CN111494636A - Mct1抑制剂的应用及含有其的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了MCT1抑制剂的应用及含有其的药物组合物，属于生物医药技术领域。本发明所述的MCT1抑制剂在制备抗卵巢癌药物中的应用，其通过降低卵巢癌细胞中MCT1表达水平，起到抗卵巢癌的作用。本发明首次发现了MCT1的microRNA调控机制，MCT1能够有效地促进肿瘤细胞的增殖；且通过MCT1，肿瘤细胞能够将乳酸排除细胞外，利于肿瘤细胞的生长。本发明的miRNA199a‑5p能够有效参与MCT1的调控，抑制MCT1的表达。

Description

MCT1抑制剂的应用及含有其的药物组合物
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及MCT1抑制剂的应用及含有其的药物组合物。
背景技术
恶性肿瘤的能量代谢失调是其重要的恶性特征之一，涉及到多种基因的表达及活性改变。癌细胞即使在有氧条件下也进行糖酵解的代谢过程，称之为“Warburg效应”。癌细胞快速增殖的高耗能状态和糖酵解的低产能效率形成一对矛盾。这就需要癌细胞摄取并消耗大量的葡萄糖来提供所需能量，同时糖酵解的不完全降解产物也为癌细胞的增殖提供NADPH的碳源。糖酵解产生的终产物丙酮酸并不进入三羧酸循环而是转换成乳酸排出细胞外。乳酸的排出对于维持癌细胞的代谢及酸碱平衡非常重要。
单羧酸转运蛋白家族的成员MCT1、2、3、4为癌细胞转运乳酸的蛋白，其中MCT1在癌组织中起到更重要的作用。鉴于癌细胞糖代谢异常在癌细胞的增殖中起到的关键作用，而目前关于MCT1在卵巢癌中的调控机制并不完全清楚，对此机制的深入研究是一个非常重要的科学问题。因此，明确MCT1在卵巢癌的乳酸转运功能及其对细胞增殖、侵袭、转移、成瘤性的影响，以及MCT1的microRNA调节机制深化卵巢癌能量代谢异常的研究，为卵巢癌提供新的药物靶点，成为本领域人员亟待解决的问题。
发明内容
基于上述问题，本发明提供了MCT1抑制剂在制备抗卵巢癌药物中的应用，其通过降低卵巢癌细胞中MCT1表达水平，起到抗卵巢癌的作用。
本发明还提供了包含MCT1抑制剂的组合物。
本发明采用的技术方案如下：
本发明所述的MCT1抑制剂在制备抗卵巢癌药物中的应用。
本发明的技术方案中，所述MCT1抑制剂为降低卵巢癌细胞中MCT1表达水平的化合物、生物分子或制剂。
本发明首次发现了MCT1能够有效地促进肿瘤细胞的增殖，其抑制剂能够上调MCT1的表达。通过抑制MCT1的表达，能够有效实现抑制卵巢癌细胞的增殖、迁移、侵袭，促进卵巢癌细胞的凋亡，从而起到抗卵巢癌的作用。
本发明的部分实施方案中，所述MCT1抑制剂包括miRNA199a-5p。
miRNA199a-5p的核苷酸序列为：CCCAGUGUUCAGACUACCUGUUC。
本发明的miRNA199a-5p能够有效参与MCT1的调控，有效减少MCT1蛋白水平的表达，其抑制剂能够有效的上调MCT1的表达。
本发明的部分实施方案中，所述抗卵巢癌药物包括抑制卵巢癌细胞增殖的药物、或/和抑制卵巢癌细胞迁移的药物、或/和抑制卵巢癌细胞侵袭的药物、或/和促进卵巢癌细胞凋亡的药物。
本发明的部分实施方案中，所述药物包括促进卵巢癌细胞的乳酸累积的药物。
本发明意外地发现，通过MCT1，肿瘤细胞能够将乳酸排除细胞外，从而减少肿瘤细胞酸中毒，有利于肿瘤细胞的生长。通过抑制MCT1的表达，能够有效促进卵巢癌细胞的乳酸累积。
本发明的部分实施方案中，所述抑制剂用于制备增强卵巢癌细胞对抗肿瘤药物的敏感性的药物。
本发明提供的药物组合物，包括所述的MCT1抑制剂、以及药学上可接受的药物载体。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明首次发现了MCT1的microRNA调控机制，MCT1能够有效地促进肿瘤细胞的增殖；且通过MCT1，肿瘤细胞能够将乳酸排除细胞外，从而减少肿瘤细胞酸中毒，有利于肿瘤细胞的生长。本发明的miRNA199a-5p能够有效参与MCT1的调控。癌细胞转染miRNA199a-5p后，miRNA199a-5p能够有效减少MCT1蛋白水平的表达，其抑制剂能够有效的上调MCT1的表达。
附图说明
附图1为实施例1的MCT1的表达水平电泳图。
附图2为实施例1的培养基中乳酸含量检测结果图。
附图3为不同浓度的MCT1抑制剂对SKOV3卵巢癌细胞增殖能力的影响图。
附图4为转染miRNA-29c及miRNA-29c-inhibitor的SKOV3卵巢癌细胞中MCT1表达水平电泳图。
