EP1124538A2 - Zusammensetzung für die parenterale applikation von wirkstoffen - Google Patents

Zusammensetzung für die parenterale applikation von wirkstoffen

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EP1124538A2
EP1124538A2 EP99948917A EP99948917A EP1124538A2 EP 1124538 A2 EP1124538 A2 EP 1124538A2 EP 99948917 A EP99948917 A EP 99948917A EP 99948917 A EP99948917 A EP 99948917A EP 1124538 A2 EP1124538 A2 EP 1124538A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
composition according
composition
microparticles
water
polysaccharide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP99948917A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jürgen Grande
Silke Schuth
Gitte Böhm
Holger Bengs
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suedzucker AG
Original Assignee
Celanese GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celanese GmbH filed Critical Celanese GmbH
Publication of EP1124538A2 publication Critical patent/EP1124538A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Definitions

  • composition for the parenteral application of active ingredients are provided.
  • the present invention relates to a composition for the parenteral application of active ingredients comprising a particulate carrier material based on polysaccharide and a stable suspension thereof.
  • active substance carriers are of importance which meet the requirements of the respective
  • Administration form are optimally adapted, which can be applied gently and which can have a targeted influence on the biodistribution, bioavailability or absorption of an active ingredient.
  • the active substance carriers in the organism should disintegrate in a controlled manner, on the one hand to enable controlled release of the active substance over a longer period of time if necessary and on the other hand to ensure the biocompatible degradation of the carrier.
  • an active ingredient carrier For parenteral application e.g. B. by means of injection, an active ingredient carrier must be selected which can form a stable suspension and has excellent cannula mobility, in particular with a very small cannula diameter. From the point of view of biocompatibility, the suspension stability should also be guaranteed without the addition of dispersing agents.
  • US Pat. No. 4,451,452 describes a composition for parenteral administration, the polymer used being a biodegradable carrier material which is naturally water-soluble and contains hydroxyl groups and which has been rendered water-insoluble by partial esterification.
  • Various compounds such as polyvinyl alcohol or amylose are mentioned as examples of the water-soluble polymer.
  • the carrier material for the injection as a suspension it is proposed to use the carrier material in the form of particles together with an emulsifying aid such as low molecular weight polyvinyl alcohol.
  • WO 96/39464 describes suspensions of particles made of a crosslinked water-soluble polymer suitable for injection, which can still pass cannulas with a comparatively small diameter of 20 gauge (corresponding to a diameter of 0.9 mm and a length of 40 mm).
  • water-soluble polymers examples include a. called natural polysaccharides like amylose.
  • US Patent No. 1, 143,219 describes a process for making a stable suspension from an amylose material obtained from an amylose-rich starch.
  • the amylose-rich starch is first degraded by acid hydrolysis and the water-insoluble degradation products obtained are then mechanically comminuted until the material is distributed so finely that it can form a stable suspension.
  • the particles obtained are very inconsistent in size and shape and therefore have to be subjected to additional classification processes. There is also no indication of a potential suitability for parenteral use.
  • composition for parenteral administration which contains a carrier material which can form a stable suspension even without the addition of appropriate auxiliaries, has a high cannula compatibility and has excellent biocompatibility.
  • the carrier material should have a depot effect and be suitable for the controlled release of active ingredient.
  • composition for the parenteral administration of active substances which is a carrier material and at least one Contains active ingredient, wherein the carrier material contains spherical microparticles with an average diameter of 1 nm to 100 microns, which consist entirely or partially of at least one water-insoluble linear polysaccharide.
  • spherical microparticles according to the invention which consist wholly or partly of water-insoluble linear polysaccharides is essential for solving this problem.
  • Microparticles of this type are distinguished by a high degree of uniformity in size and shape and therefore have excellent cannula mobility even with a very small cannula diameter. In addition, they form slightly stable suspensions even without the addition of dispersing agents.
  • microparticles used according to the invention are distinguished by high biocompatibility.
  • Biodegradation is understood to mean any process that takes place in vivo, which leads to a degradation or destruction of the compounds, in particular the polysaccharides. This includes z. B. hydrolytic or enzymatic
  • the spherical microparticles used as carrier material have an average diameter dn (number average) of 1 nm to 100 ⁇ m, preferably 100 nm to 10 ⁇ m, and particularly preferably 1 ⁇ m to 5 ⁇ m.
  • Spherical microparticles are to be understood as microparticles which have approximately spherical shape.
  • a sphere is described by axes of the same length that start from a common origin and are directed into space Define the radius of the sphere in all spatial directions, the spherical particles can deviate from the ideal length of the sphere by 1% to 40%. The deviation is preferably 25% or less, particularly preferably 15% or less.
