决定所述盒中另外核苷酸的数量。较长的间隔区比较短的间隔区更多地增加所述盒的长度。通过认识到可在miR-TS交错时使用较短的间隔区(短至0、1、2、3、4、5或6nt)(从而使同一miRNA的彼此相邻的mi-TS的数量最小化)-所述交错的miR-TS用于增加其它miR-TS之间的空间-本发明人已经确定，与在同一miRNA的miR-TS串联排列(例如一种类型的四个，然后是另一种类型的四个)的miR-TS盒中所可能的相比，有可能产生更短的miR-TS盒。在一些实施方案中，所述miR-TS盒的长度小于1000nt。在一些实施方案中，所述miR-TS盒的长度小于900nt、小于800nt、小于700nt、小于600nt、小于500nt、小于400nt、小于300nt、小于200nt、小于100nt或小于50nt。在一些实施方案中，所述miR-TS盒的长度小于miR-TS位点的数量的26、27、28、29或30nt倍、小于miR-TS位点的数量的约30nt倍、小于miR-TS位点的数量的约35nt倍或小于miR-TS位点的数量的约40nt倍。
在一些实施方案中，所述miR-TS盒包含多个miRNA靶序列，其中所述多个中的每个miRNA靶序列是同一miRNA的靶序列。例如，所述miR-TS盒可包含同一miR靶序列的2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个拷贝。在一些实施方案中，所述miR-TS盒包含同一miR靶序列的2至6个之间的拷贝。在一些实施方案中，所述miR-TS盒包含同一miR靶序列的3个拷贝。在一些实施方案中，所述miR-TS盒包含同一miR靶序列的4个拷贝。
在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含多个miRNA靶序列，其中所述多个包括至少两个不同的miRNA靶序列。在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个不同的miRNA靶序列。例如，在一些实施方案中，所述miR-TS盒可以是第一miRNA靶序列的一个或多个拷贝和第二miRNA靶序列的一个或多个拷贝。在一些实施方案中，所述miR-TS盒包含第一miR靶序列的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个拷贝和第二miR靶序列的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个拷贝。在一些实施方案中，所述miR-TS盒包含第一miR靶序列的3或4个拷贝和第二miR靶序列的3或4个拷贝。在一些实施方案中，所述多个miRNA靶序列包括至少3个不同的miRNA靶序列。例如，在一些实施方案中，所述miR-TS盒包含第一miR靶序列的一个或多个拷贝、第二miR靶序列的一个或多个拷贝和第三miR靶序列的一个或多个拷贝。在一些实施方案中，所述miR-TS盒包含第一miR靶序列的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个拷贝、第二miR靶序列的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个拷贝和第三miR靶序列的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个拷贝。在一些实施方案中，所述miR-TS盒包含第一miR靶序列的3或4个拷贝、第二miR靶序列的3或4个拷贝和第三miR靶序列的3或4个拷贝。在一些实施方案中，所述多个miRNA靶序列包括至少4个不同的miRNA靶序列。例如，在一些实施方案中，所述miR-TS盒包含第一miR靶序列的一个或多个拷贝、第二miR靶序列的一个或多个拷贝、第三miR靶序列的一个或多个拷贝以及第四miR靶序列的一个或多个拷贝。在一些实施方案中，所述miR-TS盒包含第一miR靶序列的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个拷贝、第二miR靶序列的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个拷贝、第三miR靶序列的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个拷贝以及第四miR靶序列的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个拷贝。在一些实施方案中，所述miR-TS盒包含第一miR靶序列的3或4个拷贝、第二miR靶序列的3或4个拷贝、第三miR靶序列的3或4个拷贝以及第四miR靶序列的3或4个拷贝。在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含多个miRNA靶序列，其中
在一些方面，其中所述miR-TS盒包含多个miRNA靶序列，所述多个miRNA靶序列可串联排列，而没有任何插入核酸序列。在一些方面，所述多个miRNA靶序列可通过接头序列隔开。在一些实施方案中，所述接头序列包含2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25个或更多个核苷酸。在一些实施方案中，所述接头序列包含约4至约20个核苷酸。在其它实施方案中，所述接头序列包含约4至约16个核苷酸。作为说明性实施方案，miR-TS盒可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个以下亚基：(a)第一miRNA靶序列-接头-第二个miRNA靶序列，其中相邻的亚基通过另外的接头序列隔开。在一些实施方案中，所述第一和第二miRNA靶序列是同一miRNA的靶标。在一些实施方案中，所述第一和第二miRNA靶序列是不同miRNA的靶标。
在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含与选自SEQ ID NO:1–803的序列的反向互补序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的miRNA靶序列。在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含miRNA靶序列，所述miRNA靶序列包含选自SEQID NO:1–803的序列的反向互补序列或由所述反向互补序列组成。
在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-122-5p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-122-5p靶序列与SEQ ID NO:804至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-122-5p靶序列包含SEQ ID NO:804或由SEQ ID NO:804组成。在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-124-3p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-124-3p靶序列与SEQ ID NO:805至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-124-3p靶序列包含SEQ ID NO:805或由SEQ ID NO:805组成。在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-125a-5p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-125a-5p靶序列与SEQ ID NO:806至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-125a-5p靶序列包含SEQ ID NO:806或由SEQ ID NO:806组成。
在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-126-3p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-126-3p靶序列与SEQ ID NO:807或SEQID NO:808至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-126-3p靶序列包含SEQ ID NO:807或SEQ ID NO:808或由SEQ ID NO:807或SEQ IDNO:808组成。在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-127a-3p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-127a-3p靶序列与SEQ ID NO:809至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-127a-3p靶序列包含SEQ ID NO:809或由SEQ ID NO:809组成。
在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-128-3p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-128-3p靶序列与SEQ ID NO:810或SEQID NO:811至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-128-3p靶序列包含SEQ ID NO:810或SEQ ID NO:811或由SEQ ID NO:810或SEQ IDNO:811组成。在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-129-3p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-129-3p靶序列与SEQ ID NO:812至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-129-3p靶序列包含SEQ ID NO:812或由SEQ ID NO:812组成。
在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-129-5p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-129-5p靶序列与SEQ ID NO:813至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-129-5p靶序列包含SEQ ID NO:813或由SEQ ID NO:813组成。在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-130b-3p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-130b-3p靶序列与SEQ ID NO:814至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-130b-3p靶序列包含SEQ ID NO:814或由SEQ IDNO:814组成。在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-130b-5p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-130b-5p靶序列与SEQ ID NO:815至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-130b-5p靶序列包含SEQ ID NO:815或由SEQ ID NO:815组成。
在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-133a-3p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-133a-3p靶序列与SEQ ID NO:816至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-133a-3p靶序列包含SEQ ID NO:816或由SEQ ID NO:816组成。在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-133b-3p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-133b-3p靶序列与SEQ ID NO:817至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-133b-3p靶序列包含SEQ ID NO:817或由SEQID NO:817组成。在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-134-3p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-134-3p靶序列与SEQ ID NO:818至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-134-3p靶序列包含SEQ ID NO:818或由SEQ ID NO:818组成。
在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-137-3p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-137-3p靶序列与SEQ ID NO:819至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-137-3p靶序列包含SEQ ID NO:819或由SEQ ID NO:819组成。在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-1-3p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-1-3p靶序列与SEQ ID NO:820至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-1-3p靶序列包含SEQ ID NO:820或由SEQ ID NO:820组成。在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-143-3p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-143-3p靶序列与SEQ ID NO:821至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-143-3p靶序列包含SEQ ID NO:821或由SEQ ID NO:821组成。
在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-145-3p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-145-3p靶序列与SEQ ID NO:822至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-145-3p靶序列包含SEQ ID NO:822或由SEQ ID NO:822组成。在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-145-5p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-145-5p靶序列与SEQ ID NO:823至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-145-5p靶序列包含SEQ ID NO:823或由SEQ ID NO:823组成。在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-184-3p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-184-3p靶序列与SEQ ID NO:824至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-184-3p靶序列包含SEQ ID NO:824或由SEQ ID NO:824组成。
在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-199a-3p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-199a-3p靶序列与SEQ ID NO:825至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-199a-3p靶序列包含SEQ ID NO:825或由SEQ ID NO:825组成。在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-199a-5p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-199a-5p靶序列与SEQ ID NO:826至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-199a-5p靶序列包含SEQ ID NO:826或由SEQID NO:826组成。在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-204-5p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-204-5p靶序列与SEQ ID NO:827至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-204-5p靶序列包含SEQ ID NO:827或由SEQ ID NO:827组成。
在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-208b-3p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-208b-3p靶序列与SEQ ID NO:828至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-208b-3p靶序列包含SEQ ID NO:828或由SEQ ID NO:828组成。在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-214-3p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-214-3p靶序列与SEQ ID NO:829至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-214-3p靶序列包含SEQ ID NO:829或由SEQ IDNO:829组成。在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-217-5p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-217-5p靶序列与SEQ ID NO:830至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-217-5p靶序列包含SEQ ID NO:830或由SEQ ID NO:830组成。
在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-219a-5p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-219a-5p靶序列与SEQ ID NO:831至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-219a-5p靶序列包含SEQ ID NO:831或由SEQ ID NO:831组成。在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-223-3p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-223-3p靶序列与SEQ ID NO:832至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-223-3p靶序列包含SEQ ID NO:832或由SEQ IDNO:832组成。在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-34a-5p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-34a-5p靶序列与SEQ ID NO:833至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-34a-5p靶序列包含SEQ ID NO:833或由SEQ ID NO:833组成。
在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-451a靶序列。在一些实施方案中，所述miR-451a靶序列与SEQ ID NO:834至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-451a靶序列包含SEQ ID NO:834或由SEQ ID NO:834组成。在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-559-5p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-559-5p靶序列与SEQ ID NO:835至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-559-5p靶序列包含SEQ ID NO:835或由SEQ ID NO:835组成。在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-Let-7a-5p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-Let-7a-5p靶序列与SEQ ID NO:836至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-Let-7a-5p靶序列包含SEQ ID NO:836或由SEQ ID NO:836组成。在一些实施方案中，本文所述的miR-TS盒包含至少1个、至少2个、至少3个或至少4个miR-9-5p靶序列。在一些实施方案中，所述miR-9-5p靶序列与SEQ ID NO:837至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方案中，所述miR-9-5p靶序列包含SEQ ID NO:837或由SEQ ID NO:837组成。
以下表10提供可结合至本文所述的溶瘤病毒中的miRNA靶序列的示例性miRNA的序列。另外的miRNA序列提供于SEQ ID NO:33–803中。
表10：示例性miRNA和靶序列
Figure BDA0002400815480000431
Figure BDA0002400815480000441
在一些实施方案中，所述miR-TS盒包含一个或多个另外的多核苷酸序列，所述一个或多个另外的多核苷酸序列使所述盒能够被插入病毒基因的基因座中。例如，miR-TS盒还可在5'和3'端包含短的多核苷酸序列，所述短的多核苷酸序列与病毒基因组中所需位置处的核酸序列互补。此类序列在本文中称为“同源臂”，并且有助于将miR-TS盒插入病毒基因组中的特定位置中。
在一些实施方案中，所公开的miR-TS盒包含两个或更多个各自对应于不同miRNA的多个miR-TS，并且选择所述miR-TS以保护多种细胞类型或器官免受溶瘤病毒的影响。在一些实施方案中，所述多个miR-TS交错而不是彼此串联。在一些实施方案中，所述miR-TS盒具有短的间隔区(例如，长度为4-15nt)，从而产生更紧凑的盒。在一些实施方案中，所述miR-TS盒不含(或具有减少的)RNA二级结构，所述RNA二级结构抑制所述miR-TS的活性。在一些实施方案中，所述miR-TS盒不含(或具有减少的)与致癌作用、恶性转化或转移相关的miRNA(即“oncomiR”)的种子序列。在一些实施方案中，所述miR-TS盒不含(或具有减少的)聚腺苷酸化位点。
包含miR-TS盒的溶瘤病毒
在一些实施方案中，重组溶瘤病毒可包含并入一种必需病毒基因的基因座中的一个miR-TS盒，其中所述miR-TS盒包含多个miRNA靶序列，以使得所述重组溶瘤病毒包含并入一种必需病毒基因的基因座中的多个miRNA靶序列。在一些方面，所述miR-TS盒可包含多个miRNA靶序列，其中所述多个中的每个miRNA靶序列是同一miRNA的靶标，以使得所述重组溶瘤病毒包含并入必需病毒基因的基因座中的同一miRNA靶序列的多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个)拷贝。例如，在一些实施方案中，重组溶瘤HSV可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入ICP4、ICP27、ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40或UL42中的一者中的2、3、4、5、6个或更多个靶序列。在一些实施方案中，重组溶瘤HSV可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40或UL42中的一者中的2、3、4个或更多个靶序列。在一些实施方案中，重组溶瘤HSV可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入ICP4、ICP27、ICP34.5、UL8或UL9中的一者中的2、3、4、5、6个或更多个靶序列。
在一些方面，所述多个miRNA靶序列包含至少两个不同的miRNA靶序列、至少三个不同的miRNA靶序列或至少四个不同的miRNA靶序列，以使得所述重组溶瘤病毒包含并入必需病毒基因的基因座中的至少2、3或4个不同miRNA靶序列的一个或多个拷贝。例如，在一些实施方案中，重组溶瘤HSV可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入ICP4、ICP27、ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40或UL42中的一者中的miR-122-5p、miR-34a-5p和miR-Let-7a-5p的一个或多个靶序列。在一些实施方案中，重组溶瘤HSV可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40或UL42中的一者中的miR-122-5p、miR-34a-5p和miR-Let-7a-5p的一个或多个靶序列。在一些实施方案中，重组溶瘤HSV可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入ICP4、ICP27、ICP34.5、UL8或UL9中的一者中的miR-122-5p、miR-34a-5p和miR-Let-7a-5p的一个或多个靶序列。在一些实施方案中，重组溶瘤HSV可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入ICP4、ICP27、ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40或UL42中的一者中的miR-122-5p、miR-184-3p和miR-Let-7a-5p的一个或多个靶序列。在一些实施方案中，重组溶瘤HSV可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40或UL42中的一者中的miR-122-5p、miR-184-3p和miR-Let-7a-5p的一个或多个靶序列。在一些实施方案中，重组溶瘤HSV可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入ICP4、ICP27、ICP34.5、UL8或UL9中的一者中的miR-122-5p、miR-184-3p和miR-Let-7a-5p的一个或多个靶序列。
在一些实施方案中，重组溶瘤HSV可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入ICP4、ICP27、ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40或UL42中的一者中的miR-122-5p和miR-Let-7a-5p的一个或多个靶序列。在一些实施方案中，重组溶瘤HSV可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40或UL42中的一者中的miR-122-5p和miR-Let-7a-5p的一个或多个靶序列。在一些实施方案中，重组溶瘤HSV可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入ICP4、ICP27、ICP34.5、UL8或UL9中的一者中的miR-122-5p和miR-Let-7a-5p的一个或多个靶序列。在一些实施方案中，重组溶瘤HSV可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入ICP4、ICP27、ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40或UL42中的一者中的miR-145-5p、miR-199a-5p和miR-599-5p的一个或多个靶序列。在一些实施方案中，重组溶瘤HSV可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40或UL42中的一者中的miR-145-5p、miR-199a-5p和miR-599-5p的一个或多个靶序列。在一些实施方案中，重组溶瘤HSV可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入ICP4、ICP27、ICP34.5、UL8或UL9中的一者中的miR-145-5p、miR-199a-5p和miR-599-5p的一个或多个靶序列。
在一些实施方案中，重组溶瘤HSV可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入ICP4、ICP27、ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40或UL42中的一者中的miR-124-3p、miR-1-3p和miR-124-3p的一个或多个靶序列。在一些实施方案中，重组溶瘤HSV可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40或UL42中的一者中的miR-124-3p、miR-1-3p和miR-124-3p的一个或多个靶序列。在一些实施方案中，重组溶瘤HSV可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入ICP4、ICP27、ICP34.5、UL8或UL9中的一者中的miR-124-3p、miR-1-3p和miR-124-3p的一个或多个靶序列。在一些实施方案中，重组溶瘤HSV可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入ICP4、ICP27、ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40或UL42中的一者中的miR-219a-5p、miR-122-5p和miR-128-3p的一个或多个靶序列。在一些实施方案中，重组溶瘤HSV可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40或UL42中的一者中的miR-219a-5p、miR-122-5p和miR-128-3p的一个或多个靶序列。在一些实施方案中，重组溶瘤HSV可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入ICP4、ICP27、ICP34.5、UL8或UL9中的一者中的miR-219a-5p、miR-122-5p和miR-128-3p的一个或多个靶序列。
在一些实施方案中，重组溶瘤HSV可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入ICP4、ICP27、ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40或UL42中的一者中的miR-137-3p、miR-208b-3p和miR-126-3p的一个或多个靶序列。在一些实施方案中，重组溶瘤HSV可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40或UL42中的一者中的miR-137-3p、miR-208b-3p和miR-126-3p的一个或多个靶序列。在一些实施方案中，重组溶瘤HSV可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入ICP4、ICP27、ICP34.5、UL8或UL9中的一者中的miR-137-3p、miR-208b-3p和miR-126-3p的一个或多个靶序列。在一些实施方案中，重组溶瘤HSV可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入ICP4、ICP27、ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40或UL42中的一者中的miR-137-3p、miR-217-3p和miR-126-3p的一个或多个靶序列。在一些实施方案中，重组溶瘤HSV可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40或UL42中的一者中的miR-137-3p、miR-217-3p和miR-126-3p的一个或多个靶序列。在一些实施方案中，重组溶瘤HSV可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入ICP4、ICP27、ICP34.5、UL8或UL9中的一者中的miR-137-3p、miR-217-3p和miR-126-3p的一个或多个靶序列。
在一些实施方案中，重组溶瘤HSV可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入ICP4、ICP27、ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40或UL42中的一者中的miR-128-3p、miR-204-5p和miR-219-5p的一个或多个靶序列。在一些实施方案中，重组溶瘤HSV可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40或UL42中的一者中的miR-128-3p、miR-204-5p和miR-219-5p的一个或多个靶序列。在一些实施方案中，重组溶瘤HSV可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入ICP4、ICP27、ICP34.5、UL8或UL9中的一者中的miR-128-3p、miR-204-5p和miR-219-5p的一个或多个靶序列。
在一些实施方案中，重组溶瘤病毒可包含并入病毒基因组的3'或5'非翻译区(UTR)中的一个miR-TS盒。在此类实施方案中，所述miR-TS盒可包含miRNA靶序列的一个拷贝，以使得所述重组溶瘤病毒包含并入病毒基因组的3'或5'UTR中的miRNA靶序列的一个拷贝。例如，在一些实施方案中，重组脊髓灰质炎病毒、SVV或柯萨奇病毒可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入病毒基因组的3'或5'UTR中的表10中所示的miRNA靶序列。在一些实施方案中，重组溶瘤病毒可包含并入病毒基因组的3'或5'UTR中的一个miR-TS盒，其中所述miR-TS盒包含表10中所示的多个miRNA靶序列，以使得所述重组溶瘤病毒包含并入病毒基因组的3'或5'UTR中的多个miRNA靶序列。
在一些方面，所述多个miRNA靶序列包含至少两个不同的miRNA靶序列、至少三个不同的miRNA靶序列或至少四个不同的miRNA靶序列，以使得所述重组溶瘤病毒包含并入病毒基因组的3’或5’UTR中的至少2、3或4个不同miRNA靶序列的一个或多个拷贝。例如，在一些实施方案中，重组脊髓灰质炎病毒、SVV或柯萨奇病毒可包含miR-TS盒，所述miR-TS盒包含插入病毒基因组的3'或5'UTR中的选自表10的至少2、3或4个不同miRNA靶序列的一个或多个拷贝。
在一些实施方案中，重组溶瘤病毒可包含并入两种或更多种必需病毒基因的基因座中的miR-TS盒。在一些实施方案中，所述重组溶瘤病毒是HSV病毒，并且所述两种或更多种必需病毒基因选自由以下组成的组：ICP4、ICP27、ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40或UL42。在一些实施方案中，所述重组溶瘤病毒是HSV病毒，并且所述两种或更多种必需病毒基因选自由以下组成的组：ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40或UL42。在一些实施方案中，所述重组溶瘤病毒是HSV病毒，并且所述两种或更多种必需病毒基因选自由以下组成的组：ICP4、ICP27、ICP34.5、UL8或UL9。在一些实施方案中，所述重组溶瘤病毒是HSV病毒，并且所述两种或更多种必需病毒基因选自由以下组成的组：ICP27、ICP4、ICP34.5、UL8和UL42。
在一些实施方案中，所述重组溶瘤病毒是HSV病毒，所述HSV病毒包含(i)第一miR-TS盒，所述第一miR-TS盒包含插入ICP4的基因座中的多个miRNA靶序列；和第二miR-TS盒，所述第二miR-TS盒包含插入ICP27的基因座中的多个miRNA靶序列。在一些实施方案中，所述第一miR-TS盒被插入ICP4的基因座中，并且包含miR-124的靶序列的1、2、3或4个拷贝。在一些实施方案中，所述第一miR-TS盒被插入ICP4的基因座中，并且包含miR-124的靶序列的1、2、3或4个拷贝；miR-1-3p的靶序列的1、2、3或4个拷贝；以及miR-143-3p的靶序列的1、2、3或4个拷贝。在一些实施方案中，所述第一miR-TS盒中的多个miRNA靶序列如下排列：
(a)(124-3p)–(124-3p)–(124-3p)–(124-3p)；
(b)(124-3p)–(124-3p)–(124-3p)–(124-3p)–(1-3p)–(143-3p)–(1-3p)–(143-3p)–(1-3p)–(143-3p)–(1-3p)–(143-3p)。
在一些实施方案中，所述第二miR-TS盒被插入ICP27的基因座中，并且包含miR-1-3p的靶序列的1、2、3或4个拷贝；miR-145-5p的靶序列的1、2、3或4个拷贝；miR-199-5p的靶序列的1、2、3或4个拷贝；以及miR-559的靶序列的1、2、3或4个拷贝。在一些实施方案中，所述第二miR-TS盒被插入ICP27的基因座中，并且包含miR-219a-5p的靶序列的1、2、3或4个拷贝；miR-122-5p的靶序列的1、2、3或4个拷贝；以及miR-128的靶序列的1、2、3或4个拷贝。
在一些实施方案中，所述第一miR-TS盒包含miR-124的靶序列的4个拷贝，并且所述第二miR-TS盒包含1-3p、145-5p、199a-5p和559中的每一者的靶序列的2、3个或更多个拷贝。在一些实施方案中，所述第一miR-TS盒包含miR-124的靶序列的4个拷贝，并且所述第二miR-TS盒包含219a-5p、122-5p、128T中的每一者的靶序列的4个拷贝。
在一些实施方案中，所述重组溶瘤病毒是HSV病毒，所述HSV病毒包含(i)第一miR-TS盒，所述第一miR-TS盒包含插入ICP4的基因座中的多个miRNA靶序列；和(ii)第二miR-TS盒，所述第二miR-TS盒包含插入UL42的基因座中的多个miRNA靶序列。在一些实施方案中，所述第一miR-TS盒被插入ICP4的基因座中，并且包含miR-124的靶序列的1、2、3或4个拷贝。在一些实施方案中，所述第二miR-TS盒中的多个miRNA靶序列如下排列：
(a)(124-3p)–(124-3p)–(124-3p)–(124-3p)。
在一些实施方案中，所述第二miR-TS盒被插入UL42的基因座中，并且包含miR-122-5p的靶序列的1、2、3或4个拷贝。在一些实施方案中，所述第二miR-TS盒中的多个miRNA靶序列如下排列：
(a)(122-5p)–(122-5p)–(122-5p)。
在一些实施方案中，所述重组溶瘤病毒是HSV病毒，所述HSV病毒包含(i)第一miR-TS盒，所述第一miR-TS盒包含插入ICP4的基因座中的miR-124的靶序列的4个拷贝；和(ii)第二miR-TS盒，所述第二miR-TS盒包含插入UL42的基因座中的miR-122-5p的靶序列的3个拷贝。
在一些实施方案中，所述重组溶瘤病毒是HSV病毒，所述HSV病毒包含(i)第一miR-TS盒，所述第一miR-TS盒包含插入ICP4的基因座中的多个miRNA靶序列；(ii)第二miR-TS盒，所述第二miR-TS盒包含插入ICP27的基因座中的多个miRNA靶序列；以及(iii)第三miR-TS盒，所述第三miR-TS盒包含插入UL42的基因座中的多个miRNA靶序列。在一些实施方案中，所述第一miR-TS盒被插入ICP4的基因座中，并且包含miR-124的靶序列的1、2、3或4个拷贝。在一些实施方案中，所述第二miR-TS盒中的多个miRNA靶序列如下排列：
(a)(124-3p)–(124-3p)–(124-3p)–(124-3p)。
在一些实施方案中，所述第二miR-TS盒被插入ICP27的基因座中，并且包含miR-122的靶序列的1、2、3或4个拷贝。在一些实施方案中，所述第二miR-TS盒中的多个miRNA靶序列根据以下中的一者排列：
(a)(122-5p)；
(b)(122-5p)–(122-5p)–(122-5p)–(122-5p)；
(c)(122-5p)–(122-5p)–(122-5p)。
在一些实施方案中，所述第三miR-TS盒被插入UL42的基因座中，并且包含miR-122-5p的靶序列的1、2、3或4个拷贝。在一些实施方案中，所述第三miR-TS盒中的多个miRNA靶序列根据以下中的一者排列：
(a)(122-5p)；
(b)(122-5p)–(122-5p)–(122-5p)–(122-5p)；
(c)(122-5p)–(122-5p)–(122-5p)。
在一些实施方案中，所述重组溶瘤病毒是HSV病毒，所述HSV病毒包含(i)第一miR-TS盒，所述第一miR-TS盒插入ICP4的基因座中并且包含miRNA-124-3p的靶序列的4个拷贝；(ii)第二miR-TS盒，所述第二miR-TS盒插入ICP27的基因座中并且包含miR-122-5p靶序列的1、2、3或4个拷贝；以及(iii)第三miR-TS盒，所述第三miR-TS盒插入UL42的基因座中并且包含miR-125-5p的靶序列的4个拷贝。在一些实施方案中，所述重组溶瘤病毒是HSV病毒，所述HSV病毒包含(i)第一miR-TS盒，所述第一miR-TS盒插入ICP4的基因座中并且包含miRNA-124的靶序列的4个拷贝；(ii)第二miR-TS盒，所述第二miR-TS盒插入ICP27的基因座中并且包含miR-122的靶序列的4个拷贝；以及(iii)第三miR-TS盒，所述第三miR-TS盒插入UL42的基因座中并且包含miR-125-5p的靶序列的1、2、3或4个拷贝。在一些实施方案中，所述重组溶瘤病毒是HSV病毒，所述HSV病毒包含(i)第一miR-TS盒，所述第一miR-TS盒插入ICP4的基因座中并且包含miRNA-124的靶序列的4个拷贝；(ii)第二miR-TS盒，所述第二miR-TS盒插入ICP27的基因座中并且包含miR-122-3p的靶序列的4个拷贝；以及(iii)第三miR-TS盒，所述第三miR-TS盒插入UL42的基因座中并且包含miR-125-5p的靶序列的4个拷贝。在一些实施方案中，所述重组溶瘤病毒是HSV病毒，所述HSV病毒包含(i)第一miR-TS盒，所述第一miR-TS盒插入ICP4的基因座中并且包含miRNA-124-3p的靶序列的4个拷贝；(ii)第二miR-TS盒，所述第二miR-TS盒插入ICP27的基因座中并且包含miR-122-3p的靶序列的3个拷贝；以及(iii)第三miR-TS盒，所述第三miR-TS盒插入UL42的基因座中并且包含miR-125-5p的靶序列的4个拷贝。
在一些实施方案中，所述重组溶瘤病毒是HSV病毒，所述HSV病毒包含(i)第一miR-TS盒，所述第一miR-TS盒包含插入ICP4的基因座中的多个miRNA靶序列；(ii)第二miR-TS盒，所述第二miR-TS盒包含插入UL8的基因座中的多个miRNA靶序列。在一些实施方案中，所述第一miR-TS盒被插入ICP4的基因座中，并且包含miR-124的靶序列的1、2、3或4个拷贝。在一些实施方案中，所述第二miR-TS盒中的多个miRNA靶序列如下排列：
(a)(124-3p)–(124-3p)–(124-3p)–(124-3p)。
在一些实施方案中，所述第二miR-TS盒被插入UL8的基因座中，并且包含miR-137、miR-208b-3p和miR-126中的每一者的靶序列的1、2、3或4个拷贝。在一些实施方案中，所述第二miR-TS盒中的多个miRNA靶序列如下排列：
(a)(208b-3p)-(126-3p)-(137-3p)-(208b-3p)-(137-3p)-(126-3p)-(208b-3p)-(137-3p)-(126-3p)-(137-3p)-(126-3p)-(208b-3p)。
在一些实施方案中，所述重组溶瘤病毒是HSV病毒，所述HSV病毒包含(i)第一miR-TS盒，所述第一miR-TS盒插入ICP4的基因座中并且包含miR-124的靶序列的4个拷贝；(ii)第二miR-TS盒，所述第二miR-TS盒插入UL8的基因座中并且包含miR-137靶序列的4个拷贝、miR-208b-3p靶序列的4个拷贝和miR-126-3p靶序列的4个拷贝。
在一些实施方案中，所述重组溶瘤病毒是HSV病毒，所述HSV病毒包含(i)第一miR-TS盒，所述第一miR-TS盒包含插入ICP4的基因座中的多个miRNA靶序列；(ii)第二miR-TS盒，所述第二miR-TS盒包含插入ICP27的基因座中的多个miRNA靶序列；以及(iii)第三miR-TS盒，所述第三miR-TS盒包含插入UL8的基因座中的多个miRNA靶序列。在一些实施方案中，所述第一miR-TS盒插入ICP4的基因座中，并且包含miR-124、miR-1-3p和miR-143-3p中的每一者的靶序列的1、2、3或4个拷贝。在一些实施方案中，所述第一miR-TS盒中的多个miRNA靶序列如下排列：
(a)(124-3p)–(124-3p)–(124-3p)–(124-3p)–(1-3p)–(143-3p)–(1-3p)–(143-3p)–(1-3p)–(143-3p)–(1-3p)–(143-3p)。
在一些实施方案中，所述第二miR-TS盒被插入ICP27的基因座中，并且包含miR-219a-5p、miR-122-5p和miR-128中的每一者的1、2、3或4个拷贝。在一些实施方案中，所述第二miR-TS盒中的多个miRNA靶序列如下排列：
(a)(219a-5p)-(122-5p)-(128-3p)-(122-5p)-(219a-5p)-(128-3p)-(122-5p)-(128-3p)-(219a-5p)-(128-3p)-(122-5p)-(219a-5p)。
在一些实施方案中，所述第三miR-TS盒被插入UL8的基因座中，并且包含miR-137、miR-208a和miR-126中的每一者的靶序列的1、2、3或4个拷贝。在一些实施方案中，所述第三miR-TS盒中的多个miRNA靶序列如下排列：
(a)(208b-3p)-(126-3p)-(137-3p)-(208b-3p)-(137-3p)-(126-3p)-(208b-3p)-(137-3p)-(126-3p)-(137-3p)-(126-3p)-(208b-3p)。
在一些实施方案中，所述重组溶瘤病毒是HSV病毒，所述HSV病毒包含(i)第一miR-TS盒，所述第一miR-TS盒插入ICP4的基因座中并且包含miR-124、miR-1-3p和miR-143-3p中的每一者的靶序列的4个拷贝；(ii)第二miR-TS盒，所述第二miR-TS盒插入ICP27的基因座中并且包含miR-219a-5p的靶序列的4个拷贝、miR-122-5p的靶序列的4个拷贝和miR-128的靶序列的4个拷贝；以及(iii)第三miR-TS盒，所述第三miR-TS盒插入UL8的基因座中并且包含miR-137的靶序列的4个拷贝、miR-208a的靶序列的4个拷贝和miR-126的靶序列的4个拷贝。
在一些实施方案中，所述重组溶瘤病毒是HSV病毒，所述HSV病毒包含(i)第一miR-TS盒，所述第一miR-TS盒包含插入ICP4的基因座中的多个miRNA靶序列；(ii)第二miR-TS盒，所述第二miR-TS盒包含插入ICP27的基因座中的多个miRNA靶序列；(iii)第三miR-TS盒，所述第三miR-TS盒包含插入UL8的基因座中的多个miRNA靶序列；以及(iv)第四miR-TS盒，所述第四miR-TS盒包含插入ICP34.5的基因座中的多个miRNA靶序列。在一些实施方案中，所述第一miR-TS盒被插入ICP4的基因座中，并且包含miR-124、miR-1-3p和miR-143-3p中的每一者的靶序列的1、2、3或4个拷贝。在一些实施方案中，所述第一miR-TS盒中的多个miRNA靶序列如下排列：
(a)(124-3p)–(124-3p)–(124-3p)–(124-3p)–(1-3p)–(143-3p)–(1-3p)–(143-3p)–(1-3p)–(143-3p)–(1-3p)–(143-3p)。
在一些实施方案中，所述第二miR-TS盒被插入ICP27的基因座中，并且包含miRNA219a-5p、miRNA 122-5p和miRNA 128中的每一者的靶序列的1、2、3或4个拷贝。在一些实施方案中，所述第二miR-TS盒中的多个miRNA靶序列如下排列：
(a)(219a-5p)-(122-5p)-(128-3p)-(122-5p)-(219a-5p)-(128-3p)-(122-5p)-(128-3p)-(219a-5p)-(128-3p)-(122-5p)-(219a-5p)。
在一些实施方案中，所述第三miR-TS盒被插入UL8的基因座中，并且包含miR-137、miR-208a和miR-126中的每一者的靶序列的1、2、3或4个拷贝。在一些实施方案中，所述第三miR-TS盒中的多个miRNA靶序列如下排列：
(a)(208b-3p)-(126-3p)-(137-3p)-(208b-3p)-(137-3p)-(126-3p)-(208b-3p)-(137-3p)-(126-3p)-(137-3p)-(126-3p)-(208b-3p)。
在一些实施方案中，所述第三miR-TS盒被插入UL8的基因座中，并且包含miR137、miR-217-5p和miR-126中的每一者的靶序列的1、2、3或4个拷贝。在一些实施方案中，所述第三miR-TS盒中的多个miRNA靶序列如下排列：
(a)(137-3p)-(126-3p)-(217-5p)-(126-3p)-(217-5p)-(137-3p)-(217-5p)-(126-3p)-(137-3p)-(126-3p)-(217-5p)-(137-3p)。
在一些实施方案中，所述第三miR-TS盒被插入UL8的基因座中，并且包含miR-137、miR-217-5p和miR-127中的每一者的靶序列的1、2、3或4个拷贝。在一些实施方案中，所述第三miR-TS盒中的多个miRNA靶序列如下排列：
(a)(137-3p)-(127-3p)-(217-5p)-(127-3p)-(217-5p)-(137-3p)-(217-5p)-(127-3p)-(137-3p)-(127-3p)-(217-5p)-(137-3p)。
在一些实施方案中，所述第三miR-TS盒被插入UL8的基因座中，并且包含miR-137、miR-217-5p和miR-128中的每一者的靶序列的1、2、3或4个拷贝。在一些实施方案中，所述第三miR-TS盒中的多个miRNA靶序列如下排列：
(a)(137-3p)-(128-3p)-(217-5p)-(128-3p)-(217-5p)-(137-3p)-(217-5p)-(128-3p)-(137-3p)-(128-3p)-(217-5p)-(137-3p)。
在一些实施方案中，所述第三miR-TS盒被插入UL8的基因座中，并且包含miR-137、miR-217-5p和miR-129中的每一者的靶序列的1、2、3或4个拷贝。在一些实施方案中，所述第三miR-TS盒中的多个miRNA靶序列如下排列：
(a)(137-3p)-(129-3p)-(217-5p)-(129-3p)-(217-5p)-(137-3p)-(217-5p)-(129-3p)-(137-3p)-(129-3p)-(219-5p)-(137-3p)。
在一些实施方案中，所述第三miR-TS盒被插入UL8的基因座中，并且包含miR-137、miR-217-5p和miR-130中的每一者的靶序列的1、2、3或4个拷贝。在一些实施方案中，所述第三miR-TS盒中的多个miRNA靶序列如下排列：
(a)(137-3p)-(130-3p)-(217-5p)-(130-3p)-(217-5p)-(130-3p)-(217-5p)-(127-3p)-(137-3p)-(130-3p)-(217-5p)-(137-3p)。
在一些实施方案中，所述第四miR-TS盒被插入ICP34.5的基因座中，并且包含miRNA 128M、miRNA 204和miRNA 219-3p中的每一者的靶序列的1、2、3或4个拷贝。在一些实施方案中，所述第四miR-TS盒中的多个miRNA靶序列如下排列：
(a)(128-3p)-(219a-5p)-(204-5p)-(128-3p)-(219a-5p)-(204-5p)-(128-3p)-(219a-5p)-(204-5p)-(128-3p)-(219a-5p)-(204-5p)。
在一些实施方案中，所述重组溶瘤病毒是HSV病毒，所述HSV病毒包含(i)第一miR-TS盒，所述第一miR-TS盒插入ICP4的基因座中并且包含miR-124、miR-1-3p和miR-14中的每一者的靶序列的四个拷贝；(ii)第二miR-TS盒，所述第二miR-TS盒插入ICP27的基因座中并且包含miR-219a-5p、miR-122-5p和miR-128中的每一者的靶序列的4个拷贝；(iii)第三miR-TS盒，所述第三miR-TS盒插入UL8的基因座中并且包含miR-137、miR-208b-3p和miR-126中的每一者的靶序列的4个拷贝；以及(iv)第四miR-TS盒，所述第四miR-TS盒插入ICP34.5的基因座中并且包含miR-128的靶序列的4个拷贝、miR-204的靶序列的4个拷贝和miR-219-3p的靶序列的4个拷贝。在一些实施方案中，所述重组溶瘤病毒是HSV病毒，所述HSV病毒包含(i)第一miR-TS盒，所述第一miR-TS盒插入ICP4的基因座中并且包含miR-124、miR-1-3p和miR-14中的每一者的靶序列的四个拷贝；(ii)第二miR-TS盒，所述第二miR-TS盒插入ICP27的基因座中并且包含miR-219a-5p、miR-122-5p和miR-128中的每一者的靶序列的4个拷贝；以及(iii)第三miR-TS盒，所述第三miR-TS盒插入UL8的基因座中并且包含miR-137、miR-208a和miR-126中的每一者的靶序列的4个拷贝。
在一些实施方案中，所述重组溶瘤病毒是HSV病毒，所述HSV病毒包含(i)第一miR-TS盒，所述第一miR-TS盒插入ICP4的基因座中并且包含miR-124、miR-1-3p和miR-14中的每一者的靶序列的四个拷贝；(ii)第二miR-TS盒，所述第二miR-TS盒插入ICP27的基因座中并且包含miR-219a-5p、miR-122-5p和miR-128中的每一者的靶序列的4个拷贝；(iii)第三miR-TS盒，所述第三miR-TS盒插入UL8的基因座中并且包含miR-137-3p的靶序列的4个拷贝、miR-217-5p的靶序列的4个拷贝和miR-126-3p的靶序列的4个拷贝；以及(iv)第四miR-TS盒，所述第四miR-TS盒插入ICP34.5的基因座中并且包含miR-128的靶序列的4个拷贝、miR-204的靶序列的4个拷贝和miR-219-3p的靶序列的4个拷贝。
在一些实施方案中，所述重组溶瘤病毒是HSV病毒，所述HSV病毒包含(i)第一miR-TS盒，所述第一miR-TS盒插入ICP4的基因座中并且包含miR-124、miR-1-3p和miR-14中的每一者的靶序列的四个拷贝；(ii)第二miR-TS盒，所述第二miR-TS盒插入ICP27的基因座中并且包含miR-219a-5p、miR-122-5p和miR-128中的每一者的靶序列的4个拷贝；(iii)第三miR-TS盒，所述第三miR-TS盒插入UL8的基因座中并且包含miR-137-3p的靶序列的4个拷贝、miR-217-5p的靶序列的4个拷贝和miR-127的靶序列的4个拷贝；以及(iv)第四miR-TS盒，所述第四miR-TS盒插入ICP34.5的基因座中并且包含miR-128的靶序列的4个拷贝、miR-204的靶序列的3个拷贝和miR-219-5p的靶序列的4个拷贝。
在一些实施方案中，所述重组溶瘤病毒是HSV病毒，所述HSV病毒包含(i)第一miR-TS盒，所述第一miR-TS盒插入ICP4的基因座中并且包含miR-124、miR-1-3p和miR-14中的每一者的靶序列的四个拷贝；(ii)第二miR-TS盒，所述第二miR-TS盒插入ICP27的基因座中并且包含miR-219a-5p、miR-122-5p和miR-128中的每一者的靶序列的4个拷贝；(iii)第三miR-TS盒，所述第三miR-TS盒插入UL8的基因座中并且包含miR-137-3p的靶序列的4个拷贝、miR-217-5p的靶序列的4个拷贝和miR-128的靶序列的4个拷贝；以及(iv)第四miR-TS盒，所述第四miR-TS盒插入ICP34.5的基因座中并且包含miR-128的靶序列的4个拷贝、miR-204的靶序列的3个拷贝和miR-219-5p的靶序列的4个拷贝。在一些实施方案中，所述重组溶瘤病毒是HSV病毒，所述HSV病毒包含(i)第一miR-TS盒，所述第一miR-TS盒插入ICP4的基因座中并且包含miR-124、miR-1-3p和miR-14中的每一者的靶序列的四个拷贝；(ii)第二miR-TS盒，所述第二miR-TS盒插入ICP27的基因座中并且包含miR-219a-5p、miR-122-5p和miR-128中的每一者的靶序列的4个拷贝；(iii)第三miR-TS盒，所述第三miR-TS盒插入UL8的基因座中并且包含miR-137-3p的靶序列的4个拷贝、miR-217-5p的靶序列的4个拷贝和miR-129的靶序列的4个拷贝；以及(iv)第四miR-TS盒，所述第四miR-TS盒插入ICP34.5的基因座中并且包含miR-128的靶序列的4个拷贝、miR-204的靶序列的3个拷贝和miR-219-5p的靶序列的3个拷贝。在一些实施方案中，所述重组溶瘤病毒是HSV病毒，所述HSV病毒包含(i)第一miR-TS盒，所述第一miR-TS盒插入ICP4的基因座中并且包含miR-124、miR-1-3p和miR-14中的每一者的靶序列的四个拷贝；(ii)第二miR-TS盒，所述第二miR-TS盒插入ICP27的基因座中并且包含miR-219a-5p、miR-122-5p和miR-128中的每一者的靶序列的4个拷贝；(iii)第三miR-TS盒，所述第三miR-TS盒插入UL8的基因座中并且包含miR-137-3p的靶序列的4个拷贝、miR-217-5p的靶序列的4个拷贝和miR-130的靶序列的4个拷贝；以及(iv)第四miR-TS盒，所述第四miR-TS盒插入ICP34.5的基因座中并且包含miR-128的靶序列的4个拷贝、miR-204的靶序列的3个拷贝和miR-219-5p的靶序列的3个拷贝。
在一些实施方案中，本文所述的病毒载体包含并入一种必需病毒基因中的miR-125a靶序列的一个拷贝。在一些实施方案中，本文所述的病毒载体包含并入UL42基因座中的miR-125a靶序列的一个拷贝。在一些实施方案中，本文所述的病毒载体包含并入一种必需病毒基因中的miR-122靶序列的一个拷贝。在一些实施方案中，本文所述的病毒载体包含并入ICP27基因座(例如，ONCR-036)中的miR-122靶序列的一个拷贝。
在其它实施方案中，本文所述的病毒载体包含并入病毒复制所需的病毒基因中的miR-125a靶序列的3个拷贝。在其它实施方案中，本文所述的病毒载体可包含并入UL42基因座中的miR-125a靶序列的3个拷贝。在一些实施方案中，miR靶序列的4个拷贝并入必需病毒基因的3'UTR中。在其它实施方案中，本文所述的病毒载体可包含并入必需病毒基因中的miR-125a靶序列的4个拷贝。在其它实施方案中，本文所述的病毒载体可包含并入UL42基因座中的miR-125a靶序列的4个拷贝。在一些实施方案中，本文所述的病毒载体可包含并入必需病毒基因中的miR-122靶序列的4个拷贝。在其它实施方案中，本文所述的病毒载体可包含并入ICP27的基因座(例如，ONCR-063)中的miR-122靶序列的4个拷贝。
在一些实施方案中，miR-122靶序列的1个拷贝并入第一必需病毒基因的3'UTR中，并且miR-125a靶序列的1个拷贝并入第二必需病毒基因的3'UTR中。在一些实施方案中，miR-122靶序列的1个拷贝并入ICP27基因座的3'UTR中，并且miR-125a靶序列的1个拷贝并入UL42基因座(例如，ONCR-094)的3'UTR中。
在一些实施方案中，miR-122靶序列的1个拷贝并入第一必需病毒基因的3'UTR中，并且miR-125a靶序列的3个拷贝并入第二必需病毒基因的3'UTR中。在一些实施方案中，miR-122靶序列的1个拷贝并入ICP27基因座的3'UTR中，并且miR-125a靶序列的3个拷贝并入UL42基因座(例如，ONCR-095)的3'UTR中。
在一些实施方案中，第一miR靶序列的4个拷贝并入第一必需病毒基因的3'UTR中，并且第二miR靶序列的1个拷贝并入第二必需病毒基因的3'UTR中。在一些实施方案中，miR-122靶序列的4个拷贝并入第一必需病毒基因的3'UTR中，并且miR-125a靶序列的1个拷贝并入第二必需病毒基因的3'UTR中。在一些实施方案中，miR-122靶序列的4个拷贝并入ICP27基因座的3'UTR中，并且miR-125a靶序列的1个拷贝并入UL42基因座(例如，ONCR-093)的3'UTR中。
在一些实施方案中，第一miR靶序列的4个拷贝并入第一必需病毒基因的3'UTR中，并且第二miR靶序列的4个拷贝并入第二必需病毒基因的3'UTR中。在一些实施方案中，miR-122靶序列的4个拷贝并入第一必需病毒基因的3'UTR中，并且miR-125a靶序列的4个拷贝并入第二必需病毒基因的3'UTR中。在一些实施方案中，miR-122靶序列的4个拷贝并入ICP27基因座的3'UTR中，并且miR-125a靶序列的4个拷贝并入UL42基因座(例如，ONCR-096)的3'UTR中。
在一些实施方案中，本文所述的miR减毒的溶瘤病毒使得表达能够结合至一个或多个并入的miR-靶序列的miR的细胞中的病毒复制减少。“病毒复制”是指在给定量的时间内在特定细胞或细胞群体中发生的病毒复制周期的总数。在一些实施方案中，可通过评估在给定量的时间段内存在的总病毒滴度或通过评估存在的病毒基因组拷贝数(例如，通过测序)直接测量病毒复制。在一些实施方案中，病毒载体可另外包含可检测的标记，如荧光报告基因。在此类实施方案中，可通过测量报告基因的荧光强度或表达报告基因的细胞的数量来评估病毒复制。在一些实施方案中，可通过评估在给定量的时间过程内活细胞的数量来间接地测量病毒复制。例如，病毒复制的水平将预期与随时间推移活细胞的数量负相关。
如本文所用的“减少的病毒复制”是指与第二细胞或第二细胞群体相比，病毒复制的水平在第一细胞或第一细胞群体中较低。在一些实施方案中，与第二细胞或细胞群体中病毒复制的水平相比，第一细胞或第一细胞群体中病毒复制的水平降低至少5％。在一些实施方案中，与第二细胞或细胞群体中病毒复制的水平相比，第一细胞或第一细胞群体中病毒复制的水平降低至少5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在一些实施方案中，与第二细胞或细胞群体中的病毒复制相比，第一细胞或第一细胞群体中的病毒复制被完全抑制。
在一些实施方案中，第一细胞或第一细胞群体中减少的病毒复制与能够结合至并入复制所需的一种或多种病毒基因中的一个或多个miR-靶序列的miR的表达相关。在一些实施方案中，对应于并入的miR-靶序列的miR的表达因此抑制或减少复制基因的表达，从而抑制或减少病毒复制。在一些实施方案中，第二细胞或第二细胞群体不表达所述miR或具有降低的所述miR的表达水平。在一些实施方案中，对应于并入的miR-靶序列的miR的表达缺失或减少(例如，在癌细胞中)允许病毒复制进行。在一些实施方案中，第二细胞或细胞群体中miR的表达水平比第一细胞或细胞群体中miR的表达水平低至少5％。在一些实施方案中，与第一细胞或群体中miR的表达水平相比，第二细胞或细胞群体中miR的表达水平降低至少5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在一些实施方案中，第二细胞不表达所述miR。在特定实施方案中，第一细胞是非癌性细胞，并且第二细胞是癌性细胞。
在一些实施方案中，复制受限的病毒载体(例如，miR减毒的病毒载体)包含至少一个let-7靶序列，并且用于治疗肺癌。在一些实施方案中，复制受限的病毒载体包含至少一个miR-15a靶序列和/或至少一个miR-16A靶序列，并且用于治疗B细胞慢性淋巴细胞性白血病。在一些实施方案中，复制受限的病毒载体包含至少一个miR-125b靶序列、至少一个miR-145靶序列、至少一个miR-21靶序列和/或至少一个miR-155靶序列，并且用于治疗乳腺癌。在其它实施方案中，复制受限的病毒载体包含至少一个miR-143靶序列和/或至少一个miR-145靶序列，并且用于治疗结肠直肠癌。在某些实施方案中，复制受限的病毒载体包含至少一个miR-181a靶序列、至少一个miR-181b靶序列和/或至少一个miR-181c靶序列，并且用于治疗成胶质细胞瘤。在一些实施方案中，复制受限的病毒载体包含至少一个miR-199a*靶序列、至少一个miR-195靶序列、至少一个miR-199a靶序列、至少一个miR-200a靶序列和/或至少一个miR-125a靶序列，并且用于治疗肝癌(例如，肝细胞癌)。
在特定实施方案中，复制受限的病毒载体包含至少一个miR-451a靶序列、至少一个miR-143-3p靶序列、至少一个miR-559靶序列和至少一个miR-124靶序列，并且用于治疗胰腺癌、肺癌和/或结肠癌。在此类实施方案中，miR-451a、miR-143-3p、miR-559和miR-124的靶序列被并入病毒复制所需的两种或更多种基因(例如，ICP4和ICP27)中。在其它特定实施方案中，复制受限的病毒载体包含至少一个miR-451a靶序列、至少一个miR-145-5p靶序列、至少一个miR-559靶序列和至少一个miR-124靶序列，并且用于治疗本文所述的任何类型的癌症。在此类实施方案中，miR-451a、miR-145-5p、miR-559和miR-124的靶序列被并入病毒复制所需的两种或更多种基因(例如，ICP4和ICP27)中。在其它特定实施方案中，复制受限的病毒载体包含至少一个miR-205p靶序列、至少一个miR-141-5p靶序列、至少一个miR-31-5p靶序列和至少一个miR-124靶序列，并且用于治疗神经鞘瘤。在此类实施方案中，miR-205p、miR-141-5p、miR-31-5p和miR-124的靶序列被并入病毒复制所需的两种或更多种基因(例如，ICP4和ICP27)中。
在一些实施方案中，重组溶瘤病毒包含插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的5’UTR或3’UTR中的miR-136-3p、miR-432-5p、miR-1-3p、miR-127-3p、miR-379-5p、miR-493-5p、miR-223-5p、miR-223-5p、miR-136-5p、miR-451a、miR-487b-3p、miR-370-3p、miR-410-3p、miR-431-3p、miR-4485-3p、miR-4485-5p、miR-127-5p、miR-409-3p、miR-338-3p、miR-559、miR-411-5p、miR-133a-5p、miR-143-3p、miR-376b-3p、miR-758-3p、miR-1、miR-101、miR-1180、miR-1236、miR-124-3p、miR-125b、miR-126、miR-1280、miR-133a、miR-133b、miR-141、miR-143、miR-144、miR-145、miR-155、miR-16、miR-18a、miR-192、miR-195、miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-203、miR-205、miR-214、miR-218、miR-23b、miR-26a、miR-29c、miR-320c、miR-34a、miR-370、miR-409-3p、miR-429、miR-451、miR-490-5p、miR-493、miR-576-3p和/或miR-99a的一个或多个miRNA靶序列的多个拷贝。这种溶瘤病毒可用于治疗膀胱癌的方法和组合物中。
在一些实施方案中，重组溶瘤病毒包含插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的5’UTR或3’UTR中的miR-1251-5p、miR-219a-5p、miR-219a-2-3p、miR-124-3p、miR-448、miR-138-2-3p、miR-490-5p、miR-129-1-3p、miR-1264、miR-3943、miR-490-3p、miR-383-5p、miR-133b、miR-129-2-3p、miR-128-2-5p、miR-133a-3p、miR-129-5p、miR-1-3p、miR-885-3p、miR-124-5p、miR-759、miR-7158-3p、miR-770-5p、miR-135a-5p、miR-885-5p、let-7g-5p、miR-100、miR-101、miR-106a、miR-124、miR-124a、miR-125a、miR-125a-5p、miR-125b、miR-127-3p、miR-128、miR-129、miR-136、miR-137、miR-139-5p、miR-142-3p、miR-143、miR-145、miR-146b-5p、miR-149、miR-152、miR-153、miR-195、miR-21、miR-212-3p、miR-219-5p、miR-222、miR-29b、miR-31、miR-3189-3p、miR-320、miR-320a、miR-326、miR-330、miR-331-3p、miR-340、miR-342、miR-34a、miR-376a、miR-449a、miR-483-5p、miR-503、miR-577、miR-663、miR-7、miR-7-5p、miR-873、let-7a、let-7f、miR-107、miR-122、miR-124-5p、miR-139、miR-146a、miR-146b、miR-15b、miR-16、miR-181a、miR-181a-1、miR-181a-2、miR-181b、miR-181b-1、miR-181b-2、miR-181c、miR-181d、miR-184、miR-185、miR-199a-3p、miR-200a、miR-200b、miR-203、miR-204、miR-205、miR-218、miR-23b、miR-26b、miR-27a、miR-29c、miR-328、miR-34c-3p、miR-34c-5p、miR-375、miR-383、miR-451、miR-452、miR-495、miR-584、miR-622、miR-656、miR-98、miR-124-3p、miR-181b-5p、miR-200b和/或miR-3189-3p的一个或多个miRNA靶序列的多个拷贝。这种溶瘤病毒可用于治疗脑癌的方法和组合物中。在某些实施方案中，脑癌是星形细胞瘤、成胶质细胞瘤或神经胶质瘤。
在一些实施方案中，重组溶瘤病毒包含插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的5’UTR或3’UTR中的miR-10b-5p、miR-126-3p、miR-145-3p、miR-451a、miR-199b-5p、miR-5683、miR-3195、miR-3182、miR-1271-5p、miR-204-5p、miR-409-5p、miR-136-5p、miR-514a-5p、miR-559、miR-483-3p、miR-1-3p、miR-6080、miR-144-3p、miR-10b-3p、miR-6130、miR-6089、miR-203b-5p、miR-4266、miR-4327、miR-5694、miR-193b、let-7a、let-7a-1、let-7a-2、let-7a-3、let-7b、let-7c、let-7d、let-7e、let-7f-1、let-7f-2、let-7g、let-7i、miR-100、miR-107、miR-10a、miR-10b、miR-122、miR-124、miR-1258、miR-125a-5p、miR-125b、miR-126、miR-127、miR-129、miR-130a、miR-132、miR-133a、miR-143、miR-145、miR-146a、miR-146b、miR-147、miR-148a、miR-149、miR-152、miR-153、miR-15a、miR-16、miR-17-5p、miR-181a、miR-1826、miR-183、miR-185、miR-191、miR-193a-3p、miR-195、miR-199b-5p、miR-19a-3p、miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-205、miR-206、miR-211、miR-216b、miR-218、miR-22、miR-26a、miR-26b、miR-300、miR-30a、miR-31、miR-335、miR-339-5p、miR-33b、miR-34a、miR-34b、miR-34c、miR-374a、miR-379、miR-381、miR-383、miR-425、miR-429、miR-450b-3p、miR-494、miR-495、miR-497、miR-502-5p、miR-517a、miR-574-3p、miR-638、miR-7、miR-720、miR-873、miR-874、miR-92a、miR-98、miR-99a、mmu-miR-290-3p和/或mmu-miR-290-5p的一个或多个miRNA靶序列的多个拷贝。这种溶瘤病毒可用于治疗乳腺癌的方法和组合物中。
在一些实施方案中，重组溶瘤病毒包含插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的5’UTR或3’UTR中的miR-143、miR-145、miR-17-5p、miR-203、miR-214、miR-218、miR-335、miR-342-3p、miR-372、miR-424、miR-491-5p、miR-497、miR-7、miR-99a、miR-99b、miR-100、miR-101、miR-15a、miR-16、miR-34a、miR-886-5p、miR-106a、miR-124、miR-148a、miR-29a和/或miR-375的一个或多个miRNA靶序列的多个拷贝。这种溶瘤病毒可用于治疗宫颈癌的方法和组合物中。
在一些实施方案中，重组溶瘤病毒包含插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的5’UTR或3’UTR中的miR-133a-5p、miR-490-5p、miR-124-3p、miR-137、miR-655-3p、miR-376c-3p、miR-369-5p、miR-490-3p、miR-432-5p、miR-487b-3p、miR-342-3p、miR-223-3p、miR-136-3p、miR-136-3p、miR-143-5p、miR-1-3p、miR-214-3p、miR-143-3p、miR-199a-3p、miR-199b-3p、miR-451a、miR-127-3p、miR-133a-3p、miR-145-5p、miR-145-3p、miR-199a-5p、let-7a-1、let-7a-2、let-7a-3、let-7b、let-7c、let-7d、let-7e、let-7f-1、let-7f-2、let-7g、let-7i、miR-100、miR-101、miR-126、miR-142-3p、miR-143、miR-145、miR-192、miR-200c、miR-21、miR-214、miR-215、miR-22、miR-25、miR-302a、miR-320、miR-320a、miR-34a、miR-34c、miR-365、miR-373、miR-424、miR-429、miR-455、miR-484、miR-502、miR-503、miR-93、miR-98、miR-186、miR-30a-5p、miR-627、let-7a、miR-1、miR-124、miR-125a、miR-129、miR-1295b-3p、miR-1307、miR-130b、miR-132、miR-133a、miR-133b、miR-137、miR-138、miR-139、miR-139-5p、miR-140-5p、miR-148a、miR-148b、miR-149、miR-150-5p、miR-154、miR-15a、miR-15b、miR-16、miR-18a、miR-191、miR-193a-5p、miR-194、miR-195、miR-196a、miR-198、miR-199a-5p、miR-203、miR-204-5p、miR-206、miR-212、miR-218、miR-224、miR-24-3p、miR-26b、miR-27a、miR-28-3p、miR-28-5p、miR-29b、miR-30a-3p、miR-30b、miR-328、miR-338-3p、miR-342、miR-345、miR-34a-5p、miR-361-5p、miR-375、miR-378、miR-378a-3p、miR-378a-5p、miR-409-3p、miR-422a、miR-4487、miR-483、miR-497、miR-498、miR-518a-3p、miR-551a、miR-574-5p、miR-625、miR-638、miR-7、miR-96-5p、miR-202-3p、miR-30a和/或miR-451的一个或多个miRNA靶序列的多个拷贝。这种溶瘤病毒可用于治疗结肠癌或结肠直肠癌的方法和组合物中。