附图5为转染miRNA-29c及miRNA-29c-inhibitor的SKOV3卵巢癌细胞中MCT1表达水平结果图。
附图6为转染miRNA27a-3p及miRNA27a-3p-inhibitor的SKOV3卵巢癌细胞中MCT1表达水平电泳图。
附图7为转染miRNA27a-3p及miRNA27a-3p-inhibitor的SKOV3卵巢癌细胞中MCT1表达水平结果图。
附图8为转染miRNA506-3p及miRNA506-3p-inhibitor的SKOV3卵巢癌细胞中MCT1表达水平电泳图。
附图9为转染miRNA506-3p及miRNA506-3p-inhibitor的SKOV3卵巢癌细胞中MCT1表达水平结果图。
附图10为转染miRNA199a-5p及miRNA199a-5p-inhibitor的SKOV3卵巢癌细胞中MCT1表达水平结果图。
附图11为转染miRNA199a-5p及miRNA199a-5p-inhibitor的SKOV3卵巢癌细胞中MCT1表达水平电泳图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例通过构建pcDNA3.1-MCT1真核表达载体转染SKOV3卵巢癌细胞，应用Western Blot的方法检测MCT1的表达水平，并检测培养基中乳酸含量。具体为：
1.配制分离胶(下层胶)：玻璃板经以下步骤清洗：洗涤液洗净、自来水冲洗、ddH2O冲洗、晾干、68℃烤箱烤干。取出玻璃板，冷却至室温后，安装玻璃制胶板。下层胶的丙烯酰胺浓度根据所需分离的蛋白分子量而定，一般选用8-10％，可分离大部分的蛋白。根据SDS-PAGE配胶表配制分离胶，然后用1000μL加样枪灌胶，然后以正丁醇或者ddH2O压胶，保证胶面平整。室温下，约半个小时后，分离胶完全聚合，此时压胶面会出现一条明显的线。注意事项：1)配胶时，加入APS和TEMED后，胶就开始凝聚，需立即搅拌，速度以尽量不出气泡为宜，之后马上灌胶；2)保证足够的距离，使梳齿底部到分离胶有1～1.5cm距离，凝固后，胶会下降0.5cm左右；加入正丁醇或ddH2O需缓慢，防止O2进入抑制聚合反应。
2.配制沉积胶(上层胶)：上层胶的丙烯酰胺浓度一般为4％或者5％。待分离胶完全聚合，开始配制沉积胶，在加入APS和TEMED前，将沉积胶表面的正丁醇或水倒净，用滤纸吸干残余，然后灌沉积胶，使其液面高于矮玻璃板最上缘，立即插入梳齿。约30min后，沉积胶聚合。配置好的胶可用保鲜膜包好(加入少量ddH2O)，保存于4℃冰箱，不超过4天。
3.电泳：取出蛋白样品，在冰上冻融后，低速离心使管壁上的样品全部沉入管底，置于冰上待用。将配制好的胶装配到电泳槽中，加入电泳缓冲液，使其充满内槽，确保整个电泳过程中，电泳缓冲液需浸没矮玻璃板上缘。拔出梳齿，按顺序加样；未加样的上样孔中加入20μL 1×SDS上样缓冲液。加样速度需适中，每加一个样品换一个枪头，防止样品间交叉污染。沉积胶部分用60～80V电压，待样品越过沉积胶进入分离胶，加大电压至100～120V，当溴酚蓝到达胶底部时停止电泳，进行转膜。
4.湿法转膜：提前配好转膜缓冲液，并将其预冷。剪取合适大小的PVDF膜，用圆珠笔做好标记(不可用水笔或记号笔)，浸泡于甲醇使其激活(1-2min)。待电泳结束，将胶从玻璃板中取出浸入事先准备好的转膜缓冲液中，安装转移装置“三明治结构”从上到下依次为；三层滤纸→膜→胶→三层滤纸(每层均需确保无气泡)，置于转膜槽，加满转膜缓冲液，100V恒压转膜，根据蛋白的分子量设定转膜时间。由于转膜过程中产生大量热量，会影响转膜效果，因此转膜槽一般需置于冰水中，以加快散热。
5.上抗体及显影：转膜结束后，取出PVDF膜，用PBST吸取残留转膜液，弃PBST，加入5％脱脂牛奶(PBST配制)，在脱色摇床室温封闭2小时；PBST洗膜，取出残留牛奶，然后上一抗(5％BSA稀释，PBST配制，可加入0.05％叠氮钠防腐)，4℃层析柜中缓慢振摇过夜；第二天取出膜，置于脱色摇床上，PBST洗三遍，每次5分钟；加二抗，稀释于5％脱脂牛奶，室温摇床上振摇2小时，摇速适中；PBST洗5分钟×3次，然后显影。按照ECL发光液说明书推荐比例使用。在暗室中曝片。
肿瘤细胞通过酵解方式代谢，产生大量乳酸，乳酸在细胞内的积累不利于肿瘤细胞的生长。因此乳酸的转运对肿瘤细胞具有重要的影响。本实施例通过构建pcDNA3.1-MCT1真核表达载体转染SKOV3卵巢癌细胞，应用Western Blot的方法检测MCT1的表达水平，结果如图1所示，转染pcDNA3.1-MCT1的SKOV3卵巢癌细胞中MCT1的表达显著增加。