  • the surface of the spherical particles can be compared macroscopically with a raspberry, the depth of irregularities on the particle surface, such as indentations or cuts, being at most 20%, preferably 10%, of the mean diameter of the spherical microparticles.
  • the specific surface area of the microparticles is generally from 1 m 2 / g to 100 m 2 / g, preferably 1.5 m 2 / g to 20 m 2 / g and particularly preferably 3 m 2 / g to 10 m 2 / g.
  • the mean values used here are defined as follows:
  • the spherical microparticles are prepared by dissolving the water-insoluble linear polysaccharide or a mixture of several of these and, if appropriate, further biocompatible polymers in a solvent, for. B. DMSO, introducing the solution into a precipitant, e.g. B. water, preferably at a temperature of 20 ° C to 60 ° C, if necessary cooling the solution to a temperature of minus 10 ° C to plus 10 ° C and separating the particles formed.
  • a precipitant e.g. B. water
  • the dissolving process of the poiysaccharide used as the starting material can take place at room temperature or higher temperatures.
  • the properties of the microparticles such as size, surface structure, porosity, etc., as well as the process control can be influenced.
  • Suitable additives are e.g. surfactants such as sodium dodecyl sulfate,
  • Alkyl polyglycol ether ethylene oxide-propylene oxide block copolymers (e.g. Pluronic
  • alkyl polyglycol ether sulfates generally alkyl sulfates and fatty acid glycol esters
  • sugars such as e.g. Fructose, sucrose, glucose, water-soluble cellulose or hot-water-soluble poly-alpha-D-glucan such as e.g. native or chemically modified starches, poly-alpha-D-glucans obtained from these starches and starch-analogous compounds.
  • additives are usually added to the precipitant.
  • the amount used depends on the individual case and the desired
  • crosslinking agents in the production of the particles can be dispensed with.
  • Linear water-insoluble polysaccharides for the purposes of the present invention
  • Polysaccharides which are made up of Monosaccharide ⁇ , Disacchariden or other monomeric building blocks in such a way that the individual building blocks are always linked in the same way.
  • Each basic unit or building block defined in this way has exactly two links, one each to a different monomer. The only exception are the two basic units that form the beginning and the end of the polyaccharide. These have only one link to another monomer and form the end groups of the linear polyaccharide.
  • the linear water-insoluble polysaccharides have a maximum degree of branching of 8%, i.e. they have a maximum of 8 branches per 100 basic units.
  • the degree of branching is preferably less than 4% and in particular a maximum of 2.5%.
  • the degree of branching in the 6-position is less than 4%, preferably a maximum of 2% and in particular a maximum of 0.5% and the degree of branching in the other positions, e.g. B. in 2- or 3-position, is preferably a maximum of 2% and in particular 1%.
  • polysaccharides in particular polyglycans such as poly-alpha-D-glucans, which have no branches or whose degree of branching is so minimal that it can no longer be detected using conventional methods
  • Examples of preferred water-insoluble linear polysaccharides are linear poly-D-glucans, the type of linkage being immaterial as long as there is linearity in the sense of the invention.
  • Examples are poly (1 ! 4-alpha-D-glucan) and poly (1, 3- beta-D-glucan), with poly (1,4-alpha-D-glucan) being particularly preferred.
  • sparingly soluble to practically insoluble compounds in particular very sparingly soluble to practically insoluble compounds, are preferred.
  • they can be obtained from natural plant or animal sources by isolation and / or purification.
  • Sources can also be used which have been genetically manipulated in such a way that they contain a higher proportion of unbranched or comparatively slightly branched polysaccharides compared to the unmanipulated source.
  • Biotechnical methods include biocatalytic, also biotransformatory, or fermentative processes.
  • Modified water-insoluble linear polysaccharides can also be used, it being possible for the polysaccharides to have been chemically modified, for example by esterification and / or etherification, in one or more positions which are not involved in the linear linkage.
  • the modification can take place in the 2-, 3- and / or 6-position. Measures for such modifications are well known to the person skilled in the art.
  • Linear polysaccharides such as pullulans, pectins, mannans or polyfructans, which are water-soluble per se, can be water-insoluble by modification be made.
  • alpha-amylase-resistant polysaccharides can be used, such as, B. are described in German Patent Application No. 19830618.0.
  • water-insoluble linear polysaccharides are preferably used which have been produced in a biotechnical, in particular in a biocatalytic or a fermentative, process.
  • the polysaccharides obtained in this way have a particularly homogeneous profile of properties, e.g. B. in relation to the molecular weight distribution, they contain no or at most only in very small amounts of unwanted by-products that have to be separated in a complex manner, and can be reproduced in a precisely specified manner.
  • water-insoluble linear polysaccharides can be obtained with biotechnological methods, such as. B. poly-1, 4-alpha-D-glucans, which contain no branches, or whose degree of branching is below the detection limit of conventional analytical methods.