在一些实施方案中，重组溶瘤病毒包含插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的5’UTR或3’UTR中的miR-101、miR-130a、miR-130b、miR-134、miR-143、miR-145、miR-152、miR-205、miR-223、miR-301a、miR-301b、miR-30c、miR-34a、miR-34c、miR-424、miR-449a、miR-543和/或miR-34b的一个或多个miRNA靶序列的多个拷贝。这种溶瘤病毒可用于治疗子宫内膜癌的方法和组合物中。
在一些实施方案中，重组溶瘤病毒包含插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的5’UTR或3’UTR中的miR-125b、miR-138、miR-15a、miR-15b、miR-16、miR-16-1、miR-16-1-3p、miR-16-2、miR-181a、miR-181b、miR-195、miR-223、miR-29b、miR-34b、miR-34c、miR-424、miR-10a、miR-146a、miR-150、miR-151、miR-155、miR-2278、miR-26a、miR-30e、miR-31、miR-326、miR-564、miR-27a、let-7b、miR-124a、miR-142-3p、let-7c、miR-17、miR-20a、miR-29a、miR-30c、miR-720、miR-107、miR-342、miR-34a、miR-202、miR-142-5p、miR-29c、miR-145、miR-193b、miR-199a、miR-214、miR-22、miR-137和/或miR-197的一个或多个miRNA靶序列的多个拷贝。这种溶瘤病毒可用于治疗血液癌症的方法和组合物中。在一些实施方案中，血液癌症是白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
在一些实施方案中，重组溶瘤病毒包含插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的5’UTR或3’UTR中的miR-1、miR-145、miR-1826、miR-199a、miR-199a-3p、miR-203、miR-205、miR-497、miR-508-3p、miR-509-3p、let-7a、let-7d、miR-106a*、miR-126、miR-1285、miR-129-3p、miR-1291、miR-133a、miR-135a、miR-138、miR-141、miR-143、miR-182-5p、miR-200a、miR-218、miR-28-5p、miR-30a、miR-30c、miR-30d、miR-34a、miR-378、miR-429、miR-509-5p、miR-646、miR-133b、let-7b、let-7c、miR-200c、miR-204、miR-335、miR-377和/或miR-506的一个或多个miRNA靶序列的多个拷贝。这种溶瘤病毒可用于治疗肾癌的方法和组合物中。
在一些实施方案中，重组溶瘤病毒包含插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的5’UTR或3’UTR中的let-7a-1、let-7a-2、let-7a-3、let-7b、let-7c、let-7d、let-7e、let-7f、let-7f-1、let-7f-2、let-7g、let-7i、miR-1、miR-100、miR-101、miR-105、miR-122、miR-122a、miR-1236、miR-124、miR-125b、miR-126、miR-127、miR-1271、miR-128-3p、miR-129-5p、miR-130a、miR-130b、miR-133a、miR-134、miR-137、miR-138、miR-139、miR-139-5p、miR-140-5p、miR-141、miR-142-3p、miR-143、miR-144、miR-145、miR-146a、miR-148a、miR-148b、miR-150-5p、miR-15b、miR-16、miR-181a-5p、miR-185、miR-188-5p、miR-193b、miR-195、miR-195-5p、miR-197、miR-198、miR-199a、miR-199a-5p、miR-199b、miR-199b-5p、miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-202、miR-203、miR-204-3p、miR-205、miR-206、miR-20a、miR-21、miR-21-3p、miR-211、miR-212、miR-214、miR-217、miR-218、miR-219-5p、miR-22、miR-223、miR-26a、miR-26b、miR-29a、miR-29b-1、miR-29b-2、miR-29c、miR-302b、miR-302c、miR-30a、miR-30a-3p、miR-335、miR-338-3p、miR-33a、miR-34a、miR-34b、miR-365、miR-370、miR-372、miR-375、miR-376a、miR-377、miR-422a、miR-424、miR-424-5p、miR-433、miR-4458、miR-448、miR-450a、miR-451、miR-485-5p、miR-486-5p、miR-497、miR-503、miR-506、miR-519d、miR-520a、miR-520b、miR-520c-3p、miR-582-5p、miR-590-5p、miR-610、miR-612、miR-625、miR-637、miR-675、miR-7、miR-877、miR-940、miR-941、miR-98、miR-99a、miR-132和/或miR-31的一个或多个miRNA靶序列的多个拷贝。这种溶瘤病毒可用于治疗肝癌的方法和组合物中。在一些实施方案中，肝癌是肝细胞癌。
在一些实施方案中，重组溶瘤病毒包含插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的5’UTR或3’UTR中的miR-143-3p、miR-126-3p、miR-126-5p、miR-1266-3p、miR-6130、miR-6080、miR-511-5p、miR-143-5p、miR-223-5p、miR-199b-5p、miR-199a-3p、miR-199b-3p、miR-451a、miR-142-5p、miR-144、miR-150-5p、miR-142-3p、miR-214-3p、miR-214-5p、miR-199a-5p、miR-145-3p、miR-145-5p、miR-1297、miR-141、miR-145、miR-16、miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-29b、miR-381、miR-409-3p、miR-429、miR-451、miR-511、miR-99a、let-7a-1、let-7a-2、let-7a-3、let-7b、let-7c、let-7d、let-7e、let-7f-1、let-7f-2、let-7g、let-7i、miR-1、miR-101、miR-133b、miR-138、miR-142-5p、miR-144、miR-1469、miR-146a、miR-153、miR-15a、miR-15b、miR-16-1、miR-16-2、miR-182、miR-192、miR-193a-3p、miR-194、miR-195、miR-198、miR-203、miR-217、miR-218、miR-22、miR-223、miR-26a、miR-26b、miR-29c、miR-33a、miR-34a、miR-34b、miR-34c、miR-365、miR-449a、miR-449b、miR-486-5p、miR-545、miR-610、miR-614、miR-630、miR-660、miR-7515、miR-9500、miR-98、miR-99b、miR-133a、let-7a、miR-100、miR-106a、miR-107、miR-124、miR-125a-3p、miR-125a-5p、miR-126、miR-126*、miR-129、miR-137、miR-140、miR-143、miR-146b、miR-148a、miR-148b、miR-149、miR-152、miR-154、miR-155、miR-17-5p、miR-181a-1、miR-181a-2、miR-181b、miR-181b-1、miR-181b-2、miR-181c、miR-181d、miR-184、miR-186、miR-193b、miR-199a、miR-204、miR-212、miR-221、miR-224、miR-27a、miR-27b、miR-29a、miR-30a、miR-30b、miR-30c、miR-30d、miR-30d-5p、miR-30e-5p、miR-32、miR-335、miR-338-3p、miR-340、miR-342-3p、miR-361-3p、miR-373、miR-375、miR-4500、miR-4782-3p、miR-497、miR-503、miR-512-3p、miR-520a-3p、miR-526b、miR-625*和/或miR-96的一个或多个miRNA靶序列的多个拷贝。这种溶瘤病毒可用于治疗肺癌的方法和组合物中。
在一些实施方案中，重组溶瘤病毒包含插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的5’UTR或3’UTR中的let-7b、miR-101、miR-125b、miR-1280、miR-143、miR-146a、miR-146b、miR-155、miR-17、miR-184、miR-185、miR-18b、miR-193b、miR-200c、miR-203、miR-204、miR-205、miR-206、miR-20a、miR-211、miR-218、miR-26a、miR-31、miR-33a、miR-34a、miR-34c、miR-376a、miR-376c、miR-573、miR-7-5p、miR-9和/或miR-98的一个或多个miRNA靶序列的多个拷贝。这种溶瘤病毒可用于治疗黑素瘤的方法和组合物中。
在一些实施方案中，重组溶瘤病毒包含插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的5’UTR或3’UTR中的let-7d、miR-218、miR-34a、miR-375、miR-494、miR-100、miR-124、miR-1250、miR-125b、miR-126、miR-1271、miR-136、miR-138、miR-145、miR-147、miR-148a、miR-181a、miR-206、miR-220a、miR-26a、miR-26b、miR-29a、miR-32、miR-323-5p、miR-329、miR-338、miR-370、miR-410、miR-429、miR-433、miR-499a-5p、miR-503、miR-506、miR-632、miR-646、miR-668、miR-877和/或miR-9的一个或多个miRNA靶序列的多个拷贝。这种溶瘤病毒可用于治疗口腔癌的方法和组合物中。
在一些实施方案中，重组溶瘤病毒包含插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的5’UTR或3’UTR中的let-7i、miR-100、miR-124、miR-125b、miR-129-5p、miR-130b、miR-133a、miR-137、miR-138、miR-141、miR-145、miR-148a、miR-152、miR-153、miR-155、miR-199a、miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-212、miR-335、miR-34a、miR-34b、miR-34c、miR-409-3p、miR-411、miR-429、miR-432、miR-449a、miR-494、miR-497、miR-498、miR-519d、miR-655、miR-9、miR-98、miR-101、miR-532-5p、miR-124a、miR-192、miR-193a和/或miR-7的一个或多个miRNA靶序列的多个拷贝。这种溶瘤病毒可用于治疗卵巢癌的方法和组合物中。
在一些实施方案中，重组溶瘤病毒包含插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的5’UTR或3’UTR中的miR-216a-5p、miR-802、miR-217、miR-145-3p、miR-143-3p、miR-451a、miR-375、miR-214-3p、miR-216b-3p、miR-432-5p、miR-216a-3p、miR-199b-5p、miR-199a-5p、miR-136-3p、miR-216b-5p、miR-136-5p、miR-145-5p、miR-127-3p、miR-199a-3p、miR-199b-3p、miR-559、miR-129-2-3p、miR-4507、miR-1-3p、miR-148a-3p、miR-101、miR-1181、miR-124、miR-1247、miR-133a、miR-141、miR-145、miR-146a、miR-148a、miR-148b、miR-150*、miR-150-5p、miR-152、miR-15a、miR-198、miR-203、miR-214、miR-216a、miR-29c、miR-335、miR-34a、miR-34b、miR-34c、miR-373、miR-375、miR-410、miR-497、miR-615-5p、miR-630、miR-96、miR-132、let-7a、let-7a-1、let-7a-2、let-7a-3、let-7b、let-7c、let-7d、let-7e、let-7f-1、let-7f-2、let-7g、let-7i、miR-126、miR-135a、miR-143、miR-144、miR-150、miR-16、miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-217、miR-218、miR-337、miR-494和/或miR-98的一个或多个miRNA靶序列的多个拷贝。这种溶瘤病毒可用于治疗胰腺癌的方法和组合物中。
在一些实施方案中，重组溶瘤病毒包含插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的5’UTR或3’UTR中的let-7a-3p、let-7c、miR-100、miR-101、miR-105、miR-124、miR-128、miR-1296、miR-130b、miR-133a-1、miR-133a-2、miR-133b、miR-135a、miR-143、miR-145、miR-146a、miR-154、miR-15a、miR-187、miR-188-5p、miR-199b、miR-200b、miR-203、miR-205、miR-212、miR-218、miR-221、miR-224、miR-23a、miR-23b、miR-25、miR-26a、miR-26b、miR-29b、miR-302a、miR-30a、miR-30b、miR-30c-1、miR-30c-2、miR-30d、miR-30e、miR-31、miR-330、miR-331-3p、miR-34a、miR-34b、miR-34c、miR-374b、miR-449a、miR-4723-5p、miR-497、miR-628-5p、miR-642a-5p、miR-765和/或miR-940的一个或多个miRNA靶序列的多个拷贝。这种溶瘤病毒可用于治疗前列腺癌的方法和组合物中。
在一些实施方案中，重组溶瘤病毒包含插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的5’UTR或3’UTR中的miR-101、miR-183、miR-204、miR-34a、miR-365b-3p、miR-486-3p和/或miR-532-5p的一个或多个miRNA靶序列的多个拷贝。这种溶瘤病毒可用于治疗成视网膜细胞瘤的方法和组合物中。
在一些实施方案中，本文所述的溶瘤病毒是单纯疱疹病毒，并且其中病毒复制所需的一种或多种病毒基因选自由以下组成的组：UL1、UL5、UL6、UL7、UL8、UL9、UL11、UL12、UL14、UL15、UL17、UL18、UL19、UL20、UL22、UL25、UL26、UL26.5、UL27、UL28、UL29、UL30、UL31、UL32、UL33、UL34、UL35、UL36、UL37、UL38、UL39、UL40、UL42、UL48、UL49、UL52、UL53、UL54、ICP0、ICP4、ICP22、ICP27、ICP47、γ-34.5、US3、US4、US5、US6、US7、US8、US9、US10、US11和US12。
有效负载分子
在一些实施方案中，本文所述的溶瘤病毒包含编码有效负载分子的核酸序列。如本文所用，“有效负载分子”是指能够进一步增强病毒的治疗功效的分子。适用于本公开的有效负载分子包括抗原结合分子(如抗体或其抗原结合片段)、细胞因子、趋化因子、可溶性受体、细胞表面受体配体、二分肽、酶和核酸(例如，shRNA、siRNA、反义RNA、antagomir、核酶、适体、诱饵寡核苷酸或antagomir)。有效负载分子的性质将随疾病类型和所需治疗结果而变化。在一些实施方案中，一个或多个miRNA靶序列被并入编码有效负载分子的多核苷酸序列的3'或5'UTR中。在此类实施方案中，有效负载的翻译和随后表达在表达相应miRNA的细胞中不发生或基本上减少。在一些实施方案中，一个或多个miRNA靶序列插入编码治疗性多肽的多核苷酸序列的3'和/或5'UTR中。
在一些实施方案中，本文所述的重组溶瘤病毒包含编码有效负载分子的至少一种多核苷酸，所述有效负载分子降低内源性miRNA、基因或金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP)的表达或抑制内源性miRNA、基因或金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP)的功能。此类重组溶瘤病毒在本文中称为“基因组编辑”或“微环境重塑”病毒或载体。所编码的蛋白质或寡核苷酸可任何多种方式降低miRNA、基因或TIMP的表达或抑制miRNA、基因或TIMP的功能，所述方式包括靶向蛋白质(例如TIMP)进行降解(例如通过泛素化和蛋白质体降解或靶向溶酶体降解)、阻断与同源受体的相互作用(例如阻断抗体或其抗原结合片段或肽抑制剂)、降解信使RNA转录物(例如，短干扰RNA或短发夹RNA)和/或改变编码特异性miRNA、基因或蛋白质的基因组DNA序列(例如，通过核酸内切酶)。
在特定实施方案中，所述蛋白质或寡核苷酸降低miR或参与致癌作用或转移的基因(例如致癌性miR或致癌基因)的表达。在一些实施方案中，重组溶瘤病毒包含编码有效负载分子的至少一种多核苷酸，所述有效负载分子降低为致癌性miRNA的miRNA(例如，表4中列出的一种或多种miRNA)的表达或功能。在一些实施方案中，重组溶瘤病毒包含编码降低致癌性miRNA的表达或功能的蛋白质或寡核苷酸的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10种或更多种多核苷酸。在一些实施方案中，重组溶瘤病毒包含编码降低多种致癌性miRNA的表达或功能的多种蛋白质或寡核苷酸的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10种或更多种多核苷酸。在一些实施方案中，所述蛋白质或寡核苷酸降低miR-17-92的表达，并且用于治疗肺癌(例如，小细胞肺癌)。在其它实施方案中，所述蛋白质或寡核苷酸降低miR-221和/或miR-21的表达，并且用于治疗成胶质细胞瘤。在某些实施方案中，所述蛋白质或寡核苷酸降低miR-155和/或miR-17-92的表达，并且用于治疗淋巴瘤(例如，伯基特氏淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病)。在一些实施方案中，所述蛋白质或寡核苷酸降低miR-221、miR-222和/或miR-146的表达，并且用于治疗甲状腺癌。在一些实施方案中，所述蛋白质或寡核苷酸降低miR-372和/或miR-373的表达，并且用于治疗睾丸癌(例如，睾丸生殖细胞肿瘤)。在一些实施方案中，所述蛋白质或寡核苷酸降低miR-18和/或miR-224的表达，并且用于治疗肝癌(例如，肝细胞癌)。
在一些实施方案中，本文所述的重组病毒载体包含编码有效负载分子的多核苷酸，所述有效负载分子降解肿瘤细胞外基质(ECM)，其在一些方面导致增强的病毒传播。基质金属蛋白酶(MMP)是锌依赖性蛋白酶，基于它们的活性分类为胶原酶、明胶酶、基质溶解素和基质溶解因子。这些蛋白酶通常以酶原(pro-enzyme)(酶原(zymogen))的形式分泌，并且通过蛋白水解除去前肽前结构域而活化。MMP在癌症中发挥的主要作用是ECM的降解，其促进肿瘤侵袭和转移。MMP还参与肿瘤的进展、上皮细胞向间充质细胞转化(EMT)和血管生成。MMP受miR以及TIMP调控，TIMP包括四种蛋白酶抑制剂(TIMP1、TIMP2、TIMP3和TIMP4)的家族。通过破坏用本发明的重组病毒载体负调控MMP家族的miRNA或TIMP，可降解广泛范围的肿瘤微环境。miR/MMP相互作用的实例在表5中示出。这些相互作用中的许多表明，多种MMP受单一miRNA调控：例如let-7调控MMP-2、MMP-9和MMP-14；miR-143调控MMP-2、MMP-9和MMP-13；miR-218调控MMP-2、MMP-7和MMP-9。此外，绝大多数MMP可受单一TIMP主开关调控：例如，已知TIMP1可抑制大多数已知的MMP，并且还在多种细胞类型中促进细胞增殖；TIMP2与MMP-14和MMP-2相互作用。
在一些实施方案中，本文所述的重组溶瘤病毒包含至少一种多核苷酸，所述至少一种多核苷酸编码降低miRNA的表达或功能的蛋白质或寡核苷酸，所述miRNA能够改变细胞外基质或能够调节改变细胞外基质的途径、特别是在肿瘤微环境中(例如，表5中列出的一种或多种miRNA)。如本文所用的微环境重塑miR是指miR。在一些实施方案中，所述蛋白质或寡核苷酸降低一种微环境重塑miR的表达或功能。在一些实施方案中，所述蛋白质或寡核苷酸降低至少2、3、4、5、6、7、8、9种或10种或更多种微环境重塑miR的表达或功能。在一些实施方案中，所述重组溶瘤病毒包含编码降低多种微环境重塑miR的表达或功能的多种蛋白质或寡核苷酸的多种多核苷酸。在一些实施方案中，本发明的重组病毒载体可利用本文所述的策略来敲低或破坏负调控MMP的miR或TIMP的表达或功能。在一些实施方案中，重组溶瘤病毒降低选自TIMP1、TIMP2、TIMP3和TIMP4的TIMP的表达。
在一些实施方案中，本文所述的重组溶瘤病毒包含编码降低宿主细胞基因组中基因的表达或功能的蛋白质或寡核苷酸的至少一种多核苷酸。在一些方面，所述基因是致癌基因(例如，选自表7中列出的基因的基因)。在一些方面，所述基因编码致癌性miR(例如，表4中列出的miRNA)、微环境重塑miR(例如，表5中列出的miRNA)或ECM降解的负调控因子(例如，TIMP)。基因表达和/或功能的降低可通过在转录水平(例如，突变、缺失或沉默基因组DNA序列)或在翻译水平(例如，通过抑制经由mRNA降解产生基因产物)来实现。在一些实施方案中，本文所述的重组溶瘤病毒包含一种或多种多核苷酸，所述一种或多种多核苷酸编码通过实现基因序列的突变、缺失或转录阻遏而降低基因的表达或功能的核酸酶。在具体实施方案中，所述核酸酶选自成簇规律间隔的短回文重复序列(CRISPR)相关的核酸内切酶、锌指核酸酶(ZFN)或转录活化因子样效应物核酸酶(TALEN)。在非限制性实例中，CRISPR相关的核酸内切酶选自SpCas9、SpCas9-HF1、SpCas9-HF2、SpCas9-HF3、SpCas9-HF4、SaCas9、FnCpf、FnCas9、eSpCas9、C2C1、C2C3、Cpf1、Casl、CaslB、Cas2、Cas3、Cas4、Cas5、Cas6、Cas7、Cas8、Cas9(也称为Csnl和Csx12)、Cas10、Csyl、Csy2、Csy3、Csel、Cse2、Cscl、Csc2、Csa5、Csn2、Csm2、Csm3、Csm4、Csm5、Csm6、Cmrl、Cmr3、Cmr4、Cmr5、Cmr6、Csbl、Csb2、Csb3、Csxl7、Csxl4、Csx10、Csx16、CsaX、Csx3、Csxl、Csxl5、Csfl、Csf2、Csf3和Csf4。
本发明的重组病毒载体可利用CRISPR(成簇规律间隔的短回文重复序列)/Cas(CRISPR相关的)核酸酶系统，所述核酸酶系统是可用于哺乳动物基因组工程化的基于细菌系统的工程化的核酸酶系统。通常，所述系统包含Cas核酸酶和向导RNA(gRNA)。gRNA由两部分组成；对靶基因组DNA序列具有特异性的crisper-RNA(crRNA)和促进Cas结合的tracrRNA(trRNA)。crRNA和trRNA可作为单独的RNA寡核苷酸存在，或者可存在于同一RNA寡核苷酸中，称为单向导RNA(sgRNA)。如本文所用，术语“向导RNA”或“gRNA”是指单独的trRNA和单独的crRNA或sgRNA的组合。参见例如，Jinek等人(2012)Science 337:816-821；Cong等人(2013)Science 339:819-823；Mali等人(2013)Science 339:823-826；Qi等人(2013)Cell152:1173-1183；Jinek等人(2013),eLife 2:e00471；David Segal(2013)eLife 2:e00563；Ran等人(2013)Nature Protocols 8(11):2281-2308；Zetsche等人(2015)Cell 163(3):759-771；PCT公布号WO 2007/025097、WO 2008/021207、WO 2010/011961、WO 2010/054108、WO 2010/054154、WO 2012/054726、WO 2012/149470、WO 2012/164565、WO 2013/098244、WO2013/126794、WO 2013/141680和WO 2013/142578；美国专利公布号2010-0093617、2013-0011828、2010-0257638、2010-0076057、2011-0217739、2011-0300538、2013-0288251和2012-0277120；以及美国专利号8,546,553，其各自以引用的方式整体并入本文。
已经鉴定并在功能上详细表征了包括I型和III型系统的多种1类CRISPR-Cas系统，从而揭示效应物复合物的复杂结构和动力学(Brouns等人,2008；Marraffini和Sontheimer,2008；Hale等人,2009；Sinkunas等人,2013；Jackson等人,2014；Mulepati等人,2014)。此外，还鉴定了利用Cas9家族的同源RNA指导的核酸内切酶作为效应子的若干2类II型CRISPR-Cas系统，并且进行了实验表征(Barrangou等人,2007；Garneau等人,2010；Deltcheva等人,2011；Sapranauskas等人,2011；Jinek等人,2012；Gasiunas等人,2012)。最近在若干细菌基因组中鉴定了第二推定2类V型CRISPR-Cas系统。所述推定V型CRISPR-Cas系统含有约1300个氨基酸的大蛋白质，称为Cpf1(来自普氏菌属和弗朗西斯氏菌属1的CRISPR)。
在一些实施方案中，本文所述的溶瘤病毒还包含编码靶向miRNA或TIMP的trRNA和crRNA的至少一种多核苷酸。在一些情况下，所述编码trRNA和crRNA的至少一种多核苷酸插入病毒基因组上的基因座中。在一些实施方案中，所述多核苷酸是包含合成绝缘子或天然病毒(例如HSV)绝缘子的绝缘序列。在某些实施方案中，溶瘤病毒是单纯疱疹病毒，并且所述编码RNA结合位点的至少一种多核苷酸插入一个或多个基因座中或之间，所述一个或多个基因座包括内部重复接头区域(包含一个拷贝的二倍体基因ICP0、ICP34.5、LAT、ICP4中的每一者和ICP47启动子)、ICP0、LAT、UL1、UL5、UL6、UL7、UL8、UL9、UL11、UL12、UL14、UL15、UL17、UL18、UL19、UL20、UL22、UL25、UL26、UL26.5、UL27、UL28、UL29、UL30、UL31、UL32、UL33、UL34、UL35、UL36、UL37、UL38、UL39、UL40、UL42、UL48、UL49、UL52、UL53、UL54、ICP0、ICP4、ICP22、ICP27、ICP47、γ-34.5、US3、US4、US5、US6、US7、US8、US9、US10、US11和US12。在一个实施方案中，溶瘤病毒是单纯疱疹病毒(HSV)，并且所述编码RNA结合位点的至少一种多核苷酸插入UL3与UL4开放阅读框之间的基因座中(例如，图39和图40)。
在一些实施方案中，所述重组溶瘤病毒包含编码活化或增强抗肿瘤免疫应答的有效负载分子的至少一种多核苷酸。在一些实施方案中，有效负载分子是细胞因子、趋化因子、抗体或其抗原结合片段、双特异性T细胞衔接器(BiTE)。例如，在一些实施方案中，有效负载分子是结合至并抑制免疫检查点受体(例如CTLA4、LAG3、PD1、PDL1等)的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，有效负载分子是抗PD1抗体或其抗原结合片段、抗PDL1抗体或其抗原结合片段或抗CTLA4抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，有效负载分子是结合至并活化细胞表面受体的蛋白质。例如，在一些实施方案中，有效负载分子包含内源性细胞表面配体，如41BBL的细胞外结构域，CD40L、FLT3L的细胞外结构域。在一些实施方案中，有效负载分子是细胞因子(例如，IFNγ、IFNα、IFNβ、TNFα、IL-12、IL-2、IL-6、IL-8、IL-15、GM-CSF、IL-21、IL-35、TGFβ等)或趋化因子(例如，CCL4、CXCL10、CCL5、CXCL13或XCL1)。
在一些实施方案中，有效负载分子是结合至并活化活化受体(例如，FcγRI、FcγIIa、FcγIIIa、共刺激受体等)的蛋白质。在特定实施方案中，所述蛋白质选自EpCAM、叶酸、A2A、抗FGF2、抗FGFR/FGFR2b、抗SEMA4D、CD137、CD200、CD38、CD44、CSF-1R、内皮素B受体、ISRE7、LFA-1、NG2(也称为SPEG4)、SMAD、STING和VCAM1。
在某些实施方案中，编码靶向降低miRNA、基因或TIMP的表达的蛋白质或寡核苷酸的多核苷酸插入重组溶瘤病毒的病毒基因组上的基因座。在一些实施方案中，所述多核苷酸是包含合成绝缘子或天然病毒(例如HSV)绝缘子的绝缘序列。在某些实施方案中，所述溶瘤病毒是单纯疱疹病毒，并且所述编码RNA结合位点的至少一种多核苷酸插入一个或多个基因座中或之间，所述一个或多个基因座包括内部重复接头区域(包含一个拷贝的二倍体基因ICP0、ICP34.5、LAT、ICP4中的每一者和ICP47启动子)、ICP0、LAT、UL1、UL5、UL6、UL7、UL8、UL9、UL11、UL12、UL14、UL15、UL17、UL18、UL19、UL20、UL22、UL25、UL26、UL26.5、UL27、UL28、UL29、UL30、UL31、UL32、UL33、UL34、UL35、UL36、UL37、UL38、UL39、UL40、UL42、UL48、UL49、UL52、UL53、UL54、ICP0、ICP4、ICP22、ICP27、ICP47、γ-34.5、US3、US4、US5、US6、US7、US8、US9、US10、US11和US12。在一个实施方案中，所述病毒是单纯疱疹病毒(HSV)，并且所述至少一种多核苷酸插入UL3和UL4开放阅读框之间的基因座中(参见，例如，图39和图40)。
在一些实施方案中，重组溶瘤病毒包含至少一种蛋白酶活化的抗体。蛋白酶活化的抗体，如由Metz等人(Protein Eng Des Sel,25(10):571-80,2012)描述的那些被活化并且仅与蛋白酶裂解保护帽后结合至靶标上。在一些情况下，肿瘤微环境具有与周围健康组织充分区分的一系列蛋白酶。例如，蛋白酶组织蛋白酶B在许多癌症中过表达，包括乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、胃癌、头颈癌、肝癌、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和甲状腺癌。由人细胞合成的蛋白酶的完整列表组成的人降解组由至少569种蛋白酶组成，所述蛋白酶分为五大类(按数量最大至最小的范围)：金属蛋白酶(MMP)、丝氨酸、半胱氨酸、苏氨酸和天冬氨酸蛋白酶(Lopez-Otin等人,Nat Rev Cancer,7(10):800-8,2007)。特别地，由于在细胞的细胞外和细胞周围区域中发现MMP，因此通过MMP特异性裂解的蛋白酶抗体可充当使本文所述的重组病毒载体靶向肿瘤微环境的优异手段。表6总结在癌症中过表达的蛋白酶，所述蛋白酶可被利用来实现用蛋白酶活化的抗体假型化的重组病毒载体的特异性结合。
在某些实施方案中，所述蛋白酶活化的抗体并入病毒糖蛋白包膜中。蛋白酶活化的抗体可并入本发明的重组病毒载体(例如，HSV载体)的糖蛋白包膜中，以增加治疗指数并减少脱靶感染。在HSV载体的情况下，在一些实施方案中，糖蛋白可以是gC或gD。在一些实施方案中，本文所述的重组溶瘤病毒包含编码蛋白酶活化的抗体的至少一种多核苷酸。在某些实施方案中，蛋白酶活化的抗体由选自半胱氨酸组织蛋白酶、天冬氨酸组织蛋白酶、激肽释放酶(hK)、丝氨酸蛋白酶、半胱天冬酶、基质金属蛋白酶(MMP)和解整合素金属蛋白酶(ADAM)的蛋白酶活化。在一些实施方案中，蛋白酶选自组织蛋白酶K、组织蛋白酶B、组织蛋白酶L、组织蛋白酶E、组织蛋白酶D、hK1、PSA(hK3)、hK10、hK15、uPA、uPAR、MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11、MMP-12、MMP-13、MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-18、MMP-19、MMP-20、MMP-21、MMP-23A、MMP-23B、MMP-24、MMP-25、MMP-26、MMP-27、MMP-28或表6中列出的蛋白酶。
在一些实施方案中，蛋白酶活化的抗体结合由癌细胞或在癌症微环境中比由非癌细胞或在非癌症微环境中更高表达的蛋白质。在某些方面，蛋白酶活化的抗体结合NKG2D、c-met、HGFR、CD8、硫酸乙酰肝素、VSPG4(也称为NG2)、EGFR、EGFRvIII、CD133、CXCR4、癌胚抗原(CEA)、CLC-3、膜联蛋白II、人转铁蛋白受体或EpCAM。在某些情况下，可将多种蛋白酶活化的抗体并入单个病毒载体颗粒中，以确保靶向多种肿瘤组织型。例如，可将至少1、2、3、4、6、7、8、9、10种或更多种蛋白酶活化的抗体并入病毒糖蛋白包膜中。在一些实施方案中，所述重组溶瘤病毒包含编码至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多种蛋白酶活化的抗体的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10种或更多种多核苷酸。在一些实施方案中，溶瘤病毒包含第一蛋白酶活化的抗体，所述第一蛋白酶活化的抗体结合由癌细胞或在癌症微环境中比由非癌细胞或在非癌症微环境中更高表达的第一蛋白质；和第二蛋白酶活化的抗体，所述第二蛋白酶活化的抗体结合由癌细胞或在癌症微环境中比非癌细胞或在非癌症微环境中更高表达的第二蛋白质。在其它实施方案中，溶瘤病毒包含结合由癌细胞或在癌症微环境中比由非癌细胞或在非癌症微环境中更高表达的多种蛋白质的多种蛋白酶活化的抗体。溶瘤病毒包含例如蛋白酶活化的抗体，所述蛋白酶活化的抗体是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。在一些实施方案中，溶瘤病毒包含抗体，所述抗体是全长免疫球蛋白、scFv、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、双抗体、三抗体、微型抗体、单结构域抗体或多特异性抗体。
在一些实施方案中，重组溶瘤病毒包含以下中的一者或多者：插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的基因座中的一个或多个微小RNA(miR)靶序列；编码一种或多种蛋白质或寡核苷酸的一种或多种多核苷酸，其中所述蛋白质或寡核苷酸降低miR、基因或TIMP的表达或抑制miRNA、基因或TIMP的功能；至少一种蛋白酶活化的抗体；和/或编码至少一种蛋白酶活化的抗体的多核苷酸。在一些实施方案中，重组溶瘤病毒包含：插入在非癌性细胞中病毒复制所需的病毒基因的基因座中的一个或多个miRNA靶序列的多个拷贝；和/或编码靶向降低致癌性miRNA或致癌基因的表达的蛋白质或寡核苷酸的第一多核苷酸；和/或编码靶向降低微环境重塑miRNA或TIMP的表达的蛋白质或寡核苷酸的第二多核苷酸。在一些实施方案中，重组溶瘤病毒包含：插入在非癌性细胞中病毒复制所需的病毒基因的基因座中的一个或多个miRNA靶序列的多个拷贝；和/或编码靶向降低致癌性miRNA或致癌基因的表达的蛋白质或寡核苷酸的多核苷酸；和/或至少一种蛋白酶活化的抗体。在其它实施方案中，重组溶瘤病毒包含插入在非病毒细胞中病毒复制所需的病毒基因的基因座中的一个或多个miRNA靶序列的多个拷贝；和/或编码靶向降低微环境重塑miRNA或TIMP的表达的蛋白质或寡核苷酸的多核苷酸；和/或至少一种蛋白酶活化的抗体。在一个实施方案中，重组溶瘤病毒包含：插入在非癌性细胞中病毒复制所需的病毒基因的基因座中的一个或多个miRNA靶序列的多个拷贝；和/或编码靶向降低致癌性miRNA或致癌基因的表达的蛋白质或寡核苷酸的第一多核苷酸；和/或编码靶向降低微环境重塑miRNA或TIMP的表达的蛋白质或寡核苷酸的第二多核苷酸；和/或至少一种蛋白酶活化的抗体。在一些具体实施方案中，本段中描述的溶瘤病毒是单纯疱疹病毒，并且在非癌性细胞中病毒复制所需的病毒基因是UL1、UL5、UL6、UL7、UL8、UL9、UL11、UL12、UL14、UL15、UL17、UL18、UL19、UL20、UL22、UL25、UL26、UL26.5、UL27、UL28、UL29、UL30、UL31、UL32、UL33、UL34、UL35、UL36、UL37、UL38、UL39、UL40、UL42、UL48、UL49、UL52、UL53、UL54、ICP0、ICP4、ICP22、ICP27、ICP47、γ-34.5、US3、US4、US5、US6、US7、US8、US9、US10、US11和US12。
在某些方面，本发明涉及一种重组溶瘤病毒，所述重组溶瘤病毒包含编码靶向降低致癌性miRNA或致癌基因的表达的蛋白质或寡核苷酸的第一多核苷酸；和编码靶向降低微环境重塑miRNA或TIMP的表达的蛋白质或寡核苷酸的第二多核苷酸。在其它实施方案中，重组溶瘤病毒包含编码靶向降低致癌性miRNA或致癌基因的表达的蛋白质或寡核苷酸的多核苷酸；和至少一种蛋白酶活化的抗体。在一些实施方案中，重组溶瘤病毒包含编码靶向降低微环境重塑miRNA或TIMP的表达的蛋白质或寡核苷酸的多核苷酸；和至少一种蛋白酶活化的抗体。在一个实施方案中，重组溶瘤病毒包含编码靶向降低致癌性miRNA或致癌基因的表达的蛋白质或寡核苷酸的第一多核苷酸；和/或编码靶向降低微环境重塑miRNA或TIMP的表达的蛋白质或寡核苷酸的第二多核苷酸；和/或至少一种蛋白酶活化的抗体。
在一些实施方案中，所述溶瘤病毒是HSV病毒，所述HSV病毒包含插入ICP4的3'UTR中的第一miR-TS盒，所述第一miR-TS盒包含miR-124-3p、miR-1-3p和miR-143-3p中的每一者的4个靶序列；插入ICP27的3'UTR中的第二miR-TS盒，所述第二miR-TS盒包含miR-219a-5p、miR-122-5p和miR128-3p中的每一者的4个靶序列；和插入UL8的3'UTR中的第三miR-TS盒，所述第三miR-TS盒包含miR-137-3p、miR-208b-3p和miR-126-3p中的每一者的4个靶序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12和MMP9的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码CXCL10的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12和CXCL10的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码CXCL10和MMP9的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12、CXCL10和XCL1的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12、CXCL10和CCL4的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12、CXCL10和FLT3L的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12和41BBL的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12和CD40L的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码41BBL和CD40L的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码抗CTLA4抗体或其抗原结合片段的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码抗PD1或抗PDL1抗体或其抗原结合片段的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒包含与SEQ ID NO:843、844、847或848中的一者至少95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒包含SEQ ID NO:843、844、847或848中的一者的核酸序列或由所述核酸序列组成。
在一些实施方案中，所述溶瘤病毒是HSV病毒，所述HSV病毒包含插入ICP4的3'UTR中的第一miR-TS盒，所述第一miR-TS盒包含miR-124-3p、miR-1-3p和miR-143-3p中的每一者的4个靶序列；插入ICP27的3'UTR中的第二miR-TS盒，所述第二miR-TS盒包含miR-219a-5p、miR-122-5p和miR128-3p中的每一者的4个靶序列；插入UL8的3'UTR中的第三miR-TS盒，所述第三miR-TS盒包含miR-137-3p、miR-208b-3p和miR-126-3p中的每一者的4个靶序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12和MMP9的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码CXCL10的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12和CXCL10的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码CXCL10和MMP9的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12、CXCL10和XCL1的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12、CXCL10和CCL4的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12、CXCL10和FLT3L的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12和41BBL的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12和CD40L的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码41BBL和CD40L的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码抗CTLA4抗体或其抗原结合片段的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码抗PD1或抗PDL1抗体或其抗原结合片段的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒包含与SEQ ID NO:845或846至少95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒包含SEQ ID NO:845或846中的一者的核酸序列或由所述核酸序列组成。
在一些实施方案中，所述溶瘤病毒是HSV病毒，所述HSV病毒包含插入ICP4的3'UTR中的第一miR-TS盒，所述第一miR-TS盒包含miR-124-3p、miR-1-3p和miR-143-3p中的每一者的4个靶序列；插入ICP27的3'UTR中的第二miR-TS盒，所述第二miR-TS盒包含miR-219a-5p、miR-122-5p和miR128-3p中的每一者的4个靶序列；插入UL8的3'UTR中的第三miR-TS盒，所述第三miR-TS盒包含miR-137-3p、miR-208b-3p和miR-126-3p中的每一者的4个靶序列；以及插入ICP34.5的3’UTR中的第四miR-TS盒，所述第四miR-TS盒包含miR-128-3p、miR-204-5p和miR-219a-5p中的每一者的4个靶序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12和MMP9的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码CXCL10的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12和CXCL10的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码CXCL10和MMP9的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12、CXCL10和XCL1的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12、CXCL10和CCL4的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12、CXCL10和FLT3L的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12和41BBL的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12和CD40L的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码41BBL和CD40L的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码抗CTLA4抗体或其抗原结合片段的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码抗PD1或抗PDL1抗体或其抗原结合片段的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒包含与SEQ ID NO:850至少95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒包含SEQ ID NO:850的核酸序列或由SEQ ID NO:850的核酸序列组成。
在一些实施方案中，所述溶瘤病毒是HSV病毒，所述HSV病毒包含插入ICP4的3'UTR中的第一miR-TS盒，所述第一miR-TS盒包含miR-124-3p、miR-1-3p和miR-143-3p中的每一者的4个靶序列；插入ICP27的3'UTR中的第二miR-TS盒，所述第二miR-TS盒包含miR-219a-5p、miR-122-5p和miR128-3p中的每一者的4个靶序列；插入UL8的3'UTR中的第三miR-TS盒，所述第三miR-TS盒包含miR-137-3p、miR-217-5p和miR-126-3p中的每一者的4个靶序列；以及插入ICP34.5的3’UTR中的第四miR-TS盒，所述第四miR-TS盒包含miR-128-3p、miR-204-5p和miR-219a-5p中的每一者的4个靶序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12和MMP9的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码CXCL10的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12和CXCL10的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码CXCL10和MMP9的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12、CXCL10和XCL1的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12、CXCL10和CCL4的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12、CXCL10和FLT3L的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12和41BBL的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12和CD40L的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码41BBL和CD40L的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码抗CTLA4抗体或其抗原结合片段的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码抗PD1或抗PDL1抗体或其抗原结合片段的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒包含与SEQ ID NO:849至少95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒包含SEQ ID NO:849的核酸序列或由SEQ ID NO:849的核酸序列组成。
在一些实施方案中，所述溶瘤病毒是HSV病毒，所述HSV病毒包含插入ICP4的3'UTR中的第一miR-TS盒，所述第一miR-TS盒包含miR-124-3p、miR-1-3p和miR-143-3p中的每一者的4个靶序列；插入ICP27的3'UTR中的第二miR-TS盒，所述第二miR-TS盒包含miR-219a-5p、miR-122-5p和miR128-3p中的每一者的4个靶序列；插入UL8的3'UTR中的第三miR-TS盒，所述第三miR-TS盒包含miR-137-3p、miR-217-5p和miR-126-3p中的每一者的4个靶序列；以及插入ICP34.5的3’UTR中的第四miR-TS盒，所述第四miR-TS盒包含miR-128-3p、miR-204-5p和miR-219a-5p中的每一者的4个靶序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12和MMP9的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码CXCL10的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12和CXCL10的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码CXCL10和MMP9的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12、CXCL10和XCL1的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12、CXCL10和CCL4的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12、CXCL10和FLT3L的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12和41BBL的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码IL-12和CD40L的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码41BBL和CD40L的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码抗CTLA4抗体或其抗原结合片段的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒还包含编码抗PD1或抗PDL1抗体或其抗原结合片段的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒包含与SEQ ID NO:851至少95％、96％、97％、98％或99％相同的核酸序列。在一些实施方案中，所述溶瘤病毒包含SEQ ID NO:851的核酸序列或由SEQ ID NO:851的核酸序列组成。
本发明还涵盖一种核酸分子，所述核酸分子编码本文所述的溶瘤病毒。
组合物和使用方法
本发明的某些方面涉及包含本文所述的溶瘤病毒的原液和组合物。在一些方面，本发明涉及一种病毒原液，所述病毒原液包含本文所述的溶瘤病毒。在一些实施方案中，病毒原液是均质原液。病毒原液的制备和分析是本领域中众所周知的。例如，病毒原液可在含有用病毒载体转导的细胞的滚瓶中制造。所述病毒原液然后可在连续nycodenze梯度上纯化并且等分并储存直至需要。病毒原液在滴度方面变化较大，这主要取决于病毒基因型以及用于制备它们的方案和细胞系。
在特定实施方案中，本文考虑的病毒原液(例如，基于HSV的载体病毒原液)的滴度是至少约105个噬斑形成单位(pfu)，如至少约106pfu或甚至更优选至少约107pfu。在某些实施方案中，滴度可以是至少约108pfu或至少约109pfu，并且最优选至少约1010pfu或至少约1011pfu的高滴度原液。
本发明还涉及一种组合物，所述组合物包含本文所述的溶瘤病毒或核酸分子和药学上可接受的载剂。短语“药学上可接受的”是指当向受试者(例如，人)施用时不会产生过敏或类似不良反应的分子实体和组合物。如本文所用的术语“组合物”是指本文所述的一种或多种溶瘤病毒或核酸分子的制剂，所述制剂能够被施用或递送至受试者和/或细胞。通常，制剂包括所有生理学上可接受的组合物，包括其衍生物和/或前药、溶剂合物、立体异构体、外消旋体或互变异构体，以及任何生理学上可接受的载剂、稀释剂和/或赋形剂。“治疗性组合物”或“药物组合物”(本文中可互换使用)是能够被施用或递送至患者和/或受试者和/或细胞以治疗特定疾病或病症的一种或多种剂的组合物。
本文公开的组合物可被配制成中性或盐形式。“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。药学上可接受的盐包括酸加成盐(与蛋白质的游离氨基形成)，并且其与无机酸(例如像盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)和有机酸(如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己氨磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代基-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等)形成。与游离羧基形成的盐也可衍生自无机碱，例如像钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂，如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因(procaine)、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星青霉素、乙二胺、葡糖胺、甲葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。在配制后，溶液将以与剂量制剂相容的方式且以治疗有效的量施用。容易地以各种剂型，如可注射溶液、药物释放胶囊等来施用制剂。
如本文所使用，“载剂”包括任何和所有的溶剂、分散介质、媒介物、包衣、稀释剂、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂、缓冲剂、载剂溶液、悬浮液、胶体等。用于药物活性物质的此类介质和剂的使用是本领域中熟知的。除非任何常规的介质或剂与活性成分不相容，否则考虑其在治疗组合物中的用途。补充性活性成分也可并入组合物中。
如本文所用，“药学上可接受的载剂”包括但不限于已由美国食品与药物管理局批准为可接受用于人和/或家养动物的生理上相容的任何佐剂、载剂、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、表面活性剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等，包括药学上可接受的细胞培养基和/或乳化剂。示例性药学上可接受的载剂包括但不限于糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；可可脂、蜡、动物和植物脂肪、石蜡、硅酮、膨润土、硅酸、氧化锌；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及用于药物制剂中的任何其它相容物质。除非任何常规的介质和/或剂与本公开的剂不相容，否则考虑其在治疗性组合物中的用途。补充性活性成分也可并入组合物中。
润湿剂、乳化剂和润滑剂(如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂以及抗氧化剂也可存在于所述组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
在一个实施方案中，包含载剂的组合物适合于胃肠外施用，例如血管内(静脉内或动脉内)、腹膜内或肌肉内施用。药学上可接受的载剂包括无菌水性溶液或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。用于药物活性物质的此类介质和剂的使用是本领域中熟知的。除非任何常规介质或剂与病毒载体或核酸分子不相容，否则考虑其在本发明的药物组合物中的用途。
本发明的组合物可包含在药学上可接受的或生理学上可接受的溶液中配制以施用至细胞或动物、单独或与一种或多种其它治疗方式组合的如本文所述的一种或多种多肽、多核苷酸，包含所述一种或多种多肽、多核苷酸的载体，感染的细胞等。还应理解，如果需要，本发明的组合物也可与其它剂如细胞因子、生长因子、激素、小分子或各种药物活性剂组合施用。实际上，对于还可包含在组合物中的其它组分没有限制，条件是另外的剂不会不利地影响组合物递送预期疗法的能力。
在本发明的药物组合物中，药学上可接受的赋形剂和载剂溶液的制剂是本领域技术人员众所周知的，在多种治疗方案中使用本文所述的特定组合物的合适给药和治疗方案的开发也是本领域技术人员众所周知的。在配制后，溶液以与剂量制剂相容的方式且以治疗有效的量施用以产生症状的改善或好转。容易地以各种剂型，如可注射溶液、药物释放胶囊等来施用制剂。取决于所治疗受试者的状况，可发生剂量的一些变化。负责施用的个人可在任何情况下决定用于个别受试者的适当剂量。此外，对于人施用，制剂符合FDA中心关于生物制品评价和研究标准所要求的无菌一般安全性和纯度标准。施用途径将自然地随所治疗疾病的位置和性质而变化，并且可包括例如皮内、透皮、皮下、胃肠外、经鼻、静脉内、肌肉内、鼻内、皮下、经皮、气管内、腹膜内、肿瘤内、灌注、灌洗、直接注射和口服施用。
在某些情况下，将希望胃肠外、静脉内、肌肉内或甚至腹膜内递送本文公开的组合物、重组病毒载体和核酸分子，如例如在美国专利号5,543,158；美国专利号5,641,515和美国专利号5,399,363(各自明确地以引用的方式整体并入本文)中所述。作为游离碱的活性化合物或药理学上可接受的盐的溶液可在适当地与表面活性剂(诸如羟丙基纤维素)混合的水中制备。分散液也可在甘油、液体聚乙二醇及其混合物中以及油中制备。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适于可注射用途的药物形式包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末(美国专利号5,466,468，明确地以引用的方式整体并入本文)。在所有情况下，所述形式必须是无菌的并且必须具有达到容易注射的程度的流动性。所述组合物应该在制造和储存条件下稳定且必须被保藏以防诸如细菌和真菌的微生物的污染作用。载剂可以是含有以下各项的溶剂或分散介质：例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其适合的混合物和/或植物油。例如，通过使用诸如卵磷脂的包衣，在分散液的情况下通过维持所需的粒径并且通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。对微生物作用的防止可通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)来促进。在许多情况下，将优选包含等渗剂，例如糖或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中使用延迟吸收的剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现。包含蛋白质作为活性成分的水性组合物的制备在本领域中是众所周知的。通常，此类组合物被制备为呈液体溶液或悬浮液形式的可注射物；也可制备适于在注射之前溶解或悬浮于液体中的固体形式。制剂还可乳化。
关于以水溶液胃肠外施用，例如，所述溶液在需要时应适当缓冲并且液体稀释剂首先使得用充足生理盐水或葡萄糖等渗。这些特定水溶液尤其适用于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内施用。就这一点而言，可使用的无菌水性介质将为本领域技术人员根据本公开内容所已知的。例如，可将一个剂量溶解在1ml等渗NaCl溶液中并且将其添加至1000ml皮下灌注流体中或者注射在所提出的输注部位(参见例如Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,第20版Baltimore,MD:Lippincott Williams&Wilkins,2000)。取决于所治疗受试者的状况，将必需对剂量进行一些变化。负责施用的个人将在任何情况下决定用于个别受试者的适当剂量。此外，为了人施用，制剂必须符合由FDA生物制品办公室标准所要求的无菌、致热原性以及一般安全和纯度标准。
无菌可注射溶液可通过将所需量的活性化合物根据需要与以上列举的各种其它成分并入适当溶剂中，随后过滤灭菌来制备。通常，通过将各种灭菌活性成分合并到包含基本分散介质和来自以上列举的所需其它成分的无菌媒介物中来制备悬浮液。就用于制备无菌注射液的无菌粉末而言，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其从先前无菌过滤的溶液中得到所述活性成分的粉末以及任何另外的所需成分。
在某些实施方案中，所述组合物可通过鼻内喷雾、吸入和/或其它气雾剂递送媒介物来递送。用于经由鼻气雾剂喷雾将多核苷酸和肽组合物直接递送至肺部的方法已例如描述于美国专利号5,756,353和美国专利号5,804,212(各自明确地以引用的方式整体并入本文)中。同样地，使用鼻内微粒树脂(Takenaga等人，1998)和溶血磷脂酰-甘油化合物(美国专利号5,725,871，明确地以引用的方式整体并入本文)递送药物在制药领域中也是众所周知的。同样地，呈聚四氟乙烯载体基质形式的透粘膜药物递送在美国专利号5,780,045中描述(明确地以引用的方式整体并入本文)。
在某些实施方案中，可通过使用任选地与CPP多肽等混合以将本发明的组合物引入合适的宿主细胞中的脂质体、纳米胶囊、微颗粒、微球、脂质颗粒、囊泡来进行递送。特别地，本发明的组合物可被配制用于递送，包封在脂质颗粒、脂质体、囊泡、纳米球、纳米颗粒等中。此类递送媒介物的配制和使用可使用已知和常规技术进行。本发明的制剂和组合物可包含在药学上可接受的或生理学上可接受的溶液(例如培养基)中配制以施用至细胞或动物、单独或与一种或多种其它治疗方式组合的如本文所述的一种或多种多肽、多核苷酸和小分子。还应理解，如果需要，本发明的组合物也可与其它剂，例如像细胞、其它蛋白质或多肽或各种药物活性剂组合施用。
在一个特定实施方案中，根据本发明的制剂或组合物包含与本文中所考虑的任何数量的多核苷酸或病毒载体的组合接触的细胞。
在某些方面，本发明提供适合于递送病毒载体系统的制剂或组合物。
用于离体递送的示例性制剂还可包括使用本领域已知的各种转染剂，如磷酸钙、电穿孔、热休克和各种脂质体制剂(即脂质介导的转染)。脂质体是包埋一部分水性流体的脂质双层。DNA自发地与阳离子脂质体的外表面缔合(由于电荷)，并且这些脂质体将与细胞膜相互作用。
本发明的特定实施方案可包含其它制剂，如药学领域中众所周知并且描述于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版Baltimore,MD:LippincottWilliams&Wilkins,2000中的那些。
在某些方面，本发明提供了药学上可接受的组合物，所述组合物包含与一种或多种药学上可接受的载剂(添加剂)和/或稀释剂(例如，药学上可接受的细胞培养基)一起配制的治疗有效量的本文所述的一种或多种病毒载体或多核苷酸。如本文所用，“治疗有效量”是指实现所需的生理和/或生物学结果所需的本文所述的组合物或重组病毒的量。病毒、病毒原液或组合物的“治疗有效量”可根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及干细胞和祖细胞在个体中引发所需应答的能力的因素而变化。治疗有效量也是其中治疗有益作用超过病毒或转导的治疗细胞的任何毒性或有害作用的量。术语“治疗有效量”包括有效地“治疗”受试者(例如患者)的量。治疗有效量可通过噬斑形成单位(pfu)的总数(例如至少1e1至至少1e20，特别是约1e4至约1e15，更特别是约1e6至约1e12pfu)或病毒基因组的数量(例如至少1e1至至少1e20，特别是约1e4至约1e15，更特别是约1e6至约1e12病毒基因组)来量化。本领域技术人员将理解，治疗有效量将基于所施用病毒的类型、制剂的性质、施用途径、待治疗疾病的性质和/或严重程度和/或受试者的总体健康状况和福祉而变化。
本发明的一些方面涵盖一种杀死癌性细胞的方法，所述方法包括在足以使本文所述的溶瘤病毒在所述癌性细胞内感染并复制的条件下使所述癌性细胞暴露于所述溶瘤病毒或其组合物，并且其中所述溶瘤病毒在所述癌性细胞内的复制导致细胞死亡。在某些实施方案中，与非癌性细胞相比，癌性细胞具有降低的miR表达。在一些实施方案中，通过这种方法杀死的癌性细胞是在体内。在某些实施方案中，通过这种方法杀死的癌性细胞是在肿瘤内。
本发明涉及一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用预防有效量或治疗有效量的如本文所述的溶瘤病毒、病毒原液或组合物。如本文所用，“受试者”包括表现出可用本文公开的重组病毒载体、组合物和方法治疗的疾病、病症或疾患的症状的任何动物。合适的受试者(例如患者)包括实验室动物(如小鼠、大鼠、兔或豚鼠)、农场动物(如马或牛)以及家畜或宠物(如猫或狗)。包括非人灵长类动物，并且优选人患者。
“施用”在本文中是指将溶瘤病毒、病毒原液或其组合物引入受试者体内或使溶瘤病毒、病毒原液或其组合物与细胞和/或组织接触。施用可通过注射、冲洗、吸入、消耗、电渗、血液透析、离子电渗疗法和本领域已知的其它方法进行。施用途径将自然地随所治疗疾病的位置和性质而变化，并且可包括例如耳部、经颊、结膜、皮肤、牙齿、子宫颈内、窦内、气管内、肠内、硬膜外、间质、关节内、动脉内、腹膜内、心房内、胆管内、支气管内、囊内、海绵窦内、脑内、脑池内、角膜内、冠内、冠状动脉内、颅内、皮内、椎间盘内、管内、十二指肠内、十二指肠内、硬膜内、心外膜内、表皮内、食道内、胃内、齿龈内、肝内、回肠内、病灶内、舌内、腔内、淋巴管内、乳房内、髓内、脑膜内、肌肉内、鼻内、结内、眼内、网膜内、卵巢内、腹膜内、心包内、胸膜内、前列腺内、肺内、瘤胃内、窦内、脊柱内、滑膜内、腱内、睾丸内、气管内、鞘内、胸内、小管内、肿瘤内、鼓室内、子宫内、腹膜内、血管内、脑室内、膀胱内、前庭内、静脉内、玻璃体内、喉内、鼻、鼻胃、口腔、眼部、口咽、胃肠外、经皮、关节周、硬膜外、神经周、牙周、呼吸系统、肾小管后、直肠、脊柱、蛛网膜下、结膜下、皮下、真皮下、龈下、舌下、粘膜下、视网膜下、局部、透皮、心内膜、透粘膜、经胎盘、经气管、经鼓膜、输尿管、尿道、和/或阴道灌注、灌洗、直接注射以及经口施用。
如本文所用的术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指向受试者施用治疗有效量的本文所述的重组病毒或其组合物，以使得所述受试者具有疾病或疾患、或所述疾病或疾患的症状的改善。改善是疾病或疾患或所述疾病或疾患的症状的任何改善或补救。改善是可观察的或可测量的改善，或者可以是受试者的健康的总体感觉的改善。因此，本领域技术人员认识到治疗可改善疾病病状，但可能不是疾病的完全治愈。“预防有效量”是指有效实现所需预防结果的病毒、病毒原液或组合物的量。如本文所用，“预防”可意指疾病症状的完全预防、疾病症状的发作延迟或随后发展的疾病症状的严重程度减轻。通常但不一定地，由于预防剂量在疾病前或者在疾病早期阶段用于受试者，所以预防有效量小于治疗有效量。
本文中的“癌症”是指或描述哺乳动物的特征通常在于细胞生长不受调控的生理学病状。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤(包括脂肪肉瘤、骨原性肉瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、平滑肌肉瘤、脊索瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、横纹肌肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、软骨肉瘤)、神经内分泌肿瘤、间皮瘤、滑膜瘤、神经鞘瘤(schwanoma)、脑膜瘤、腺癌、黑素瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。此类癌症的更具体实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)，肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状癌、小细胞肺癌)、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌(gastric/stomach cancer，包括胃肠癌)、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾癌(kidney/renal cancer)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、睾丸癌、食道癌、胆道肿瘤、尤因氏肿瘤、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、威尔姆斯肿瘤、睾丸肿瘤、肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、骨髓增生异常疾病、重链疾病、神经内分泌肿瘤、神经鞘瘤和其它癌以及头颈癌。
在某些实施方案中，如本文所述的溶瘤病毒(例如HSV)、病毒原液或组合物用于治疗选自以下的癌症：肺癌(例如，小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、结肠直肠癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌(例如，肝细胞癌(HCC))、胃癌、头颈癌、甲状腺癌、恶性神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)以及边缘区淋巴瘤(MZL)。
在某些方面，本发明涉及如本文公开的任一附图或实施方案中所示的溶瘤病毒载体。
实施例
以下实施例出于说明本发明的各种实施方案的目的，并且不意在以任何方式限制本发明。本发明的实施例与本文所述的方法是示例性的并且不旨在限制本发明的范围。具体地考虑了涵盖在由权利要求的范围所限定的本发明的精神内的对所描述的实施方案的改变、修改和其它变化。
实施例1–正常细胞和恶性细胞的MIR序列分析
差异miR表达是许多癌症的标志(Lu等人,Nature,2005)。进行实验以确定通常在八种不同癌细胞系中高度差异表达的miR。通过与非癌性对照组织比较来确定差异表达。总共对108个样品进行了测序。样品细节提供于表11中。
表11：
Figure BDA0002400815480000971
*用于神经鞘瘤和成胶质细胞瘤分析的相同对照样品
为了促进在选择的细胞类型中鉴定适合HSV减毒的适当的miRNA靶序列，进行了癌细胞系和非癌对照组织的miRNA序列谱分析。针对癌细胞和非癌细胞(包括膀胱、结肠、乳腺、胰腺、肺、头颈、神经鞘瘤、成胶质细胞瘤、脑、肝和骨髓)生成dicer加工的RNA的测序文库。将这些miRNA测序文库标准化至总RNA，并且使用具有HiSeq V4化学试剂的HiSeq 2500超高通量测序系统进行测序，以对达3e8个读数/运行的读数进行测序(Illumina)。使用Basespace(Illumina)中的miRNA分析工具分析来自测序运行的FASTQ文件。通过计算正常平均值、癌症平均值并从高至低对正常/癌症的比率进行排序来进行评级。用为零的自然对数值和转换为零的负值生成热图(比例：黑色表示高，白色表示低)。样品中的标准化数据表示为给定样品中的标准化的miRNA读数计数。标准化与给定样品中相对于比较中的其它样品的读数总数有关。
图1例示二十五种miRNA在非癌性和癌性脑组织中的miRNA表达谱热图。针对对应于每种样品中的二十五种miRNA的非癌性和癌性膀胱(图2)、乳房(图3)、结肠(图4)、脑(图5)、头颈(图6)、肺(图7)、胰腺(图8)和神经鞘瘤(图9)组织示出miRNA表达谱热图的另外实例。表12示出癌性组织与非癌性组织之间特定miR的表达水平的总结。如所示，与非癌性组织相比，在所有肿瘤类型中miR-451a水平均下调，从而代表潜在泛肿瘤抑制因子miRNA。miR-1-3p在测试的所有肿瘤类型中均下调，在非癌性组织中以中等水平存在，并且在头颈组织中以高水平存在。miR-559在测试的所有肿瘤类型中均下调，在非癌性组织中通常以低水平存在，并且在非癌性肺组织中以高水平存在。miR-145-5p在测试的所有肿瘤类型中均下调，并且在大多数测试的非癌性组织类型中通常以高水平存在。miR-143-3p在结肠、肺和胰腺肿瘤中下调，并且在所有正常组织类型和一些乳腺肿瘤系中以高水平存在。miRNA数据分析揭示了至少十一种miRNA，所述miRNA代表以前未在文献中鉴定的新颖和出人意料的miRNA表达谱。
表12：
Figure BDA0002400815480000991
许多这些鉴定的miRNA是泛肿瘤或多肿瘤特异性的。例如，与对照组织相比，在测试的所有癌细胞系中，miR-451a、miR-559、miR-1-3p、miR-145-3p和miR143-3p的表达通常下调。这对于miR-451a尤其值得注意，其在所有正常组织类型中均高度表达，并且在所有癌症类型中均显著下调，因此代表泛特异性肿瘤抑制性miRNA。除正常肺组织外，miR-559的表达在正常组织类型中较低，并且正常组织中miR-1-3p和mir-145-3p的表达是可变的。尽管差异和绝对表达水平的大小存在可变性，但是与相应的正常组织中的水平相比，癌细胞系中每种miR的平均表达水平显著更低。这些miRNA是用于产生能够广泛治疗多种癌症类型的泛肿瘤HSV病毒粒子的候选物。尽管与正常对照组相比，miR-451a、miR-559、miR-1-3p、miR-145-3p和miR143-3p的平均表达在癌细胞系中较低，但降低的表达并非在所有癌细胞系中完全渗透。例如，所测试的正常膀胱样品的2/3显示miR-145-3p的表达增加，而剩余样品中的表达与癌细胞系中观察到的平均值基本相似。在乳腺癌细胞系中观察到相似的结果。尽管所有乳腺癌样品的平均读数计数是106，但5/12样品具有>1000个计数的标准化的读数计数，其中2个>40,000个计数。
这些数据表明产生能够靶向多种肿瘤类型的单一miR减毒的溶瘤病毒的潜力。例如，包含miR-124、miR-451a、miR-559、miR-1和miR-145-3p的靶序列的构建体可用于治疗测试的所有肿瘤类型(例如膀胱癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、头颈癌、神经鞘瘤和成胶质细胞瘤)。在不同癌症类型中miR表达水平的差异表明可能需要通过miR表达或通过使用另外的生物标记物对患者进行分层。
使用来自Nanostring的定量表达测定进行癌性组织与非癌性组织之间的另外miRNA谱分析。这些实验的结果针对脑样品示出(图50)，并且证明在癌性和非癌性脑组织中表现出差异表达的另外miRNA的鉴定，所述另外miRNA先前未通过上述早期研究鉴定，即miR-9-5p、miR-128-3p、miR-137、miR-129-2-3p和miR-487b-3p。针对心脏样品示出另外的结果(图51)，证明在癌性与非癌性心脏组织之间miR-208b-3p、miR-1-3p、miR-208a-3p、miR133-3p、miR-4284和miR-499a-5p的差异表达。针对外周神经系统样品示出另外的结果(图52A-B)，证明miR-204-5p、miR-1-3p、miR-206、miR-9-5p、miR-199b-5p、miR-145-5p、miR-100-5p、miR-574-3p的差异表达。具体而言，miR-219a-2-3p、miR-9-5、miR-219a-5p和miR-204-5p在脊髓中差异表达。