检测培养基中乳酸含量。使用Enzy ChromTM乳酸测定试剂盒(ECLC-100)(美国海沃德生物测定系统)对培养液中的乳酸浓度进行测定。应用一系列一定浓度的乳酸溶液，绘制出乳酸标准曲线。将细胞接种到12孔培养板中培养48小时，然后取20μL培养液，用565nm分光光度仪进行测量分析。结果如图2所示，过表达MCT1能够有效增加培养基中乳酸的含量(P<0.05)，即通过MCT1，细胞能够将乳酸排除细胞外，从而减少细胞酸中毒，有利于细胞的生长。
实施例2
MTT法检测细胞增殖
1.接种细胞：取对数生长期细胞用含10％胎小牛血清得培养液配成单个细胞悬液，以每孔1×104个细胞接种到96孔板，每孔体积200μl，37℃，5％CO2培养箱中培养24h。
2.用不同浓度的MCT1抑制剂AR-C155858(0，10，50，100，200μmol/L)处理细胞，37℃，5％CO2培养箱中继续培养24h。
3.呈色：培养后的细胞中，每孔加MTT溶液(5mg/ml用PBS配)20μl，继续孵育4小时，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液，对于悬浮细胞需要离心后再吸弃孔内培养上清液。每孔加150μl DMSO，振荡10分钟，使结晶物充分融解。
4.比色：选择490nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值，记录结果，以时间为横坐标，吸光值为纵坐标绘制细胞生长曲线。
为明确MCT1对肿瘤细胞的影响，通过MCT1抑制剂AR-C155858处理SKOV3卵巢癌细胞，通过MTT法检测肿瘤细胞的增殖。
通过使用不同的浓度的MCT1抑制剂AR-C155858处理的SKOV3卵巢癌细胞，通过MTT法检测肿瘤细胞的增殖，结果如附图3所示：随着MCT1抑制剂的浓度增高，SKOV3卵巢癌细胞增殖能力下降。其增殖能力有明显的下降(p<0.05)，表明MCT1能够有效地促进肿瘤细胞的增殖。
实施例3
脂质体转染
参照Invitrogen公司的脂质体转染步骤，将miRNA溶于一定体积的无血清Opti-MEM培养基中，混合均匀。将适量Lipofectamine 2000加入等体积的无血清Opti-MEM中，混合均匀。在室温下孵育5分钟然后将前者混合物逐滴滴入后者混合物中，边滴边晃动，使上述两种混合物混合均匀。在室温下孵育25分钟。吸去培养皿中的培养基，然后加入转染混合物。细胞在37℃，5％CO2培养箱中培养6个小时后换成正常完全培养基。
常规培养卵巢癌细胞，化学合成(广州锐博生物)能够结合MCT1的miRNA-199a-5p及miRNA-199a-5p-inhibitor，miRNA-29c及miRNA-29c-inhibitor，miRNA-27a-3p及miRNA-27a-3p inhibitor，miRNA-506-3p及miRNA-506-3p-inhibitor，利用lipofectamine2000miRNA转染试剂分别转染SKOV3卵巢癌细胞，应用Western blot方法检测MCT1在转染miRNA及其抑制剂后的MCT1的表达情况。本实施例中Western blot方法同实施例1。
如附图4和5所示，转染miRNA-29c的SKOV3卵巢癌细胞中MCT1表达水平较空白组及对照组无变化，加入miRNA-29c抑制剂的SKOV3卵巢癌细胞中MCT1表达水平较空白组及对照组亦未发生变化。
如附图6和7所示，转染miRNA27a-3p的SKOV3卵巢癌细胞中MCT1表达水平较空白组及对照组无变化，加入miRNA27a-3p-inhibitor的SKOV3卵巢癌细胞中MCT1表达水平较空白组及对照组亦未发生变化。
如附图8和9所示，加入miRNA506-3p-inhibitor的SKOV3卵巢癌细胞中MCT1表达水平较空白组及对照组亦未发生变化，加入miRNA506-3p-inhibitor的SKOV3卵巢癌细胞中MCT1表达水平较空白组及对照组亦未发生变化。
如附图10所示，转染miRNA199a-5p的SKOV3卵巢癌细胞中MCT1表达水平较空白组及对照组显著下降，加入miRNA199a-5p-inhibitor的SKOV3卵巢癌细胞中MCT1表达水平较空白组及对照组显著增加。
结果表明miRNA199a-5p能够有效参与MCT1的调控。癌细胞转染miRNA199a-5p后，Western Blot检测发现miRNA199a-5p能够有效减少MCT1蛋白水平的表达，miRNA-199a-5p-inhibitor能够有效的上调MCT1的表达。而miRNA29c，miRNA27a-3p，miRNA506-3p均未表现出对MCT1明显的调控关系。