实施例2–用于MIR-T减毒的病毒基因的鉴定
进行siRNA筛选以测试减毒表型HSV基因。siRNA筛选是用于测试立即早期基因的RISC减毒表型并选择早期基因的理想模式。将靶向HSV基因ICP27、ICP4、ICP0、UL5、UL8、UL9、ICP8、ULC39/40、ICP22、UL30、UL42和VP19的siRNA单独且合并转染酯A253细胞中。在siRNA转染后24小时，用ONCR-003或ONCR-010(以下表13中所述)(其各自包含GFP盒)感染细胞。通过定量GFP强度在感染后48小时测量病毒传播。通过蛋白质印迹、病毒滴度测量和RT-PCR验证被鉴定为潜在命中的HSV基因。
这些筛选的结果在图47A和47B中示出。介导相应HSV基因的>75％敲低的单独siRNA由图47A中的箭头指示，并且所述siRNA的选定子集的GFP强度在图47B中示出。如图48所示，如GFP强度的降低所指示，siRNA介导的ICP4、UL5、UL8、ICP8、ICP22和UL30的敲低显著降低ONCR-003的病毒复制。此外，如GFP强度的降低所指示，siRNA介导的ICP27、ICP4、UL5、UL8、UL9、ICP8、ICP22和ICP30的敲低显著降低ONCR-010的病毒复制。通过蛋白质印迹进一步分析用ONCR-010感染的细胞中特定病毒蛋白的表达。如图49所示，在蛋白质水平下也观察到这些HSV基因的显著减少。
实施例3–用于快速评估基于MIRNA的基因减毒的报告基因系统的构建和使用
使用几乎任何miRNA靶序列和同源miRNA，开发了报告记忆系统来评估基于miRNA的基因减毒。在这种系统中(图10所示)，将被miRNA(即hsa-miR-122)识别的靶序列插入去稳定的绿色荧光蛋白(dsGFP)的3'UTR中。然后使用mCherry作为miRNA表达的对照，经由四环素(tet)诱导型启动子表达同源miRNA。将所有表达载体克隆至也表达mCherry(pTF002)的tet可阻遏载体pcDNA5 Frt/To中。通过人基因组DNA的基因合成产生了用于表达的所有miRNA，并将其克隆至pTF002中。为了产生减毒报告基因载体，将dsGFP克隆至cDNA3.1+中，从而产生载体pTF004。减毒载体含有被8-16个核苷酸分隔的目标miRNA序列的反向互补序列的四个串联重复序列。使用标准分子生物学技术，通过将合成产生的寡核苷酸插入pTF004的dsGFP基因的3'UTR中来构建质粒。在第一天，按照制造商方案(Invitrogen)，使用Lipofectamine 2000，用miRNA减毒和报告基因表达质粒(各自0.15μg，总计0.3μg含CMV启动子的质粒)转染HEK293TetR细胞。在第二天，将细胞用5ng/ml的四环素处理，并孵育达72小时。在孵育后，每天使用i3x Minimax多模式酶标仪(Molecular Devices)检测GFP和mCherry荧光信号，并使用Softmax Pro或Metamorph成像软件(Molecular Devices)进行分析。以5-6ms的曝光获取相位图像。以10ms的GFP(541nm通道)暴露和200-1500ms的mCherry(713nm通道)曝露获取荧光图像。
图11例示在24小时经由tet诱导miR-122表达后，miR-122介导的GFP表达的减弱。对照miRNA模拟物miR-184、miR-34a和Let7a不会减弱GFP水平，在没有tet的情况下也未观察到GFP减弱。图12示出miR-122、miR-184、miR-34a和Let7a模拟物对具有单独包含每个miR靶序列的miR-TS盒的GFP盒以及在miR-122/Let7a、miR-122/Let7a/miR-34a或miR-122/Let7a/miR-184的盒组合中的减弱的影响。仅当适当的miR和同源靶序列一起存在时(带圆圈的孔)观察到GFP降低。图13充当非减毒对照，并且示出mCherry表达作为miR-122、miR-184、miR-34a和Let7a模拟物表达的量度。图14示出miR-122、miR-124、miR-145、miR-199和miR-451模拟物表达对具有单独包含每个miR靶序列的miR-TS盒的减毒GFP盒的影响(带圆圈的孔)。非减毒对照在图15中示出，并且示出单独使用每个靶序列的miR-122、miR-124、miR-145、miR-199和miR-451表达以及mCherry表达。
在同源miR模拟物存在下，miR靶序列的另外组合减弱GFP表达的能力在图16-图26中示出在每个图中，在转染后72小时测量GFP荧光。在每种情况下，当还表达同源miR时，插入所指示的miR靶序列导致GFP表达减弱。各自示出miR-122和miR-184靶序列(图16)、miR-34a和miR-184靶序列(图17)、Let-7a和miR-184靶序列(图18)、miR-124和miR-184靶序列(图19)、miR-145和miR-184靶序列(图20)、miR-199和miR-451靶序列(图21)、miR-125和miR-451靶序列(图22)、miR-126和miR-451靶序列(图23)、miR-127和miR-451靶序列(图24)、miR-133和miR-451靶序列(图25)以及miR-223和miR-451靶序列(图26)的插入的影响。
如此，这些数据表明miR表达可导致表达同源miR靶序列的基因的特异性减毒。
实施例4–MIRNA减毒的HSV的产生
在miRNA靶序列和同源miRNA对的基于报告基因的验证之后，产生了包含miR-TS盒的基于HSV的病毒。如所述(Mazzacurati et al.,Mol Ther.,2015)，在KOS-37BAC(细菌人工染色体(BAC)上HSV-1的KOS菌株的全长基因组克隆)中进行了一系列修饰。使产物KGBAC缺失含有二倍体基因ICP0、ICP34.5、LAT和ICP4中的每一者的一个拷贝以及ICP47基因的启动子的内部重复(接头)区域。这种缺失有助于对4种缺失基因的剩余拷贝的操纵，为潜在并入增强病毒的溶瘤活性的转基因提供充足空间，并且通过降低神经毒性因子ICP34.5的表达而提高肿瘤特异性；消除ICP47表达有益于病毒特异性T细胞免疫识别感染的癌细胞。KGBAC还含有经由2A肽序列与糖蛋白C(gC)ORF融合的GFP开放阅读框(ORF)，以允许监测晚期(复制后)病毒基因表达。最后，KGBAC在所示的gB基因中含有一对突变以增强通过非规范受体的HSV进入(参见，例如，国际PCT公布号WO 2011/130749)。将包含miR-124-3p的靶序列的4个重复序列的miR-TS盒重组至ICP4的3'UTR中以产生2A5B载体(参见例如，国际PCT公布号WO2015/066042)，并且将用于MMP9的表达盒被插入UL3与UL4基因之间的基因间区域以产生2A5B-MMP9载体(ONCR-003)。将另外的miRNA靶序列盒重组至ONCR-003的ICP4、ICP27、UL8、UL42和/或ICP34.5基因的3'UTR中，以产生下表13所示的构建体。通过转染Vero-Cre细胞同时除去位于loxP位点之间的BAC序列，将所有BAC构建体转化为病毒颗粒。在噬斑纯化后，制备病毒原液并在Vero细胞上滴定。
表13：示例性miRNA减毒的HSV构建体
Figure BDA0002400815480001031
Figure BDA0002400815480001041
Figure BDA0002400815480001051
# miR-451a通过Ago2非规范加工，并且没有-3p和-5p臂实施例5–使用MIRNA减毒的HSV的病毒感染性测定
为了测定正常细胞和癌细胞中的病毒感染性和复制，在以下体外测定中测试了miRNA减毒的HSV颗粒。在第一天，对于感染的每种细胞类型，引入HSV颗粒以达到0.01的感染复数(moi)。在第2天至第5天，使用
Figure BDA0002400815480001061
i3x Minimax多模式酶标仪(MolecularDevices)通过GFP检测来测定病毒感染性，并使用Softmax Pro或Metamorph成像软件(Molecular Devices)进行分析。以5-6ms的曝光获取相位图像。以10ms的GFP(541nm通道)曝光和200-1500ms的mCherry(713nm通道)曝光采集荧光图像，以评价任何潜在的非特异性自发荧光信号。
由于ICP27基因中存在miR-T125盒和这些细胞中高水平的miR-125a(>3000个计数，下表14)，ONCR-011复制在有丝分裂后肺组织中显著减弱，如图27A(通过GFP阳性细胞定量读取)和图27C(通过定量PCR读取)所示。尽管ONCR-011和对照病毒ONCR-003在ICP4基因中含有miR-124靶序列，但miR-124以低水平(<100个计数，下表14)存在，所述水平不足以减弱病毒复制(图27B和图27D)。ONCR-011和ONCR-003两者均在头颈癌细胞(A253)中自由复制，因为这些细胞含有低水平的miR-125a和miR-124两者(<100个计数)(表14)。
表14：有丝分裂后肺细胞和A253细胞中的miR-125a和miR-124计数
细胞 miRNA 125a计数 miRNA 124计数
PM-肺 >3000 <100
H&N CA <100 <100
图28示出miR-145减毒构建体ONCR-013在HCC1395和A253细胞中的复制。如图28A(通过GFP阳性细胞定量读取)和图28B(通过定量PCR读取)所示，由于A253细胞中miR-145的高表达和HCC1395细胞中不存在表达，ONCR-013的复制在HCC1395细胞中显著减弱，而在A253细胞中则没有(表15)。
表15：A253细胞和HCC1395细胞中的miR-145计数
细胞 miRNA 145计数
A253 0
HCC1395 4487
图29示出在正常BEAS-2B肺细胞中miR-143-3p减毒构建体(ONCR-012)和miR-199a-5p减毒构建体(ONCR-014)的减毒。如所示，ONCR-014的复制在非癌性肺组织中显著减弱(图29A，通过GFP阳性细胞定量读取，和图29B，通过定量PCR读取)，从而表明miR-199a-5p靶序列可减弱正常肺细胞中的病毒复制。
实施例6–在多个基因座中包含多个MIRNA靶序列的OHSV的减弱的复制
在A253、Hep3B和Huh7细胞中评估了在多个遗传基因座中包含miR-TS盒的构建体的病毒感染性和复制。本文提供了ONCR-036、ONCR-063、ONCR-093、ONCR-094、ONCR-095和ONCR-096 miR减毒HSV构建体的结果。这些病毒中的每一种包含插入ICP4、ICP27和/或UL42基因座中的一个或多个miR-124靶序列、一个或多个miR-122靶序列和/或一个或多个miR-125a靶序列。通过TaqMan测定评估每种细胞系中miR-122和miR-125a的表达。简言之，用miRNeasy柱从生长中细胞中分离总RNA，包括小RNA级分。然后将所述RNA用作miR-122和miR-125特异性TaqMan测定的底物，并进行针对U6 snRNA的平行TaqMan测定，以按照ΔΔCT方法标准化每种细胞类型的表达水平。数据表示为相对于每个测定中所讨论的最低细胞系的倍数变化(A253细胞，图30A；Hep3B，图30B)。如所示，A253细胞不表达miR-122或miR-125a。Hep3B细胞表达高水平的miR-125和低水平的miR-122，并且Huh7细胞表达miR-125a和高水平的miR-122。
在体外测定中评估病毒感染性和复制。简言之，将细胞以45,000个细胞/孔接种在48孔培养皿中，并培养过夜。在第一天，将HSV颗粒引入每种细胞类型以达到0.01的感染复数(moi)。感染后48小时，通过荧光显微术评估病毒感染性。这一实验的结果在图30C中示出，并且病毒复制通过eGFP水平指示。这些数据证明，与在仅表达同源miR中的一种的细胞(Hep3B，表达高水平的miR-125a)中观察到的减弱相比，或与不表达任一同源miR的细胞(A253细胞，既不表达miR-125a也不表达miR-122)相比，表达中等至高水平的miR-122和miR-125a的细胞(Huh7细胞)中增强的病毒复制减弱。
还评估了病毒传播和蛋白质表达。简言之，在感染后72小时收获细胞溶解产物，并进行PAGE和蛋白质印迹分析。使用抗HSV1衣壳(VP5)抗体监测病毒传播/蛋白质表达，并且使用B-肌动蛋白抗体作为负载对照。在不存在miR-125a或miR-122表达的A253细胞中，与未减毒的对照(图31，ONCR-003作为非减毒对照)相比，在所有miR减毒的病毒中观察到高病毒复制水平(图31，泳道3-6)。然而，病毒复制在Huh7细胞中减少，所述细胞表达同源miRNA且尤其高水平的miR-122。这些数据例示相对于对照病毒，特定miR的病毒减毒。
为了进一步证实miR减毒的HSV病毒的病毒复制减少由特定miR的表达介导，用miR-122和miR-125a模拟物转染不表达内源性miR-122或miR-125a的A253细胞。简言之，将A253细胞以35,000个细胞/孔接种在48孔培养皿中，并培养过夜。然后将细胞用Lipofectamine RNAiMAX以2.5pM/孔用Ambion miRNA模拟物转染。用miRNeasy柱从生长中细胞中分离总RNA，包括小RNA级分。这些RNA样品用作miR-122和miR-125特异性TaqMan测定的底物，并进行针对U6 snRNA的平行TaqMan测定，以按照ΔΔCT方法标准化每种细胞类型的表达水平。结果在图32中示出。如图32A和图32B所示，miR-122和miR-125模拟物使A253细胞中的细胞内miR-122和miR-125表达水平特异性地增加多个数量级。
在第二天，对细胞进行单独计数并且用ONCR-036、ONCR-063、ONCR-093、ONCR-094、ONCR-095或ONCR-096miR减毒的HSV颗粒和ONCR-003未减毒的对照以0.01的MOI感染；将每种oHSV病毒以50μL添加1小时，然后添加完全培养基。通过感染后48小时拍摄的荧光显微镜图像评估由生产性病毒感染表达的eGFP。所有图像均曝光并进行相同处理。这一实验的结果在图32C中示出，并且使用
Figure BDA0002400815480001091
i3x Minimax多模式酶标仪(MolecularDevices)通过GFP检测进行定量，并在图32D中使用Softmax Pro进行分析。这些数据例证在存在所有病毒的miR-122模拟物的情况下减弱的病毒复制，ONCR-003(WT)除外。此外，减弱的水平与HSV构建体中存在的miR靶序列的拷贝数成比例，在各自在ICP27基因中包含4个miR-122靶序列重复序列的ONCR-063、ONCR-093、ONCR-096中GFP的减少最大。此外，这些数据例证相对于ONCR-003(WT)和ONCR-036/ONCR-063(各自仅包含miR-122靶序列)，对于ONR-093、-094、-095和-096在miR-125a模拟物存在下病毒复制减弱。
进行了类似的实验，以评估在两种或更多种病毒基因中包含多个miR-TS盒的另外构建体(例如，ONCR-129、ONCR-131、ONCR-125、ONCR-126、ONCR-128、ONCR-130)的病毒复制。在每种情况下，一种或多种miRNA的表达能够减弱特定构建体的病毒复制，所述构建体包含与表达的miRNA对应的靶序列(数据未示出)。
实施例7–用于产生MIR-TS盒的计算方法
基于先前实施例中描述的数据，产生了miR-靶序列(miR-TS)盒以用于插入特定HSV基因中。选择在不同组织类型的癌性细胞与非癌性细胞之间表现出差异表达的miR靶序列，以产生能够减弱多种健康细胞中的病毒复制、同时允许在同源miRs的表达降低的癌性细胞中进行病毒复制的盒。
此实施例说明产生候选miR-TS盒的方法和从列表中选择的优选候选物。以计算机语言Python实现的方法在图1中示出。所述方法的输入包括用于排除的种子的列表(在此实施例中，排除了在癌症中表达的miRNA的种子序列)和待包含于盒中的miR-TS的列表。表10中提供了此实例中使用的所包括的miR-TS，以及各自的亲本miRNA序列和核苷酸长度(nt)。miR-TS耐受微小RNA与miR-TS之间的不完全匹配，因此将理解，可用不完全的miR-TS制备盒。miR-TS盒可用其它miR-TS制成，包括基于本领域已知或预期发现的任何微小RNA的miR-TS。
对于此实施例，设计了四个miR-TS盒，对于四种必需病毒基因中的每一者一个：ICP4、ICP27、ICP34.5和UL8，如表16所示。但是在原则上，这些盒可与其它病毒(或非病毒)基因一起使用。因为在偏爱的载体中病毒基因处于反向互补取向，所以在每种情况下都使用反向互补序列。缩写“miR-126m”是指经过位点诱变以通过除去oncomiR miR-155的种子匹配来改进位点的miR-126的型式。缩写“miR-128m”是指经过位点诱变以通过除去oncomiRmiR-27a-3p的种子匹配来改进位点的miR-128的型式。
表16：候选miR-TS盒和靶基因
Figure BDA0002400815480001101
针对ICP4设计的盒可用于下调平滑肌(由于miR-143靶位点)和横纹肌(由于miR-1靶位点)中与其可操作连接的任何基因。由于miR-128m(在皮层神经元中表达)、miR-122(在肝脏中表达)和miR-219个(在脑、脊柱和神经中表达)靶位点，针对ICP27设计的盒可用于下调健康组织中与其可操作连接的任何基因。由于miR-128m、miR-204和miR-219靶位点，针对ICP27设计的盒可用于下调健康组织中与其可操作连接的任何基因。由于mRNA靶位miR-217、miR-137和miR-126m，针对UL8设计的盒可用于下调非肿瘤组织中与其可操作连接的任何基因。
运行所述程序，为每个组合输出10,000-100,000个盒，所述盒满足列表实施例所用的标准(其各自是任选的)：(1)以随机顺序排列的每个miR-TS位点的四个拷贝(呈反向互补取向)；(2)除了相同的miR-TS不能在其自身附近重复之外；(3)由具有随机序列的4个核苷酸间隔区隔开；(4)没有来自排除种子列表的种子；以及(4)没有聚腺苷酸化序列(AATAAA)。所述程序还可任选地添加5'臂(CATGGACGAGCTGTACAAGTAAAGC)和3'臂(GCGACCGGCTAGCGTACTAGCTTAG)序列以进行Gibson组装克隆(Nat Methods 2009；6(5):343-5)。
所述程序接下来使用ViennaRNA程序包(Lorenz等人Algorithms for MolecularBiology,6:1 26,2011；可在https://www.tbi.univie.ac.at/RNA/获得)的“折叠”子程序与40nt滑动窗口计算候选序列折叠的Δ-G。此滑动窗口计算的值被存储为每个候选序列的列表，并且所述候选序列通过列表中所有Δ-G值的绝对值的最大值(即，通过RNA中的最强二级结构元件的折叠能量)进行排序。手动进一步检查序列，以消除具有多个较低能量最小值的候选序列。只要可能，就选择没有局部最小值的候选序列。以这种方式，鉴定了候选序列，其中在预测的二级结构折叠能量中不存在强RNA二级结构(Δ-G的绝对值的较低最大值)并且也没有局部最小值或很少的局部最小值。
最后，对每个候选序列运行微小RNA靶标扫描算法(miranda v3.3a)，以确保存在所需的miR-TS，并且所述程序未插入任何不合需要的miR-TS。
通过这种方法产生的示例性序列提供在表17中。盒的长度被定义为从第一个miR-TS至最后一个miR-TS(包括第一个和最后一个miR-TS)的核苷酸的数量。因为所述程序添加4nt的5’第一间隔区和不包括本文使用的长度定义的3’最后一个间隔区，所以盒的长度是程序输出的序列的长度减去8nt(＝2*4nt第一和最后一个间隔区)。
表17：
Figure BDA0002400815480001121
Figure BDA0002400815480001131
表17中所示的miR-TS盒减弱病毒复制的能力在图53A-图53B中示出。
构建了表18中所示的包含用这种方法设计的miR-TS盒的另外构建体。
表18：包含候选miR-TS盒的HSV构建体
Figure BDA0002400815480001132
Figure BDA0002400815480001141
ψ4个靶序列中的一者由于克隆错误为非功能的
M包含修饰的靶序列
实施例8–MIR减毒的HSV构建体的细胞毒性
进行实验以评估选择的miR减毒的HSV构建体ONCR-125、ONCR-131、ONCR-142和ONCR-157的体外细胞毒性。用所指示的构建体以30、10、3.33、1.11、0.37、0.12、0.04、0.13、0.0045和0.0015的MOI感染各种癌细胞系，并且在感染后72小时评估细胞存活力。所使用的细胞系包括结肠直肠腺癌细胞系SW837和COLO205、黑素瘤细胞系SKMEL28和A375、小细胞肺癌细胞系H446、胰腺腺癌细胞系BXPC3和乳腺癌细胞系BT549。计算每种构建体的IC50并且在以下表19中示出。这些实验中的每一个的结果在图54A–图54E中示出。
表19：
ONCR-125 ONCR-131 ONCR-142 ONCR-157
SW837 0.07 0.04 0.05 0.07
COLO205 0.45 0.12 0.223 0.45
SKMEL28 0.12 0.04 0.12 0.25
A375 0.87 0.26 0.89 1.5
H446 0.13 0.05 0.15 0.15
BXPC3 0.08 0.002 0.08 0.07
BT549 0.45 0.17 0.6 1.0
实施例9–IL-12增强HSV的远位功效
进行实验以评估IL-12对溶瘤HSV的远位效应的影响。简言之，将包含含有miR-124-3p的4个重复序列的ICP4 miR-TS盒和编码鼠IL-12的表达盒的ONCR-133构建体施用至MC38肿瘤模型中的小鼠。如图55中所示，与媒介物处理的对照相比，ONCR-133显著抑制经注射的肿瘤的肿瘤生长(p<0.0001)。ONCR-133处理还显著抑制未经注射的肿瘤的肿瘤生长(p<0.005)，从而表明其增强的远位效应。
出人意料地，另外的免疫活化有效负载ULBP3的表达并未进一步增强表达IL-12的HSV的肿瘤生长抑制作用。如图56所示，与媒介物处理的对照相比，用ONCR-133+ONCR-007(表达ULBP3的HSV构建体)或ONCR-133+ONCR-002(不表达任何另外的有效负载分子的HSV构建体)处理的小鼠均显示出对肿瘤生长的显著抑制。然而，在抑制经注射或未经注射的肿瘤的生长方面，不存在ULBP3表达的增加的益处。实际上，如图56的表中所示，ULBP3的额外表达稍微降低了在单独IL-12表达情况下观察到的肿瘤生长抑制。
类似地，CXCL10的额外表达并未进一步增强表达IL-12的HSV的抗肿瘤功效。用ONCR-113(表达IL-12和MMP9的HSV构建体)+ONCR-106(表达CXCL10和MMP9的HSV构建体)或ONCR-113+ONCR-031(表达MMP9的HSV构建体)处理小鼠。如图57所示，与用ONCR-031+ONCR-113处理的小鼠相比，在ONCR-106+ONCR-113处理组中CXCL10的额外表达在经注射或未经注射的肿瘤中均未增强对肿瘤生长的抑制。实际上，如图57中的表中所示，CXCL10的额外表达在经注射和未经注射的肿瘤中均稍微降低了肿瘤生长抑制。
实施例10–CCL4表达进一步增强HSV的远位功效
进行实验以评估CCL4在实施例F中所述的MC38模型中的肿瘤生长抑制方面的作用。此实验的结果在图58和以下表20中示出。用4种构建体，ONCR-133(表达IL-12)、ONCR-151(表达IL-12、CXCL10和XCL1)、ONCR-152(表达IL-12、CXCL10和FLT3配体)或ONCR-153(表达IL-12、CXCL10和CCL4)中的一种处理小鼠。如图58所示，与媒介物对照相比，用全部ONCR-133、-151、-152和-153处理显著抑制了经注射和未经注射的肿瘤的肿瘤生长。然而，与用ONCR-133处理相比，用ONCR-153处理的小鼠在经注射的肿瘤和未经注射的肿瘤中均显示出肿瘤生长抑制的增加，而与用ONCR-133处理相比，ONCR-151或-152显示出功效的略微降低。这些结果证明，CCL4表达可增加溶瘤HSV的肿瘤生长抑制和远位效应，高于在单独IL-12表达情况下所观察到的作用。
表20：
Figure BDA0002400815480001161
Figure BDA0002400815480001171
收获来自用ONCR-153处理的小鼠的肿瘤，并通过gD基因的RT-PCR分析评估HSV的存在。如图59A和图59B所示，HSV在经注射的肿瘤中检测到，但在未经注射的肿瘤中未检测到，从而表明在未经注射的肿瘤中观察到的肿瘤生长抑制不是由于病毒传播，而是病毒施用的远位效应。还评估了肿瘤中三种有效负载IL-12、CXCL10和CCL4的存在。如图60A-60C所示，有效负载表达在处理后24小时在经注射的肿瘤中达到峰值且然后降低。还评估了用ONCR-153处理的小鼠的血清中的有效负载的水平(图61A-61C)，其中仅观察到CXCL10表达。然而，如图62所示，用ONCR-153处理小鼠在经注射的肿瘤和未经注射的肿瘤中诱导肿瘤内IFNγ应答(左图)。类似地，在ONCR-153处理的小鼠的血清中观察到IFNγ的表达增加。这些数据进一步表明，通过HSV获得的IL-12和CCL4表达的组合诱导可促进在ONCR-153情况下观察到的远位效应的局部免疫应答。
实施例11–FLT3表达进一步增强HSV的远位功效
进行实验以评估FLT3在实施例F中所述的MC38模型中的肿瘤生长抑制方面的作用。此实验的结果在图63和以下表21中示出。用表21中列出的表达不同有效负载的3种构建体组合中的一种处理小鼠。如图63所示，用ONCR-152和ONCR-140的组合处理增强了未经注射的肿瘤中的肿瘤生长抑制，从而表明FLT3L表达可增强远位效应超过在IL-12、CXL10和CCL4情况下观察到的远位效应。
表21：
Figure BDA0002400815480001172
Figure BDA0002400815480001181
实施例13–CD40L表达进一步增强HSV的远位功效
进行实验以评估CD40L在实施例F中所述的MC38模型中的肿瘤生长抑制方面的作用。此实验的结果在图64和以下表22中示出。用表22中列出的表达不同有效负载的构建体处理小鼠。如图64所示，用ONCR-153和ONCR-147的组合处理增强了未经注射的肿瘤中的肿瘤生长抑制，从而表明CD40L表达可增强远位效应超过在IL-12、CXL10和CCL4情况下观察到的远位效应。
表22：
Figure BDA0002400815480001182
实施例12–抗CTLA4表达进一步增强HSV的远位功效
进行实验以评估CTLA4在实施例F中所述的MC38模型中的肿瘤生长抑制方面的作用。此实验的结果在图66A–图66C和以下表23中示出。用表23中列出的表达不同有效负载的构建体处理小鼠。如图66A–图66C所示，与单独用ONCR-149处理相比，用ONCR-149和ONCR-139的组合处理增强了经注射和未经注射的肿瘤中的肿瘤生长抑制，从而表明抗CTLA4表达可增强抗肿瘤作用和远端效应超过在IL-12情况下观察到的抗肿瘤作用和远端效应。
表23：
Figure BDA0002400815480001191
进行了类似的实验以评估抗CTLA4相对于IL-12、CXCL10、FLT3L和CCL4表达在4T1-luc模型中的作用。简言之，将100μL DPBS中的1x 106个4T1-luc细胞皮下注射至Balb/c小鼠的右侧腹中。当肿瘤体积达到100mm3的平均值时，以3e6PFU/注射的剂量向小鼠肿瘤内注射HSV-1。每三天重复两次给药，总共3个剂量(Q3Dx3)。每周两次监测肿瘤生长和体重。所述实验在第22天观察到转移性疾病的最初临床症状时结束。使用IVIS Lumina LT系统离体可视化肺转移，并使用Living Image Software进行分析。用如表24所示的构建体的组合处理小鼠。此实验的结果如图67所示。与单独用ONCR-139处理相比，用ONCR-152和-139处理显示出在肿瘤生长抑制中的增强的作用。
表24：
组合 有效负载
152 IL12，CXCL10，FLT3L
139 抗CTLA4
152+139 IL12，CXCL10，FLT3L，抗CTLA4
实施例13–用抗PD1表达处理进一步增强HSV的功效
进行实验以评估在实施例F中所述的MC38模型中抗PD1处理对HSV介导的肿瘤生长抑制的作用。此实验的结果在图68和以下表25中示出。用表25中列出的表达不同有效负载的构建体处理小鼠。如图68所示，与在单独ONCR-152或抗PD1情况下观察到的相比，用ONCR-153和抗PD1的组合处理经注射的肿瘤中的肿瘤生长抑制。
表25：
Figure BDA0002400815480001192
Figure BDA0002400815480001201
实施例14–患有胰腺癌、肺癌或结肠癌的患者的治疗
使用本文公开的组合物和方法治疗患有胰腺癌、肺癌或结肠癌的患者。如图39-50所示，可产生基于HSV的病毒原液，所述病毒原液通过将一个或多个miRNA靶序列并入UL19、ICP4、ICP27或UL42(或其它病毒基因)中而减毒。在一些情况下，如图45-46所示，除了miRNA靶序列外，还将用于肿瘤破坏和/或微环境重塑的基因组编辑能力工程化到病毒中。在一个具体实施例中，使用基于HSV的原液，所述原液含有并入ICP4和ICP27中的miR-124、miR-451a、miR-143-3p和miR-559减毒盒。在另一个实施例中，基于HSV的原液包含减弱盒，所述减弱盒具有并入ICP27和/或UL42基因中的miR-122和miR-125a靶序列的一个或多个拷贝。对于这些组合物中的任一种，根据实施例3中所述的方法产生基于HSV的原液。将miRNA靶序列盒引入到ICP4、ICP27UL19和/或UL42基因的3'UTR中。通过转染Vero-Cre细胞同时除去位于loxP位点之间的BAC序列，将BAC构建体转化为病毒颗粒。噬斑纯化后，将病毒原液进一步纯化、缓冲液交换并在Vero细胞上滴定。为了向患有胰腺癌、肺癌或结肠癌的患者体内施用，在磷酸盐缓冲溶液(PBS)以及药学上可接受的稳定剂中制备HSV颗粒。在治疗当天，经由肿瘤内输注施用为1.0mL体积的药学上可接受的载剂中的109个载体基因组。基于患者的特定预后，在适当的时间间隔使用标准护理程序监测患者的肿瘤消退。
实施例15–患有脑癌、膀胱癌、乳腺癌、头颈癌的患者的治疗
使用本文公开的组合物和方法治疗患有脑癌、膀胱癌、乳腺癌或头颈癌的患者。根据实施例3中所述的方法产生基于HSV的病毒原液，所述基于HSV的病毒原液含有miR-124、miR-451a、miR-145-3p和miR-559减毒盒。如图48所示，将miRNA靶序列盒引入ICP4(miR-124)和ICP27(miR-451a、miR-145-3p、miR-559)基因的3'UTR中。通过转染Vero-Cre细胞同时除去位于loxP位点之间的BAC序列，将BAC构建体转化为病毒颗粒。噬斑纯化后，将病毒原液进一步纯化、缓冲液交换并在Vero细胞上滴定。为了向患有脑癌、膀胱癌、乳腺癌或头颈癌的患者体内施用，在磷酸盐缓冲溶液(PBS)以及药学上可接受的稳定剂中制备HSV颗粒。在治疗当天，经由肿瘤内输注施用为1.0mL体积的药学上可接受的载剂中的109个载体基因组。基于患者的特定预后，在适当的时间间隔使用标准护理程序监测患者。与标准护理疗法相比，这些实验的潜在结果包括部分或完全抑制肿瘤生长、抑制肿瘤转移、延长缓解时间和/或降低复发率。
实施例16–患有神经鞘瘤的患者的治疗
使用本文公开的组合物和方法治疗患有神经鞘瘤的患者。根据实施例3中所述的方法产生基于HSV的病毒原液，所述基于HSV的病毒原液含有miR-124-3p、miR-205-5p、miR-141-5p和miR-31-5p减毒盒。如图49所示，将miRNA靶序列盒重组至ICP4(miR-124)和ICP27(miR-205-5p、miR-141-5p、miR-31-5p)基因的3'UTR中。通过转染Vero-Cre细胞同时除去位于loxP位点之间的BAC序列，将BAC构建体转化为病毒颗粒。噬斑纯化后，将病毒原液进一步纯化、缓冲液交换并在Vero细胞上滴定。为了向患有神经鞘瘤的患者体内施用，在磷酸盐缓冲溶液(PBS)以及药学上可接受的稳定剂中制备HSV颗粒。在治疗当天，经由肿瘤内输注施用1.0mL体积的药学上可接受的载剂中的109个载体基因组。基于患者的特定预后，在适当的时间间隔使用标准护理程序监测患者。与标准护理疗法相比，这些实验的潜在结果包括部分或完全抑制肿瘤生长、抑制肿瘤转移、延长缓解时间和/或降低复发率。
尽管本文示出和描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员来说将显而易见，此类实施方案仅作为举例提供。许多改变、变化和取代可由本领域技术人员实施而不背离本发明。应当理解的是，可在实践本发明时采用在本文中描述的本发明的实施方案的各种替代方案。本发明的意图在于以下权利要求书限定了本发明的范围以及由此覆盖在这些权利要求和它们的等效物的范围内的方法和结构。
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以引用方式并入
本文引用的所有参考文献、文章、出版物、专利、专利公布以及专利申请出于所有目的以引用的方式整体并入。然而，提及本文引用的任何参考文献、文章、出版物、专利、专利公布和专利申请不是、也不应被视为承认或任何形式的认可，即它们构成有效现有技术或构成世界上任何国家的公知常识的一部分。
表1：12种选择的oncomiR(9种肿瘤抑制因子和3种致癌性miRNA)与各种癌症之间的关系的总结
Figure BDA0002400815480001221
Figure BDA0002400815480001231
Figure BDA0002400815480001241
表2：癌症中miRNA表达的总结
Figure BDA0002400815480001242
Figure BDA0002400815480001251
Figure BDA0002400815480001261
Figure BDA0002400815480001271
Figure BDA0002400815480001281
Figure BDA0002400815480001291
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Figure BDA0002400815480001311
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Figure BDA0002400815480001351
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Figure BDA0002400815480001371
Figure BDA0002400815480001381
表4：示例性致癌性miR
Figure BDA0002400815480001382
Figure BDA0002400815480001391
Figure BDA0002400815480001401
Figure BDA0002400815480001411
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Figure BDA0002400815480001431
Figure BDA0002400815480001441
表3：示例性肿瘤抑制性miR
Figure BDA0002400815480001442
Figure BDA0002400815480001451
Figure BDA0002400815480001461
Figure BDA0002400815480001471
Figure BDA0002400815480001481
Figure BDA0002400815480001491
Figure BDA0002400815480001501
Figure BDA0002400815480001511
表5.癌症中微小RNA/MMP连锁的相互作用的总结
Figure BDA0002400815480001512
Figure BDA0002400815480001521
Figure BDA0002400815480001531
表6.靶蛋白酶以及与它们的过表达相关的癌症。
Figure BDA0002400815480001532
Figure BDA0002400815480001541
表7.与人恶性肿瘤相关的选定致癌基因的列表
Figure BDA0002400815480001542
Figure BDA0002400815480001551
Figure BDA0002400815480001561
Figure BDA0002400815480001571
Figure BDA0002400815480001581
Figure BDA0002400815480001591
表8.在特定癌症类型中下调的肿瘤抑制基因miR
Figure BDA0002400815480001592
Figure BDA0002400815480001601
Figure BDA0002400815480001611
Figure BDA0002400815480001621
Figure BDA0002400815480001631
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uggaguguga caaugguguu ug 22
<210> 2
<211> 20
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 2
uaaggcacgc ggugaaugcc 20
<210> 3
<211> 24
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 3
ucccugagac ccuuuaaccu guga 24
<210> 4
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 4
ucguaccgug aguaauaaug cg 22
<210> 5
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 5
ucggauccgu cugagcuugg cu 22
<210> 6
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 6
ucacagugaa ccggucucuu u 21
<210> 7
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 7
aagcccuuac cccaaaaagu au 22
<210> 8
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 8
cuuuuugcgg ucugggcuug c 21
<210> 9
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 9
cagugcaaug augaaagggc au 22
<210> 10
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 10
acucuuuccc uguugcacua c 21
<210> 11
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 11
uuuggucccc uucaaccagc ug 22
<210> 12
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 12
uuuggucccc uucaaccagc ua 22
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 13
ccugugggcc accuagucac caa 23
<210> 14
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 14
uuauugcuua agaauacgcg uag 23
<210> 15
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 15
uggaauguaa agaaguaugu au 22
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 16
ugagaugaag cacuguagcu c 21
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 17
ggauuccugg aaauacuguu cu 22
<210> 18
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 18
guccaguuuu cccaggaauc ccu 23
<210> 19
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 19
uggacggaga acugauaagg gu 22
<210> 20
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 20
acaguagucu gcacauuggu ua 22
<210> 21
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 21
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<210> 22
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 22
uucccuuugu cauccuaugc cu 22
<210> 23
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 23
auaagacgaa caaaagguuu gu 22
<210> 24
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 24
acagcaggca cagacaggca gu 22
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 25
uacugcauca ggaacugauu gga 23
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 26
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 27
ugucaguuug ucaaauaccc ca 22
<210> 28
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 28
uggcaguguc uuagcugguu gu 22
<210> 29
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 29
aaaccguuac cauuacugag uu 22
<210> 30
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 30
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<210> 31
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<212> RNA
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<400> 31
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<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 32
ucuuugguua ucuagcugua uga 23
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 33
ugagguagua gguugugugg uu 22
<210> 34
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 34
ugagguagua gguuguaugg uu 22
<210> 35
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 35
agagguagua gguugcauag uu 22
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 36
ugagguagga gguuguauag uu 22
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<211> 22
<212> RNA
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<400> 37
ugagguagua gauuguauag uu 22
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 38
ugagguagua guuuguacag uu 22
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 39
ugagguagua guuugugcug uu 22
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<212> RNA
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 41
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<212> RNA
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<400> 43
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<211> 23
<212> RNA
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<400> 44
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<211> 23
<212> RNA
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<400> 46
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<211> 23
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<400> 48
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<400> 49
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<211> 22
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<400> 50
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<212> RNA
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<400> 51
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<210> 52
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 52
auauacaggg ggagacucuu au 22
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 53
auauacaggg ggagacucuc au 22
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<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 54
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<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 55
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 56
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<400> 57
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 58
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 59
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 60
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<211> 20
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 61
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<210> 62
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 62
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<211> 21
<212> RNA
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<400> 64
gugaggacuc gggaggugg 19
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<212> RNA
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<211> 20
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<400> 67
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<212> RNA
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<400> 68
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 69
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<210> 70
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<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 70
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<211> 21
<212> RNA
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<400> 71
aagugaucua aaggccuaca u 21
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 72
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 73
uaggccuuua gaucacuuaa a 21
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<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 74
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 75
acccgucccg uucguccccg ga 22
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<400> 76
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<211> 22
<212> RNA
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<400> 77
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<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 78
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<211> 21
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<213> 人(Human)
<400> 79
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<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 80
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 81
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<211> 24
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 82
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 83
aggaugagca aagaaaguag auu 23
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<211> 22
<212> RNA
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<400> 84
cggaugagca aagaaagugg uu 22
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 85
agugaaugau ggguucugac c 21
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<211> 21
<212> RNA
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<400> 86
aguuaggauu aggucgugga a 21
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<211> 22
<212> RNA
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<400> 87
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 88
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<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 89
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<212> RNA
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aucccaccac ugccaccau 19
<210> 91
<211> 19
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auggauaagg cuuuggcuu 19
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<211> 22
<212> RNA
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<400> 92
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<212> RNA
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<400> 93
caagucuuau uugagcaccu guu 23
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<211> 23
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<400> 94
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<211> 18
<212> RNA
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<212> RNA
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<400> 96
cgggcguggu ggugggggug 20
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 97
cuggacugag ccgugcuacu gg 22
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 98
cuggacugag ccaugcuacu gg 22
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 99
cuggagauau ggaagagcug ugu 23
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 100
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<210> 101
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 101
cuuggcaccu agcaagcacu ca 22
<210> 102
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<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 102
gaugaugaug gcagcaaauu cugaaa 26
<210> 103
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 103
ggcgacaaaa cgagacccug uc 22
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<211> 17
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 104
gugggggaga ggcuguc 17
<210> 105
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 105
cugaagcuca gagggcucug au 22
<210> 106
<211> 20
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 106
uaaagagccc uguggagaca 20
<210> 107
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 107
uacguagaua uauauguauu uu 22
<210> 108
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 108
uaguacugug cauaucaucu au 22
<210> 109
<211> 17
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 109
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<210> 110
<211> 17
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 110
ucgccuccuc cucuccc 17
<210> 111
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 111
cggggccgua gcacugucug aga 23
<210> 112
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 112
gggggccgau acacuguacg aga 23
<210> 113
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 113
ucuacaaagg aaagcgcuuu cu 22
<210> 114
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 114
ucugggcaac aaagugagac cu 22
<210> 115
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 115
gaucucacuu uguugcccag g 21
<210> 116
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 116
ugcaggacca agaugagccc u 21
<210> 117
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 117
cucuagccac agaugcagug au 22
<210> 118
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 118
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<210> 119
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 119
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<210> 120
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 120
uggaguccag gaaucugcau uuu 23
<210> 121
<211> 19
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 121
uggauuuuug gaucaggga 19
<210> 122
<211> 24
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 122
uggcccugac ugaagaccag cagu 24
<210> 123
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 123
aagcccuuac cccaaaaagc au 22
<210> 124
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 124
uggguggucu ggagauuugu gc 22
<210> 125
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 125
uuaggccgca gaucugggug a 21
<210> 126
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 126
gaguggggcu ucgacccuaa cc 22
<210> 127
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 127
uuagggcccu ggcuccaucu cc 22
<210> 128
<211> 17
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 128
uucaaguaau ucaggug 17
<210> 129
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 129
uucauucggc uguccagaug ua 22
<210> 130
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 130
uucuggaauu cugugugagg ga 22
<210> 131
<211> 24
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 131
uugcagcugc cugggaguga cuuc 24
<210> 132
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 132
uugggacaua cuuaugcuaa a 21
<210> 133
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 133
uuuagagacg gggucuugcu cu 22
<210> 134
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 134
ucucacugua gccucgaacc cc 22
<210> 135
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 135
uuugaggcua cagugagaug ug 22
<210> 136
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 136
uuuucaacuc uaaugggaga ga 22
<210> 137
<211> 18
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 137
acguuggcuc ugguggug 18
<210> 138
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 138
ccaccucccc ugcaaacguc ca 22
<210> 139
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 139
acucggcgug gcgucggucg ug 22
<210> 140
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 140
ucgaccggac cucgaccggc u 21
<210> 141
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 141
cagugcaaug uuaaaagggc au 22
<210> 142
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 142
cagugcaaug augaaagggc au 22
<210> 143
<211> 19
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 143
gaugaugcug cugaugcug 19
<210> 144
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 144
ucaaaacuga ggggcauuuu cu 22
<210> 145
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 145
uaacagucua cagccauggu cg 22
<210> 146
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 146
agcugguaaa auggaaccaa au 22
<210> 147
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 147
ugugacuggu ugaccagagg gg 22
<210> 148
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 148
uauggcuuuu uauuccuaug uga 23
<210> 149
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 149
uauggcuuuu cauuccuaug uga 23
<210> 150
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 150
acuccauuug uuuugaugau gga 23
<210> 151
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 151
agcugguguu gugaaucagg ccg 23
<210> 152
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 152
uggagacgcg gcccuguugg agu 23
<210> 153
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 153
ucuacagugc acgugucucc agu 23
<210> 154
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 154
uaccacaggg uagaaccacg g 21
<210> 155
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 155
cagugguuuu acccuauggu ag 22
<210> 156
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 156
uaacacuguc ugguaaagau gg 22
<210> 157
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 157
uguaguguuu ccuacuuuau gga 23
<210> 158
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 158
cauaaaguag aaagcacuac u 21
<210> 159
<211> 20
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 159
uacaguauag augauguacu 20
<210> 160
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 160
cucggcgcgg ggcgcgggcu cc 22
<210> 161
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 161
ugagaacuga auuccauggg uu 22
<210> 162
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 162
ugcccugugg acucaguucu gg 22
<210> 163
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 163
ugagaacuga auuccauagg cu 22
<210> 164
<211> 20
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 164
guguguggaa augcuucugc 20
<210> 165
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 165
gugugcggaa augcuucugc ua 22
<210> 166
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 166
ucagugcacu acagaacuuu gu 22
<210> 167
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 167
ucagugcauc acagaacuuu gu 22
<210> 168
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 168
ucuggcuccg ugucuucacu ccc 23
<210> 169
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 169
ucucccaacc cuuguaccag ug 22
<210> 170
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 170
cuagacugaa gcuccuugag g 21
<210> 171
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 171
ucgaggagcu cacagucuag u 21
<210> 172
<211> 18
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 172
ucgaggagcu cacagucu 18
<210> 173
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 173
ucagugcaug acagaacuug g 21
<210> 174
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 174
agguucugug auacacuccg acu 23
<210> 175
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 175
uugcauaguc acaaaaguga uc 22
<210> 176
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 176
aaaaccgucu aguuacaguu gu 22
<210> 177
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 177
uagguuaucc guguugccuu cg 22
<210> 178
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 178
uuaaugcuaa ucgugauagg ggu 23
<210> 179
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 179
uagcagcaca uaaugguuug ug 22
<210> 180
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 180
uagcagcaca ucaugguuua ca 22
<210> 181
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 181
acauacuucu uuauaugccc au 22
<210> 182
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 182
uagcagcacg uaaauauugg cg 22
<210> 183
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 183
accacugacc guugacugua cc 22
<210> 184
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 184
accaucgacc guugauugua cc 22
<210> 185
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 185
aacauucaac gcugucggug agu 23
<210> 186
<211> 20
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 186
cucacugauc aaugaaugca 20
<210> 187
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 187
aacauucauu gcugucggug ggu 23
<210> 188
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 188
aacauucaac cugucgguga gu 22
<210> 189
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 189
ccaccggggg augaauguca c 21
<210> 190
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 190
ugguucuaga cuugccaacu a 21
<210> 191
<211> 24
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 191
uuuggcaaug guagaacuca cacu 24
<210> 192
<211> 18
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 192
ugaggcagua gauugaau 18
<210> 193
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 193
uauggcacug guagaauuca cu 22
<210> 194
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 194
uggagagaaa ggcaguuccu ga 22
<210> 195
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 195
caaagaauuc uccuuuuggg cu 22
<210> 196
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 196
ucgugucuug uguugcagcc gg 22
<210> 197
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 197
cucccacaug caggguuugc a 21
<210> 198
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 198
caucccuugc augguggagg g 21
<210> 199
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 199
uaaggugcau cuagugcaga uag 23
<210> 200
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 200
uaaggugcau cuagugcagu uag 23
<210> 201
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 201
ccggccgccg gcuccgcccc g 21
<210> 202
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 202
cggcggggac ggcgauuggu c 21
<210> 203
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 203
cgcaggggcc gggugcucac cg 22
<210> 204
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 204
cuauauauca aacauauucc u 21
<210> 205
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 205
ugauauguuu gauauauuag gu 22
<210> 206
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 206
ugauauguuu gauauugggu u 21
<210> 207
<211> 20
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 207
gaggcagaag caggaugaca 20
<210> 208
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 208
ccaguccugu gccugccgcc u 21
<210> 209
<211> 20
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 209
ccccagggcg acgcggcggg 20
<210> 210
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 210
caacggaauc ccaaaagcag cug 23
<210> 211
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 211
cugaccuaug aauugacagc c 21
<210> 212
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 212
aacuggccua caaaguccca gu 22
<210> 213
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 213
ugggucuuug cgggcgagau ga 22
<210> 214
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 214
aacuggcccu caaagucccg cu 22
<210> 215
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 215
uguaacagca acuccaugug ga 22
<210> 216
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 216
uagcagcaca gaaauauugg c 21
<210> 217
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 217
cggcaacaag aaacugccug ag 22
<210> 218
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 218
uagguaguuu cauguuguug gg 22
<210> 219
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 219
uagguaguuu ccuguuguug gg 22
<210> 220
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 220
ucaggccagg cacaguggcu ca 22
<210> 221
<211> 19
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 221
accgugcaaa gguagcaua 19
<210> 222
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 222
uucaccaccu ucuccaccca gc 22
<210> 223
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 223
cggguagaga gggcaguggg agg 23
<210> 224
<211> 20
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 224
ccuccugccc uccuugcugu 20
<210> 225
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 225
gguccagagg ggagauaggu uc 22
<210> 226
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 226
cccaguguuu agacuaucug uuc 23
<210> 227
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 227
ugugcaaauc uaugcaaaac uga 23
<210> 228
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 228
ugugcaaauc caugcaaaac uga 23
<210> 229
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 229
uaacacuguc ugguaacgau gu 22
<210> 230
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 230
uaauacugcc ugguaaugau ga 22
<210> 231
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 231
uaauacugcc ggguaaugau gga 23
<210> 232
<211> 20
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 232
agagguauag ggcaugggaa 20
<210> 233
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 233
gugaaauguu uaggaccacu ag 22
<210> 234
<211> 25
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 234
agugguucuu aacaguucaa caguu 25
<210> 235
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 235
guguuaauua aaccucuauu uac 23
<210> 236
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 236
uccuucauuc caccggaguc ug 22
<210> 237
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 237
uggaauguaa ggaagugugu gg 22
<210> 238
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 238
auaagacgag caaaaagcuu gu 22
<210> 239
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 239
aagcuuuuug cucgaauuau gu 22
<210> 240
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 240
uaaagugcuu auagugcagg uag 23
<210> 241
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 241
cugugcgugu gacagcggcu ga 22
<210> 242
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 242
agccccugcc caccgcacac ug 22
<210> 243
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 243
uuggggaaac ggccgcugag ug 22
<210> 244
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 244
auuugugcuu ggcucuguca c 21
<210> 245
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 245
gcagggacag caaaggggug c 21
<210> 246
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 246
uucccuuugu cauccuucgc cu 22
<210> 247
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 247
gguucuuagc auaggagguc u 21
<210> 248
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 248
uguucucuuu gccaaggaca g 21
<210> 249
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 249
uaacagucuc cagucacggc c 21
<210> 250
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 250
augaccuaug aauugacaga c 21
<210> 251
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 251
uagcuuauca gacugauguu ga 22
<210> 252
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 252
uaaucucagc uggcaacugu ga 22
<210> 253
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 253
aaaucucugc aggcaaaugu ga 22
<210> 254
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 254
uugugcuuga ucuaaccaug u 21
<210> 255
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 255
agaguugagu cuggacgucc cg 22
<210> 256
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 256
agaauugugg cuggacaucu gu 22
<210> 257
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 257
agaauugcgu uuggacaauc agu 23
<210> 258
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 258
agcuacauug ucugcugggu uuc 23
<210> 259
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 259
accuggcaua caauguagau uu 22
<210> 260
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 260
agcuacaucu ggcuacuggg u 21
<210> 261
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 261
aagcugccag uugaagaacu gu 22
<210> 262
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 262
caagucacua gugguuccgu u 21
<210> 263
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 263
gagagcagug uguguugccu gg 22
<210> 264
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 264
aucacauugc cagggauuuc c 21
<210> 265
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 265
aucacauugc cagggauuac c 21
<210> 266
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 266
aucacauugc cagugauuac cc 22
<210> 267
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 267
uggcucaguu cagcaggaac ag 22
<210> 268
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 268
cauugcacuu gucucggucu ga 22
<210> 269
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 269
aggcggagac uugggcaauu g 21
<210> 270
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 270
caggcaguga cuguucagac guc 23
<210> 271
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 271
uucaaguaau ccaggauagg cu 22
<210> 272
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 272
uucaaguaau ucaggauagg u 21
<210> 273
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 273
uucacagugg cuaaguuccg c 21
<210> 274
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 274
uucacagugg cuaaguucug c 21
<210> 275
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 275
cacuagauug ugagcuccug ga 22
<210> 276
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 276
aaggagcuca cagucuauug ag 22
<210> 277
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 277
gaggguuggg uggaggcucu cc 22
<210> 278
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 278
agggcccccc cucaauccug u 21
<210> 279
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 279
auguaugugu gcaugugcau g 21
<210> 280
<211> 24
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 280
agcagaagca gggagguucu ccca 24
<210> 281
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 281
uaugugggau gguaaaccgc uu 22
<210> 282
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 282
ugguuuaccg ucccacauac au 22
<210> 283
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 283
uagcaccauc ugaaaucggu ua 22
<210> 284
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 284
uagcaccauu ugaaaucagu guu 23
<210> 285
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 285
uagcaccauu ugaaaucggu ua 22
<210> 286
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 286
uauacaaggg cagacucucu cu 22
<210> 287
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 287
cagugcaaua guauugucaa agc 23
<210> 288
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 288
gcucugacuu uauugcacua cu 22
<210> 289
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 289
cagugcaaug auauugucaa agc 23
<210> 290
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 290
gcucugacga gguugcacua cu 22
<210> 291
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 291
uaagugcuuc cauguuuugg uga 23
<210> 292
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 292
acuuaaacgu ggauguacuu gcu 23
<210> 293
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 293
uaagugcuuc cauguuuuag uag 23
<210> 294
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 294
uaagugcuuc cauguuucag ugg 23
<210> 295
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 295
uaagugcuuc cauguuugag ugu 23
<210> 296
<211> 17
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 296
uaagugcuuc caugcuu 17
<210> 297
<211> 17
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 297
uaauugcuuc cauguuu 17
<210> 298
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 298
ucagcaccag gauauuguug gag 23
<210> 299
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 299
ucaacaaaau cacugaugcu gga 23
<210> 300
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 300
gauaucagcu caguaggcac cg 22
<210> 301
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 301
cuuucagucg gauguuugca gc 22
<210> 302
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 302
uguaaacauc cucgacugga ag 22
<210> 303
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 303
uguaaacauc cuacacucag cu 22
<210> 304
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 304
uguaaacauc cuacacucuc agc 23
<210> 305
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 305
uguaaacauc cccgacugga ag 22
<210> 306
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 306
cuuucagucg gauguuuaca gc 22
<210> 307
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 307
uguaaacauc cuugacugga ag 22
<210> 308
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 308
aucagggcuu guggaauggg aag 23
<210> 309
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 309
gcugcaccgg agacugggua a 21
<210> 310
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 310
ucgaggacug guggaagggc cuu 23
<210> 311
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 311
cugacugaau agguaggguc auu 23
<210> 312
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 312
agcuuuuggg aauucaggua gu 22
<210> 313
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 313
accugaauua ccaaaagcuu u 21
<210> 314
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 314
auauaccugu ucggucucuu ua 22
<210> 315
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 315
aggggaccaa agagauauau ag 22
<210> 316
<211> 24
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 316
gguugggcag ugaggagggu guga 24
<210> 317
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 317
ugaggagauc gucgagguug g 21
<210> 318
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 318
gguggggcaa ugggaucagg u 21
<210> 319
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 319
aagggcuucc ucucugcagg ac 22
<210> 320
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 320
aggcaagaug cuggcauagc u 21
<210> 321
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 321
cugauaagaa cagaggccca gau 23
<210> 322
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 322
ugugacuuua agggaaaugg cg 22
<210> 323
<211> 17
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 323
gaguucuaca gucagac 17
<210> 324
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 324
agaaggggug aaauuuaaac gu 22
<210> 325
<211> 19
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 325
uggggcggag cuuccggag 19
<210> 326
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 326
uggggcggag cuuccggagg cc 22
<210> 327
<211> 25
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 327
cuuccagacg cuccgcccca cgucg 25
<210> 328
<211> 17
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 328
gcuucuguag uguaguc 17
<210> 329
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 329
agaagaaggc ggucggucug cgg 23
<210> 330
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 330
uguggaaggu agacggccag aga 23
<210> 331
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 331
ucugggaggu uguagcagug gaa 23
<210> 332
<211> 17
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 332
cgcgccgggc ccggguu 17
<210> 333
<211> 18
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 333
cggggcggca ggggccuc 18
<210> 334
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 334
uggaagggag aagagcuuua au 22
<210> 335
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 335
aaaagcuggg uugagagggc ga 22
<210> 336
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 336
aaaagcuggg uugagagggc aa 22
<210> 337
<211> 20
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 337
aaaagcuggg uugagagggu 20
<210> 338
<211> 19
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 338
aaaagcuggg uugagagga 19
<210> 339
<211> 18
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 339
aaagcugggu ugagaagg 18
<210> 340
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 340
cacauuacac ggucgaccuc u 21
<210> 341
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 341
aggugguccg uggcgcguuc gc 22
<210> 342
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 342
cccaauacac ggucgaccuc uu 22
<210> 343
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 343
agguuguccg uggugaguuc gca 23
<210> 344
<211> 20
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 344
acugccccag gugcugcugg 20
<210> 345
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 345
cgcauccccu agggcauugg ugu 23
<210> 346
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 346
ccuaguaggu guccaguaag ugu 23
<210> 347
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 347
uauugcacau uacuaaguug ca 22
<210> 348
<211> 20
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 348
ccucugggcc cuuccuccag 20
<210> 349
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 349
cuggcccucu cugcccuucc gu 22
<210> 350
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 350
gggggggcag gaggggcuca ggg 23
<210> 351
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 351
aacacaccug guuaaccucu uu 22
<210> 352
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 352
gagguuuucu ggguuucugu uuc 23
<210> 353
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 353
gcaaagcaca cggccugcag aga 23
<210> 354
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 354
ucucugggcc ugugucuuag gc 22
<210> 355
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 355
gccccugggc cuauccuaga a 21
<210> 356
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 356
cuagguaugg ucccagggau cc 22
<210> 357
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 357
ucaagagcaa uaacgaaaaa ugu 23
<210> 358
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 358
cuccuauaug augccuuucu uc 22
<210> 359
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 359
gaacggcuuc auacaggagu u 21
<210> 360
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 360
aacaauaucc uggugcugag ug 22
<210> 361
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 361
ugagcgccuc gacgacagag ccg 23
<210> 362
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 362
ucccuguccu ccaggagcuc acg 23
<210> 363
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 363
gugcauugua guugcauugc a 21
<210> 364
<211> 20
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 364
gugcauugcu guugcauugc 20
<210> 365
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 365
uuauaaagca augagacuga uu 22
<210> 366
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 366
ucucacacag aaaucgcacc cgu 23
<210> 367
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 367
aggggugcua ucugugauug a 21
<210> 368
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 368
gcccugaacg aggggucugg ag 22
<210> 369
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 369
gcugacuccu aguccagggc uc 22
<210> 370
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 370
ugucugcccg caugccugcc ucu 23
<210> 371
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 371
caaucacuaa cuccacugcc au 22
<210> 372
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 372
aaucacuaac cacacggcca gg 22
<210> 373
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 373
aggcagugua guuagcugau ugc 23
<210> 374
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 374
ccuccguguu accuguccuc uag 23
<210> 375
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 375
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<210> 376
<211> 24
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 376
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<210> 377
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 377
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<210> 378
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 378
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<210> 379
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 379
uagccuucag aucuuggugu uuu 23
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 380
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 381
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<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 382
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 383
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<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 384
aauccuugga accuaggugu gagu 24
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 387
uaaugccccu aaaaauccuu au 22
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<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 388
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<212> RNA
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<400> 389
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<400> 394
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<212> RNA
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<211> 22
<212> RNA
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<212> RNA
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<211> 23
<212> RNA
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<400> 398
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 399
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<210> 400
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
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<210> 401
<211> 22
<212> RNA
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<400> 401
auauaauaca accugcuaag ug 22
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 402
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<210> 403
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 403
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<212> RNA
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<211> 21
<212> RNA
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<210> 406
<211> 22
<212> RNA
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aucauagagg aaaauccaug uu 22
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<211> 21
<212> RNA
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<212> RNA
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<211> 22
<212> RNA
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<400> 409
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<212> RNA
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<400> 410
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<212> RNA
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<400> 411
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<212> RNA
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<400> 412
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<211> 19
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<211> 20
<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<400> 417
acuggacuag gagucagaag g 21
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<212> RNA
<213> 人(Human)
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<211> 22
<212> RNA
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<400> 424
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<212> RNA
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<400> 425
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<400> 426
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<212> RNA
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<212> RNA
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<211> 22
<212> RNA
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<211> 22
<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<400> 435
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<212> RNA
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<400> 436
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<212> RNA
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<400> 437
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<212> RNA
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<400> 439
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<211> 23
<212> RNA
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<400> 440
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<212> RNA
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<400> 441
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<212> RNA
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<400> 442
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 443
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<211> 21
<212> RNA
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<400> 444
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<212> RNA
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<400> 445
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 446
aucaugaugg gcuccucggu gu 22
<210> 447
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 447
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<210> 448
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<212> RNA
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<400> 448
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<211> 22
<212> RNA
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<400> 449
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<210> 450
<211> 22
<212> RNA
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<400> 450
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<211> 22
<212> RNA
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<400> 451
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<212> RNA
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<400> 452
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<212> RNA
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<400> 453
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<211> 17
<212> RNA
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<400> 454
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<211> 20
<212> RNA
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<400> 455
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<400> 456
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<212> RNA
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<400> 457
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<212> RNA
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<400> 458
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<212> RNA
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<400> 459
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<210> 460
<211> 20
<212> RNA
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<400> 460
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<212> RNA
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<400> 461
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<211> 22
<212> RNA
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<400> 462
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 463
aggcagugua uuguuagcug gc 22
<210> 464
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<212> RNA
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<400> 464
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<211> 22
<212> RNA
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<400> 465
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<210> 466
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 466
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<211> 22
<212> RNA
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<400> 467
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<210> 468
<211> 22
<212> RNA
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<400> 468
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<210> 469
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 469
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<211> 17
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 470
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<210> 471
<211> 22
<212> RNA
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<400> 471
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<210> 472
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 472
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<210> 473
<211> 22
<212> RNA
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<400> 473
aacuguuugc agaggaaacu ga 22
<210> 474
<211> 17
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 474
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<210> 475
<211> 17
<212> RNA
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<400> 475
ccccggggag cccggcg 17
<210> 476
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 476
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<210> 477
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 477
ugugguagau auaugcacga u 21
<210> 478
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 478
uagugcaaua uugcuuauag ggu 23
<210> 479
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 479
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 480
uaugugccuu uggacuacau cg 22
<210> 481
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 481
gaagauggug cugugcugag gaa 23
<210> 482
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 482
agcccgcccc agccgagguu cu 22
<210> 483
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 483
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<210> 484
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 484
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<210> 485
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 485
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<210> 486
<211> 24
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 486
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<210> 487
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 487
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<210> 488
<211> 18
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 488
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<211> 21
<212> RNA
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<400> 489
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<211> 22
<212> RNA
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<400> 490
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<210> 491
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 491
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<210> 492
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 492
gucauacacg gcucuccucu cu 22
<210> 493
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 493
agaggcuggc cgugaugaau uc 22
<210> 494
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 494
cggggcagcu caguacagga u 21
<210> 495
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 495
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 496
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<210> 497
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 497
gugguuaucc cuguccuguu cg 22
<210> 498
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 498
uugaaaggcu auuucuuggu c 21
<210> 499
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 499
gugacaucac auauacggca gc 22
<210> 500
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 500
caaccuggag gacuccaugc ug 22
<210> 501
<211> 20
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 501
ccauggaucu ccaggugggu 20
<210> 502
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 502
cuuaugcaag auucccuucu ac 22
<210> 503
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 503
aguggggaac ccuuccauga gg 22
<210> 504
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 504
aggaccugcg ggacaagauu cuu 23
<210> 505
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 505
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<210> 506
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 506
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<210> 507
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 507
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<210> 508
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 508
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 509
gaaguugccc auguuauuuu cg 22
<210> 510
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 510
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<210> 511
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 511
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<210> 512
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 512
uuucaagcca gggggcguuu uuc 23
<210> 513
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 513
aacaucacag caagucugug cu 22
<210> 514
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 514
uuaagacuug cagugauguu u 21
<210> 515
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 515
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<210> 516
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 516
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<210> 517
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 517
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<210> 518
<211> 24
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 518
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 519
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<210> 520
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 520
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<210> 521
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 521
agggggaugg cagagcaaaa uu 22
<210> 522
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 522
aaugcacccg ggcaaggauu cu 22
<210> 523
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 523
aaugcaccug ggcaaggauu ca 22
<210> 524
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 524
auccuugcua ucugggugcu a 21
<210> 525
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 525
gggguauugu uuccgcugcc agg 23
<210> 526
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 526
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 527
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 528
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 529
cgucaacacu ugcugguuuc cu 22
<210> 530
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 530
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<210> 531
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 531
uauucaggaa gguguuacuu aa 22
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 532
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 533
ugauuguagc cuuuuggagu aga 23
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 534
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 535
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 536
ugauugguac gucugugggu ag 22
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 537
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 538
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 539
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 540
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 541
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<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 542
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 543
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<211> 18
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 544
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 545
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<210> 546
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 546
uaaauuucac cuuucugaga aga 23
<210> 547
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 547
uucucaagga ggugucguuu au 22
<210> 548
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 548
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 549
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 550
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 551
uucucaagag ggaggcaauc au 22
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 552
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<210> 553
<211> 24
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 553
uucuccaaaa gaaagcacuu ucug 24
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<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 554
ugcuuccuuu cagagggu 18
<210> 555
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 555
uucucgagga aagaagcacu uuc 23
<210> 556
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 556
aucuggaggu aagaagcacu uu 22
<210> 557
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 557
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<210> 558
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 558
aucgugcauc ccuuuagagu gu 22
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 559
aucgugcauc cuuuuagagu gu 22
<210> 560
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 560
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<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 561
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 562
caaagcgcuu cccuuuggag c 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 563
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<210> 564
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 564
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 565