实施例4
报告基因检测
实验前一天，消化并接种293T细胞于24孔板中，置于5％CO2、饱和湿度的37℃培养箱内培养过夜。等细胞密度达到70％时，使用脂质体将pre-miRNA199a-5p或pre-miR-NC(50nM)、0.2μg野生型或突变型报告基因质粒(携带萤火虫荧光素酶基因)、0.05μg pGL4.74质粒(带海肾荧光素酶基因，作为内参)共同转染入293T细胞，继续培养。转染24-48小时后，弃培养基，预冷PBS润洗一遍，弃PBS。按照Promega双报告基因检测试剂盒的说明进行，每孔加入200μL裂解液，冰上静置10分钟后，吸至1.5mL离心管内，4℃、12000r/min离心15分钟，然后各取50μL裂解液至荧光报告基因检测板中。为了保证检测数据的准确性，每孔样品做三个复孔。最后在GloMax仪(美国Promega-GloMax GloMaxTM 96微孔板发光检测仪)上检测荧光素酶值。
合成MCT1的3’UTR序列，插入PGL3-control载体中，与miRNA199a-5p或其抑制剂及海肾荧光素酶载体pRT-TK同时转染293T或卵巢癌细胞，24小时后荧光素检测仪检测报告基因表达情况。得到阳性结果后，突变载体中MCT1的3’UTR mir-199a的结合位点，检测其调控情况。
结果发现：过表达miRNA199a-5p使MCT1野生型报告基因的荧光素酶活性下降，而miRNA199a-5p对突变体的荧光素酶活性没有明显影响，这一结果初步提示MCT1为miRNA199a-5p的靶点。
实施例5
构建表达miRNA199a-5p的卵巢癌稳定细胞株模型：分别合成miRNA199a-5p的过表达和干扰表达的OligoDNA，插入至带有EGFP的pLVTHM载体中，对插入好的质粒进行测序，将测序正确的质粒转染293T细胞进行病毒包装，转染48小时后收集病毒上清液，离心过滤后分装，用于细胞感染。将病毒上清分别感染卵巢癌细胞，并加入浓度为5μg/ml的聚凝胺以增加感染效率，24小时后更换为完全培养基，感染72小时后荧光显微镜下观察GFP的发光情况。利用流式细胞仪分选GFP阳性细胞为目的细胞，成功构建表达miR-199a-5p的卵巢癌稳定细胞株。提取相应mRNA和蛋白质，应用Western blot的方法检测MCT1的表达水平。
结果如附图11所示，结果表明：转染miRNA199a-5p的SKOV3卵巢癌细胞中MCT1表达水平下降，而干扰其表达后，MCT1的表达水平显著升高，miRNA199a-5p可抑制MCT的表达。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
SEQUENCE LISTING
<110> 中国人民解放军空军军医大学
<120> MCT1抑制剂的应用及含有其的药物组合物
<130> 20200616
<160> 1
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工合成
<400> 1
cccaguguuc agacuaccug uuc 23

Claims (8)

1.MCT1抑制剂在制备抗卵巢癌药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述MCT1抑制剂为降低卵巢癌细胞中MCT1表达水平的化合物、生物分子或制剂。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述MCT1抑制剂包括miRNA199a-5p。
4.根据权利要求3的应用，其特征在于，miRNA199a-5p的核苷酸序列为：CCCAGUGUUCAGACUACCUGUUC。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗卵巢癌药物包括抑制卵巢癌细胞增殖的药物、或/和抑制卵巢癌细胞迁移的药物、或/和抑制卵巢癌细胞侵袭的药物、或/和促进卵巢癌细胞凋亡的药物。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包括促进卵巢癌细胞的乳酸累积的药物。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包括增强卵巢癌细胞对抗肿瘤药物敏感性的药物。
8.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的MCT1抑制剂、以及药学上可接受的药物载体。
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