ucauccucgu cucccuccca g 21
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 566
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<212> RNA
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 568
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<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 569
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> 人(Human)
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aagugccucc uuuuagagug uu 22
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 572
aaagugcuuc ccuuuggacu gu 22
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 573
cuccagaggg aaguacuuuc u 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 574
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 575
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 576
aaagugcuuc ucuuuggugg gu 22
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<211> 20
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 577
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 578
aaagugcuuc cuuuuugagg g 21
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 579
aagugcuucc uuuuagaggg uu 22
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<211> 24
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 580
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 581
acaaagugcu ucccuuuaga gu 22
<210> 582
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 582
aacgcacuuc ccuuuagagu gu 22
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 583
aaaaugguuc ccuuuagagu gu 22
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<211> 23
<212> RNA
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<400> 584
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<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 585
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 586
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 587
cuccagaggg augcacuuuc u 21
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<211> 22
<212> RNA
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<400> 588
cucuagaggg aagcacuuuc ug 22
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<212> RNA
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<400> 589
cucuugaggg aagcacuuuc ugu 23
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 590
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 591
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<211> 22
<212> RNA
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<400> 592
aucauacaag gacaauuucu uu 22
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 593
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 594
uggugggcac agaaucugga cu 22
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 595
ugugacagau ugauaacuga aa 22
<210> 596
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 596
ucggggauca ucaugucacg aga 23
<210> 597
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 597
aaacauucgc ggugcacuuc uu 22
<210> 598
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 598
auucugcauu uuuagcaagu uc 22
<210> 599
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 599
ucagcaaaca uuuauugugu gc 22
<210> 600
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 600
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<211> 22
<212> RNA
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<400> 601
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<212> RNA
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<400> 602
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 603
gaaaacgaca augacuuuug ca 22
<210> 604
<211> 20
<212> RNA
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<400> 604
aaaagugauu gcaguguuug 20
<210> 605
<211> 22
<212> RNA
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<400> 605
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<210> 606
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 606
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<210> 607
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 607
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 608
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 609
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<210> 610
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 610
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<210> 611
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 611
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<210> 612
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 612
caaaaaccac aguuucuuuu gc 22
<210> 613
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 613
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<210> 614
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 614
aaaaacugag acuacuuuug ca 22
<210> 615
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 615
caaaagcaau cgcgguuuuu gc 22
<210> 616
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 616
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<210> 617
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 617
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<211> 22
<212> RNA
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<400> 618
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 620
aaaaguaauu gcggucuuug gu 22
<210> 621
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 621
aaaaguacuu gcggauuuug cu 22
<210> 622
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 622
aaaaguauuu gcggguuuug uc 22
<210> 623
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 623
caaagguauu ugugguuuuu g 21
<210> 624
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 624
caaaaguaau uguggauuuu gu 22
<210> 625
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 625
ccaaaacugc aguuacuuuu gc 22
<210> 626
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 626
gcuggugcaa aaguaauggc gg 22
<210> 627
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 627
agcuacaguu acuuuugcac ca 22
<210> 628
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 628
aaaaguaauc acuguuuuug cc 22
<210> 629
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 629
caaaaaccgc aauuacuuuu gca 23
<210> 630
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 630
ugacaacuau ggaugagcuc u 21
<210> 631
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 631
agugccugag ggaguaagag ccc 23
<210> 632
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 632
gcgacccacu cuugguuucc a 21
<210> 633
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 633
gcgacccaua cuugguuuca g 21
<210> 634
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 634
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<210> 635
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 635
aaaacgguga gauuuuguuu u 21
<210> 636
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 636
gcuaguccug acucagccag u 21
<210> 637
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 637
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<210> 638
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 638
auauuaccau uagcucaucu uu 22
<210> 639
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 639
gaugagcuca uuguaauaug ag 22
<210> 640
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 640
caaaguuuaa gauccuugaa gu 22
<210> 641
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 641
aucaaggauc uuaaacuuug cc 22
<210> 642
<211> 20
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 642
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<210> 643
<211> 19
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 643
agguugacau acguuuccc 19
<210> 644
<211> 19
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 644
aggcacggug ucagcaggc 19
<210> 645
<211> 19
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 645
gggcgccugu gaucccaac 19
<210> 646
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 646
aguauguucu uccaggacag aac 23
<210> 647
<211> 20
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 647
auguauaaau guauacacac 20
<210> 648
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 648
cgaaaacagc aauuaccuuu gc 22
<210> 649
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 649
ugaguuggcc aucugaguga g 21
<210> 650
<211> 20
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 650
guccgcucgg cgguggccca 20
<210> 651
<211> 24
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 651
cugaagugau guguaacuga ucag 24
<210> 652
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 652
cacgcucaug cacacaccca ca 22
<210> 653
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 653
ugagugugug ugugugagug ugu 23
<210> 654
<211> 19
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 654
gagccaguug gacaggagc 19
<210> 655
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 655
aagaugugga aaaauuggaa uc 22
<210> 656
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 656
auucuaauuu cuccacgucu uu 22
<210> 657
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 657
uagauaaaau auugguaccu g 21
<210> 658
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 658
cuucuugugc ucuaggauug u 21
<210> 659
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 659
uucauuuggu auaaaccgcg auu 23
<210> 660
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 660
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<210> 661
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 661
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 662
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 663
uuacaguugu ucaaccaguu acu 23
<210> 664
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 664
ucaguuccag gccaaccagg cu 22
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 665
uuaugguuug ccugggacug ag 22
<210> 666
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<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 666
ugggcguauc uguaugcua 19
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 667
uuuccauagg ugaugaguca c 21
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 668
ugagaaccac gucugcucug ag 22
<210> 669
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 669
uaauuuuaug uauaagcuag u 21
<210> 670
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 670
gagcuuauuc auaaaagugc ag 22
<210> 671
<211> 20
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 671
agaccauggg uucucauugu 20
<210> 672
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 672
uugugucaau augcgaugau gu 22
<210> 673
<211> 19
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 673
ugucucugcu gggguuucu 19
<210> 674
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 674
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 675
aagccugccc ggcuccucgg g 21
<210> 676
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 676
ugugucacuc gaugaccacu gu 22
<210> 677
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 677
uacgucaucg uugucaucgu ca 22
<210> 678
<211> 20
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 678
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<210> 679
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 679
acuuacagac aagagccuug cuc 23
<210> 680
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 680
uggucuagga uuguuggagg ag 22
<210> 681
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 681
cacacacugc aauuacuuuu gc 22
<210> 682
<211> 19
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 682
aggcugcgga auucaggac 19
<210> 683
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 683
uaaaucccau ggugccuucu ccu 23
<210> 684
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 684
aaacuacuga aaaucaaaga u 21
<210> 685
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 685
guucaaaucc agaucuauaa c 21
<210> 686
<211> 25
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 686
agggguggug uugggacagc uccgu 25
<210> 687
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 687
ugagcuaaau gugugcuggg a 21
<210> 688
<211> 25
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 688
gcugggcagg gcuucugagc uccuu 25
<210> 689
<211> 20
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 689
aggaauguuc cuucuuugcc 20
<210> 690
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 690
gaacgccugu ucuugccagg ugg 23
<210> 691
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 691
uccgagccug ggucucccuc uu 22
<210> 692
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 692
gggggucccc ggugcucgga uc 22
<210> 693
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 693
agucauugga ggguuugagc ag 22
<210> 694
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 694
agacuuccca uuugaaggug gc 22
<210> 695
<211> 24
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 695
gaccuggaca uguuugugcc cagu 24
<210> 696
<211> 20
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 696
auggagauag auauagaaau 20
<210> 697
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 697
cacaagguau ugguauuacc u 21
<210> 698
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 698
agggggaaag uucuauaguc c 21
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 699
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<211> 20
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 700
ucuuuucuuu gagacucacu 20
<210> 701
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 701
gugagucucu aagaaaagag ga 22
<210> 702
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 702
ucuaguaaga guggcagucg a 21
<210> 703
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 703
augcugacau auuuacuaga gg 22
<210> 704
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 704
uggguuuacg uugggagaac u 21
<210> 705
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 705
aguauucugu accagggaag gu 22
<210> 706
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 706
agaccuggcc cagaccucag c 21
<210> 707
<211> 24
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 707
acugggggcu uucgggcucu gcgu 24
<210> 708
<211> 25
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 708
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<210> 709
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 709
aucgcugcgg uugcgagcgc ugu 23
<210> 710
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 710
augauccagg aaccugccuc u 21
<210> 711
<211> 24
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 711
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 712
agacacauuu ggagagggaa cc 22
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 713
gucccucucc aaaugugucu ug 22
<210> 714
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 714
acuuguaugc uagcucaggu ag 22
<210> 715
<211> 19
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 715
aguguggcuu ucuuagagc 19
<210> 716
<211> 19
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 716
aagugugcag ggcacuggu 19
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<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 717
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<210> 718
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 718
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 719
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<210> 720
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 720
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<210> 721
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 721
ccucaccauc ccuucugccu gc 22
<210> 722
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 722
caggcagaag uggggcugac agg 23
<210> 723
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 723
aaaggaaagu guauccuaaa ag 22
<210> 724
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 724
uuuaggauaa gcuugacuuu ug 22
<210> 725
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 725
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<210> 726
<211> 25
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 726
caacccuagg agagggugcc auuca 25
<210> 727
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 727
uaugucugcu gaccaucacc uu 22
<210> 728
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 728
uggugggccg cagaacaugu gc 22
<210> 729
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 729
auaauacaug guuaaccucu uu 22
<210> 730
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 730
aauauuauac agucaaccuc u 21
<210> 731
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 731
accuccugug ugcauggauu a 21
<210> 732
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 732
uacccauugc auaucggagu ug 22
<210> 733
<211> 24
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 733
ugccuggguc ucuggccugc gcgu 24
<210> 734
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 734
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 735
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<210> 736
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 736
uucauuugcc ucccagccua ca 22
<210> 737
<211> 24
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 737
ugggcuaagg gagaugauug ggua 24
<210> 738
<211> 20
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 738
accaggaggc ugaggccccu 20
<210> 739
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 739
uccgguucuc agggcuccac c 21
<210> 740
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 740
aggaagcccu ggaggggcug gag 23
<210> 741
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 741
cgcgccugca ggaacuggua ga 22
<210> 742
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 742
ugggcagggg cuuauuguag gag 23
<210> 743
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 743
cugggcccgc ggcgggcgug ggg 23
<210> 744
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 744
uggugcggag agggcccaca gug 23
<210> 745
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 745
aaggagcuua caaucuagcu ggg 23
<210> 746
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 746
ugcggggcua gggcuaacag ca 22
<210> 747
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 747
uuugugaccu gguccacuaa cc 22
<210> 748
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 748
gaugguugac cagagagcac ac 22
<210> 749
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 749
uggaagacua gugauuuugu ugu 23
<210> 750
<211> 20
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 750
cggcucuggg ucugugggga 20
<210> 751
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 751
gcagcagggu gaaacugaca ca 22
<210> 752
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 752
gcaggugcuc acuuguccuc cu 22
<210> 753
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 753
uggaggagaa ggaaggugau g 21
<210> 754
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 754
acuccagccc cacagccuca gc 22
<210> 755
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 755
aggaggaauu ggugcugguc uu 22
<210> 756
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 756
ucugcucaua ccccaugguu ucu 23
<210> 757
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 757
ugcaccaugg uugucugagc aug 23
<210> 758
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 758
cugggaucuc cggggucuug guu 23
<210> 759
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 759
ugagaccucu ggguucugag cu 22
<210> 760
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 760
uccaguacca cgugucaggg cca 23
<210> 761
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 761
caguaacaaa gauucauccu ugu 23
<210> 762
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 762
ggagacugau gaguucccgg ga 22
<210> 763
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 763
gcaggaacuu gugagucucc u 21
<210> 764
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 764
cugcccuggc ccgagggacc ga 22
<210> 765
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 765
cggccccacg caccagggua aga 23
<210> 766
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 766
ccuggaaaca cugagguugu g 21
<210> 767
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 767
uggugguuua caaaguaauu ca 22
<210> 768
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 768
uggauuucuu ugugaaucac ca 22
<210> 769
<211> 20
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 769
guagaggaga uggcgcaggg 20
<210> 770
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 770
aggcagcggg guguagugga ua 22
<210> 771
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 771
uccauuacac uacccugccu cu 22
<210> 772
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 772
gugaacgggc gccaucccga gg 22
<210> 773
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 773
cuugggagcc cuguuagacu c 21
<210> 774
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 774
uacucaaaaa gcugucaguc a 21
<210> 775
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 775
uuaauaucgg acaaccauug u 21
<210> 776
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 776
uacuuggaaa ggcaucaguu g 21
<210> 777
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 777
ugcaacgaac cugagccacu ga 22
<210> 778
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 778
ugcaacuuac cugagucauu ga 22
<210> 779
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 779
cacugugucc uuucugcgua g 21
<210> 780
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 780
cacuggcucc uuucugggua ga 22
<210> 781
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 781
gcagcagaga auaggacuac guc 23
<210> 782
<211> 20
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 782
agagucuugu gaugucuugc 20
<210> 783
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 783
agguugggau cgguugcaau gcu 23
<210> 784
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 784
uauugcacuu gucccggccu gu 22
<210> 785
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 785
uauugcacuc gucccggccu cc 22
<210> 786
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 786
ugugcgcagg gagaccucuc cc 22
<210> 787
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 787
ugucuacuac uggagacacu gg 22
<210> 788
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 788
ccaguuaccg cuuccgcuac cgc 23
<210> 789
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 789
caaagugcug uucgugcagg uag 23
<210> 790
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 790
acaguagagg gaggaaucgc ag 22
<210> 791
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 791
auccgcgcuc ugacucucug cc 22
<210> 792
<211> 24
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 792
uggggagcug aggcucuggg ggug 24
<210> 793
<211> 21
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 793
aaggcagggc ccccgcuccc c 21
<210> 794
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 794
cacccggcug ugugcacaug ugc 23
<210> 795
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 795
cacauggccg aaacagagaa gu 22
<210> 796
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 796
ucuucucugu uuuggccaug ug 22
<210> 797
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 797
aaauuauugu acaucggaug ag 22
<210> 798
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 798
uucaacgggu auuuauugag ca 22
<210> 799
<211> 23
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 799
uuuggcacua gcacauuuuu gcu 23
<210> 800
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 800
cuauacaacu uacuacuuuc cc 22
<210> 801
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 801
ugagguagua aguuguauug uu 22
<210> 802
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 802
aacccguaga uccgaucuug ug 22
<210> 803
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human)
<400> 803
cacccguaga accgaccuug cg 22
<210> 804
<211> 22
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 804
caaacaccat tgtcacactc ca 22
<210> 805
<211> 20
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 805
ggcattcacc gcgtgcctta 20
<210> 806
<211> 24
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 806
tcacaggtta aagggtctca ggga 24
<210> 807
<211> 22
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 807
cgcattatta ctcacggtac ga 22
<210> 808
<211> 22
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 808
cacattatta ctcacggtac ga 22
<210> 809
<211> 22
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 809
agccaagctc agacggatcc ga 22
<210> 810
<211> 21
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 810
aaagagaccg gttcactgtg a 21
<210> 811
<211> 21
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 811
aaagagaccg gttcactgtg g 21
<210> 812
<211> 22
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 812
atactttttg gggtaagggc tt 22
<210> 813
<211> 21
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 813
gcaagcccag accgcaaaaa g 21
<210> 814
<211> 22
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 814
atgccctttc atcattgcac tg 22
<210> 815
<211> 21
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 815
gtagtgcaac agggaaagag t 21
<210> 816
<211> 22
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 816
cagctggttg aaggggacca aa 22
<210> 817
<211> 22
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 817
tagctggttg aaggggacca aa 22
<210> 818
<211> 23
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 818
ttggtgacta ggtggcccac agg 23
<210> 819
<211> 23
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 819
ctacgcgtat tcttaagcaa taa 23
<210> 820
<211> 22
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 820
atacatactt ctttacattc ca 22
<210> 821
<211> 21
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 821
gagctacagt gcttcatctc a 21
<210> 822
<211> 22
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 822
agaacagtat ttccaggaat cc 22
<210> 823
<211> 23
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 823
agggattcct gggaaaactg gac 23
<210> 824
<211> 22
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 824
acccttatca gttctccgtc ca 22
<210> 825
<211> 22
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 825
taaccaatgt gcagactact gt 22
<210> 826
<211> 23
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 826
gaacaggtag tctgaacact ggg 23
<210> 827
<211> 22
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 827
aggcatagga tgacaaaggg aa 22
<210> 828
<211> 22
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 828
acaaaccttt tgttcgtctt at 22
<210> 829
<211> 22
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 829
actgcctgtc tgtgcctgct gt 22
<210> 830
<211> 23
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 830
tccaatcagt tcctgatgca gta 23
<210> 831
<211> 21
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 831
agaattgcgt ttggacaatc a 21
<210> 832
<211> 22
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 832
tggggtattt gacaaactga ca 22
<210> 833
<211> 22
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 833
acaaccagct aagacactgc ca 22
<210> 834
<211> 22
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 834
aactcagtaa tggtaacggt tt 22
<210> 835
<211> 21
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 835
ttttggtgca tatttacttt a 21
<210> 836
<211> 22
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 836
aactatacaa cctactacct ca 22
<210> 837
<211> 23
<212> DNA
<213> 人(Human)
<400> 837
tcatacagct agataaccaa aga 23
<210> 838
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工(Artifical)
<220>
<221> misc_特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<400> 838
Val Tyr Pro Tyr Xaa Glu Phe Val Leu
1 5
<210> 839
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工(Artifical)
<220>
<221> misc_特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<400> 839
Lys Leu Asn Pro Asn Xaa Ile Ala Ser
1 5
<210> 840
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工(Artifical)
<220>
<221> misc_特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<400> 840
Ile Thr Thr Val Xaa Thr Phe Ile Asp
1 5
<210> 841
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工(Artifical)
<220>
<221> misc_特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<400> 841
Val Asp Thr Asp Xaa Thr Gln Gln Gln
1 5
<210> 842
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工(Artifical)
<220>
<221> misc_特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<400> 842
Val Pro Ser Thr Xaa Leu Leu Leu Phe
1 5
<210> 843
<211> 32767
<212> DNA
<213> 人工(Artifical)
<400> 843
aaaaaagctg aacgagaaac gtaaaatgat ataaatatca atatattaaa ttagattttg 60
cataaaaaac agactacata atactgtaaa acacaacata tccagtcact atgaatcaac 120
tacttagatg gtattagtga cctgtagtcg accgacagcc ttccaaatgt tcttcgggtg 180
atgctgccaa cttagtcgac cgacagcctt ccaaatgttc ttctcaaacg gaatcgtcgt 240
atccagccta ctcgctattg tcctcaatgc cgtattaaat cataaaaaga aataagaaaa 300
agaggtgcga gcctcttttt tgtgtgacaa aataaaaaca tctacctatt catatacgct 360
agtgtcatag tcctgaaaat catctgcatc aagaacaatt tcacaactct tatacttttc 420
tcttacaagt cgttcggctt catctggatt ttcagcctct atacttacta aacgtgataa 480
agtttctgta atttctactg tatcgacctg cagactggct gtgtataagg gagcctgaca 540
tttatattcc ccagaacatc aggttaatgg cgtttttgat gtcattttcg cggtggctga 600
gatcagccac ttcttccccg ataacggaga ccggcacact ggccatatcg gtggtcatca 660
tgcgccagct ttcatccccg atatgcacca ccgggtaaag ttcacgggag actttatctg 720
acagcagacg tgcactggcc agggggatca ccatccgtcg cccgggcgtg tcaataatat 780
cactctgtac atccacaaac agacgataac ggctctctct tttataggtg taaaccttaa 840
actgcatttc accagcccct gttctcgtca gcaaaagagc cgttcatttc aataaaccgg 900
gcgacctcag ccatcccttc ctgattttcc gctttccagc gttcggcacg cagacgacgg 960
gcttcattct gcatggttgt gcttaccaga ccggagatat tgacatcata tatgccttga 1020
gcaactgata gctgtcgctg tcaactgtca ctgtaatacg ctgcttcata gcatacctct 1080
ttttgacata cttcgggtat acatatcagt atatattctt ataccgcaaa aatcagcgcg 1140
caaatacgca tactgttatc tggcttttag taagccggat ccacgcggcg tttacgcccc 1200
ccctgccact catcgcagta ctgttgtaat tcattaagca ttctgccgac atggaagcca 1260
tcacaaacgg catgatgaac ctgaatcgcc agcggcatca gcaccttgtc gccttgcgta 1320
taatatttgc ccatggtgaa aacgggggcg aagaagttgt ccatattggc cacgtttaaa 1380
aaggccgtaa tatccagctg aacggtctgg ttataggtac attgagcaac tgactgaaat 1440
gcctcaaaat gttctttacg atgccattgg gatatatcaa cggtggtata tccagtgatt 1500
tttttctcca ttttagcttc cttagctcct gaaaatctcg ataactcaaa aaatacgccc 1560
ggtagtgatc ttatttcatt atggtgaaag ttggaacctc ttacgtgccg atcaacgtct 1620
cattttcgcc aaaagttggc ccagggcttc ccggtatcaa cagggacacc aggatttatt 1680
tattctgcga agtgatcttc cgtcacaggt atttattcgg cgcaaagtgc gtcgggtgat 1740
gctgccaact tagtcgacta caggtcacta ataccatcta agtagttgat tcatagtgac 1800
tggatatgtt gtgttttaca gtattatgta gtctgttttt tatgcaaaat ctaatttaat 1860
atattgatat ttatatcatt ttacgtttct cgttcagctt tcttgtacaa agtggtttta 1920
atggaccgcc cgcaaggggg ggggggcatt tcagtgtcgg gtgacgagcg cgatccggcc 1980
gggatcctag gaccccaaaa gtttgtctgc gtattccagg gcggggctca gttgaatctc 2040
ccgcagcacc tctaccagca ggtccgcggt gggctggaga aactcggccg tcccggggca 2100
ggcggttgtc gggggtggag gcgcggcgcc caccccgtgt gccgcgcctg gcgtctcctc 2160
tgggggcgac ccgtaaatgg ttgcagtgat gtaaatggtg tccgcggtcc agaccacggt 2220
caaaatgccg gccgtggcgc tccgggcgct ttcgccgcgc gaggagctga cccaggagtc 2280
gaacggatac gcgtacatat gggcgtccca cccgcgttcg agcttctggt tgctgtcccg 2340
gcctataaag cggtaggcac aaaattcggc gcgacagtcg ataatcacca acagcccaat 2400
gggggtgtgc tggataacaa cgcctccgcg cggcaggcgg tcctggcgct cccggccccg 2460
taccatgatc gcgcgggtgc cgtactcaaa aacatgcacc acctgcgcgg cgtcgggcag 2520
tgcgctggtc agcgaggccc tggcgtggca taggctatac gcgatggtcg tctgtggatt 2580
ggacatctcg cggtgggtag tgagtccccc gggccgggtt cggtggaact gtaaggggac 2640
ggcgggttaa tagacaatga ccacgttcgg atcgcgcaga gccgatagta tgtgctcact 2700
aatgacgtca tcgcgctcgt ggcgctcccg gagcggattt aagttcatgc gaaggaattc 2760
ggaggaggtg gtgcgggaca tggccacgta cgcgctgttg aggcgcaggt tgccgggcgt 2820
aaagcagatg gcgaccttgt ccaggctaag gccctgggag cgcgtgatgg tcatggcaag 2880
cttggagctg atgccgtagt cggcgtttat ggccatggcc agctccgtag agtcaatgga 2940
ctcgacaaac tcgctgatgt tggtgttgac gacggacatg aagccgtgtt ggtcccgcaa 3000
gaccacgtaa ggcagggggg cctcttccag taactcggcc acgttggccg tcgcgtgccg 3060
cctccgcagc tcgtccgcaa aggcaaacac ccgtgcgtac gtgtatccca tgagcgtata 3120
attgtccgtc tgcagggcga cggacatcag ccccccgcgc ggcgagccgg tcagcatctc 3180
gcagccccgg aagataacgt tgtccacgta cgtgctaaag ggggcgactt caaatgcctc 3240
cccgaagagc tcttggagga ttcggaatct cccgaggaag gcccgcttca gcagcgcaaa 3300
ctgggtgtga acggcggcgg tggtctccgg ttccccgggg gtgtagtggc agtaaaacac 3360
gtcgagctgt tgttcgtcca gccccgcgaa aataacgtcg aggtcgtcgt cgggaaaatc 3420
gtccgggccc ccgtcccgcg gccccagttg cttaaaatca aacgcacgct cgccgggggc 3480
gcctgcgtcg gccattaccg acgcctgcgt cggcaccccc gaagatttgg ggcgcagaga 3540
cagaatctcc gccgttagtt ctcccatgcg ggcgtaggcg agggtcctct gggtcgcatc 3600
caggcccggg cgctgcagaa agttgtaaaa ggagataagc ccgctaaata tgagccgcga 3660
caggaacctg taggcaaact ccaccgaagt ctccccctga gtctttacaa agctgtcgtc 3720
acgcaacact gcctcgaagg cccggaacgt cccactaaac ccaaaaacca gttttcgcag 3780
gcgcgcggtc accgcgatct ggctgttgag gacgtaagtg acgtcgttgc gggccacgac 3840
cagctgctgt ttgctgtgca cctcgcagcg catgtgcccc gcgtcctggt cctggctctg 3900
cgagtagttg gtgatgcggc tggcgttggc cgtgagccac ttttcaatcg tcaggccggg 3960
ctggtgtgtc agccgtcggt attcgtcaaa ctccttgacc gacacgaacg taagcacggg 4020
gagggtgaac acgacgaact ccccctcacg ggtcaccttc aggtaggcgt ggagcttggc 4080
catgtacgcg ctcacctctt tgtgggagga gaacagccgc gtccagccgg ggaggttggc 4140
ggggttggtg atgtagtttt ccgggacgac gaagcgatcc acgaactgca tgtgctcctc 4200
ggtgatgggc aggccgtact ccagcacctt catgaggtta ccgaactcgt gctcgacgca 4260
ccgtttgttg ttaataaaaa tggcccagct atacgagagg cgggcgtact cgcgcagcgt 4320
gcggttgcag atgaggtacg tgagcacgtt ctcgctctgg cggacggaac accgcagttt 4380
ctggtgctcg aaggtcgact ccagggacgc cgtctgcgtc ggcgagccca cacacaccaa 4440
cacgggccgc aggcgggccg cgtactgggg ggtgtggtac agggcgttaa tcatccacca 4500
gcaatacacc acggccgtga ggaggtgacg cccaaggagc ccggcctcgt cgatgacgat 4560
cacgttgctg cgggtaaagg ccggcagcgc cccgtgggtg gccggggcca accgcgtcag 4620
ggcgccctcg gccaacccca gggtccgttc cagggcggcc agggcgcgaa actcgttccg 4680
caactcctcg cccccggagg cggccagggc gcgcttcgtg aggtccaaaa tcacctccca 4740
gtagtacgtc agatctcgtc gctgcaggtc ctccagcgag gcggggttgc tggtcagggt 4800
gtacgggtac tgtcccagtt gggcctggac gtgattcccg cgaaacccaa attcatgaaa 4860
gatggtgttg atgggtcggc tgagaaaggc gcccgagagt ttggcgtaca tgttttgggc 4920
cgcaatgcgc gtggcgcccg tcaccacaca gtccaagacc tcgttgattg tctgcacgca 4980
cgtgctcttt ccggagccag cgttgccggt gataagatac accgcgaacg gaaactccct 5040
gaggggcagg cctgcggggg actctaaggc cgccacgtcc cggaaccact gcagatgggg 5100
cacttgcgct ccgtcgagct gttgttgcga gagctctcgg atgcgcttaa ggattggctg 5160
caccccgtgc atagacgtaa aatttaaaaa ggcctcggcc ctccctggaa cggctggtcg 5220
gtccccgggt tgctgaaggt gcggcgggcc gggtttctgt ccgtctagct ggcgctcccc 5280
gccggccgcc gccatgaccg caccacgctc gcgggccccc actacgcgtg cgcgggggga 5340
cacggaagcg ctgtgctccc ccgaggacgg ctgggtaaag gttcacccca gccccggtac 5400
gatgctgttc cgcgagattc tccacgggca gctggggtat accgagggcc agggggtgta 5460
caacgtcgtc cggtccagcg aggcgaccac ccggcagctg caggcggcga tctttcacgc 5520
gctcctcaac gccaccactt accgggacct cgaggcggac tggctcggcc acgtggcggc 5580
ccgcggtctg cagccccaac ggctggttcg ccggtacagg aacgcccggg aggcggatat 5640
cgccggggtg gccgagcggg tgttcgacac gtggcggaac acgcttagga cgacgctgct 5700
ggactttgcc cacgggttgg tcgcctgctt tgcgccgggc ggcccgagcg gcccgtcaag 5760
cttccccaaa tatatcgact ggctgacgtg cctggggctg gtccccatat tacgcaagcg 5820
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ccagctggcc acggtcgcgg aggccgcgga gcgcgccggc cccgggtttt ttgagctggc 5940
gctggccttc gactccacgc gcgtggcgga ctacgaccgc gtgtatatct actacaacca 6000
ccgccggggc gactggctcg tgcgagaccc catcagcggg cagcgcggag aatgtctggt 6060
gctgtggccc cccttgtgga ccggggaccg tctggtcttc gattcgcccg tccagcggct 6120
gtttcccgag atcgtcgcgt gtcactccct ccgggaacac gcgcacgtct gccggctgcg 6180
caataccgcg tccgtcaagg tgctgctggg gcgcaagagc gacagcgagc gcggggtggc 6240
cggtgccgcg cgggtcgtta acaaggtgtt gggggaggac gacgagacca aggccgggtc 6300
ggccgcctcg cgcctcgtgc ggcttatcat caacatgaag ggcatgcgcc acgtaggcga 6360
cattaacgac accgtgcgtt cctacctcga cgaggccggg gggcacctga tagacgcccc 6420
ggccgtcgac ggtaccctcc ctggattcgg caagggcgga aacagccgcg ggtctgcggg 6480
ccaggaccag ggggggcggg cgccgcagct tcgccaggcc ttccgcacgg ccgtggttaa 6540
caacatcaac ggcgtgttgg agggctatat aaataacctg tttggaacca tcgagcgcct 6600
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cgcaacagcg ggggccctgg agcgccagca gcgcgcggcc gacctggcgg ccgagtccgt 6720
gaccggtgga tgcggcagcc gccctgcggg ggcggacctg ctccgggccg actatgacat 6780
tatcgacgtc agcaagtcca tggacgacga cacgtacgtc gccaacagct ttcagcaccc 6840
gtacatccct tcgtacgccc aggacctgga gcgcctgtcg cgcctctggg agcacgagct 6900
ggtgcgctgt tttaaaattc tgtgtcaccg caacaaccag ggccaagaga cgtcgatctc 6960
gtactccagc ggggcgatcg ccgcattcgt cgccccctac tttgagtcag tgcttcgggc 7020
cccccgggta ggcgcgccca tcacgggctc cgatgtcatc ctgggggagg aggagttatg 7080
ggatgcggtg tttaagaaaa cccgcctgca aacgtacctg acagacatcg cggccctgtt 7140
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ccggcccggc gcgtccccgc ggggccggtc cagatcgcgg tcgcccggaa gaactgcgcg 7260
aggcgcgccg gaccagggcg ggggcatcgg gcaccgggat ggccgccgcg acggccgacg 7320
atgaggggtc ggccgccacc atcctcaagc aggccatcgc cggggaccgc agcctggtcg 7380
aggcggccga ggcgattagc cagcagacgc tgctccgcct ggcctgcgag gtgcgccagg 7440
tcggcgaccg ccagccgcgg tttaccgcca ccagcatcgc gcgcgtcgac gtcgcgcctg 7500
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attactttaa gcgctgctgc ggccagtcca gttatcgcgg cttcgcggtg gcggtcctga 7620
cggccaacga ggaccacgtg cacagcctgg ccgtgccccc cctcgttctg ctgcaccggt 7680
tctccctgtt caaccccagg gacctcctgg actttgagct tgcctgtctg ctgatgtacc 7740
tggagaactg cccccgaagc cacgccaccc cgtcgacctt tgccaaggtt ctggcgtggc 7800
tcggggtcgc gggtcgccgc acgtccccat tcgaacgcgt tcgctgcctt ttcctccgca 7860
gttgccactg ggtcctaaac acactcatgt tcatggtgta cgtaaaaccg ttcgacgacg 7920
agttcgtcct gccccactgg tacatggccc ggtacctgct ggccaacaac ccgccccccg 7980
ttctctcggc cctgttctgt gccaccccga cgagctcctc attccggctg ccggggccgc 8040
ccccccgctc cgactgcgtg gcctataacc ccgccgggat catggggagc tgctgggcgt 8100
cggaggaggt gcgcgcgcct ctggtctatt ggtggctttc ggagacccca aaacgacaga 8160
cgtcgtcgct gttttatcag ttttgttgaa ttttaggaaa taaacccggt tttgtttctg 8220
tggcctcccg acggatgcgc gtgtccttac tccgtcttgg tgggtgggtg gctgtgtatg 8280
gcgtcccatc tgtgcgggga ggggggcaag tcggcacgta ttcggacaga ctcaagcaca 8340
taagacgaac aaaaggtttg taacttcgta ccgtgagtaa taatgtggac tttattgctt 8400
aagaatacgc gtagagaaat aagacgaaca aaaggtttgt gattttattg cttaagaata 8460
cgcgtagatg gtcgtaccgt gagtaataat gtggttcata agacgaacaa aaggtttgtg 8520
acattattgc ttaagaatac gcgtaggtgg tcgtaccgtg agtaataatg tgtactttat 8580
tgcttaagaa tacgcgtagg ctatcgtacc gtgagtaata atgtgcctta taagacgaac 8640
aaaaggtttg tacacggggg agcgctcttg tctcagggca atgtttttat tggtcaaact 8700
caggcaaaca gaaacgacat cttgtcgtca aagggataca caaacttccc cccctcgccc 8760
catactcccg ccagcacccc ggtaaacacc aactcaatct cgcgcaggat ttcgcgcagg 8820
tgatgagcgc agtccacggg ggggagcaca aggggccgcg ggtatagatc gacggggacg 8880
ccgaccgact ccccgcctcc gggacagaca cgcacgacgc gccgccagta gtgctctgcg 8940
tccagcaagg cgccgccgcg gaaggcagtg gggggcaagg ggtcgctggc ctcaaagggg 9000
gacacccgaa cgctccagta ctccgcgtcc aaccgtttat taaacgcgtc caagataagg 9060
cggtcgcagg cgtcctccat aaggccccgg gccgtgagtg cgtcctcctc cggcacgcat 9120
gccgttgtca ggcccaggac ccgtcgcagc gtgtcgcgta cgacccctgc cgccgtggtg 9180
tacgcgggcc cgcggagagg aaatccccca agatggtcag tgttgtcgcg ggagttccag 9240
aaccacactc ccgcctggct ccaggcgact gcgtgggtgt agacgccctc gagggccagg 9300
cacagtgggt gccgcagccg gacggcgttg gccctaagca cggctcccac ggccgtctcg 9360
atggcccgcc gggcgtcctc gatcaccccg gaagccgcat ccgcgtcttg ggggtccacg 9420
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gccgtctcct cgatctgcag gcagacggcg gccattaccc cacccaggag ctgccgcagc 9540
gcagggcagg cgttgcacgt gtccgggacc aggcgctcca agacggcccc ggcccagggc 9600
tctgagggag cggccaccac cagcgcgtcc agtcttgcta ggcccgtccg gccgtggggg 9660
tccgccagcc cgctcccccc gaggtcggcc agggccgcca ggagctgggc gcgaagtccg 9720
gggaagcaaa accgcgccgt ccagacgggc ccgacggccg cgggcgggtc taacagttgg 9780
atgattttag tggcgggatg ccaccgcgcc accgcctccc gcaccgcggg caggaggcat 9840
ccggctgccg ccgaggccac gccgggccag gctcgcgggg ggaggacgac cctggccccc 9900
accgcgggcc aggcccccag gagcgcggcg taagcggccg cggccccgcg caccaggtcc 9960
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gcaaagtacg ggacgggtcc cccccggacc tcaaactcgg gccccagaaa ggcaaagacg 10080
ggggccaggg ccccgggggc ggcgtggacc gtggtatgcc actgccggaa aagggcgacg 10140
agcgccggcg cggagaactt ctcgccggcg cttacaaagt agtcgtaatc gcggggcagc 10200
agcacccgtg ccgtgactcg ttgcgggtgc ccgcgtggcc gcaggcccac ctcgcacacc 10260
tcgaccaggt ccccgaacgc gccctccttc ttgatcggcg gaaacgcaag agtctggtat 10320
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cactgggggg tgtcgcgaat ggccgccagg cgcgcccacg ccagccgcgc gtcgggatgc 10440
tcggcaacgc gcgccgccag ggccataggg tcgatgtcaa tgttggcctc cgcgaccagg 10500
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ggctccagcg gggaggcggc cggcgtcgtc gcggcgcggg cggccgccac gacggcctgg 10740
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gcaaagcgcg cgcgaccctc ccctgcggcg ttgcgacata caaaatacac cagggcgtgg 10860
aagtactcgc gagcgcgggg gggcagccat accgcgtaaa gggtaatggc gctgacgctc 10920
tcctccaccc acacgatatc tgcggtgtcc atcgcacggc ccctaaggat cacgggcggt 10980
ctgtgggtcc catgctgccg tgcctggccg ggcccggtgg gtcgcggaaa ccggtgacgg 11040
ggggggggcg gtttttgggg ttggggtggg ggtgggaaac ggcccgggtc cgggggccaa 11100
cttggcccct cggtgcgttc cggcaacagc gccgccggtc cgcggacgac cacgtaccga 11160
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aggcctcggt ggggagctcc gacagcgccg cctccaggat gatgtcagcg ttggggttgg 11280
cgctggatga gtgcgtgcgc aaacagcgcc cccacgcggg cacgcgtagc ttgaagcgcg 11340
cgcccgcaaa ctcccgcttg tgggccataa gcagggcgta cagctgcctg tgggtccggc 11400
aggcgctgtg gtcgatgtgg tgggcgtcca acaaccccac gattgtctgt ttggtgaggt 11460
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ccatcaggct gttgaggttg cgcatgagcg cgacaatttc cgccggcgcg acatcggacc 12060
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aatgtacgcc ccgcaaaaac agacagaagt cctttggggt cagggtatcg tcgtgtcccc 12240
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ccatgtccgg tccgtagttc atgggtttca cgtaggcgaa catgccatca aagtgcaggg 12660
gatcgaagct gaggcccacg gttacgaccg tcgtgtatat aaccacgcgg tattggcccc 12720
acgtggtcac gtccccgagg ggggtgagcg agtgaagcaa cagcacgcgg tccgtaaact 12780
gacggcagaa ccgggccacg atctccgcga aggagaccgt cgacgaaaaa atgcagatgt 12840
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cccatttttg caccaggggg gtcctgagcg ggacgtatct gcgtcaggtg cacggcctga 14280
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gcacccgcgc ctatctgtat cacaggcggc accacaccaa attttttatg cgcatgcgcg 14760
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tactatcacc gtcccccccc ccccctcaac cccggcgatt gtgggttttt taaaaacgac 15240
acgcgtgcga ccgtatacag aacattgttt tggtttttat tcgctatcgg acatgggggg 15300
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ggggtccgat gaacgcaggc gctgtctccc cggggcccgc gtaaccccgc gcatatccgg 15420
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ccgggccccg gagaacgaga ggcccatagc tcggcgagcg tgtcgtcgaa tgccaggcgg 15600
ctgcttcgct ggatggcctt atagatctcc ggatcgatgc ggacgggggt aatgatcagg 15660
gcgatcggaa cggcctggtt cgggagaatg gacgccttgc tgggtcctgc ggccccgaga 15720
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ggggcgccaa acagaagcac ctccgagaca acgccgctat ttaactccac caaggcccga 16020
tccgcggcgg agcaccgcct tttttcgccc gaggcgtggg cctctgacca ggcctggtct 16080
tgcgtgacga gagcctcctc cgggccgggg acgcgcccgg gcgcgaagta tcgcacgctg 16140
ggcttcggga tcgaccggat aaatgcccgg aacgcctccg gggaccggtg tgccatcaag 16200
tcctcgtacg cggaggccgt ggggtcgctg gggtccatgg ggtcgaaagc gtacttggcc 16260
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cggtccacca tacccgcctc ctcgaggacc acggccaggg aacacagata atccaggcgg 16860
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gctgggccta ccgtggactc catttccgag acgacgtggg gggagcggtg gttgagcgcg 17400
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tcggccaccc ccacaaagaa gtcgaacgcg gggtgcagct caagagccag gttggcgttg 29400
tcgggctgca taaactgctc cggggtcatc tggccttccg cgacccatcg gacccgcccg 29460
tgggccaggc gctgccccca ggcgttcaaa aacagctgct gcatgtctgc ggcggggccg 29520
gccggggccg ccacgtacgc cccgtacgga ttggcggctt cgacggggtc gcggttaagg 29580
cccccgaccg ccgcgtcaac gttcatcagc gaagggtggc acacggtccc gatcgcgtgt 29640
tccagagaca ggcgcagcac ctggcggtcc ttcccccaaa aaaacagctg gcggggcggg 29700
aaggcgcggg gatccgggtg gccgggggcg gggactaggt ccccggcgtg cgcggcaaac 29760
cgttccatga ccggattgaa caggcccagg ggcaggacga acgtcaggtc catggcgccc 29820
accagggggt agggaacgtt ggtggcggcg tagatgcgct tctccagggc ctccagaaag 29880
accagcttct cgccgatgga caccagatcc gcgcgcacgc gcgtcgtctg gggggcgctc 29940
tcgagctcgt ccagcgtctg ccggttcagg tcgagctgct cctcctgcat ctccagcagg 30000
tggcggccca cgtcgtccag acttcgcacg gccttgccca tcacgagcgc cgtgaccagg 30060
ttggccccgt tcaggaccat ctcgccgtac gtcaccggca cgtcggcttc ggtgtcctcc 30120
actttcagga aggactgcag gaggcgctgt ttgatcgggg cggtggtgac gagcaccccg 30180
tcgaccggcc gcccgcgcgt gtcggcatgc gtcagacggg gcacggccac ggagggctgc 30240
gtggccgtgg tgaggtccac gagccaggcc tcgacggcct cccggcggtg gcccgccttg 30300
cccaggaaaa agctcgtctc gcagaagctt cgctttagct cggcgaccag ggtcgcccgg 30360
gccaccctgg tggccaggcg gccgttgtcc aggtatcgtt gcatcggcaa caacaaagcc 30420
aggggcggcg ccttttccag cagcacgtgc agcatctggt cggccgtgcc gcgctcaaac 30480
gccccgagga cggcctggac gttgcgagcg agctgttgga tggcgcgcaa ctggcgatgc 30540
gcgccgatac ccgtcccgtc cagggcctcc cccgtgagca gggcgatggc ctcggtggcc 30600
aggctgaagg cggcgttcag ggcccggcgg tcgataatct tggtcatgta attgtgtgtg 30660
ggttgctcga tggggtgcgg gccgtcgcgg gcaatcagcg gctggtggac ctcgaactgt 30720
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aacccgagct ccagaaagcg cacgagcgac agggtgttgc aatacgaccc cagcagggcg 30840
tcgaactcga cgtcgtacag gctgtttgca tcggagcgca cgcgggaaaa aaaatcaaac 30900
aggcgtcgat gcgacgccac ctcgatcgtg ctaaggaggg acccggtcgg caccatggcc 30960
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cggctgtctc tagcgatatt ggcccgggga ggctaagatc caccccaacg cccggccacc 31080
cgtgtacgtg cccgacggcc caaggtccac cgaaagacac gacgggcccg gacccaaaaa 31140
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gctgcggcct cgttccagga gaacccagtg tccccaacag acccggggac gtgggatccc 31260
aggccttata tacccccccc cccgccccac ccccgttaga acgcgacggg tgcattcaag 31320
atggccctgg tccaaaagcg tgccaggaag aaattggcag aggcggcaaa gctgtccgcc 31380
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aaggtctcgt gggcggcggc gaacaaggca cacagggccg tgcctcccaa aaacacggac 31560
atcccccaaa acacgggcgc cgacaacggc agacgatccc tcttgatgtt aacgtacagg 31620
aggagcgccc gcaccgccca cgtaacgtag tagccgacga tggcggccag gatacaggcc 31680
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ttcaggacca aaaacgacca aaggaacaga atcacgcgct ttgaaaagac cggctgggta 31800
tggggcggaa gacgcgagta tgccgaactg acaaaaaaat cagaggtgcc gtacgaggac 31860
aatgaaaact gttcctccag cggcagttct ccctcctccc ccccgaaggc ggcctcgtcg 31920
accagatctc gatccaccag aggaaggtca tcccgcatgg tcatggggtg tgcggtggag 31980
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cccgggttct tgcacaaaca ccacccgggt tgcatccgcg gaggcgagtg ttttgataag 32100
gccgttccgc gccttgatat aacctttgat gttgaccaca aaacccggaa tttacgccta 32160
cgccccaatg cccacgcaag atgaggtagg taaccccccc gtgggtgtga cgttgcgttt 32220
agttcattgg aggccaaggg gaaaaatggg gtggggagga aacggaaaac ccagtaggcc 32280
gtgtcgggaa cacgcccggg gttgtcctca aaaggcaggg tccatactac ggaagccgtc 32340
gttgtattcg agacctgcct gtgcaacgca cgtcggggtt gcctgtgtcc ggttcggccc 32400
ccaccgcgtg cggcacgcac gaggacgagt ccgcgtgctt tattggcgtt ccaagcgttg 32460
ccctccagtt tctgttgtcg gtgttccccc atacccacgc ccacatccac cgtagggggc 32520
ctctgggccg tgttacgtcg ccgcccgcga tggagcttag ctacgccacc accatgcact 32580
accgggacgt tgtgttttac gtcacaacgg accgaaaccg ggcctacttt gtgtgcgggg 32640
ggtgtgttta ttccgtgggg cggccgtgtg cctcgcagcc cggggagatt gccaagtttg 32700
gtctggtcgt tcgagggaca ggcccagacg accgcgtggt cgccaactat gtacgaagcg 32760
agctccg 32767
<210> 844
<211> 32767
<212> DNA
<213> 人工(Artifical)
<400> 844
aaaaaagctg aacgagaaac gtaaaatgat ataaatatca atatattaaa ttagattttg 60
cataaaaaac agactacata atactgtaaa acacaacata tccagtcact atgaatcaac 120
tacttagatg gtattagtga cctgtagtcg accgacagcc ttccaaatgt tcttcgggtg 180
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atccagccta ctcgctattg tcctcaatgc cgtattaaat cataaaaaga aataagaaaa 300
agaggtgcga gcctcttttt tgtgtgacaa aataaaaaca tctacctatt catatacgct 360
agtgtcatag tcctgaaaat catctgcatc aagaacaatt tcacaactct tatacttttc 420
tcttacaagt cgttcggctt catctggatt ttcagcctct atacttacta aacgtgataa 480
agtttctgta atttctactg tatcgacctg cagactggct gtgtataagg gagcctgaca 540
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acagcagacg tgcactggcc agggggatca ccatccgtcg cccgggcgtg tcaataatat 780
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actgcatttc accagcccct gttctcgtca gcaaaagagc cgttcatttc aataaaccgg 900
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gcaactgata gctgtcgctg tcaactgtca ctgtaatacg ctgcttcata gcatacctct 1080
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caaatacgca tactgttatc tggcttttag taagccggat ccacgcggcg tttacgcccc 1200
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gcctcaaaat gttctttacg atgccattgg gatatatcaa cggtggtata tccagtgatt 1500
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tattctgcga agtgatcttc cgtcacaggt atttattcgg cgcaaagtgc gtcgggtgat 1740
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tggatatgtt gtgttttaca gtattatgta gtctgttttt tatgcaaaat ctaatttaat 1860
atattgatat ttatatcatt ttacgtttct cgttcagctt tcttgtacaa agtggtttta 1920
atggaccgcc cgcaaggggg ggggggcatt tcagtgtcgg gtgacgagcg cgatccggcc 1980
gggatcctag gaccccaaaa gtttgtctgc gtattccagg gcggggctca gttgaatctc 2040
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cggtgccgcg cgggtcgtta acaaggtgtt gggggaggac gacgagacca aggccgggtc 6300
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<212> DNA
<213> 人工(Artifical)
<400> 845
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ctggtgctcg aaggtcgact ccagggacgc cgtctgcgtc ggcgagccca cacacaccaa 4440
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gcaatacacc acggccgtga ggaggtgacg cccaaggagc ccggcctcgt cgatgacgat 4560
cacgttgctg cgggtaaagg ccggcagcgc cccgtgggtg gccggggcca accgcgtcag 4620
ggcgccctcg gccaacccca gggtccgttc cagggcggcc agggcgcgaa actcgttccg 4680
caactcctcg cccccggagg cggccagggc gcgcttcgtg aggtccaaaa tcacctccca 4740
gtagtacgtc agatctcgtc gctgcaggtc ctccagcgag gcggggttgc tggtcagggt 4800
gtacgggtac tgtcccagtt gggcctggac gtgattcccg cgaaacccaa attcatgaaa 4860
gatggtgttg atgggtcggc tgagaaaggc gcccgagagt ttggcgtaca tgttttgggc 4920
cgcaatgcgc gtggcgcccg tcaccacaca gtccaagacc tcgttgattg tctgcacgca 4980
cgtgctcttt ccggagccag cgttgccggt gataagatac accgcgaacg gaaactccct 5040
gaggggcagg cctgcggggg actctaaggc cgccacgtcc cggaaccact gcagatgggg 5100
cacttgcgct ccgtcgagct gttgttgcga gagctctcgg atgcgcttaa ggattggctg 5160
caccccgtgc atagacgtaa aatttaaaaa ggcctcggcc ctccctggaa cggctggtcg 5220
gtccccgggt tgctgaaggt gcggcgggcc gggtttctgt ccgtctagct ggcgctcccc 5280
gccggccgcc gccatgaccg caccacgctc gcgggccccc actacgcgtg cgcgggggga 5340
cacggaagcg ctgtgctccc ccgaggacgg ctgggtaaag gttcacccca gccccggtac 5400
gatgctgttc cgcgagattc tccacgggca gctggggtat accgagggcc agggggtgta 5460
caacgtcgtc cggtccagcg aggcgaccac ccggcagctg caggcggcga tctttcacgc 5520
gctcctcaac gccaccactt accgggacct cgaggcggac tggctcggcc acgtggcggc 5580
ccgcggtctg cagccccaac ggctggttcg ccggtacagg aacgcccggg aggcggatat 5640
cgccggggtg gccgagcggg tgttcgacac gtggcggaac acgcttagga cgacgctgct 5700
ggactttgcc cacgggttgg tcgcctgctt tgcgccgggc ggcccgagcg gcccgtcaag 5760
cttccccaaa tatatcgact ggctgacgtg cctggggctg gtccccatat tacgcaagcg 5820
acaagaaggg ggtgtgacgc agggtctgag ggcgtttctc aagcagcacc cgctgacccg 5880
ccagctggcc acggtcgcgg aggccgcgga gcgcgccggc cccgggtttt ttgagctggc 5940
gctggccttc gactccacgc gcgtggcgga ctacgaccgc gtgtatatct actacaacca 6000
ccgccggggc gactggctcg tgcgagaccc catcagcggg cagcgcggag aatgtctggt 6060
gctgtggccc cccttgtgga ccggggaccg tctggtcttc gattcgcccg tccagcggct 6120
gtttcccgag atcgtcgcgt gtcactccct ccgggaacac gcgcacgtct gccggctgcg 6180
caataccgcg tccgtcaagg tgctgctggg gcgcaagagc gacagcgagc gcggggtggc 6240
cggtgccgcg cgggtcgtta acaaggtgtt gggggaggac gacgagacca aggccgggtc 6300
ggccgcctcg cgcctcgtgc ggcttatcat caacatgaag ggcatgcgcc acgtaggcga 6360
cattaacgac accgtgcgtt cctacctcga cgaggccggg gggcacctga tagacgcccc 6420
ggccgtcgac ggtaccctcc ctggattcgg caagggcgga aacagccgcg ggtctgcggg 6480
ccaggaccag ggggggcggg cgccgcagct tcgccaggcc ttccgcacgg ccgtggttaa 6540
caacatcaac ggcgtgttgg agggctatat aaataacctg tttggaacca tcgagcgcct 6600
gcgcgagacc aacgcgggcc tggcgaccca attgcaggag cgcgaccgcg agctccggcg 6660
cgcaacagcg ggggccctgg agcgccagca gcgcgcggcc gacctggcgg ccgagtccgt 6720
gaccggtgga tgcggcagcc gccctgcggg ggcggacctg ctccgggccg actatgacat 6780
tatcgacgtc agcaagtcca tggacgacga cacgtacgtc gccaacagct ttcagcaccc 6840
gtacatccct tcgtacgccc aggacctgga gcgcctgtcg cgcctctggg agcacgagct 6900
ggtgcgctgt tttaaaattc tgtgtcaccg caacaaccag ggccaagaga cgtcgatctc 6960
gtactccagc ggggcgatcg ccgcattcgt cgccccctac tttgagtcag tgcttcgggc 7020
cccccgggta ggcgcgccca tcacgggctc cgatgtcatc ctgggggagg aggagttatg 7080
ggatgcggtg tttaagaaaa cccgcctgca aacgtacctg acagacatcg cggccctgtt 7140
cgtcgcggac gtccagcacg cagcgctgcc cccgcccccc tccccggtcg gcgccgattt 7200
ccggcccggc gcgtccccgc ggggccggtc cagatcgcgg tcgcccggaa gaactgcgcg 7260
aggcgcgccg gaccagggcg ggggcatcgg gcaccgggat ggccgccgcg acggccgacg 7320
atgaggggtc ggccgccacc atcctcaagc aggccatcgc cggggaccgc agcctggtcg 7380
aggcggccga ggcgattagc cagcagacgc tgctccgcct ggcctgcgag gtgcgccagg 7440
tcggcgaccg ccagccgcgg tttaccgcca ccagcatcgc gcgcgtcgac gtcgcgcctg 7500
ggtgccggtt gcggttcgtt ctggacggga gtcccgagga cgcctatgtg acgtcggagg 7560
attactttaa gcgctgctgc ggccagtcca gttatcgcgg cttcgcggtg gcggtcctga 7620
cggccaacga ggaccacgtg cacagcctgg ccgtgccccc cctcgttctg ctgcaccggt 7680
tctccctgtt caaccccagg gacctcctgg actttgagct tgcctgtctg ctgatgtacc 7740
tggagaactg cccccgaagc cacgccaccc cgtcgacctt tgccaaggtt ctggcgtggc 7800
tcggggtcgc gggtcgccgc acgtccccat tcgaacgcgt tcgctgcctt ttcctccgca 7860
gttgccactg ggtcctaaac acactcatgt tcatggtgta cgtaaaaccg ttcgacgacg 7920
agttcgtcct gccccactgg tacatggccc ggtacctgct ggccaacaac ccgccccccg 7980
ttctctcggc cctgttctgt gccaccccga cgagctcctc attccggctg ccggggccgc 8040
ccccccgctc cgactgcgtg gcctataacc ccgccgggat catggggagc tgctgggcgt 8100
cggaggaggt gcgcgcgcct ctggtctatt ggtggctttc ggagacccca aaacgacaga 8160
cgtcgtcgct gttttatcag ttttgttgaa ttttaggaaa taaacccggt tttgtttctg 8220
tggcctcccg acggatgcgc gtgtccttac tccgtcttgg tgggtgggtg gctgtgtatg 8280
gcgtcccatc tgtgcgggga ggggggcaag tcggcacgta ttcggacaga ctcaagcaca 8340
taagacgaac aaaaggtttg taacttcgta ccgtgagtaa taatgtggac tttattgctt 8400
aagaatacgc gtagagaaat aagacgaaca aaaggtttgt gattttattg cttaagaata 8460
cgcgtagatg gtcgtaccgt gagtaataat gtggttcata agacgaacaa aaggtttgtg 8520
acattattgc ttaagaatac gcgtaggtgg tcgtaccgtg agtaataatg tgtactttat 8580
tgcttaagaa tacgcgtagg ctatcgtacc gtgagtaata atgtgcctta taagacgaac 8640
aaaaggtttg tacacggggg agcgctcttg tctcagggca atgtttttat tggtcaaact 8700
caggcaaaca gaaacgacat cttgtcgtca aagggataca caaacttccc cccctcgccc 8760
catactcccg ccagcacccc ggtaaacacc aactcaatct cgcgcaggat ttcgcgcagg 8820
tgatgagcgc agtccacggg ggggagcaca aggggccgcg ggtatagatc gacggggacg 8880
ccgaccgact ccccgcctcc gggacagaca cgcacgacgc gccgccagta gtgctctgcg 8940
tccagcaagg cgccgccgcg gaaggcagtg gggggcaagg ggtcgctggc ctcaaagggg 9000
gacacccgaa cgctccagta ctccgcgtcc aaccgtttat taaacgcgtc caagataagg 9060
cggtcgcagg cgtcctccat aaggccccgg gccgtgagtg cgtcctcctc cggcacgcat 9120
gccgttgtca ggcccaggac ccgtcgcagc gtgtcgcgta cgacccctgc cgccgtggtg 9180
tacgcgggcc cgcggagagg aaatccccca agatggtcag tgttgtcgcg ggagttccag 9240
aaccacactc ccgcctggct ccaggcgact gcgtgggtgt agacgccctc gagggccagg 9300
cacagtgggt gccgcagccg gacggcgttg gccctaagca cggctcccac ggccgtctcg 9360
atggcccgcc gggcgtcctc gatcaccccg gaagccgcat ccgcgtcttg ggggtccacg 9420
ttaaagacac cccagaacgc acccccatcg cccccgcaga ccgcgaactt caccgagctg 9480
gccgtctcct cgatctgcag gcagacggcg gccattaccc cacccaggag ctgccgcagc 9540
gcagggcagg cgttgcacgt gtccgggacc aggcgctcca agacggcccc ggcccagggc 9600
tctgagggag cggccaccac cagcgcgtcc agtcttgcta ggcccgtccg gccgtggggg 9660
tccgccagcc cgctcccccc gaggtcggcc agggccgcca ggagctgggc gcgaagtccg 9720
gggaagcaaa accgcgccgt ccagacgggc ccgacggccg cgggcgggtc taacagttgg 9780
atgattttag tggcgggatg ccaccgcgcc accgcctccc gcaccgcggg caggaggcat 9840
ccggctgccg ccgaggccac gccgggccag gctcgcgggg ggaggacgac cctggccccc 9900
accgcgggcc aggcccccag gagcgcggcg taagcggccg cggccccgcg caccaggtcc 9960
cgtgccgact cggccgtggc cggcacggtg aacgtgggcc aacccggaaa ccccaggacg 10020
gcaaagtacg ggacgggtcc cccccggacc tcaaactcgg gccccagaaa ggcaaagacg 10080
ggggccaggg ccccgggggc ggcgtggacc gtggtatgcc actgccggaa aagggcgacg 10140
agcgccggcg cggagaactt ctcgccggcg cttacaaagt agtcgtaatc gcggggcagc 10200
agcacccgtg ccgtgactcg ttgcgggtgc ccgcgtggcc gcaggcccac ctcgcacacc 10260
tcgaccaggt ccccgaacgc gccctccttc ttgatcggcg gaaacgcaag agtctggtat 10320
tcgcgcgcaa atagcgcggt tccggtggtg atgttaacgg tcagcgaagc ggcggacgcg 10380
cactgggggg tgtcgcgaat ggccgccagg cgcgcccacg ccagccgcgc gtcgggatgc 10440
tcggcaacgc gcgccgccag ggccataggg tcgatgtcaa tgttggcctc cgcgaccagg 10500
agagcggcgc gaggggcggc gggcgggccc cacgacgctc tctcaacttt caccaccagt 10560
cccgtgcgtg ggtccgagcc gatacgcagc ggggcgaaca gggccaccgg cccggtctgg 10620
cgctccaggg ccgccaggac gcacgcgtac agcgcccgcc acagagtcgg gttctccagg 10680
ggctccagcg gggaggcggc cggcgtcgtc gcggcgcggg cggccgccac gacggcctgg 10740
acggagacgt ccgcggagcc gtagaaatcc cgcagctccg tcgcggtgac ggagacctcc 10800
gcaaagcgcg cgcgaccctc ccctgcggcg ttgcgacata caaaatacac cagggcgtgg 10860
aagtactcgc gagcgcgggg gggcagccat accgcgtaaa gggtaatggc gctgacgctc 10920
tcctccaccc acacgatatc tgcggtgtcc atcgcacggc ccctaaggat cacgggcggt 10980
ctgtgggtcc catgctgccg tgcctggccg ggcccggtgg gtcgcggaaa ccggtgacgg 11040
ggggggggcg gtttttgggg ttggggtggg ggtgggaaac ggcccgggtc cgggggccaa 11100
cttggcccct cggtgcgttc cggcaacagc gccgccggtc cgcggacgac cacgtaccga 11160
acgagtgcgg tcccgagact tatagggtgc taaagttcac cgccccctgc atcatgggcc 11220
aggcctcggt ggggagctcc gacagcgccg cctccaggat gatgtcagcg ttggggttgg 11280
cgctggatga gtgcgtgcgc aaacagcgcc cccacgcggg cacgcgtagc ttgaagcgcg 11340
cgcccgcaaa ctcccgcttg tgggccataa gcagggcgta cagctgcctg tgggtccggc 11400
aggcgctgtg gtcgatgtgg tgggcgtcca acaaccccac gattgtctgt ttggtgaggt 11460
ttttaacgcg ccccgccccg ggaaacgtct gcgtgctttt ggccatctgc acgccaaaca 11520
gttcgcccca gattatcttg aacagcgcca ccgcgtggtc cgtctcgcta acggacccgc 11580
gcgggggaca gccgcttagg gcgtcggcga cgcgcttgac ggcttcctcc gagagcagaa 11640
gtccgtcggt tacgttacag tggcccagtt cgaacaccag ctgcatgtag cggtcgtagt 11700
ggggggtcag taggtccagc acgtcatcgg ggccgaaggt cctcccagat cccccggccg 11760
ccgagtccca atgcaggcgc gcggccatgg tgctgcacag gcacaacagc tcccagacgg 11820
gggttacgtt cagggtgggg ggcagggcca cgagctccag ctctccggtg acgttgatcg 11880
tggggatgac gcccgtggcg tagtggtcat agatccgccg aaatatggcg ctgctgcggg 11940
tggccatggg aacgcggaga caggcctcca gcaacgccag gtaaataaac cgcgtgcgtc 12000
ccatcaggct gttgaggttg cgcatgagcg cgacaatttc cgccggcgcg acatcggacc 12060
ggaggtattt ttcgacgaaa agacccacct cctccgtctc ggcggcctgg gccggcagcg 12120
acgcctcggg atcccggcac cgcagctccc gtagatcgcg ctgggccctg agggcgtcga 12180
aatgtacgcc ccgcaaaaac agacagaagt cctttggggt cagggtatcg tcgtgtcccc 12240
agaagcgcac gcgtatgcag tttagggtca gcagcatgtg aaggatgtta aggctgtccg 12300
agagacacgc cagcgtgcat ctctcaaagt agtgtttgta acggaatttg ttgtagatgc 12360
gcgacccccg ccccagcgac gtgtcgcatg ccgacgcgtc acagcgcccc ttgaaccggc 12420
gacacagcag gtttgtgacc tgggagaact gcgcgggcca ctggccgcag gaactgacca 12480
cgtgattaag gagcatgggc gtaaagacgg gctccgagcg cgccccggag ccgtccatgt 12540
aaatcagtag ctcccccttg cggagggtgc gcacccgtcc cagggactgg tacacggaca 12600
ccatgtccgg tccgtagttc atgggtttca cgtaggcgaa catgccatca aagtgcaggg 12660
gatcgaagct gaggcccacg gttacgaccg tcgtgtatat aaccacgcgg tattggcccc 12720
acgtggtcac gtccccgagg ggggtgagcg agtgaagcaa cagcacgcgg tccgtaaact 12780
gacggcagaa ccgggccacg atctccgcga aggagaccgt cgacgaaaaa atgcagatgt 12840
tatcgccccc gccaaggcgc gcttccagct ccccaaagaa cgtggccccc cgggcctccg 12900
gagaggcgtc cggagacggg ccgctcggcg gcccgggcgg gcgcagggca gcctgcagga 12960
gctcggtccc cagacgcggg agaaacaggc accggcgcgc cgaaaacccg ggcatggcgt 13020
actcgccgac caccacatgc acgttttttt cgccccggag accgcacagg aagtccacca 13080
actgcgcgtt ggcggttgcg tccatggcga tgatccgagg acagatgcgc agcaggcgta 13140
gcattaacgc atccacgcgg cccagttgct gcatcgttgg cgaatagagc tggcccagcg 13200
tcgacataac ctcgtccaga acgaggacgt cgtagttgtt cagaaggttg gggcccacgc 13260
gatgaaggct ttccacctgg acgataagtc ggtggaaggg gcggtcgttc ataatgtaat 13320
tggtggatga gaagtaggtg acaaagtcga ccaggcctga ctcagcgaac cgcgtcgcta 13380
gggtctgggt aaaactccga cgacaggaga cgacgagcac actcgtgtcc ggagagtgga 13440
tcgcttcccg cagccagcgg atcagcgcgg tagtttttcc cgaccccatt ggcgcgcgga 13500
ccacagtcac gcacctggcc gtcggggcgc tcgcgttggg gaaggtgacg ggtccgtgct 13560
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tgttgttggc cgtggccgtg tatgccgtgg tcggcgccgt gacctcccgc tacgaccgcg 14040
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tcagccagct ggcccacctg gtttacgtcc tgcactttgc gtgtctggtg tattttgcgg 14220
cccatttttg caccaggggg gtcctgagcg ggacgtatct gcgtcaggtg cacggcctga 14280
tggagctggc cccgacccat catcgcgtcg tcggcccggc tcgcgccgtg ctgacaaacg 14340
ccttgctgtt gggcgtcttc ctgtgcacgg ccgacgccgc ggtatccctg aataccatcg 14400
ccgcgttcaa ctttaatttt tcggccccgg gcatgctcat ctgcctgacc gtgctgttcg 14460
ccattctcgt cgtatcgctg ttgttggtgg tcgagggggt gttgtgtcac tacgtgcgcg 14520
tgttggtggg cccccacctg ggggccgtgg ccgccacggg catcgtcggc ctggcctgcg 14580
agcactatta caccaacggc tactacgttg tggagacgca gtggccgggg gctcagacgg 14640
gagtccgcgt cgccctcgcc ctggtcgccg cctttgccct cggcatggcc gtgctccgct 14700
gcacccgcgc ctatctgtat cacaggcggc accacaccaa attttttatg cgcatgcgcg 14760
acacgcgaca ccgcgcacat tccgccctca agcgcgtacg cagttccatg cgcggatcgc 14820
gagacggccg ccacaggccc gcacccggca gcccgcccgg gattcccgaa tatgcggaag 14880
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cgatttacga cgaggtggcg gacgaccaaa ccgacgtatt gtacgccaag atacaacacc 15000
cgcggcacct gcccgacgac gatcccatct atgacaccgt tggggggtac gaccccgagc 15060
ccgccgagga ccccgtgtac agcaccgtcc gccgttggta gctgtttggt tccgttttaa 15120
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tactatcacc gtcccccccc ccccctcaac cccggcgatt gtgggttttt taaaaacgac 15240
acgcgtgcga ccgtatacag aacattgttt tggtttttat tcgctatcgg acatgggggg 15300
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ccgggccccg gagaacgaga ggcccatagc tcggcgagcg tgtcgtcgaa tgccaggcgg 15600
ctgcttcgct ggatggcctt atagatctcc ggatcgatgc ggacgggggt aatgatcagg 15660
gcgatcggaa cggcctggtt cgggagaatg gacgccttgc tgggtcctgc ggccccgaga 15720
gccccggcgc cgtcctccag gcggaacgtt acgccctcct ccgcgctggt gcggtgcctg 15780
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gcccagaggg gaccgatggc cagaggggcg cggacgccgc gcagcaaccc gcgcaggtgg 16920
cgctcgaacg tctcggctag tatatgggag ggcagcgcgt tggggatcac cgacgccgac 16980
cacatagagt caaggtccgg ggagtcggga tcggcgtccg ggtcgcgggc gtgggtgccc 17040
ccaggagata gcggaatgtc tggggtcgga ggccctgagg cgtcagaaag tgccggcgac 17100
gcggcccggg gcttttcgtc tgcggtgtcg gtggcgtgct gatcacgtgg ggggttaacg 17160
ggcgaatggg agctcgggtc cacagctgat gtcgtctggg gtgggggggg caggggacgg 17220
aaggtggttg tcagcggaag actgttaggg cgggggcgct tgggggggct gtcggggcca 17280
cgaggggtgt cctcggccag ggcccaggga cgcttagtca cggtgcgtcc cggcggacat 17340
gctgggccta ccgtggactc catttccgag acgacgtggg gggagcggtg gttgagcgcg 17400
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caggcgggac accagcacca ggagaggctt aagctcggga ggcagcgcca ccgacgacag 17520
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cagggcgtac aggtcaaccg ctaacccgac gtcgtgcttc aggcggtggt tggtaaattc 17880
ggcccgttcg ttgttaaggt atttcaccaa cagctccggg ggctggttat acccgtgacc 17940
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ggatcggtgg gcggcagcat ttggttggtg gcgataaagt ggaaaagccc gtccggactg 31500
aaggtctcgt gggcggcggc gaacaaggca cacagggccg tgcctcccaa aaacacggac 31560
atcccccaaa acacgggcgc cgacaacggc agacgatccc tcttgatgtt aacgtacagg 31620
aggagcgccc gcaccgccca cgtaacgtag tagccgacga tggcggccag gatacaggcc 31680
ggcgccacca cccttccggt cagcccgtaa tacatgcccg ctgccaccat ctccaacggc 31740
ttcaggacca aaaacgacca aaggaacaga atcacgcgct ttgaaaagac cggctgggta 31800
tggggcggaa gacgcgagta tgccgaactg acaaaaaaat cagaggtgcc gtacgaggac 31860
aatgaaaact gttcctccag cggcagttct ccctcctccc ccccgaaggc ggcctcgtcg 31920
accagatctc gatccaccag aggaaggtca tcccgcatgg tcatggggtg tgcggtggag 31980
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cccgggttct tgcacaaaca ccacccgggt tgcatccgcg gaggcgagtg ttttgataag 32100
gccgttccgc gccttgatat aacctttgat gttgaccaca aaacccggaa tttacgccta 32160
cgccccaatg cccacgcaag atgaggtagg taaccccccc gtgggtgtga cgttgcgttt 32220
agttcattgg aggccaaggg gaaaaatggg gtggggagga aacggaaaac ccagtaggcc 32280
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ggtgtgttta ttccgtgggg cggccgtgtg cctcgcagcc cggggagatt gccaagtttg 32700
gtctggtcgt tcgagggaca ggcccagacg accgcgtggt cgccaactat gtacgaagcg 32760
agctccg 32767
<210> 846
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<212> DNA
<213> 人工(Artifical)
<400> 846
aaaaaagctg aacgagaaac gtaaaatgat ataaatatca atatattaaa ttagattttg 60
cataaaaaac agactacata atactgtaaa acacaacata tccagtcact atgaatcaac 120
tacttagatg gtattagtga cctgtagtcg accgacagcc ttccaaatgt tcttcgggtg 180
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cactctgtac atccacaaac agacgataac ggctctctct tttataggtg taaaccttaa 840
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gcaactgata gctgtcgctg tcaactgtca ctgtaatacg ctgcttcata gcatacctct 1080
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gcctcaaaat gttctttacg atgccattgg gatatatcaa cggtggtata tccagtgatt 1500
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gcgtaaggat gatggtggtt ccctccgtga tcgagtaaac catgttaagg accagcgatc 25920
gcagctcggc gtttacggga ccgagttgtt ggacgtccgc cagcagcgag aggcgactcc 25980
cgttgtagta cagcacgttg aggtctggca gccctccggg gtttctgggg ctggggttca 26040
ggtcccggat gcccctggcc acgagccgcg ccacgatttc gcgcgccagg ggcgatggaa 26100
gcggaacggg aaaccgcaac gtgaggtcca gcgaatccag gcgcacgtcc gtcgcttggc 26160
cctcgaacac gggcgggacg aggctgatgg ggtccccgtt acagagatct acgggggagg 26220
tgttgcgaag gttaacggtg ccggcgtggg tgaggcccac gtccaggggg caggcgacga 26280
ttcgcgtggg aagcacccgg gtgatgaccg cggggaagcg ccttcggtac gccagcaaca 26340
accccaacgt gtcgggactg acgcctccgg agacgaagga ttcgtgcgcc acgtcggcca 26400
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ccgccgcatc ggggcgcgag atgcccgagg gtatcgcgat gtcagtttca aagccgtccg 26520
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gggtcttagg gggttgggag gcgacaggga ccccagagca tgcgcgggga ggtctgtcgg 26700
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tcccgcgcgt gggcttcccc gttgcgggca ctgcggagga gggcggggtc gctggcgcag 27000
gtgagcgggt aggcctcctg aaacaggcca cacgggtcct ccacgagttc gcggcacccc 27060
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tgcagcgtga gcatggcggg cccgtccact accacgcgcc cgttgtgaaa catggcgttg 28380
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aggctgaagg cggcgttcag ggcccggcgg tcgataatct tggtcatgta attgtgtgtg 30660
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ggtgtgttta ttccgtgggg cggccgtgtg cctcgcagcc cggggagatt gccaagtttg 32700
gtctggtcgt tcgagggaca ggcccagacg accgcgtggt cgccaactat gtacgaagcg 32760
agctccg 32767
<210> 847
<211> 32767
<212> DNA
<213> 人工(Artifical)
<400> 847
aaaaaagctg aacgagaaac gtaaaatgat ataaatatca atatattaaa ttagattttg 60
cataaaaaac agactacata atactgtaaa acacaacata tccagtcact atgaatcaac 120
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cattttcgcc aaaagttggc ccagggcttc ccggtatcaa cagggacacc aggatttatt 1680
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cgcaacagcg ggggccctgg agcgccagca gcgcgcggcc gacctggcgg ccgagtccgt 6720
gaccggtgga tgcggcagcc gccctgcggg ggcggacctg ctccgggccg actatgacat 6780
tatcgacgtc agcaagtcca tggacgacga cacgtacgtc gccaacagct ttcagcaccc 6840
gtacatccct tcgtacgccc aggacctgga gcgcctgtcg cgcctctggg agcacgagct 6900
ggtgcgctgt tttaaaattc tgtgtcaccg caacaaccag ggccaagaga cgtcgatctc 6960
gtactccagc ggggcgatcg ccgcattcgt cgccccctac tttgagtcag tgcttcgggc 7020
cccccgggta ggcgcgccca tcacgggctc cgatgtcatc ctgggggagg aggagttatg 7080
ggatgcggtg tttaagaaaa cccgcctgca aacgtacctg acagacatcg cggccctgtt 7140
cgtcgcggac gtccagcacg cagcgctgcc cccgcccccc tccccggtcg gcgccgattt 7200
ccggcccggc gcgtccccgc ggggccggtc cagatcgcgg tcgcccggaa gaactgcgcg 7260
aggcgcgccg gaccagggcg ggggcatcgg gcaccgggat ggccgccgcg acggccgacg 7320
atgaggggtc ggccgccacc atcctcaagc aggccatcgc cggggaccgc agcctggtcg 7380
aggcggccga ggcgattagc cagcagacgc tgctccgcct ggcctgcgag gtgcgccagg 7440
tcggcgaccg ccagccgcgg tttaccgcca ccagcatcgc gcgcgtcgac gtcgcgcctg 7500
ggtgccggtt gcggttcgtt ctggacggga gtcccgagga cgcctatgtg acgtcggagg 7560
attactttaa gcgctgctgc ggccagtcca gttatcgcgg cttcgcggtg gcggtcctga 7620
cggccaacga ggaccacgtg cacagcctgg ccgtgccccc cctcgttctg ctgcaccggt 7680
tctccctgtt caaccccagg gacctcctgg actttgagct tgcctgtctg ctgatgtacc 7740
tggagaactg cccccgaagc cacgccaccc cgtcgacctt tgccaaggtt ctggcgtggc 7800
tcggggtcgc gggtcgccgc acgtccccat tcgaacgcgt tcgctgcctt ttcctccgca 7860
gttgccactg ggtcctaaac acactcatgt tcatggtgta cgtaaaaccg ttcgacgacg 7920
agttcgtcct gccccactgg tacatggccc ggtacctgct ggccaacaac ccgccccccg 7980
ttctctcggc cctgttctgt gccaccccga cgagctcctc attccggctg ccggggccgc 8040
ccccccgctc cgactgcgtg gcctataacc ccgccgggat catggggagc tgctgggcgt 8100
cggaggaggt gcgcgcgcct ctggtctatt ggtggctttc ggagacccca aaacgacaga 8160
cgtcgtcgct gttttatcag ttttgttgaa ttttaggaaa taaacccggt tttgtttctg 8220
tggcctcccg acggatgcgc gtgtccttac tccgtcttgg tgggtgggtg gctgtgtatg 8280
gcgtcccatc tgtgcgggga ggggggcaag tcggcacgta ttcggacaga ctcaagcaca 8340
taagacgaac aaaaggtttg taacttcgta ccgtgagtaa taatgtggac tttattgctt 8400
aagaatacgc gtagagaaat aagacgaaca aaaggtttgt gattttattg cttaagaata 8460
cgcgtagatg gtcgtaccgt gagtaataat gtggttcata agacgaacaa aaggtttgtg 8520
acattattgc ttaagaatac gcgtaggtgg tcgtaccgtg agtaataatg tgtactttat 8580
tgcttaagaa tacgcgtagg ctatcgtacc gtgagtaata atgtgcctta taagacgaac 8640
aaaaggtttg tacacggggg agcgctcttg tctcagggca atgtttttat tggtcaaact 8700
caggcaaaca gaaacgacat cttgtcgtca aagggataca caaacttccc cccctcgccc 8760
catactcccg ccagcacccc ggtaaacacc aactcaatct cgcgcaggat ttcgcgcagg 8820
tgatgagcgc agtccacggg ggggagcaca aggggccgcg ggtatagatc gacggggacg 8880
ccgaccgact ccccgcctcc gggacagaca cgcacgacgc gccgccagta gtgctctgcg 8940
tccagcaagg cgccgccgcg gaaggcagtg gggggcaagg ggtcgctggc ctcaaagggg 9000
gacacccgaa cgctccagta ctccgcgtcc aaccgtttat taaacgcgtc caagataagg 9060
cggtcgcagg cgtcctccat aaggccccgg gccgtgagtg cgtcctcctc cggcacgcat 9120
gccgttgtca ggcccaggac ccgtcgcagc gtgtcgcgta cgacccctgc cgccgtggtg 9180
tacgcgggcc cgcggagagg aaatccccca agatggtcag tgttgtcgcg ggagttccag 9240
aaccacactc ccgcctggct ccaggcgact gcgtgggtgt agacgccctc gagggccagg 9300
cacagtgggt gccgcagccg gacggcgttg gccctaagca cggctcccac ggccgtctcg 9360
atggcccgcc gggcgtcctc gatcaccccg gaagccgcat ccgcgtcttg ggggtccacg 9420
ttaaagacac cccagaacgc acccccatcg cccccgcaga ccgcgaactt caccgagctg 9480
gccgtctcct cgatctgcag gcagacggcg gccattaccc cacccaggag ctgccgcagc 9540
gcagggcagg cgttgcacgt gtccgggacc aggcgctcca agacggcccc ggcccagggc 9600
tctgagggag cggccaccac cagcgcgtcc agtcttgcta ggcccgtccg gccgtggggg 9660
tccgccagcc cgctcccccc gaggtcggcc agggccgcca ggagctgggc gcgaagtccg 9720
gggaagcaaa accgcgccgt ccagacgggc ccgacggccg cgggcgggtc taacagttgg 9780
atgattttag tggcgggatg ccaccgcgcc accgcctccc gcaccgcggg caggaggcat 9840
ccggctgccg ccgaggccac gccgggccag gctcgcgggg ggaggacgac cctggccccc 9900
accgcgggcc aggcccccag gagcgcggcg taagcggccg cggccccgcg caccaggtcc 9960
cgtgccgact cggccgtggc cggcacggtg aacgtgggcc aacccggaaa ccccaggacg 10020
gcaaagtacg ggacgggtcc cccccggacc tcaaactcgg gccccagaaa ggcaaagacg 10080
ggggccaggg ccccgggggc ggcgtggacc gtggtatgcc actgccggaa aagggcgacg 10140
agcgccggcg cggagaactt ctcgccggcg cttacaaagt agtcgtaatc gcggggcagc 10200
agcacccgtg ccgtgactcg ttgcgggtgc ccgcgtggcc gcaggcccac ctcgcacacc 10260
tcgaccaggt ccccgaacgc gccctccttc ttgatcggcg gaaacgcaag agtctggtat 10320
tcgcgcgcaa atagcgcggt tccggtggtg atgttaacgg tcagcgaagc ggcggacgcg 10380
cactgggggg tgtcgcgaat ggccgccagg cgcgcccacg ccagccgcgc gtcgggatgc 10440
tcggcaacgc gcgccgccag ggccataggg tcgatgtcaa tgttggcctc cgcgaccagg 10500
agagcggcgc gaggggcggc gggcgggccc cacgacgctc tctcaacttt caccaccagt 10560
cccgtgcgtg ggtccgagcc gatacgcagc ggggcgaaca gggccaccgg cccggtctgg 10620
cgctccaggg ccgccaggac gcacgcgtac agcgcccgcc acagagtcgg gttctccagg 10680
ggctccagcg gggaggcggc cggcgtcgtc gcggcgcggg cggccgccac gacggcctgg 10740
acggagacgt ccgcggagcc gtagaaatcc cgcagctccg tcgcggtgac ggagacctcc 10800
gcaaagcgcg cgcgaccctc ccctgcggcg ttgcgacata caaaatacac cagggcgtgg 10860
aagtactcgc gagcgcgggg gggcagccat accgcgtaaa gggtaatggc gctgacgctc 10920
tcctccaccc acacgatatc tgcggtgtcc atcgcacggc ccctaaggat cacgggcggt 10980
ctgtgggtcc catgctgccg tgcctggccg ggcccggtgg gtcgcggaaa ccggtgacgg 11040
ggggggggcg gtttttgggg ttggggtggg ggtgggaaac ggcccgggtc cgggggccaa 11100
cttggcccct cggtgcgttc cggcaacagc gccgccggtc cgcggacgac cacgtaccga 11160
acgagtgcgg tcccgagact tatagggtgc taaagttcac cgccccctgc atcatgggcc 11220
aggcctcggt ggggagctcc gacagcgccg cctccaggat gatgtcagcg ttggggttgg 11280
cgctggatga gtgcgtgcgc aaacagcgcc cccacgcggg cacgcgtagc ttgaagcgcg 11340
cgcccgcaaa ctcccgcttg tgggccataa gcagggcgta cagctgcctg tgggtccggc 11400
aggcgctgtg gtcgatgtgg tgggcgtcca acaaccccac gattgtctgt ttggtgaggt 11460
ttttaacgcg ccccgccccg ggaaacgtct gcgtgctttt ggccatctgc acgccaaaca 11520
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gcgggggaca gccgcttagg gcgtcggcga cgcgcttgac ggcttcctcc gagagcagaa 11640
gtccgtcggt tacgttacag tggcccagtt cgaacaccag ctgcatgtag cggtcgtagt 11700
ggggggtcag taggtccagc acgtcatcgg ggccgaaggt cctcccagat cccccggccg 11760
ccgagtccca atgcaggcgc gcggccatgg tgctgcacag gcacaacagc tcccagacgg 11820
gggttacgtt cagggtgggg ggcagggcca cgagctccag ctctccggtg acgttgatcg 11880
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tggccatggg aacgcggaga caggcctcca gcaacgccag gtaaataaac cgcgtgcgtc 12000
ccatcaggct gttgaggttg cgcatgagcg cgacaatttc cgccggcgcg acatcggacc 12060
ggaggtattt ttcgacgaaa agacccacct cctccgtctc ggcggcctgg gccggcagcg 12120
acgcctcggg atcccggcac cgcagctccc gtagatcgcg ctgggccctg agggcgtcga 12180
aatgtacgcc ccgcaaaaac agacagaagt cctttggggt cagggtatcg tcgtgtcccc 12240
agaagcgcac gcgtatgcag tttagggtca gcagcatgtg aaggatgtta aggctgtccg 12300
agagacacgc cagcgtgcat ctctcaaagt agtgtttgta acggaatttg ttgtagatgc 12360
gcgacccccg ccccagcgac gtgtcgcatg ccgacgcgtc acagcgcccc ttgaaccggc 12420
gacacagcag gtttgtgacc tgggagaact gcgcgggcca ctggccgcag gaactgacca 12480
cgtgattaag gagcatgggc gtaaagacgg gctccgagcg cgccccggag ccgtccatgt 12540
aaatcagtag ctcccccttg cggagggtgc gcacccgtcc cagggactgg tacacggaca 12600
ccatgtccgg tccgtagttc atgggtttca cgtaggcgaa catgccatca aagtgcaggg 12660
gatcgaagct gaggcccacg gttacgaccg tcgtgtatat aaccacgcgg tattggcccc 12720
acgtggtcac gtccccgagg ggggtgagcg agtgaagcaa cagcacgcgg tccgtaaact 12780
gacggcagaa ccgggccacg atctccgcga aggagaccgt cgacgaaaaa atgcagatgt 12840
tatcgccccc gccaaggcgc gcttccagct ccccaaagaa cgtggccccc cgggcctccg 12900
gagaggcgtc cggagacggg ccgctcggcg gcccgggcgg gcgcagggca gcctgcagga 12960
gctcggtccc cagacgcggg agaaacaggc accggcgcgc cgaaaacccg ggcatggcgt 13020
actcgccgac caccacatgc acgttttttt cgccccggag accgcacagg aagtccacca 13080
actgcgcgtt ggcggttgcg tccatggcga tgatccgagg acagatgcgc agcaggcgta 13140
gcattaacgc atccacgcgg cccagttgct gcatcgttgg cgaatagagc tggcccagcg 13200
tcgacataac ctcgtccaga acgaggacgt cgtagttgtt cagaaggttg gggcccacgc 13260
gatgaaggct ttccacctgg acgataagtc ggtggaaggg gcggtcgttc ataatgtaat 13320
tggtggatga gaagtaggtg acaaagtcga ccaggcctga ctcagcgaac cgcgtcgcta 13380
gggtctgggt aaaactccga cgacaggaga cgacgagcac actcgtgtcc ggagagtgga 13440
tcgcttcccg cagccagcgg atcagcgcgg tagtttttcc cgaccccatt ggcgcgcgga 13500
ccacagtcac gcacctggcc gtcggggcgc tcgcgttggg gaaggtgacg ggtccgtgct 13560
gctgccgctc gatcgttgtt ttcgggtgaa cccggggcac ccattcggcc aaatcccccc 13620
cgtacaacat ccgcgctagc gatacgctcg acgtgtactg ttcgcactcg tcgtccccaa 13680
tgggacgccc ggcccccaga ggatctcccg actccgcgcc ccccacgaaa ggcatgaccg 13740
gggcgcggac ggcgtggtgg gtctggtgtg tgcaggtggc gacgtttgtg gtctctgcgg 13800
tctgcgtcac ggggctcctc gtcctggcct ctgtgttccg ggcacggttt ccctgctttt 13860
acgccacggc gagctcttat gccggggtga actccacggc cgaggtgcgc gggggtgtag 13920
ccgtgcccct caggttggac acgcagagcc ttgtgggcac ttatgtaatc acggccgtgt 13980
tgttgttggc cgtggccgtg tatgccgtgg tcggcgccgt gacctcccgc tacgaccgcg 14040
ccctggacgc gggccgccgt ctggctgcgg cccgcatggc catgccgcac gccacgctga 14100
tcgccggaaa cgtctgctct tggttgctgc agatcaccgt cctgttgctg gcccatcgca 14160
tcagccagct ggcccacctg gtttacgtcc tgcactttgc gtgtctggtg tattttgcgg 14220
cccatttttg caccaggggg gtcctgagcg ggacgtatct gcgtcaggtg cacggcctga 14280
tggagctggc cccgacccat catcgcgtcg tcggcccggc tcgcgccgtg ctgacaaacg 14340
ccttgctgtt gggcgtcttc ctgtgcacgg ccgacgccgc ggtatccctg aataccatcg 14400
ccgcgttcaa ctttaatttt tcggccccgg gcatgctcat ctgcctgacc gtgctgttcg 14460
ccattctcgt cgtatcgctg ttgttggtgg tcgagggggt gttgtgtcac tacgtgcgcg 14520
tgttggtggg cccccacctg ggggccgtgg ccgccacggg catcgtcggc ctggcctgcg 14580
agcactatta caccaacggc tactacgttg tggagacgca gtggccgggg gctcagacgg 14640
gagtccgcgt cgccctcgcc ctggtcgccg cctttgccct cggcatggcc gtgctccgct 14700
gcacccgcgc ctatctgtat cacaggcggc accacaccaa attttttatg cgcatgcgcg 14760
acacgcgaca ccgcgcacat tccgccctca agcgcgtacg cagttccatg cgcggatcgc 14820
gagacggccg ccacaggccc gcacccggca gcccgcccgg gattcccgaa tatgcggaag 14880
acccctacgc gatctcatac ggcggccagc tcgaccggta cggagattcc gacggggagc 14940
cgatttacga cgaggtggcg gacgaccaaa ccgacgtatt gtacgccaag atacaacacc 15000
cgcggcacct gcccgacgac gatcccatct atgacaccgt tggggggtac gaccccgagc 15060
ccgccgagga ccccgtgtac agcaccgtcc gccgttggta gctgtttggt tccgttttaa 15120
taaaccgttt gtgtttaacc cgaccgtggt gtatgtctgg tgtgtggcgt ccgatcccgt 15180
tactatcacc gtcccccccc ccccctcaac cccggcgatt gtgggttttt taaaaacgac 15240
acgcgtgcga ccgtatacag aacattgttt tggtttttat tcgctatcgg acatgggggg 15300
tggaaactgg gtggcggggc aggcgcctcc gggggtccgc cggtgagtgt ggcgcgaggg 15360
ggggtccgat gaacgcaggc gctgtctccc cggggcccgc gtaaccccgc gcatatccgg 15420
gggcacgtag aaattacctt cctcttcgga ctcgatatcc acgacgtcaa agtcgtgggc 15480
ggtcagcgag acgacctccc cgtcgtcggt gatgaggacg ttgtttcggc agcagcaggg 15540
ccgggccccg gagaacgaga ggcccatagc tcggcgagcg tgtcgtcgaa tgccaggcgg 15600
ctgcttcgct ggatggcctt atagatctcc ggatcgatgc ggacgggggt aatgatcagg 15660
gcgatcggaa cggcctggtt cgggagaatg gacgccttgc tgggtcctgc ggccccgaga 15720
gccccggcgc cgtcctccag gcggaacgtt acgccctcct ccgcgctggt gcggtgcctg 15780
ccgataaacg tcaccagatg cgggtggggg gggcagtcgg ggaagtggct gtcgagcacg 15840
tagccctgca ccaagatctg cttaaagttc gggtgacggg ggttcgcgaa gacgggctcg 15900
cggcggacca gatccccgga gctccaggac acgggggaga tggtgtggcg tccgaggtcg 15960
ggggcgccaa acagaagcac ctccgagaca acgccgctat ttaactccac caaggcccga 16020
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tgcgtgacga gagcctcctc cgggccgggg acgcgcccgg gcgcgaagta tcgcacgctg 16140
ggcttcggga tcgaccggat aaatgcccgg aacgcctccg gggaccggtg tgccatcaag 16200
tcctcgtacg cggaggccgt ggggtcgctg gggtccatgg ggtcgaaagc gtacttggcc 16260
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atgtcccgag gacagacgag aatatccagg gacgccccga ccatccccgt gtgaccgtcc 16380
atgaggaccc cacacgtatg cacgttctct tcggcgaggt cgctgggttc gtggaagata 16440
aagcgccgcg tgtcggcgcc ggcctcgccg ccgtcgtccg cgcggcccac gcagtagcga 16500
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cggtccacca tacccgcctc ctcgaggacc acggccaggg aacacagata atccaggcgg 16860
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ccaggagata gcggaatgtc tggggtcgga ggccctgagg cgtcagaaag tgccggcgac 17100
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caccagggtg tgaaagttgg ctgtggttag ggcggtgggc atgccaaaca tccgggggga 18000
cttgaggtcc ggctcctgga ggcaaaactg cccccgggcg atcgtggagt tggagttgag 18060
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aaacacaacg gcgcgggcca gctccgtgaa gcactggtgg agggccgtcg agaccgaggg 18240
gtttgttgtg cgcagggacg ccagttggcc gatatactta ccgaggtcca tgtcgtacgc 18300
ggggaacact atctgtcgtt gttgcagcga gaacccgagg ggcgcgatga agccgcggat 18360
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ttggacgtca ccgtatcccc cagacccccc gaagcttcgg gccccgggga tctcgagggt 18540
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tcggtggcgg gacccgtggg aggagcggga gacggcggcg tcctggagag aggggccgct 18840
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ctttgcccag ctgctcaaaa cctccttccg ggcctccagc ctcacggaga ccacgggccc 20040
ccccaaaaaa cgggccaagg tggacgtggc cacccacggc cggacgtacg gcacgctgga 20100
gctgttccaa aaaatgatcc ttatgcacgc cacctacttt ctggccgccg tgctcctcgg 20160
ggaccacgcg gagcaggtca acacgttcct gcgtctcgtg tttgagatcc ccctgtttag 20220
cgacgcggcc gtgcgccact tccgccagcg cgccaccgtg tttctcgtcc cccggcgcca 20280
cggcaagacc tggtttctgg tgcccctcat cgcgctgtcg ctggcctcct ttcgggggat 20340
caagatcggc tacacggcgc acatccgcaa ggcgaccgag ccggtgtttg aggagatcga 20400
cgcctgcctg cggggctggt tcggttcggc ccgagtggac cacgttaaag gggaaaccat 20460
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cacacccacc cacccacata cacacacaac cagacgcggg aggaaagtct gccccgtggg 20640
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gcaactcgta gcaaataggc gactgatgta cgaagagaag acacacaggc gccacccggc 20760
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acagcagacg tgcactggcc agggggatca ccatccgtcg cccgggcgtg tcaataatat 780
cactctgtac atccacaaac agacgataac ggctctctct tttataggtg taaaccttaa 840
actgcatttc accagcccct gttctcgtca gcaaaagagc cgttcatttc aataaaccgg 900
gcgacctcag ccatcccttc ctgattttcc gctttccagc gttcggcacg cagacgacgg 960
gcttcattct gcatggttgt gcttaccaga ccggagatat tgacatcata tatgccttga 1020
gcaactgata gctgtcgctg tcaactgtca ctgtaatacg ctgcttcata gcatacctct 1080
ttttgacata cttcgggtat acatatcagt atatattctt ataccgcaaa aatcagcgcg 1140
caaatacgca tactgttatc tggcttttag taagccggat ccacgcggcg tttacgcccc 1200
ccctgccact catcgcagta ctgttgtaat tcattaagca ttctgccgac atggaagcca 1260
tcacaaacgg catgatgaac ctgaatcgcc agcggcatca gcaccttgtc gccttgcgta 1320
taatatttgc ccatggtgaa aacgggggcg aagaagttgt ccatattggc cacgtttaaa 1380
aaggccgtaa tatccagctg aacggtctgg ttataggtac attgagcaac tgactgaaat 1440
gcctcaaaat gttctttacg atgccattgg gatatatcaa cggtggtata tccagtgatt 1500
tttttctcca ttttagcttc cttagctcct gaaaatctcg ataactcaaa aaatacgccc 1560
ggtagtgatc ttatttcatt atggtgaaag ttggaacctc ttacgtgccg atcaacgtct 1620
cattttcgcc aaaagttggc ccagggcttc ccggtatcaa cagggacacc aggatttatt 1680
tattctgcga agtgatcttc cgtcacaggt atttattcgg cgcaaagtgc gtcgggtgat 1740
gctgccaact tagtcgacta caggtcacta ataccatcta agtagttgat tcatagtgac 1800
tggatatgtt gtgttttaca gtattatgta gtctgttttt tatgcaaaat ctaatttaat 1860
atattgatat ttatatcatt ttacgtttct cgttcagctt tcttgtacaa agtggtttta 1920
atggaccgcc cgcaaggggg ggggggcatt tcagtgtcgg gtgacgagcg cgatccggcc 1980
gggatcctag gaccccaaaa gtttgtctgc gtattccagg gcggggctca gttgaatctc 2040
ccgcagcacc tctaccagca ggtccgcggt gggctggaga aactcggccg tcccggggca 2100
ggcggttgtc gggggtggag gcgcggcgcc caccccgtgt gccgcgcctg gcgtctcctc 2160
tgggggcgac ccgtaaatgg ttgcagtgat gtaaatggtg tccgcggtcc agaccacggt 2220
caaaatgccg gccgtggcgc tccgggcgct ttcgccgcgc gaggagctga cccaggagtc 2280
gaacggatac gcgtacatat gggcgtccca cccgcgttcg agcttctggt tgctgtcccg 2340
gcctataaag cggtaggcac aaaattcggc gcgacagtcg ataatcacca acagcccaat 2400
gggggtgtgc tggataacaa cgcctccgcg cggcaggcgg tcctggcgct cccggccccg 2460
taccatgatc gcgcgggtgc cgtactcaaa aacatgcacc acctgcgcgg cgtcgggcag 2520
tgcgctggtc agcgaggccc tggcgtggca taggctatac gcgatggtcg tctgtggatt 2580
ggacatctcg cggtgggtag tgagtccccc gggccgggtt cggtggaact gtaaggggac 2640
ggcgggttaa tagacaatga ccacgttcgg atcgcgcaga gccgatagta tgtgctcact 2700
aatgacgtca tcgcgctcgt ggcgctcccg gagcggattt aagttcatgc gaaggaattc 2760
ggaggaggtg gtgcgggaca tggccacgta cgcgctgttg aggcgcaggt tgccgggcgt 2820
aaagcagatg gcgaccttgt ccaggctaag gccctgggag cgcgtgatgg tcatggcaag 2880
cttggagctg atgccgtagt cggcgtttat ggccatggcc agctccgtag agtcaatgga 2940
ctcgacaaac tcgctgatgt tggtgttgac gacggacatg aagccgtgtt ggtcccgcaa 3000
gaccacgtaa ggcagggggg cctcttccag taactcggcc acgttggccg tcgcgtgccg 3060
cctccgcagc tcgtccgcaa aggcaaacac ccgtgcgtac gtgtatccca tgagcgtata 3120
attgtccgtc tgcagggcga cggacatcag ccccccgcgc ggcgagccgg tcagcatctc 3180
gcagccccgg aagataacgt tgtccacgta cgtgctaaag ggggcgactt caaatgcctc 3240
cccgaagagc tcttggagga ttcggaatct cccgaggaag gcccgcttca gcagcgcaaa 3300
ctgggtgtga acggcggcgg tggtctccgg ttccccgggg gtgtagtggc agtaaaacac 3360
gtcgagctgt tgttcgtcca gccccgcgaa aataacgtcg aggtcgtcgt cgggaaaatc 3420
gtccgggccc ccgtcccgcg gccccagttg cttaaaatca aacgcacgct cgccgggggc 3480
gcctgcgtcg gccattaccg acgcctgcgt cggcaccccc gaagatttgg ggcgcagaga 3540
cagaatctcc gccgttagtt ctcccatgcg ggcgtaggcg agggtcctct gggtcgcatc 3600
caggcccggg cgctgcagaa agttgtaaaa ggagataagc ccgctaaata tgagccgcga 3660
caggaacctg taggcaaact ccaccgaagt ctccccctga gtctttacaa agctgtcgtc 3720
acgcaacact gcctcgaagg cccggaacgt cccactaaac ccaaaaacca gttttcgcag 3780
gcgcgcggtc accgcgatct ggctgttgag gacgtaagtg acgtcgttgc gggccacgac 3840
cagctgctgt ttgctgtgca cctcgcagcg catgtgcccc gcgtcctggt cctggctctg 3900
cgagtagttg gtgatgcggc tggcgttggc cgtgagccac ttttcaatcg tcaggccggg 3960
ctggtgtgtc agccgtcggt attcgtcaaa ctccttgacc gacacgaacg taagcacggg 4020
gagggtgaac acgacgaact ccccctcacg ggtcaccttc aggtaggcgt ggagcttggc 4080
catgtacgcg ctcacctctt tgtgggagga gaacagccgc gtccagccgg ggaggttggc 4140
ggggttggtg atgtagtttt ccgggacgac gaagcgatcc acgaactgca tgtgctcctc 4200
ggtgatgggc aggccgtact ccagcacctt catgaggtta ccgaactcgt gctcgacgca 4260
ccgtttgttg ttaataaaaa tggcccagct atacgagagg cgggcgtact cgcgcagcgt 4320
gcggttgcag atgaggtacg tgagcacgtt ctcgctctgg cggacggaac accgcagttt 4380
ctggtgctcg aaggtcgact ccagggacgc cgtctgcgtc ggcgagccca cacacaccaa 4440
cacgggccgc aggcgggccg cgtactgggg ggtgtggtac agggcgttaa tcatccacca 4500
gcaatacacc acggccgtga ggaggtgacg cccaaggagc ccggcctcgt cgatgacgat 4560
cacgttgctg cgggtaaagg ccggcagcgc cccgtgggtg gccggggcca accgcgtcag 4620
ggcgccctcg gccaacccca gggtccgttc cagggcggcc agggcgcgaa actcgttccg 4680
caactcctcg cccccggagg cggccagggc gcgcttcgtg aggtccaaaa tcacctccca 4740
gtagtacgtc agatctcgtc gctgcaggtc ctccagcgag gcggggttgc tggtcagggt 4800
gtacgggtac tgtcccagtt gggcctggac gtgattcccg cgaaacccaa attcatgaaa 4860
gatggtgttg atgggtcggc tgagaaaggc gcccgagagt ttggcgtaca tgttttgggc 4920
cgcaatgcgc gtggcgcccg tcaccacaca gtccaagacc tcgttgattg tctgcacgca 4980
cgtgctcttt ccggagccag cgttgccggt gataagatac accgcgaacg gaaactccct 5040
gaggggcagg cctgcggggg actctaaggc cgccacgtcc cggaaccact gcagatgggg 5100
cacttgcgct ccgtcgagct gttgttgcga gagctctcgg atgcgcttaa ggattggctg 5160
caccccgtgc atagacgtaa aatttaaaaa ggcctcggcc ctccctggaa cggctggtcg 5220
gtccccgggt tgctgaaggt gcggcgggcc gggtttctgt ccgtctagct ggcgctcccc 5280
gccggccgcc gccatgaccg caccacgctc gcgggccccc actacgcgtg cgcgggggga 5340
cacggaagcg ctgtgctccc ccgaggacgg ctgggtaaag gttcacccca gccccggtac 5400
gatgctgttc cgcgagattc tccacgggca gctggggtat accgagggcc agggggtgta 5460
caacgtcgtc cggtccagcg aggcgaccac ccggcagctg caggcggcga tctttcacgc 5520
gctcctcaac gccaccactt accgggacct cgaggcggac tggctcggcc acgtggcggc 5580
ccgcggtctg cagccccaac ggctggttcg ccggtacagg aacgcccggg aggcggatat 5640
cgccggggtg gccgagcggg tgttcgacac gtggcggaac acgcttagga cgacgctgct 5700
ggactttgcc cacgggttgg tcgcctgctt tgcgccgggc ggcccgagcg gcccgtcaag 5760
cttccccaaa tatatcgact ggctgacgtg cctggggctg gtccccatat tacgcaagcg 5820
acaagaaggg ggtgtgacgc agggtctgag ggcgtttctc aagcagcacc cgctgacccg 5880
ccagctggcc acggtcgcgg aggccgcgga gcgcgccggc cccgggtttt ttgagctggc 5940
gctggccttc gactccacgc gcgtggcgga ctacgaccgc gtgtatatct actacaacca 6000
ccgccggggc gactggctcg tgcgagaccc catcagcggg cagcgcggag aatgtctggt 6060
gctgtggccc cccttgtgga ccggggaccg tctggtcttc gattcgcccg tccagcggct 6120
gtttcccgag atcgtcgcgt gtcactccct ccgggaacac gcgcacgtct gccggctgcg 6180
caataccgcg tccgtcaagg tgctgctggg gcgcaagagc gacagcgagc gcggggtggc 6240
cggtgccgcg cgggtcgtta acaaggtgtt gggggaggac gacgagacca aggccgggtc 6300
ggccgcctcg cgcctcgtgc ggcttatcat caacatgaag ggcatgcgcc acgtaggcga 6360
cattaacgac accgtgcgtt cctacctcga cgaggccggg gggcacctga tagacgcccc 6420
ggccgtcgac ggtaccctcc ctggattcgg caagggcgga aacagccgcg ggtctgcggg 6480
ccaggaccag ggggggcggg cgccgcagct tcgccaggcc ttccgcacgg ccgtggttaa 6540
caacatcaac ggcgtgttgg agggctatat aaataacctg tttggaacca tcgagcgcct 6600
gcgcgagacc aacgcgggcc tggcgaccca attgcaggag cgcgaccgcg agctccggcg 6660
cgcaacagcg ggggccctgg agcgccagca gcgcgcggcc gacctggcgg ccgagtccgt 6720
gaccggtgga tgcggcagcc gccctgcggg ggcggacctg ctccgggccg actatgacat 6780
tatcgacgtc agcaagtcca tggacgacga cacgtacgtc gccaacagct ttcagcaccc 6840
gtacatccct tcgtacgccc aggacctgga gcgcctgtcg cgcctctggg agcacgagct 6900
ggtgcgctgt tttaaaattc tgtgtcaccg caacaaccag ggccaagaga cgtcgatctc 6960
gtactccagc ggggcgatcg ccgcattcgt cgccccctac tttgagtcag tgcttcgggc 7020
cccccgggta ggcgcgccca tcacgggctc cgatgtcatc ctgggggagg aggagttatg 7080
ggatgcggtg tttaagaaaa cccgcctgca aacgtacctg acagacatcg cggccctgtt 7140
cgtcgcggac gtccagcacg cagcgctgcc cccgcccccc tccccggtcg gcgccgattt 7200
ccggcccggc gcgtccccgc ggggccggtc cagatcgcgg tcgcccggaa gaactgcgcg 7260
aggcgcgccg gaccagggcg ggggcatcgg gcaccgggat ggccgccgcg acggccgacg 7320
atgaggggtc ggccgccacc atcctcaagc aggccatcgc cggggaccgc agcctggtcg 7380
aggcggccga ggcgattagc cagcagacgc tgctccgcct ggcctgcgag gtgcgccagg 7440
tcggcgaccg ccagccgcgg tttaccgcca ccagcatcgc gcgcgtcgac gtcgcgcctg 7500
ggtgccggtt gcggttcgtt ctggacggga gtcccgagga cgcctatgtg acgtcggagg 7560
attactttaa gcgctgctgc ggccagtcca gttatcgcgg cttcgcggtg gcggtcctga 7620
cggccaacga ggaccacgtg cacagcctgg ccgtgccccc cctcgttctg ctgcaccggt 7680
tctccctgtt caaccccagg gacctcctgg actttgagct tgcctgtctg ctgatgtacc 7740
tggagaactg cccccgaagc cacgccaccc cgtcgacctt tgccaaggtt ctggcgtggc 7800
tcggggtcgc gggtcgccgc acgtccccat tcgaacgcgt tcgctgcctt ttcctccgca 7860
gttgccactg ggtcctaaac acactcatgt tcatggtgta cgtaaaaccg ttcgacgacg 7920
agttcgtcct gccccactgg tacatggccc ggtacctgct ggccaacaac ccgccccccg 7980
ttctctcggc cctgttctgt gccaccccga cgagctcctc attccggctg ccggggccgc 8040
ccccccgctc cgactgcgtg gcctataacc ccgccgggat catggggagc tgctgggcgt 8100
cggaggaggt gcgcgcgcct ctggtctatt ggtggctttc ggagacccca aaacgacaga 8160
cgtcgtcgct gttttatcag ttttgttgaa ttttaggaaa taaacccggt tttgtttctg 8220
tggcctcccg acggatgcgc gtgtccttac tccgtcttgg tgggtgggtg gctgtgtatg 8280
gcgtcccatc tgtgcgggga ggggggcaag tcggcacgta ttcggacaga ctcaagcaca 8340
taagacgaac aaaaggtttg taacttcgta ccgtgagtaa taatgtggac tttattgctt 8400
aagaatacgc gtagagaaat aagacgaaca aaaggtttgt gattttattg cttaagaata 8460
cgcgtagatg gtcgtaccgt gagtaataat gtggttcata agacgaacaa aaggtttgtg 8520
acattattgc ttaagaatac gcgtaggtgg tcgtaccgtg agtaataatg tgtactttat 8580
tgcttaagaa tacgcgtagg ctatcgtacc gtgagtaata atgtgcctta taagacgaac 8640
aaaaggtttg tacacggggg agcgctcttg tctcagggca atgtttttat tggtcaaact 8700
caggcaaaca gaaacgacat cttgtcgtca aagggataca caaacttccc cccctcgccc 8760
catactcccg ccagcacccc ggtaaacacc aactcaatct cgcgcaggat ttcgcgcagg 8820
tgatgagcgc agtccacggg ggggagcaca aggggccgcg ggtatagatc gacggggacg 8880
ccgaccgact ccccgcctcc gggacagaca cgcacgacgc gccgccagta gtgctctgcg 8940
tccagcaagg cgccgccgcg gaaggcagtg gggggcaagg ggtcgctggc ctcaaagggg 9000
gacacccgaa cgctccagta ctccgcgtcc aaccgtttat taaacgcgtc caagataagg 9060
cggtcgcagg cgtcctccat aaggccccgg gccgtgagtg cgtcctcctc cggcacgcat 9120
gccgttgtca ggcccaggac ccgtcgcagc gtgtcgcgta cgacccctgc cgccgtggtg 9180
tacgcgggcc cgcggagagg aaatccccca agatggtcag tgttgtcgcg ggagttccag 9240
aaccacactc ccgcctggct ccaggcgact gcgtgggtgt agacgccctc gagggccagg 9300
cacagtgggt gccgcagccg gacggcgttg gccctaagca cggctcccac ggccgtctcg 9360
atggcccgcc gggcgtcctc gatcaccccg gaagccgcat ccgcgtcttg ggggtccacg 9420
ttaaagacac cccagaacgc acccccatcg cccccgcaga ccgcgaactt caccgagctg 9480
gccgtctcct cgatctgcag gcagacggcg gccattaccc cacccaggag ctgccgcagc 9540
gcagggcagg cgttgcacgt gtccgggacc aggcgctcca agacggcccc ggcccagggc 9600
tctgagggag cggccaccac cagcgcgtcc agtcttgcta ggcccgtccg gccgtggggg 9660
tccgccagcc cgctcccccc gaggtcggcc agggccgcca ggagctgggc gcgaagtccg 9720
gggaagcaaa accgcgccgt ccagacgggc ccgacggccg cgggcgggtc taacagttgg 9780
atgattttag tggcgggatg ccaccgcgcc accgcctccc gcaccgcggg caggaggcat 9840
ccggctgccg ccgaggccac gccgggccag gctcgcgggg ggaggacgac cctggccccc 9900
accgcgggcc aggcccccag gagcgcggcg taagcggccg cggccccgcg caccaggtcc 9960
cgtgccgact cggccgtggc cggcacggtg aacgtgggcc aacccggaaa ccccaggacg 10020
gcaaagtacg ggacgggtcc cccccggacc tcaaactcgg gccccagaaa ggcaaagacg 10080
ggggccaggg ccccgggggc ggcgtggacc gtggtatgcc actgccggaa aagggcgacg 10140
agcgccggcg cggagaactt ctcgccggcg cttacaaagt agtcgtaatc gcggggcagc 10200
agcacccgtg ccgtgactcg ttgcgggtgc ccgcgtggcc gcaggcccac ctcgcacacc 10260
tcgaccaggt ccccgaacgc gccctccttc ttgatcggcg gaaacgcaag agtctggtat 10320
tcgcgcgcaa atagcgcggt tccggtggtg atgttaacgg tcagcgaagc ggcggacgcg 10380
cactgggggg tgtcgcgaat ggccgccagg cgcgcccacg ccagccgcgc gtcgggatgc 10440
tcggcaacgc gcgccgccag ggccataggg tcgatgtcaa tgttggcctc cgcgaccagg 10500
agagcggcgc gaggggcggc gggcgggccc cacgacgctc tctcaacttt caccaccagt 10560
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cgctccaggg ccgccaggac gcacgcgtac agcgcccgcc acagagtcgg gttctccagg 10680
ggctccagcg gggaggcggc cggcgtcgtc gcggcgcggg cggccgccac gacggcctgg 10740
acggagacgt ccgcggagcc gtagaaatcc cgcagctccg tcgcggtgac ggagacctcc 10800
gcaaagcgcg cgcgaccctc ccctgcggcg ttgcgacata caaaatacac cagggcgtgg 10860
aagtactcgc gagcgcgggg gggcagccat accgcgtaaa gggtaatggc gctgacgctc 10920
tcctccaccc acacgatatc tgcggtgtcc atcgcacggc ccctaaggat cacgggcggt 10980
ctgtgggtcc catgctgccg tgcctggccg ggcccggtgg gtcgcggaaa ccggtgacgg 11040
ggggggggcg gtttttgggg ttggggtggg ggtgggaaac ggcccgggtc cgggggccaa 11100
cttggcccct cggtgcgttc cggcaacagc gccgccggtc cgcggacgac cacgtaccga 11160
acgagtgcgg tcccgagact tatagggtgc taaagttcac cgccccctgc atcatgggcc 11220
aggcctcggt ggggagctcc gacagcgccg cctccaggat gatgtcagcg ttggggttgg 11280
cgctggatga gtgcgtgcgc aaacagcgcc cccacgcggg cacgcgtagc ttgaagcgcg 11340
cgcccgcaaa ctcccgcttg tgggccataa gcagggcgta cagctgcctg tgggtccggc 11400
aggcgctgtg gtcgatgtgg tgggcgtcca acaaccccac gattgtctgt ttggtgaggt 11460
ttttaacgcg ccccgccccg ggaaacgtct gcgtgctttt ggccatctgc acgccaaaca 11520
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gtccgtcggt tacgttacag tggcccagtt cgaacaccag ctgcatgtag cggtcgtagt 11700
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tggccatggg aacgcggaga caggcctcca gcaacgccag gtaaataaac cgcgtgcgtc 12000
ccatcaggct gttgaggttg cgcatgagcg cgacaatttc cgccggcgcg acatcggacc 12060
ggaggtattt ttcgacgaaa agacccacct cctccgtctc ggcggcctgg gccggcagcg 12120
acgcctcggg atcccggcac cgcagctccc gtagatcgcg ctgggccctg agggcgtcga 12180
aatgtacgcc ccgcaaaaac agacagaagt cctttggggt cagggtatcg tcgtgtcccc 12240
agaagcgcac gcgtatgcag tttagggtca gcagcatgtg aaggatgtta aggctgtccg 12300
agagacacgc cagcgtgcat ctctcaaagt agtgtttgta acggaatttg ttgtagatgc 12360
gcgacccccg ccccagcgac gtgtcgcatg ccgacgcgtc acagcgcccc ttgaaccggc 12420
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aaatcagtag ctcccccttg cggagggtgc gcacccgtcc cagggactgg tacacggaca 12600
ccatgtccgg tccgtagttc atgggtttca cgtaggcgaa catgccatca aagtgcaggg 12660
gatcgaagct gaggcccacg gttacgaccg tcgtgtatat aaccacgcgg tattggcccc 12720
acgtggtcac gtccccgagg ggggtgagcg agtgaagcaa cagcacgcgg tccgtaaact 12780
gacggcagaa ccgggccacg atctccgcga aggagaccgt cgacgaaaaa atgcagatgt 12840
tatcgccccc gccaaggcgc gcttccagct ccccaaagaa cgtggccccc cgggcctccg 12900
gagaggcgtc cggagacggg ccgctcggcg gcccgggcgg gcgcagggca gcctgcagga 12960
gctcggtccc cagacgcggg agaaacaggc accggcgcgc cgaaaacccg ggcatggcgt 13020
actcgccgac caccacatgc acgttttttt cgccccggag accgcacagg aagtccacca 13080
actgcgcgtt ggcggttgcg tccatggcga tgatccgagg acagatgcgc agcaggcgta 13140
gcattaacgc atccacgcgg cccagttgct gcatcgttgg cgaatagagc tggcccagcg 13200
tcgacataac ctcgtccaga acgaggacgt cgtagttgtt cagaaggttg gggcccacgc 13260
gatgaaggct ttccacctgg acgataagtc ggtggaaggg gcggtcgttc ataatgtaat 13320
tggtggatga gaagtaggtg acaaagtcga ccaggcctga ctcagcgaac cgcgtcgcta 13380
gggtctgggt aaaactccga cgacaggaga cgacgagcac actcgtgtcc ggagagtgga 13440
tcgcttcccg cagccagcgg atcagcgcgg tagtttttcc cgaccccatt ggcgcgcgga 13500
ccacagtcac gcacctggcc gtcggggcgc tcgcgttggg gaaggtgacg ggtccgtgct 13560
gctgccgctc gatcgttgtt ttcgggtgaa cccggggcac ccattcggcc aaatcccccc 13620
cgtacaacat ccgcgctagc gatacgctcg acgtgtactg ttcgcactcg tcgtccccaa 13680
tgggacgccc ggcccccaga ggatctcccg actccgcgcc ccccacgaaa ggcatgaccg 13740
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tctgcgtcac ggggctcctc gtcctggcct ctgtgttccg ggcacggttt ccctgctttt 13860
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cccatttttg caccaggggg gtcctgagcg ggacgtatct gcgtcaggtg cacggcctga 14280
tggagctggc cccgacccat catcgcgtcg tcggcccggc tcgcgccgtg ctgacaaacg 14340
ccttgctgtt gggcgtcttc ctgtgcacgg ccgacgccgc ggtatccctg aataccatcg 14400
ccgcgttcaa ctttaatttt tcggccccgg gcatgctcat ctgcctgacc gtgctgttcg 14460
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gccgcgctct cgcggacgtg ctgcacgacg ggctgtcgga tcgacgaaaa gtagttggcc 28020
cccagagccg gggggaccag ggggacctgc cgcgacaggt cgcgcagggc cggggggaaa 28080
ttgggcgcgt tcgccacgtg gtcggccccg gcgaacagcg cgtggacggg gagggggtaa 28140
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gcgtgcaacg ccccgtcgaa tatgcgcatg ttggtggtgg acgcggtgtt ggcgcccgcg 28260
tcgggcgccg ccgagcagag cagcgccgtt gtgcgttcgg ccatgttgtg ggccagcacc 28320
tgcagcgtga gcatggcggg cccgtccact accacgcgcc cgttgtgaaa catggcgttg 28380
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<210> 849
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<212> DNA
<213> 人工(Artifical)
<400> 849
aaaaaagctg aacgagaaac gtaaaatgat ataaatatca atatattaaa ttagattttg 60
cataaaaaac agactacata atactgtaaa acacaacata tccagtcact atgaatcaac 120
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ggacggccag ggcatacgcg gtgtgaaaaa aggcgtcggg ggcggtcccc tcgacggcgc 22380
gcatcaggtt ctcgaggaga atggggaagc gcctggtcac ctcccccaac cacgcgcgtt 22440
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cccggatggc ctggcccagg gcccggaggc acgccagatg tatgcgcgcg gtaaaggcga 22560
cctcggcggc gatgtcaaag ggcggcagga cggggcgcgg gtggcgcagg ggcacctcga 22620
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gctgcttggt tccgtagtgg tggcgcagga ccacggagat agaacgacgg ctccacagcc 22860
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<210> 850
<211> 32767
<212> DNA
<213> 人工(Artifical)
<400> 850
aaaaaagctg aacgagaaac gtaaaatgat ataaatatca atatattaaa ttagattttg 60
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ctcgacaaac tcgctgatgt tggtgttgac gacggacatg aagccgtgtt ggtcccgcaa 3000
gaccacgtaa ggcagggggg cctcttccag taactcggcc acgttggccg tcgcgtgccg 3060
cctccgcagc tcgtccgcaa aggcaaacac ccgtgcgtac gtgtatccca tgagcgtata 3120
attgtccgtc tgcagggcga cggacatcag ccccccgcgc ggcgagccgg tcagcatctc 3180
gcagccccgg aagataacgt tgtccacgta cgtgctaaag ggggcgactt caaatgcctc 3240
cccgaagagc tcttggagga ttcggaatct cccgaggaag gcccgcttca gcagcgcaaa 3300
ctgggtgtga acggcggcgg tggtctccgg ttccccgggg gtgtagtggc agtaaaacac 3360
gtcgagctgt tgttcgtcca gccccgcgaa aataacgtcg aggtcgtcgt cgggaaaatc 3420
gtccgggccc ccgtcccgcg gccccagttg cttaaaatca aacgcacgct cgccgggggc 3480
gcctgcgtcg gccattaccg acgcctgcgt cggcaccccc gaagatttgg ggcgcagaga 3540
cagaatctcc gccgttagtt ctcccatgcg ggcgtaggcg agggtcctct gggtcgcatc 3600
caggcccggg cgctgcagaa agttgtaaaa ggagataagc ccgctaaata tgagccgcga 3660
caggaacctg taggcaaact ccaccgaagt ctccccctga gtctttacaa agctgtcgtc 3720
acgcaacact gcctcgaagg cccggaacgt cccactaaac ccaaaaacca gttttcgcag 3780
gcgcgcggtc accgcgatct ggctgttgag gacgtaagtg acgtcgttgc gggccacgac 3840
cagctgctgt ttgctgtgca cctcgcagcg catgtgcccc gcgtcctggt cctggctctg 3900
cgagtagttg gtgatgcggc tggcgttggc cgtgagccac ttttcaatcg tcaggccggg 3960
ctggtgtgtc agccgtcggt attcgtcaaa ctccttgacc gacacgaacg taagcacggg 4020
gagggtgaac acgacgaact ccccctcacg ggtcaccttc aggtaggcgt ggagcttggc 4080
catgtacgcg ctcacctctt tgtgggagga gaacagccgc gtccagccgg ggaggttggc 4140
ggggttggtg atgtagtttt ccgggacgac gaagcgatcc acgaactgca tgtgctcctc 4200
ggtgatgggc aggccgtact ccagcacctt catgaggtta ccgaactcgt gctcgacgca 4260
ccgtttgttg ttaataaaaa tggcccagct atacgagagg cgggcgtact cgcgcagcgt 4320
gcggttgcag atgaggtacg tgagcacgtt ctcgctctgg cggacggaac accgcagttt 4380
ctggtgctcg aaggtcgact ccagggacgc cgtctgcgtc ggcgagccca cacacaccaa 4440
cacgggccgc aggcgggccg cgtactgggg ggtgtggtac agggcgttaa tcatccacca 4500
gcaatacacc acggccgtga ggaggtgacg cccaaggagc ccggcctcgt cgatgacgat 4560
cacgttgctg cgggtaaagg ccggcagcgc cccgtgggtg gccggggcca accgcgtcag 4620
ggcgccctcg gccaacccca gggtccgttc cagggcggcc agggcgcgaa actcgttccg 4680
caactcctcg cccccggagg cggccagggc gcgcttcgtg aggtccaaaa tcacctccca 4740
gtagtacgtc agatctcgtc gctgcaggtc ctccagcgag gcggggttgc tggtcagggt 4800
gtacgggtac tgtcccagtt gggcctggac gtgattcccg cgaaacccaa attcatgaaa 4860
gatggtgttg atgggtcggc tgagaaaggc gcccgagagt ttggcgtaca tgttttgggc 4920
cgcaatgcgc gtggcgcccg tcaccacaca gtccaagacc tcgttgattg tctgcacgca 4980
cgtgctcttt ccggagccag cgttgccggt gataagatac accgcgaacg gaaactccct 5040
gaggggcagg cctgcggggg actctaaggc cgccacgtcc cggaaccact gcagatgggg 5100
cacttgcgct ccgtcgagct gttgttgcga gagctctcgg atgcgcttaa ggattggctg 5160
caccccgtgc atagacgtaa aatttaaaaa ggcctcggcc ctccctggaa cggctggtcg 5220
gtccccgggt tgctgaaggt gcggcgggcc gggtttctgt ccgtctagct ggcgctcccc 5280
gccggccgcc gccatgaccg caccacgctc gcgggccccc actacgcgtg cgcgggggga 5340
cacggaagcg ctgtgctccc ccgaggacgg ctgggtaaag gttcacccca gccccggtac 5400
gatgctgttc cgcgagattc tccacgggca gctggggtat accgagggcc agggggtgta 5460
caacgtcgtc cggtccagcg aggcgaccac ccggcagctg caggcggcga tctttcacgc 5520
gctcctcaac gccaccactt accgggacct cgaggcggac tggctcggcc acgtggcggc 5580
ccgcggtctg cagccccaac ggctggttcg ccggtacagg aacgcccggg aggcggatat 5640
cgccggggtg gccgagcggg tgttcgacac gtggcggaac acgcttagga cgacgctgct 5700
ggactttgcc cacgggttgg tcgcctgctt tgcgccgggc ggcccgagcg gcccgtcaag 5760
cttccccaaa tatatcgact ggctgacgtg cctggggctg gtccccatat tacgcaagcg 5820
acaagaaggg ggtgtgacgc agggtctgag ggcgtttctc aagcagcacc cgctgacccg 5880
ccagctggcc acggtcgcgg aggccgcgga gcgcgccggc cccgggtttt ttgagctggc 5940
gctggccttc gactccacgc gcgtggcgga ctacgaccgc gtgtatatct actacaacca 6000
ccgccggggc gactggctcg tgcgagaccc catcagcggg cagcgcggag aatgtctggt 6060
gctgtggccc cccttgtgga ccggggaccg tctggtcttc gattcgcccg tccagcggct 6120
gtttcccgag atcgtcgcgt gtcactccct ccgggaacac gcgcacgtct gccggctgcg 6180
caataccgcg tccgtcaagg tgctgctggg gcgcaagagc gacagcgagc gcggggtggc 6240
cggtgccgcg cgggtcgtta acaaggtgtt gggggaggac gacgagacca aggccgggtc 6300
ggccgcctcg cgcctcgtgc ggcttatcat caacatgaag ggcatgcgcc acgtaggcga 6360
cattaacgac accgtgcgtt cctacctcga cgaggccggg gggcacctga tagacgcccc 6420
ggccgtcgac ggtaccctcc ctggattcgg caagggcgga aacagccgcg ggtctgcggg 6480
ccaggaccag ggggggcggg cgccgcagct tcgccaggcc ttccgcacgg ccgtggttaa 6540
caacatcaac ggcgtgttgg agggctatat aaataacctg tttggaacca tcgagcgcct 6600
gcgcgagacc aacgcgggcc tggcgaccca attgcaggag cgcgaccgcg agctccggcg 6660
cgcaacagcg ggggccctgg agcgccagca gcgcgcggcc gacctggcgg ccgagtccgt 6720
gaccggtgga tgcggcagcc gccctgcggg ggcggacctg ctccgggccg actatgacat 6780
tatcgacgtc agcaagtcca tggacgacga cacgtacgtc gccaacagct ttcagcaccc 6840
gtacatccct tcgtacgccc aggacctgga gcgcctgtcg cgcctctggg agcacgagct 6900
ggtgcgctgt tttaaaattc tgtgtcaccg caacaaccag ggccaagaga cgtcgatctc 6960
gtactccagc ggggcgatcg ccgcattcgt cgccccctac tttgagtcag tgcttcgggc 7020
cccccgggta ggcgcgccca tcacgggctc cgatgtcatc ctgggggagg aggagttatg 7080
ggatgcggtg tttaagaaaa cccgcctgca aacgtacctg acagacatcg cggccctgtt 7140
cgtcgcggac gtccagcacg cagcgctgcc cccgcccccc tccccggtcg gcgccgattt 7200
ccggcccggc gcgtccccgc ggggccggtc cagatcgcgg tcgcccggaa gaactgcgcg 7260
aggcgcgccg gaccagggcg ggggcatcgg gcaccgggat ggccgccgcg acggccgacg 7320
atgaggggtc ggccgccacc atcctcaagc aggccatcgc cggggaccgc agcctggtcg 7380
aggcggccga ggcgattagc cagcagacgc tgctccgcct ggcctgcgag gtgcgccagg 7440
tcggcgaccg ccagccgcgg tttaccgcca ccagcatcgc gcgcgtcgac gtcgcgcctg 7500
ggtgccggtt gcggttcgtt ctggacggga gtcccgagga cgcctatgtg acgtcggagg 7560
attactttaa gcgctgctgc ggccagtcca gttatcgcgg cttcgcggtg gcggtcctga 7620
cggccaacga ggaccacgtg cacagcctgg ccgtgccccc cctcgttctg ctgcaccggt 7680
tctccctgtt caaccccagg gacctcctgg actttgagct tgcctgtctg ctgatgtacc 7740
tggagaactg cccccgaagc cacgccaccc cgtcgacctt tgccaaggtt ctggcgtggc 7800
tcggggtcgc gggtcgccgc acgtccccat tcgaacgcgt tcgctgcctt ttcctccgca 7860
gttgccactg ggtcctaaac acactcatgt tcatggtgta cgtaaaaccg ttcgacgacg 7920
agttcgtcct gccccactgg tacatggccc ggtacctgct ggccaacaac ccgccccccg 7980
ttctctcggc cctgttctgt gccaccccga cgagctcctc attccggctg ccggggccgc 8040
ccccccgctc cgactgcgtg gcctataacc ccgccgggat catggggagc tgctgggcgt 8100
cggaggaggt gcgcgcgcct ctggtctatt ggtggctttc ggagacccca aaacgacaga 8160
cgtcgtcgct gttttatcag ttttgttgaa ttttaggaaa taaacccggt tttgtttctg 8220
tggcctcccg acggatgcgc gtgtccttac tccgtcttgg tgggtgggtg gctgtgtatg 8280
gcgtcccatc tgtgcgggga ggggggcaag tcggcacgta ttcggacaga ctcaagcaca 8340
taagacgaac aaaaggtttg taacttcgta ccgtgagtaa taatgtggac tttattgctt 8400
aagaatacgc gtagagaaat aagacgaaca aaaggtttgt gattttattg cttaagaata 8460
cgcgtagatg gtcgtaccgt gagtaataat gtggttcata agacgaacaa aaggtttgtg 8520
acattattgc ttaagaatac gcgtaggtgg tcgtaccgtg agtaataatg tgtactttat 8580
tgcttaagaa tacgcgtagg ctatcgtacc gtgagtaata atgtgcctta taagacgaac 8640
aaaaggtttg tacacggggg agcgctcttg tctcagggca atgtttttat tggtcaaact 8700
caggcaaaca gaaacgacat cttgtcgtca aagggataca caaacttccc cccctcgccc 8760
catactcccg ccagcacccc ggtaaacacc aactcaatct cgcgcaggat ttcgcgcagg 8820
tgatgagcgc agtccacggg ggggagcaca aggggccgcg ggtatagatc gacggggacg 8880
ccgaccgact ccccgcctcc gggacagaca cgcacgacgc gccgccagta gtgctctgcg 8940
tccagcaagg cgccgccgcg gaaggcagtg gggggcaagg ggtcgctggc ctcaaagggg 9000
gacacccgaa cgctccagta ctccgcgtcc aaccgtttat taaacgcgtc caagataagg 9060
cggtcgcagg cgtcctccat aaggccccgg gccgtgagtg cgtcctcctc cggcacgcat 9120
gccgttgtca ggcccaggac ccgtcgcagc gtgtcgcgta cgacccctgc cgccgtggtg 9180
tacgcgggcc cgcggagagg aaatccccca agatggtcag tgttgtcgcg ggagttccag 9240
aaccacactc ccgcctggct ccaggcgact gcgtgggtgt agacgccctc gagggccagg 9300
cacagtgggt gccgcagccg gacggcgttg gccctaagca cggctcccac ggccgtctcg 9360
atggcccgcc gggcgtcctc gatcaccccg gaagccgcat ccgcgtcttg ggggtccacg 9420
ttaaagacac cccagaacgc acccccatcg cccccgcaga ccgcgaactt caccgagctg 9480
gccgtctcct cgatctgcag gcagacggcg gccattaccc cacccaggag ctgccgcagc 9540
gcagggcagg cgttgcacgt gtccgggacc aggcgctcca agacggcccc ggcccagggc 9600
tctgagggag cggccaccac cagcgcgtcc agtcttgcta ggcccgtccg gccgtggggg 9660
tccgccagcc cgctcccccc gaggtcggcc agggccgcca ggagctgggc gcgaagtccg 9720
gggaagcaaa accgcgccgt ccagacgggc ccgacggccg cgggcgggtc taacagttgg 9780
atgattttag tggcgggatg ccaccgcgcc accgcctccc gcaccgcggg caggaggcat 9840
ccggctgccg ccgaggccac gccgggccag gctcgcgggg ggaggacgac cctggccccc 9900
accgcgggcc aggcccccag gagcgcggcg taagcggccg cggccccgcg caccaggtcc 9960
cgtgccgact cggccgtggc cggcacggtg aacgtgggcc aacccggaaa ccccaggacg 10020
gcaaagtacg ggacgggtcc cccccggacc tcaaactcgg gccccagaaa ggcaaagacg 10080
ggggccaggg ccccgggggc ggcgtggacc gtggtatgcc actgccggaa aagggcgacg 10140
agcgccggcg cggagaactt ctcgccggcg cttacaaagt agtcgtaatc gcggggcagc 10200
agcacccgtg ccgtgactcg ttgcgggtgc ccgcgtggcc gcaggcccac ctcgcacacc 10260
tcgaccaggt ccccgaacgc gccctccttc ttgatcggcg gaaacgcaag agtctggtat 10320
tcgcgcgcaa atagcgcggt tccggtggtg atgttaacgg tcagcgaagc ggcggacgcg 10380
cactgggggg tgtcgcgaat ggccgccagg cgcgcccacg ccagccgcgc gtcgggatgc 10440
tcggcaacgc gcgccgccag ggccataggg tcgatgtcaa tgttggcctc cgcgaccagg 10500
agagcggcgc gaggggcggc gggcgggccc cacgacgctc tctcaacttt caccaccagt 10560
cccgtgcgtg ggtccgagcc gatacgcagc ggggcgaaca gggccaccgg cccggtctgg 10620
cgctccaggg ccgccaggac gcacgcgtac agcgcccgcc acagagtcgg gttctccagg 10680
ggctccagcg gggaggcggc cggcgtcgtc gcggcgcggg cggccgccac gacggcctgg 10740
acggagacgt ccgcggagcc gtagaaatcc cgcagctccg tcgcggtgac ggagacctcc 10800
gcaaagcgcg cgcgaccctc ccctgcggcg ttgcgacata caaaatacac cagggcgtgg 10860
aagtactcgc gagcgcgggg gggcagccat accgcgtaaa gggtaatggc gctgacgctc 10920
tcctccaccc acacgatatc tgcggtgtcc atcgcacggc ccctaaggat cacgggcggt 10980
ctgtgggtcc catgctgccg tgcctggccg ggcccggtgg gtcgcggaaa ccggtgacgg 11040
ggggggggcg gtttttgggg ttggggtggg ggtgggaaac ggcccgggtc cgggggccaa 11100
cttggcccct cggtgcgttc cggcaacagc gccgccggtc cgcggacgac cacgtaccga 11160
acgagtgcgg tcccgagact tatagggtgc taaagttcac cgccccctgc atcatgggcc 11220
aggcctcggt ggggagctcc gacagcgccg cctccaggat gatgtcagcg ttggggttgg 11280
cgctggatga gtgcgtgcgc aaacagcgcc cccacgcggg cacgcgtagc ttgaagcgcg 11340
cgcccgcaaa ctcccgcttg tgggccataa gcagggcgta cagctgcctg tgggtccggc 11400
aggcgctgtg gtcgatgtgg tgggcgtcca acaaccccac gattgtctgt ttggtgaggt 11460
ttttaacgcg ccccgccccg ggaaacgtct gcgtgctttt ggccatctgc acgccaaaca 11520
gttcgcccca gattatcttg aacagcgcca ccgcgtggtc cgtctcgcta acggacccgc 11580
gcgggggaca gccgcttagg gcgtcggcga cgcgcttgac ggcttcctcc gagagcagaa 11640
gtccgtcggt tacgttacag tggcccagtt cgaacaccag ctgcatgtag cggtcgtagt 11700
ggggggtcag taggtccagc acgtcatcgg ggccgaaggt cctcccagat cccccggccg 11760
ccgagtccca atgcaggcgc gcggccatgg tgctgcacag gcacaacagc tcccagacgg 11820
gggttacgtt cagggtgggg ggcagggcca cgagctccag ctctccggtg acgttgatcg 11880
tggggatgac gcccgtggcg tagtggtcat agatccgccg aaatatggcg ctgctgcggg 11940
tggccatggg aacgcggaga caggcctcca gcaacgccag gtaaataaac cgcgtgcgtc 12000
ccatcaggct gttgaggttg cgcatgagcg cgacaatttc cgccggcgcg acatcggacc 12060
ggaggtattt ttcgacgaaa agacccacct cctccgtctc ggcggcctgg gccggcagcg 12120
acgcctcggg atcccggcac cgcagctccc gtagatcgcg ctgggccctg agggcgtcga 12180
aatgtacgcc ccgcaaaaac agacagaagt cctttggggt cagggtatcg tcgtgtcccc 12240
agaagcgcac gcgtatgcag tttagggtca gcagcatgtg aaggatgtta aggctgtccg 12300
agagacacgc cagcgtgcat ctctcaaagt agtgtttgta acggaatttg ttgtagatgc 12360
gcgacccccg ccccagcgac gtgtcgcatg ccgacgcgtc acagcgcccc ttgaaccggc 12420
gacacagcag gtttgtgacc tgggagaact gcgcgggcca ctggccgcag gaactgacca 12480
cgtgattaag gagcatgggc gtaaagacgg gctccgagcg cgccccggag ccgtccatgt 12540
aaatcagtag ctcccccttg cggagggtgc gcacccgtcc cagggactgg tacacggaca 12600
ccatgtccgg tccgtagttc atgggtttca cgtaggcgaa catgccatca aagtgcaggg 12660
gatcgaagct gaggcccacg gttacgaccg tcgtgtatat aaccacgcgg tattggcccc 12720
acgtggtcac gtccccgagg ggggtgagcg agtgaagcaa cagcacgcgg tccgtaaact 12780
gacggcagaa ccgggccacg atctccgcga aggagaccgt cgacgaaaaa atgcagatgt 12840
tatcgccccc gccaaggcgc gcttccagct ccccaaagaa cgtggccccc cgggcctccg 12900
gagaggcgtc cggagacggg ccgctcggcg gcccgggcgg gcgcagggca gcctgcagga 12960
gctcggtccc cagacgcggg agaaacaggc accggcgcgc cgaaaacccg ggcatggcgt 13020
actcgccgac caccacatgc acgttttttt cgccccggag accgcacagg aagtccacca 13080
actgcgcgtt ggcggttgcg tccatggcga tgatccgagg acagatgcgc agcaggcgta 13140
gcattaacgc atccacgcgg cccagttgct gcatcgttgg cgaatagagc tggcccagcg 13200
tcgacataac ctcgtccaga acgaggacgt cgtagttgtt cagaaggttg gggcccacgc 13260
gatgaaggct ttccacctgg acgataagtc ggtggaaggg gcggtcgttc ataatgtaat 13320
tggtggatga gaagtaggtg acaaagtcga ccaggcctga ctcagcgaac cgcgtcgcta 13380
gggtctgggt aaaactccga cgacaggaga cgacgagcac actcgtgtcc ggagagtgga 13440
tcgcttcccg cagccagcgg atcagcgcgg tagtttttcc cgaccccatt ggcgcgcgga 13500
ccacagtcac gcacctggcc gtcggggcgc tcgcgttggg gaaggtgacg ggtccgtgct 13560
gctgccgctc gatcgttgtt ttcgggtgaa cccggggcac ccattcggcc aaatcccccc 13620
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tgttgttggc cgtggccgtg tatgccgtgg tcggcgccgt gacctcccgc tacgaccgcg 14040
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tggagctggc cccgacccat catcgcgtcg tcggcccggc tcgcgccgtg ctgacaaacg 14340
ccttgctgtt gggcgtcttc ctgtgcacgg ccgacgccgc ggtatccctg aataccatcg 14400
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ccattctcgt cgtatcgctg ttgttggtgg tcgagggggt gttgtgtcac tacgtgcgcg 14520
tgttggtggg cccccacctg ggggccgtgg ccgccacggg catcgtcggc ctggcctgcg 14580
agcactatta caccaacggc tactacgttg tggagacgca gtggccgggg gctcagacgg 14640
gagtccgcgt cgccctcgcc ctggtcgccg cctttgccct cggcatggcc gtgctccgct 14700
gcacccgcgc ctatctgtat cacaggcggc accacaccaa attttttatg cgcatgcgcg 14760
acacgcgaca ccgcgcacat tccgccctca agcgcgtacg cagttccatg cgcggatcgc 14820
gagacggccg ccacaggccc gcacccggca gcccgcccgg gattcccgaa tatgcggaag 14880
acccctacgc gatctcatac ggcggccagc tcgaccggta cggagattcc gacggggagc 14940
cgatttacga cgaggtggcg gacgaccaaa ccgacgtatt gtacgccaag atacaacacc 15000
cgcggcacct gcccgacgac gatcccatct atgacaccgt tggggggtac gaccccgagc 15060
ccgccgagga ccccgtgtac agcaccgtcc gccgttggta gctgtttggt tccgttttaa 15120
taaaccgttt gtgtttaacc cgaccgtggt gtatgtctgg tgtgtggcgt ccgatcccgt 15180
tactatcacc gtcccccccc ccccctcaac cccggcgatt gtgggttttt taaaaacgac 15240
acgcgtgcga ccgtatacag aacattgttt tggtttttat tcgctatcgg acatgggggg 15300
tggaaactgg gtggcggggc aggcgcctcc gggggtccgc cggtgagtgt ggcgcgaggg 15360
ggggtccgat gaacgcaggc gctgtctccc cggggcccgc gtaaccccgc gcatatccgg 15420
gggcacgtag aaattacctt cctcttcgga ctcgatatcc acgacgtcaa agtcgtgggc 15480
ggtcagcgag acgacctccc cgtcgtcggt gatgaggacg ttgtttcggc agcagcaggg 15540
ccgggccccg gagaacgaga ggcccatagc tcggcgagcg tgtcgtcgaa tgccaggcgg 15600
ctgcttcgct ggatggcctt atagatctcc ggatcgatgc ggacgggggt aatgatcagg 15660
gcgatcggaa cggcctggtt cgggagaatg gacgccttgc tgggtcctgc ggccccgaga 15720
gccccggcgc cgtcctccag gcggaacgtt acgccctcct ccgcgctggt gcggtgcctg 15780
ccgataaacg tcaccagatg cgggtggggg gggcagtcgg ggaagtggct gtcgagcacg 15840
tagccctgca ccaagatctg cttaaagttc gggtgacggg ggttcgcgaa gacgggctcg 15900
cggcggacca gatccccgga gctccaggac acgggggaga tggtgtggcg tccgaggtcg 15960
ggggcgccaa acagaagcac ctccgagaca acgccgctat ttaactccac caaggcccga 16020
tccgcggcgg agcaccgcct tttttcgccc gaggcgtggg cctctgacca ggcctggtct 16080
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cggcatttga cctcgtaaaa ggccaggggg gtcttgggga ctggggccag gtagccgtga 16320
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aacagcaggc ttcgggccgt cggctcgttc acccgcccga acatcaccgc cgaagactgt 16560
acatccggcc gcaggctggc gttgtgcttc agccactggg gcgagaaaca cggaccctgg 16620
gggccccagc ggagggtgga tgcggtcgtg aggccccgcc ggagcagggc ccatagctgg 16680
cagtcggcct ggttttgcgt ggccgcctcg taaaacccca tgaggggccg gggcgccacg 16740
gcgtccgcgg cggccggggg cccgcggcgc gtcaggcgcc ataggtgccg accgagtccg 16800
cggtccacca tacccgcctc ctcgaggacc acggccaggg aacacagata atccaggcgg 16860
gcccagaggg gaccgatggc cagaggggcg cggacgccgc gcagcaaccc gcgcaggtgg 16920
cgctcgaacg tctcggctag tatatgggag ggcagcgcgt tggggatcac cgacgccgac 16980
cacatagagt caaggtccgg ggagtcggga tcggcgtccg ggtcgcgggc gtgggtgccc 17040
ccaggagata gcggaatgtc tggggtcgga ggccctgagg cgtcagaaag tgccggcgac 17100
gcggcccggg gcttttcgtc tgcggtgtcg gtggcgtgct gatcacgtgg ggggttaacg 17160
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aaggtggttg tcagcggaag actgttaggg cgggggcgct tgggggggct gtcggggcca 17280
cgaggggtgt cctcggccag ggcccaggga cgcttagtca cggtgcgtcc cggcggacat 17340
gctgggccta ccgtggactc catttccgag acgacgtggg gggagcggtg gttgagcgcg 17400
ccgccgggtg aacgctgatt ctcacgacag cgcgtgccgc gcgcacgggt tggtgtgaca 17460
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ggcccgttcg ttgttaaggt atttcaccaa cagctccggg ggctggttat acccgtgacc 17940
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cttgaggtcc ggctcctgga ggcaaaactg cccccgggcg atcgtggagt tggagttgag 18060
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gtttgttgtg cgcagggacg ccagttggcc gatatactta ccgaggtcca tgtcgtacgc 18300
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aacggcaaac cactcctttt cctttatggt cttaacggca agcttatgtt cgcgaatcag 18480
ttggacgtca ccgtatcccc cagacccccc gaagcttcgg gccccgggga tctcgagggt 18540
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gctgttccaa aaaatgatcc ttatgcacgc cacctacttt ctggccgccg tgctcctcgg 20160
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tggcggccca cgtcgtccag acttcgcacg gccttgccca tcacgagcgc cgtgaccagg 30060
ttggccccgt tcaggaccat ctcgccgtac gtcaccggca cgtcggcttc ggtgtcctcc 30120
actttcagga aggactgcag gaggcgctgt ttgatcgggg cggtggtgac gagcaccccg 30180
tcgaccggcc gcccgcgcgt gtcggcatgc gtcagacggg gcacggccac ggagggctgc 30240
gtggccgtgg tgaggtccac gagccaggcc tcgacggcct cccggcggtg gcccgccttg 30300
cccaggaaaa agctcgtctc gcagaagctt cgctttagct cggcgaccag ggtcgcccgg 30360
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aggggcggcg ccttttccag cagcacgtgc agcatctggt cggccgtgcc gcgctcaaac 30480
gccccgagga cggcctggac gttgcgagcg agctgttgga tggcgcgcaa ctggcgatgc 30540
gcgccgatac ccgtcccgtc cagggcctcc cccgtgagca gggcgatggc ctcggtggcc 30600
aggctgaagg cggcgttcag ggcccggcgg tcgataatct tggtcatgta attgtgtgtg 30660
ggttgctcga tggggtgcgg gccgtcgcgg gcaatcagcg gctggtggac ctcgaactgt 30720
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tcgaactcga cgtcgtacag gctgtttgca tcggagcgca cgcgggaaaa aaaatcaaac 30900
aggcgtcgat gcgacgccac ctcgatcgtg ctaaggaggg acccggtcgg caccatggcc 30960
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ttcaggacca aaaacgacca aaggaacaga atcacgcgct ttgaaaagac cggctgggta 31800
tggggcggaa gacgcgagta tgccgaactg acaaaaaaat cagaggtgcc gtacgaggac 31860
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accagatctc gatccaccag aggaaggtca tcccgcatgg tcatggggtg tgcggtggag 31980
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gccgttccgc gccttgatat aacctttgat gttgaccaca aaacccggaa tttacgccta 32160
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agttcattgg aggccaaggg gaaaaatggg gtggggagga aacggaaaac ccagtaggcc 32280
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ccaccgcgtg cggcacgcac gaggacgagt ccgcgtgctt tattggcgtt ccaagcgttg 32460
ccctccagtt tctgttgtcg gtgttccccc atacccacgc ccacatccac cgtagggggc 32520
ctctgggccg tgttacgtcg ccgcccgcga tggagcttag ctacgccacc accatgcact 32580
accgggacgt tgtgttttac gtcacaacgg accgaaaccg ggcctacttt gtgtgcgggg 32640
ggtgtgttta ttccgtgggg cggccgtgtg cctcgcagcc cggggagatt gccaagtttg 32700
gtctggtcgt tcgagggaca ggcccagacg accgcgtggt cgccaactat gtacgaagcg 32760
agctccg 32767
<210> 851
<211> 32767
<212> DNA
<213> 人工(Artifical)
<400> 851
aaaaaagctg aacgagaaac gtaaaatgat ataaatatca atatattaaa ttagattttg 60
cataaaaaac agactacata atactgtaaa acacaacata tccagtcact atgaatcaac 120
tacttagatg gtattagtga cctgtagtcg accgacagcc ttccaaatgt tcttcgggtg 180
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agaggtgcga gcctcttttt tgtgtgacaa aataaaaaca tctacctatt catatacgct 360
agtgtcatag tcctgaaaat catctgcatc aagaacaatt tcacaactct tatacttttc 420
tcttacaagt cgttcggctt catctggatt ttcagcctct atacttacta aacgtgataa 480
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aaaccggtga cggggggggg gcggtttttg gggttggggt gggggtggga aacggcccgg 11100
gtccgggggc caacttggcc cctcggtgcg ttccggcaac agcgccgccg gtccgcggac 11160
gaccacgtac cgaacgagtg cggtcccgag acttataggg tgctaaagtt caccgccccc 11220
tgcatcatgg gccaggcctc ggtggggagc tccgacagcg ccgcctccag gatgatgtca 11280
gcgttggggt tggcgctgga tgagtgcgtg cgcaaacagc gcccccacgc gggcacgcgt 11340
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ttcataatgt aattggtgga tgagaagtag gtgacaaagt cgaccaggcc tgactcagcg 13380
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gtgtcgtcca ccaacaccgg gaaggccagt acgagctttt tgtacaacct ccgcggggcc 24300
gcagacgagc ttctcaacgt ggtgacctat atatgcgatg atcacatgcc gagggtggtg 24360
acgcacacaa acgccacggc ctgttcttgt tatatcctca acaagcccgt tttcatcacg 24420
atggacgggg cggttcgccg gaccgccgat ttgtttctgg ccgattcctt catgcaggag 24480
atcatcgggg gccaggccag ggagaccggc gacgaccggc ccgttctgac caagtctgcg 24540
ggggagcggt ttctgttgta ccgcccctcg accaccacca acagcggcct catggccccc 24600
gatttgtacg tgtacgtgga tcccgcgttc acggccaaca cccgagcctc cgggaccggc 24660
gtcgctgtcg tcgggcggta ccgcgacgat tatatcatct tcgccctgga gcactttttt 24720
ctccgcgcgc tcacgggctc ggcccccgcc gacatcgccc gctgcgtcgt ccacagtctg 24780
acgcaggtcc tggccctgca tcccggggcg tttcgcggcg tccgggtggc ggtcgaggga 24840
aatagcagcc aggactcggc cgtcgccatc gccacgcacg tgcacacaga gatgcaccgc 24900
ctactggcct cggagggggc cgacgcgggc tcgggccccg agcttctctt ctaccactgc 24960
gagcctcccg ggagcgcggt gctgtacccc tttttcctgc tcaacaaaca gaagacgccc 25020
gcctttgaac actttattaa aaagtttaac tccgggggcg tcatggcctc ccaggagatc 25080
gtttccgcga cggtgcgcct gcagaccgac ccggtcgagt atctgctcga gcagctaaat 25140
aacctcaccg aaaccgtctc ccccaacact gacgtccgta cgtattccgg aaaacggaac 25200
ggcgcctcgg atgaccttat ggtcgccgtc attatggcca tctacctcgc ggcccaggcc 25260
ggacctccgc acacattcgc tcctatcaca cgcgtctcgt gagcgcccaa taaacacacc 25320
caggtatgct acgcacgacc acggtgtcgt ctgttaaggg ggggggggga agggggtgtt 25380
ggcgggaagc gtgggaacac gggggattct ctcacgaccg gcaccagtac cacccccctg 25440
tgaacacaga aaccccaacc caaatcccat aaacatacga cacacaggca tattttggaa 25500
tttcttaggt ttttatttat ttaggtatgc tggggtttct ccctggatgc ccacccccac 25560
ccccccgtgg gtctagccgg gccttaggga tagcgtataa cgggggccat gtctccggac 25620
cgcacaacgg ccgcgccgtc aaaggtgcac acccgaacca cgggagccag ggccaaggtg 25680
tctcctagtt ggcccgcgtg ggtcagccag gcgacgagcg cctcgtaaag cggcagcctt 25740
cgctctccat cctgcatcag ggccggggct tcggggtgaa tgagctgggc ggcctcccgc 25800
gtgacactct gcatctgcag tagagcgttc acgtacccgt cctgggcact tagcgcaaag 25860
agccggggga ttagcgtaag gatgatggtg gttccctccg tgatcgagta aaccatgtta 25920
aggaccagcg atcgcagctc ggcgtttacg ggaccgagtt gttggacgtc cgccagcagc 25980
gagaggcgac tcccgttgta gtacagcacg ttgaggtctg gcagccctcc ggggtttctg 26040
gggctggggt tcaggtcccg gatgcccctg gccacgagcc gcgccacgat ttcgcgcgcc 26100
aggggcgatg gaagcggaac gggaaaccgc aacgtgaggt ccagcgaatc caggcgcacg 26160
tccgtcgctt ggccctcgaa cacgggcggg acgaggctga tggggtcccc gttacagaga 26220
tctacggggg aggtgttgcg aaggttaacg gtgccggcgt gggtgaggcc cacgtccagg 26280
gggcaggcga cgattcgcgt gggaagcacc cgggtgatga ccgcggggaa gcgccttcgg 26340
tacgccagca acaaccccaa cgtgtcggga ctgacgcctc cggagacgaa ggattcgtgc 26400
gccacgtcgg ccagcgtcag ttgccggcgg atggtcggca ggaataccac ccgcccttcg 26460
cagcgctgca gcgccgccgc atcggggcgc gagatgcccg agggtatcgc gatgtcagtt 26520
tcaaagccgt ccgccagcat ggcgccgatc cacgcggcag ggagtgcagt ggtggttcgg 26580
gtggcgggag gagcgcggtg ggggtcagcg gcgtagcaga gacgggcgac caacctcgca 26640
taggacgggg ggtgggtctt agggggttgg gaggcgacag ggaccccaga gcatgcgcgg 26700
ggaggtctgt cgggcccaga cgcaccgaga gcgaatccgt ccgcggagtc ccggcttggg 26760
ttttatgggg cccggccctc ggaatcgcgg cttgtcggcg gggacaaagg gggcggggct 26820
aggggcttgc ggaaacagaa gacgcgtggg ataaaagaat cgcactaccc caaggaaggg 26880
cggggcggtt tattacagag ccagtccctt gagcggggat gcgtcataga cgagatactg 26940
cgcgaagtgg gtctcccgcg cgtgggcttc cccgttgcgg gcactgcgga ggagggcggg 27000
gtcgctggcg caggtgagcg ggtaggcctc ctgaaacagg ccacacgggt cctccacgag 27060
ttcgcggcac cccggggggc gcttaaactg tacgtcgctg gcggcggtgg ccgtggacac 27120
cgccgaaccc gtctccacga tcaggcgctc caggcagcga tgtttggcgg cgatgtcggc 27180
cgacgtaaag aacttaaagc aggggctgag caccggcgag gccccgttga ggtggtaggc 27240
cccgttatag agcaggtccc cgtacgaaaa tcgctgcgac gcccacgggt tggccgtggc 27300
cgcgaaggcc cgggacgggt cgctctggcc gtggtcgtac atgagggcgg tgacatcccc 27360
ctccttgtcc cccgcgtaaa cgcccccggc ggcgcgtccc cgggggttgc agggccggcg 27420
gaagtagttg acgtcggtcg acacgggggt ggcgataaac tcacacacgg cgtcctggcc 27480
gtggtccatc cctgcgcgcc gcggcacctg ggcgcacccg aacacgggga cgggctgggc 27540
cggccccagg cggtttcccg ccacgaccgc gttccgcagg tacacggctg ccgcgttgtc 27600
caggagaggg ggagccccgc ggcccaggta aaagttttgg ggaaggttgc ccatgtcggt 27660
gacggggttg cggacggttg ccgtggccac gacggcggtg tagcccacgc ccaggtccac 27720
gttcgcgcgc ggctgggtga gcgtgaagtt tacccccccg ccagtttcgt gccgggccac 27780
ctggagctgg cccaggaagt acgcctccga cgcgcgctcc gagaacagca cgttctcagt 27840
cacaaagcgg tcctgtcgga cgacggtgaa cccaaacccg ggatggaggc ccgtcttgag 27900
ctgatgatgc aaggccacgg gactgatctt gaagtacccc gccatgagcg cgtaggtcag 27960
cgcgttctcc ccggccgcgc tctcgcggac gtgctgcacg acgggctgtc ggatcgacga 28020
aaagtagttg gcccccagag ccggggggac cagggggacc tgccgcgaca ggtcgcgcag 28080
ggccgggggg aaattgggcg cgttcgccac gtggtcggcc ccggcgaaca gcgcgtggac 28140
ggggaggggg taaaaatagt cgccattttg gatggtatgg tccagatgct ggggggccat 28200
cagcaggatt ccggcgtgca acgccccgtc gaatatgcgc atgttggtgg tggacgcggt 28260
gttggcgccc gcgtcgggcg ccgccgagca gagcagcgcc gttgtgcgtt cggccatgtt 28320
gtgggccagc acctgcagcg tgagcatggc gggcccgtcc actaccacgc gcccgttgtg 28380
aaacatggcg ttgaccgtgt tggccaccag attggccggg tgcagggggt gcgcggggtc 28440
cgtcacgggg tcgctggggc actcctcgcc gggggcgatc tccgggacca ccatgttctg 28500
cagggtggcg tatacgcggt cgaagcgaac ccccgcggtg cagcagcggc cccgcgagaa 28560
ggcgggcacc atcacgtagt agtaaatctt gtggtgcacg gtccagtccg ccccccggtg 28620
cggccggtca tccgcggcgt ccgcggctcg ggcctgggtg ttgtgcagca gctggccgtc 28680
gttgcggttg aagtccgcgg tcgccacgtt acatgccgcc gcgtacacgg ggtcgtggcc 28740
ccccgcgcta acccggcagt cgcgatggcg gtccagggcc gcgcgccgca tcagggcgtc 28800
acagtcccac acgaggggtg gcagcagcgc cgggtctcgc attaggtgat tcagctcggc 28860
ttgcgcctgc ccgcccagct ccgggccggt cagggtaaag tcatcaacca gctgggccag 28920
ggcctcgacg tgcgccacca ggtcccggta cacggccatg cactcctcgg gaaggtctcc 28980
cccgaggtag gtcacgacgt acgagaccag cgagtagtcg ttcacgaacg ccgcgcaccg 29040
cgtgttgttc cagtagctgg tgatgcactg gaccacgagc cgggccaggg cgcagaagac 29100
gtgctcgctg ccgtgtatgg cggcctgcag caggtaaaac accgccgggt agttgcggtc 29160
gtcgaacgcc ccgcgaacgg cggcgatggt ggcgggggcc atggcgtggc gtcccacccc 29220
cagctccagg ccccgggcgt cccggaacgc cgccggacat agcgccaggg gcaagttgcc 29280
gttcaccacg cgccaggtgg cctggatctc ccccgggccg gccgggggaa cgtccccccc 29340
cggcagctcc acgtcggcca cccccacaaa gaagtcgaac gcggggtgca gctcaagagc 29400
caggttggcg ttgtcgggct gcataaactg ctccggggtc atctggcctt ccgcgaccca 29460
tcggacccgc ccgtgggcca ggcgctgccc ccaggcgttc aaaaacagct gctgcatgtc 29520
tgcggcgggg ccggccgggg ccgccacgta cgccccgtac ggattggcgg cttcgacggg 29580
gtcgcggtta aggcccccga ccgccgcgtc aacgttcatc agcgaagggt ggcacacggt 29640
cccgatcgcg tgttccagag acaggcgcag cacctggcgg tccttccccc aaaaaaacag 29700
ctggcggggc gggaaggcgc ggggatccgg gtggccgggg gcggggacta ggtccccggc 29760
gtgcgcggca aaccgttcca tgaccggatt gaacaggccc aggggcagga cgaacgtcag 29820
gtccatggcg cccaccaggg ggtagggaac gttggtggcg gcgtagatgc gcttctccag 29880
ggcctccaga aagaccagct tctcgccgat ggacaccaga tccgcgcgca cgcgcgtcgt 29940
ctggggggcg ctctcgagct cgtccagcgt ctgccggttc aggtcgagct gctcctcctg 30000
catctccagc aggtggcggc ccacgtcgtc cagacttcgc acggccttgc ccatcacgag 30060
cgccgtgacc aggttggccc cgttcaggac catctcgccg tacgtcaccg gcacgtcggc 30120
ttcggtgtcc tccactttca ggaaggactg caggaggcgc tgtttgatcg gggcggtggt 30180
gacgagcacc ccgtcgaccg gccgcccgcg cgtgtcggca tgcgtcagac ggggcacggc 30240
cacggagggc tgcgtggccg tggtgaggtc cacgagccag gcctcgacgg cctcccggcg 30300
gtggcccgcc ttgcccagga aaaagctcgt ctcgcagaag cttcgcttta gctcggcgac 30360
cagggtcgcc cgggccaccc tggtggccag gcggccgttg tccaggtatc gttgcatcgg 30420
caacaacaaa gccaggggcg gcgccttttc cagcagcacg tgcagcatct ggtcggccgt 30480
gccgcgctca aacgccccga ggacggcctg gacgttgcga gcgagctgtt ggatggcgcg 30540
caactggcga tgcgcgccga tacccgtccc gtccagggcc tcccccgtga gcagggcgat 30600
ggcctcggtg gccaggctga aggcggcgtt cagggcccgg cggtcgataa tcttggtcat 30660
gtaattgtgt gtgggttgct cgatggggtg cgggccgtcg cgggcaatca gcggctggtg 30720
gacctcgaac tgtacgcgcc cctcgttcat gtaggccagc tccggaaact tggtacacac 30780
gcacgccacc gacaacccga gctccagaaa gcgcacgagc gacagggtgt tgcaatacga 30840
ccccagcagg gcgtcgaact cgacgtcgta caggctgttt gcatcggagc gcacgcggga 30900
aaaaaaatca aacaggcgtc gatgcgacgc cacctcgatc gtgctaagga gggacccggt 30960
cggcaccatg gccgcggcat accggtatcc cggagggtcg cggttgggag cggccatggg 31020
gtcgcgtgga gatcggctgt ctctagcgat attggcccgg ggaggctaag atccacccca 31080
acgcccggcc acccgtgtac gtgcccgacg gcccaaggtc caccgaaaga cacgacgggc 31140
ccggacccaa aaaggcgggg gatgctgtgt gagaggccgg gtgccggtcg ggggggaaag 31200
gcaccgggag aaggctgcgg cctcgttcca ggagaaccca gtgtccccaa cagacccggg 31260
gacgtgggat cccaggcctt atataccccc ccccccgccc cacccccgtt agaacgcgac 31320
gggtgcattc aagatggccc tggtccaaaa gcgtgccagg aagaaattgg cagaggcggc 31380
aaagctgtcc gccgccgcca cccacatcga ggccccggcc gcgcaggcta tccccagggc 31440
ccgtgtgcgc aggggatcgg tgggcggcag catttggttg gtggcgataa agtggaaaag 31500
cccgtccgga ctgaaggtct cgtgggcggc ggcgaacaag gcacacaggg ccgtgcctcc 31560
caaaaacacg gacatccccc aaaacacggg cgccgacaac ggcagacgat ccctcttgat 31620
gttaacgtac aggaggagcg cccgcaccgc ccacgtaacg tagtagccga cgatggcggc 31680
caggatacag gccggcgcca ccacccttcc ggtcagcccg taatacatgc ccgctgccac 31740
catctccaac ggcttcagga ccaaaaacga ccaaaggaac agaatcacgc gctttgaaaa 31800
gaccggctgg gtatggggcg gaagacgcga gtatgccgaa ctgacaaaaa aatcagaggt 31860
gccgtacgag gacaatgaaa actgttcctc cagcggcagt tctccctcct cccccccgaa 31920
ggcggcctcg tcgaccagat ctcgatccac cagaggaagg tcatcccgca tggtcatggg 31980
gtgtgcggtg gaggtgggga gaccgaaacc gcaaagggtc gcttacgtca gcaggatccc 32040
gagatcaaag acacccgggt tcttgcacaa acaccacccg ggttgcatcc gcggaggcga 32100
gtgttttgat aaggccgttc cgcgccttga tataaccttt gatgttgacc acaaaacccg 32160
gaatttacgc ctacgcccca atgcccacgc aagatgaggt aggtaacccc cccgtgggtg 32220
tgacgttgcg tttagttcat tggaggccaa ggggaaaaat ggggtgggga ggaaacggaa 32280
aacccagtag gccgtgtcgg gaacacgccc ggggttgtcc tcaaaaggca gggtccatac 32340
tacggaagcc gtcgttgtat tcgagacctg cctgtgcaac gcacgtcggg gttgcctgtg 32400
tccggttcgg cccccaccgc gtgcggcacg cacgaggacg agtccgcgtg ctttattggc 32460
gttccaagcg ttgccctcca gtttctgttg tcggtgttcc cccataccca cgcccacatc 32520
caccgtaggg ggcctctggg ccgtgttacg tcgccgcccg cgatggagct tagctacgcc 32580
accaccatgc actaccggga cgttgtgttt tacgtcacaa cggaccgaaa ccgggcctac 32640
tttgtgtgcg gggggtgtgt ttattccgtg gggcggccgt gtgcctcgca gcccggggag 32700
attgccaagt ttggtctggt cgttcgaggg acaggcccag acgaccgcgt ggtcgccaac 32760
tatgtac 32767
<210> 852
<211> 208
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> miRT-1-143_1736
<400> 852
ccatatacat acttctttac attccatcct gagctacagt gcttcatctc attgcataca 60
tacttcttta cattccaacg tgagctacag tgcttcatct catccgatac atacttcttt 120
acattccacg gcgagctaca gtgcttcatc tcaccttata catacttctt tacattccaa 180
aaagagctac agtgcttcat ctcaccat 208
<210> 853
<211> 308
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> miRT-128m-122-219_6793
<400> 853
cacgagaatt gcgtttggac aatcagacac aaacaccatt gtcacactcc atcttaaaga 60
gaccggttca ctgtggatgt caaacaccat tgtcacactc caacttagaa ttgcgtttgg 120
acaatcaagg gaaagagacc ggttcactgt ggccagcaaa caccattgtc acactccaaa 180
acaaagagac cggttcactg tggtacgaga attgcgtttg gacaatcaga aaaaagagac 240
cggttcactg tggaatacaa acaccattgt cacactccaa caaagaattg cgtttggaca 300
atcaggtt 308
<210> 854
<211> 308
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> miRT-128m-204-219_9304
<400> 854
aagtaaagag accggttcac tgtggaataa gaattgcgtt tggacaatca aggtaggcat 60
aggatgacaa agggaacagc aaagagaccg gttcactgtg gggctagaat tgcgtttgga 120
caatcacgta aggcatagga tgacaaaggg aacgagaaag agaccggttc actgtggggg 180
aagaattgcg tttggacaat catactaggc ataggatgac aaagggaatt agaaagagac 240
cggttcactg tggatttaga attgcgtttg gacaatcata gaaggcatag gatgacaaag 300
ggaattgt 308
<210> 855
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> miRT-217-137-126m_3163
<400> 855
tatgctacgc gtattcttaa gcaataagac ttccaatcag ttcctgatgc agtacgacca 60
cattattact cacggtacga aagcctacgc gtattcttaa gcaataaccg ccacattatt 120
actcacggta cgataaatcc aatcagttcc tgatgcagta attactacgc gtattcttaa 180
gcaataacta ttccaatcag ttcctgatgc agtaccccca cattattact cacggtacga 240
gaattccaat cagttcctga tgcagtacag tcacattatt actcacggta cgatcaacta 300
cgcgtattct taagcaataa ccaa 324

Claims (118)

1.一种重组溶瘤单纯疱疹病毒(HSV)，所述重组溶瘤单纯疱疹病毒包含插入一种或多种必需病毒基因的基因座中的至少两个微小RNA(miRNA)靶序列，其中所述一种或多种病毒基因选自由以下组成的组：ICP4、ICP27、ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40和UL42，
其中非癌性细胞中所述重组HSV的复制与相同细胞类型的癌性细胞中所述重组HSV的复制相比减少。
2.如权利要求1所述的溶瘤病毒，其中所述一种或多种病毒基因选自由以下组成的组：ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40和UL42。
3.如权利要求2所述的溶瘤病毒，其中所述一种或多种病毒基因选自由以下组成的组：UL8、ICP8和UL30。
4.如权利要求1所述的溶瘤病毒，其中所述一种或多种病毒基因选自由以下组成的组：ICP27和ICP4。
5.如权利要求1所述的溶瘤病毒，其中所述一种或多种病毒基因选自由以下组成的组：ICP4、ICP27、UL8、UL42和ICP34.5。
6.如权利要求1所述的溶瘤病毒，其中所述细胞选自由以下组成的组：神经元细胞、心脏细胞、肌肉细胞和肝细胞。
7.如权利要求6所述的溶瘤病毒，其中所述神经元细胞是中枢神经系统细胞、外周神经系统细胞、脑细胞或脊髓细胞。
8.如权利要求6所述的溶瘤病毒，其中所述肌肉细胞是横纹肌细胞或平滑肌细胞。
9.如权利要求1所述的溶瘤病毒，其中所述非癌性细胞和所述癌性细胞是脑细胞，并且其中所述至少两个miRNA靶序列是选自由以下组成的组的miRNA的靶序列：miR-137、miR-219a、miR-124、miR-9、miR-487b和miR-128。
10.如权利要求9所述的溶瘤病毒，其中所述至少两个miRNA靶序列是选自由以下组成的组的miRNA的靶序列：miR-137、miR-219a、miR-124和miR-128。
11.如权利要求1所述的溶瘤病毒，其中所述非癌性细胞和所述癌性细胞是心脏细胞或横纹肌细胞，并且其中所述至少两个miRNA靶序列是选自由以下组成的组的miRNA的靶序列：miR-208b、miR-1、miR-208a、miR-133a、miR-4284、miR-499a、miR-126、miR-30e、miR-378i、miR-30b和miR-378。
12.如权利要求11所述的溶瘤病毒，其中所述至少两个miRNA靶序列是选自由以下组成的组的miRNA的靶序列：miR-208b、miR-1和miR-208a。
13.如权利要求1所述的溶瘤病毒，其中所述非癌性细胞和所述癌性细胞是脊髓细胞，并且其中所述至少两个miRNA靶序列是选自由以下组成的组的miRNA的靶序列：miR-219a、miR-9、miR-204、miR-577、miR-99a、miR-100、miR-132和miR-135。
14.如权利要求13所述的溶瘤病毒，其中所述至少两个miRNA靶序列是选自由以下组成的组的miRNA的靶序列：miR-219a、miR-9和miR-204。
15.如权利要求1所述的溶瘤病毒，其中所述非癌性细胞和所述癌性细胞是外周神经系统细胞，并且其中所述至少两个miRNA靶序列是选自由以下组成的组的miRNA的靶序列：miR-204、miR-1、miR-206、miR-9、miR-99a、miR-199b、miR-145、miR-100、miR-574。
16.如权利要求1所述的溶瘤病毒，其中所述非癌性细胞和所述癌性细胞是肝细胞，并且其中所述至少两个miRNA靶序列是选自由以下组成的组的miRNA的靶序列：miR-122和miR-126。
17.如权利要求1所述的溶瘤病毒，其中所述非癌性细胞和所述癌性细胞是平滑肌细胞，并且其中所述至少两个miRNA靶序列是选自由以下组成的组的miRNA的靶序列：miR-143和miR-145。
18.如权利要求1-17中任一项所述的溶瘤病毒，其中所述两个或更多个miR靶序列被并入miR-T盒中，所述miR-T盒被插入所述一种或多种必需病毒基因的5'非翻译区(UTR)或3'UTR中。
19.如权利要求18所述的溶瘤病毒，其中所述miR-T盒包含少于1000个核苷酸的长度。
20.如权利要求19所述的溶瘤病毒，其中所述miR-T盒包含约25与约500个核苷酸之间的长度。
21.如权利要求18所述的溶瘤病毒，其中所述miR-T盒包含约100与约500个核苷酸之间的长度。
22.一种重组溶瘤单纯疱疹病毒(HSV)，所述重组溶瘤单纯疱疹病毒包含：
(i)第一微小RNA(miRNA)靶序列盒(miR-TS盒)，所述第一微小RNA靶序列盒插入第一病毒基因中并且包含miR-124、miR-1和miR-143中的每一者的至少2个靶序列；
(ii)第二miR-TS盒，所述第二miR-TS盒插入第二病毒基因中并且包含miR-128、miR-219a和miR-122中的每一者的至少2个靶序列；以及
(iii)第三miR-TS盒，所述第三miR-TS盒插入第三病毒基因中并且包含miR-219a、miR-204和miR-128中的每一者的至少2个靶序列。
23.如权利要求22所述的重组HSV，所述重组HSV还包含插入第三病毒基因中的第三miR-TS盒，其中所述第三miR-TS盒包含：
(a)miR-137、miR-208b-3p和miR-126中的每一者的至少2个靶序列；或
(b)miR-137、miR-217和miR-126中的每一者的至少2个靶序列。
24.如权利要求22或23所述的重组HSV，其中所述miR-TS盒中的每一者包含所述各自miRNA中的每一者的4个靶序列。
25.如权利要求22-23中任一项所述的重组HSV，其中所述第一病毒基因是ICP4。
26.如权利要求22-23中任一项所述的重组HSV，其中所述第二病毒基因是ICP27。
27.如权利要求22-23中任一项所述的重组HSV，其中所述第三病毒基因是ICP34.5。
28.如权利要求23所述的重组HSV，其中所述第四病毒基因是UL8。
29.如权利要求22-28中任一项所述的重组HSV，其中非癌性细胞中所述重组HSV的复制与相同细胞类型的癌性细胞中所述重组HSV的复制相比减少，其中所述细胞选自由以下组成的组：神经元细胞、心脏细胞、肌肉细胞和肝细胞。
30.如权利要求22-29中任一项所述的重组HSV，其中所述第一miR-TS盒包含与SEQ IDNO:852至少95％相同的核酸序列。
31.如权利要求30所述的重组HSV，其中所述第一miR-TS盒包含SEQ ID NO:852的核酸序列或由SEQ ID NO:852的核酸序列组成。
32.如权利要求22-29中任一项所述的重组HSV，其中所述第二miR-TS盒包含与SEQ IDNO:853至少95％相同的核酸序列。
33.如权利要求32所述的重组HSV，其中所述第二miR-TS盒包含SEQ ID NO:853的核酸序列或由SEQ ID NO:853的核酸序列组成。
34.如权利要求22-29中任一项所述的重组HSV，其中所述第三miR-TS盒包含与SEQ IDNO:854至少95％相同的核酸序列。
35.如权利要求34所述的重组HSV，其中所述第三miR-TS盒包含SEQ ID NO:854的核酸序列或由SEQ ID NO:854的核酸序列组成。
36.如权利要求23-29中任一项所述的重组HSV，其中所述第四miR-TS盒包含与SEQ IDNO:855至少95％相同的核酸序列。
37.如权利要求36所述的重组HSV，其中所述第四miR-TS盒包含SEQ ID NO:855的核酸序列或由SEQ ID NO:855的核酸序列组成。
38.如权利要求1-37中任一项所述的重组HSV，所述重组HSV还包含编码有一种或多种有效负载分子的异源多核苷酸序列。
39.如权利要求38所述的重组HSV，其中所述异源多核苷酸序列编码选自由IL-12、CCL4和CXCL10组成的组的有效负载。
40.如权利要求38所述的重组HSV，其中所述异源多核苷酸序列编码两种或更多种选自由IL-12、CCL4和CXCL10组成的组的有效负载。
41.如权利要求38所述的重组HSV，其中所述异源多核苷酸序列编码三种包括IL-12、CCL4和CXCL10的有效负载。
42.一种重组溶瘤病毒，所述重组溶瘤病毒包含插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的基因座中的一个或多个微小RNA(miR)靶序列，其中所述病毒是单纯疱疹病毒(HSV)，并且其中所述一种或多种病毒基因选自由以下组成的组：UL8、ICP34.5、UL42、UL19、ICP4和ICP27。
43.如权利要求42所述的溶瘤病毒，其中所述一个或多个miR靶序列被并入病毒复制所需的所述一种或多种病毒基因的5'非翻译区(UTR)或3'UTR中。
44.如权利要求42或43所述的溶瘤病毒，其中所述miR靶序列是选自由以下组成的组的miR的靶序列：miR-122、miR-184、miR-34a、let7a、miR-145-5p、miR-199a-5p、miR-451a、miR-125a、miR-125a-5p、miR-126-3p、miR-233-3p、miR-143-3p、miR-1-3p、miR-133a-3p、miR-127a-3p、miR-133b、miR-134-3p、miR-124、miR-101、miR-125b、miR-145、miR-559、miR-213、miR-31-5p和miR-205p。
45.如权利要求42-44中任一项所述的溶瘤病毒，其中所述一个或多个miR靶序列的一个或多个拷贝被插入一种或多种病毒基因的基因座中。
46.如权利要求45所述的溶瘤病毒，其中所述一个或多个miR靶序列的两个、三个、四个或更多个拷贝被插入一种或多种病毒基因的基因座中。
47.如权利要求42-46中任一项所述的溶瘤病毒，其中与第二细胞中所述病毒的复制相比，第一细胞中所述病毒的复制减少或减弱，其中与所述第二细胞中能够结合至所述一个或多个miR靶序列的miR的表达相比，所述第一细胞具有增加的所述miR的表达。
48.如权利要求47所述的溶瘤病毒，其中所述第一细胞中所述miR的表达水平比所述第二细胞中所述miR的表达水平高至少5％。
49.如权利要求47所述的溶瘤病毒，其中所述第一细胞是非癌性细胞。
50.如权利要求47所述的溶瘤病毒，其中与所述第一细胞中能够结合至所述一个或多个miR靶序列的miR的表达相比，所述第二细胞具有降低的所述miR的表达。
51.如权利要求50所述的溶瘤病毒，其中所述第二细胞中所述miR的表达水平比所述第一细胞中所述miR的表达水平低至少5％。
52.如权利要求47所述的溶瘤病毒，其中所述第二细胞是癌性细胞。
53.如权利要求42所述的溶瘤病毒，其中miR-122靶序列的一个拷贝被插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的所述基因座中。
54.如权利要求53所述的溶瘤病毒，其中所述miR-122靶序列的四个拷贝被插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的所述基因座中。
55.如权利要求53或54所述的溶瘤病毒，其中所述一种或多种病毒基因是ICP27。
56.如权利要求53所述的溶瘤病毒，所述溶瘤病毒还包含插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的所述基因座中的miR-125a靶序列的一个拷贝。
57.如权利要求56所述的溶瘤病毒，其中所述miR-125a靶序列的四个拷贝被插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的所述基因座中。
58.如权利要求56或58所述的溶瘤病毒，其中所述一种或多种病毒基因是UL42。
59.如权利要求42-52中任一项所述的溶瘤病毒，其中miR-122靶序列的四个拷贝被插入ICP27的所述基因座中，并且miR-125a靶序列的一个拷贝被插入UL42的所述基因座中。
60.如权利要求42-52中任一项所述的溶瘤病毒，其中miR-122靶序列的一个拷贝被插入ICP27的所述基因座中，并且miR-125a靶序列的一个拷贝被插入UL42的所述基因座中。
61.如权利要求42-52中任一项所述的溶瘤病毒，其中miR-122靶序列的一个拷贝被插入ICP27的所述基因座中，并且miR-125a靶序列的三个拷贝被插入UL42的所述基因座中。
62.如权利要求42-52中任一项所述的溶瘤病毒，其中miR-122靶序列的四个拷贝被插入ICP27的所述基因座中，并且miR-125a靶序列的四个拷贝被插入UL42的所述基因座中。
63.一种重组溶瘤病毒，所述重组溶瘤病毒包含：
(a)插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的基因座中的一个或多个微小RNA(miR)靶序列；以及
(b)一种或多种多核苷酸，所述一种或多种多核苷酸编码：
(i)一种或多种蛋白质或寡核苷酸，其中所述蛋白质或寡核苷酸降低miR、基因或金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP)的表达或抑制miR、基因或金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP)的功能；或
(ii)蛋白酶活化的抗体；
其中所述病毒是HSV，其中所述一种或多种病毒基因选自由以下组成的组：UL42、UL19、ICP4和ICP27。
64.如权利要求63所述的溶瘤病毒，其中所述miR是致癌性miR或微环境重塑miR。
65.如权利要求64所述的溶瘤病毒，其中所述致癌性miR选自表4中列出的miR。
66.如权利要求63所述的溶瘤病毒，其中所述基因是致癌基因。
67.如权利要求66所述的溶瘤病毒，其中所述致癌基因选自表7中列出的基因。
68.如权利要求63所述的溶瘤病毒，其中所述微环境重塑miR选自表5中列出的miR。
69.如权利要求22所述的溶瘤病毒，其中所述一个或多个miR靶序列被并入病毒复制所需的所述一种或多种病毒基因的5'非翻译区(UTR)或3'UTR中。
70.如权利要求69所述的溶瘤病毒，其中所述miR靶序列是选自由以下组成的组的miR的靶序列：miR-122、miR-184、miR-34a、let7a、miR-145-5p、miR-199a-5p、miR-451a、miR-125a、miR-125a-5p、miR-126-3p、miR-233-3p、miR-143-3p、miR-1-3p、miR-133a-3p、miR-127a-3p、miR-133b、miR-134-3p、miR-124、miR-101、miR-125b、miR-145、miR-559、miR-213、miR-31-5p和miR-205p。
71.如权利要求63所述的溶瘤病毒，其中所述一个或多个miR靶序列的一个或多个拷贝被插入一种或多种病毒基因的基因座中。
72.如权利要求71所述的溶瘤病毒，其中所述一个或多个miR靶序列的两个、三个、四个或更多个拷贝被插入一种或多种病毒基因的基因座中。
73.如权利要求63-72中任一项所述的溶瘤病毒，其中miR-122靶序列的一个拷贝被插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的所述基因座中。
74.如权利要求73所述的溶瘤病毒，其中所述miR-122靶序列的四个拷贝被插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的所述基因座中。
75.如权利要求73或74所述的溶瘤病毒，其中所述一种或多种病毒基因是ICP27。
76.如权利要求73所述的溶瘤病毒，所述溶瘤病毒还包含插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的所述基因座中的miR-125a靶序列的一个拷贝。
77.如权利要求76所述的溶瘤病毒，其中所述miR-125a靶序列的四个拷贝被插入病毒复制所需的一种或多种病毒基因的所述基因座中。
78.如权利要求76或77所述的溶瘤病毒，其中所述一种或多种病毒基因是UL42。
79.如权利要求63所述的溶瘤病毒，其中miR-122靶序列的四个拷贝被插入ICP27的所述基因座中，并且miR-125a靶序列的一个拷贝被插入UL42的所述基因座中。
80.如权利要求63所述的溶瘤病毒，其中miR-122靶序列的一个拷贝被插入ICP27的所述基因座中，并且miR-125a靶序列的一个拷贝被插入UL42的所述基因座中。
81.如权利要求63所述的溶瘤病毒，其中miR-122靶序列的一个拷贝被插入ICP27的所述基因座中，并且miR-125a靶序列的三个拷贝被插入UL42的所述基因座中。
82.如权利要求63所述的溶瘤病毒，其中miR-122靶序列的四个拷贝被插入ICP27的所述基因座中，并且miR-125a靶序列的四个拷贝被插入UL42的所述基因座中。
83.如权利要求63所述的溶瘤病毒，其中所述TIMP选自TIMP1、TIMP2、TIMP3和TIMP4。
84.如权利要求63所述的溶瘤病毒，其中所述寡核苷酸是shRNA或诱饵寡核苷酸。
85.如权利要求63所述的溶瘤病毒，其中所述蛋白质是核酸酶、双特异性T细胞衔接器(BiTE)、抗免疫抑制性蛋白或免疫原性抗原。
86.如权利要求85所述的溶瘤病毒，其中所述核酸酶选自成簇规律间隔的短回文重复序列(CRISPR)相关的核酸内切酶、锌指核酸酶(ZFN)或转录活化因子样效应物核酸酶(TALEN)。
87.如权利要求86所述的溶瘤病毒，其中所述CRISPR相关的核酸内切酶选自SpCas9、SpCas9-HF1、SpCas9-HF2、SpCas9-HF3、SpCas9-HF4、SaCas9、FnCpf、FnCas9、eSpCas9、C2C1、C2C3、Cpf1、Casl、CaslB、Cas2、Cas3、Cas4、Cas5、Cas6、Cas7、Cas8、Cas9、Cas10、Csyl、Csy2、Csy3、Csel、Cse2、Cscl、Csc2、Csa5、Csn2、Csm2、Csm3、Csm4、Csm5、Csm6、Cmrl、Cmr3、Cmr4、Cmr5、Cmr6、Csbl、Csb2、Csb3、Csxl7、Csxl4、Csx10、Csx16、CsaX、Csx3、Csxl、Csxl5、Csfl、Csf2、Csf3和Csf4。
88.如权利要求87所述的溶瘤病毒，所述溶瘤病毒还包含编码tracr-RNA(trRNA)和crispr-RNA(crRNA)的异源多核苷酸，其中所述crRNA靶向编码miR或TIMP的基因组DNA序列，并且其中所述trRNA促进CRISPR相关的核酸内切酶的结合和活化。
89.如权利要求85所述的溶瘤病毒，其中所述抗免疫抑制性蛋白是抗调节性T细胞(Treg)蛋白或抗骨髓来源的抑制细胞(MDSC)蛋白。
90.如权利要求85所述的溶瘤病毒，其中所述抗免疫抑制性蛋白是VHH来源的阻断剂或VHH来源的BiTE。
91.如权利要求63-90中任一项所述的溶瘤病毒，其中所述蛋白质诱导抗肿瘤免疫应答。
92.如权利要求91所述的溶瘤病毒，其中所述蛋白质结合至细胞表面上表达的抗原，其中所述抗原选自由以下组成的组：EpCAM、CTLA-4、PD1、FGF2、FGFR/FGFR2b、内皮素B受体和SEMA4D。
93.如权利要求91所述的溶瘤病毒，其中所述蛋白质选自叶酸、IFNβ、A2A、CCL5、CD137、CD200、CD38、CD44、CSF-1R、CXCL10、CXCL13、IL-12、IL-15、IL-2、IL-21、IL-35、ISRE7、LFA-1、NG2(也称为SPEG4)、SMAD蛋白、STING、TGFβ和VCAM1。
94.如权利要求63所述的溶瘤病毒，其中所述至少一种蛋白酶活化的抗体被并入病毒糖蛋白包膜中。
95.如权利要求63或94所述的溶瘤病毒，其中所述蛋白酶活化的抗体由选自半胱氨酸组织蛋白酶、天冬氨酸组织蛋白酶、激肽释放酶(hK)、丝氨酸蛋白酶、半胱天冬酶、基质金属蛋白酶(MMP)和解整合素金属蛋白酶(ADAM)的蛋白酶活化。
96.如权利要求95所述的溶瘤病毒，其中所述蛋白酶选自组织蛋白酶K、组织蛋白酶B、组织蛋白酶L、组织蛋白酶E、组织蛋白酶D、hK1、PSA(hK3)、hK10、hK15、uPA、uPAR、MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11、MMP-12、MMP-13、MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-18、MMP-19、MMP-20、MMP-21、MMP-23A、MMP-23B、MMP-24、MMP-25、MMP-26、MMP-27、MMP-28或表6中列出的蛋白酶。
97.如权利要求63或94所述的溶瘤病毒，其中所述蛋白酶活化的抗体结合至由癌细胞或在癌症微环境中比由非癌细胞或在非癌症微环境中更高表达的蛋白质。
98.如权利要求97所述的溶瘤病毒，其中所述蛋白酶活化的抗体结合NKG2D、c-met、HGFR、CD8、硫酸乙酰肝素、VSPG4(也称为NG2)、EGFR、EGFRvIII、CD133、CXCR4、癌胚抗原(CEA)、CLC-3、膜联蛋白II、人转铁蛋白受体或EpCAM。
99.如权利要求63-98中任一项所述的溶瘤病毒，其中所述一种或多种多核苷酸被插入所述病毒基因组的基因座中，或被插入所述病毒基因组的两个基因座之间。
100.如权利要求99所述的溶瘤病毒，其中所述病毒基因基因座选自由以下组成的组：内部重复接头区域(包含一个拷贝的二倍体基因ICP0、ICP34.5、LAT、ICP4中的每一者和ICP47启动子)、ICP0、LAT、UL1、UL5、UL6、UL7、UL8、UL9、UL11、UL12、UL14、UL15、UL17、UL18、UL19、UL20、UL22、UL25、UL26、UL26.5、UL27、UL28、UL29、UL30、UL31、UL32、UL33、UL34、UL35、UL36、UL37、UL38、UL39、UL40、UL42、UL48、UL49、UL52、UL53、UL54、ICP0、ICP4、ICP22、ICP27、ICP47、γ-34.5、US3、US4、US5、US6、US7、US8、US9、US10、US11和US12。
101.一种核酸分子，所述核酸分子编码如前述权利要求中任一项所述的溶瘤病毒。
102.一种病毒原液，所述病毒原液包含如权利要求1-100中任一项所述的溶瘤病毒。
103.一种组合物，所述组合物包含如权利要求42-100中任一项所述的溶瘤病毒和药学上可接受的载剂。
104.一种杀死癌性细胞的方法，所述方法包括在足以使溶瘤病毒在所述癌性细胞内感染并复制的条件下使所述癌性细胞暴露于如权利要求1-100中任一项所述的所述溶瘤病毒或其组合物，并且其中所述溶瘤病毒在所述癌性细胞内的复制导致细胞死亡。
105.如权利要求104所述的方法，其中与非癌性细胞中能够结合至所述一个或多个miR靶序列的miR的表达相比，所述癌性细胞具有降低的所述miR的表达。
106.如权利要求105所述的方法，其中所述癌性细胞中所述miR的表达水平比所述非癌性细胞中所述miR的表达水平低至少5％。
107.如权利要求104-106中任一项所述的方法，其中在癌性细胞中所述溶瘤病毒的复制增加或维持，伴随能够结合至所述一个或多个miR靶序列的所述miR的表达降低。
108.如权利要求107所述的方法，其中与所述非癌性细胞中的病毒复制相比，在所述癌性细胞中所述病毒复制大至少5％。
109.如权利要求104-108中任一项所述的方法，其中所述细胞是在体内。
110.如权利要求109所述的方法，其中所述细胞是在肿瘤内。
111.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如权利要求1-100中任一项所述的溶瘤病毒或其组合物。
112.如权利要求111所述的方法，其中所述受试者是小鼠、大鼠、兔、猫、狗、马、非人灵长类动物或人。
113.如权利要求111或112所述的方法，其中所述溶瘤病毒或其组合物经静脉内、皮下、肿瘤内、肌肉内或鼻内施用。
114.如权利要求111所述的方法，其中所述癌症选自肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、结肠直肠癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、头颈癌、甲状腺癌、恶性神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和边缘区淋巴瘤(MZL)。
115.如权利要求114所述的方法，其中所述肺癌是小细胞肺癌或非小细胞肺癌。
116.如权利要求114所述的方法，其中所述肝癌是肝细胞癌(HCC)。
117.如权利要求38所述的重组HSV或如权利要求63-90中任一项所述的重组溶瘤病毒，其中所述有效负载分子或蛋白质是抗FAP/抗CD3双特异性T细胞衔接器。
118.如权利要求38所述的重组HSV或如权利要求63-90中任一项所述的重组溶瘤病毒，其中所述有效负载分子或蛋白质是抗PD1-Fc-41BBL蛋白。
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