  • the molecular weights M w (weight average, determined by means of gel permeation chromatography in comparison with a calibration using pullulan standard) of the linear polysaccharides used according to the invention can vary within a wide range from 0.75 ⁇ 10 2 g / mol to 10 7 g / mol.
  • the molecular weight M w is preferably in a range from 10 3 g / mol to 10 6 g / mol and particularly preferably from 10 3 g / mol to 10 5 g / mol.
  • Another advantageous range is from 2 x 10 3 to 8 x 10 3 .
  • Corresponding ranges apply to the preferred poly (1,4-D-glucan).
  • the molecular weight distribution or polydispersity M w / M ⁇ can also vary widely depending on the production process of the polysaccharide. Preferred values are from 1.01 to 50, in particular from 1.5 to 15.
  • the Polydispersity with a bimodal distribution of molecular weights are from 1.01 to 50, in particular from 1.5 to 15.
  • a single linear polysaccharide substance in particular linear poly (1,4-D-glucan), or mixtures of two or more representatives can be used.
  • a water-insoluble branched polysaccharide preferably a polyglucan, in particular a poly (1, 4-alpha-D-glucan) or a poly (1, 3-beta-D-glucan), can be added. Mixtures of two or more branched polysaccharides can also be added.
  • the branched polysaccharides can be of any origin.
  • Preferred sources are starch and starch analogs such as glycogen. If necessary, the proportion of linear structures in the branched polysaccharides can be increased by suitable enrichment processes.
  • the molecular weight can also be higher for the branched polysaccharides, e.g. B. values up to preferably 10 9 g / mol and more.
  • biocompatible or biodegradable polymers can also be added.
  • the amount of the other polymer (s) that are added without changing the spherical shape and / or other properties of the microparticles to be produced always depends on the polymer added.
  • the proportion of linear polysaccharide should be at least 70% by weight, in particular 80% by weight and preferably 90% by weight, based on the total content of polysaccharide and optionally further polymer.
  • the microparticles consist of 100% by weight of linear polysaccharide.
  • microparticles used according to the invention as carrier material for parenteral use can also contain other auxiliaries customary for this purpose in customary amounts.
  • the active substance or the active substance for the composition according to the invention can be any solid, liquid or gaseous substance which is to be administered parenterally, in particular by means of injection, to a living organism or to an inanimate object.
  • biologically active substances or combinations of substances are also understood in the broadest sense.
  • LHRH analogs such as Busereiin (registered trademark of Hoechst Marrion Roussel) for use against prostate cancer, endometriosis and other tumor-like diseases of the genital organs; Erythropoietin (EPO) to stimulate the growth of red blood cells, analgesic agents, antiallergics, growth hormones, Steroids for hormone treatment and birth control, biphosphonates, calcitonin (e.g. cibacalcin from Ciba-Geigy) for the treatment of osteoporosis, psychotropic drugs, generally active substances, e.g. proteins or peptides, which are broken down in the gastrointestinal tract and therefore not orally can be administered, or active ingredients that require parenteral administration, etc.
  • LHRH analogs such as Busereiin (registered trademark of Hoechst Marrion Roussel) for use against prostate cancer, endometriosis and other tumor-like diseases of the genital organs; Erythropoietin (
  • the active substances or combinations of active substances which can be used can be chosen as desired for the desired field of use and, insofar as they can be administered parenterally, are not subject to any restrictions either with regard to the nature of the active substance, with regard to the preparation of the active substance or with the field of use.
  • So-called macromolecules, in particular peptides, proteins or nucleotides, which z. B. by biotechnical or by modern biotechnology based methods can be produced or synthesized.
  • the active ingredient or combination of active ingredients is brought into contact with the carrier material in the required amount.
  • the active ingredient can be added to the starting compounds used for the production of the microparticles, such as the water-insoluble linear polysaccharides, so that the microparticles consist of a mixture of starting compounds and active ingredient.
  • the active substance can be encapsulated in the microparticles, it being possible to use conventional encapsulation techniques. Suitable examples are emulsion processes or spray drying processes. Thereby fall under the last The term also applies to spray processes in which the particles are sprayed with a solution of the active substance in a fluidized bed or in an analogous process.
  • the active ingredient can be absorbed and / or adsorbed on the microparticle surface by, for. B. the active ingredient and the microparticles suspended in a suitable medium, allowed to stand until equilibrium is reached and then the particles loaded with active ingredient are separated.
  • composition according to the invention is particularly suitable for the controlled release of active ingredient, but is not restricted to this.
  • Controlled release of active substance is understood to mean that the active substance is not released immediately and all at once, but that the release takes place over a certain period of time and / or after a certain period of time has elapsed.
  • the release rate can be chosen arbitrarily depending on the intended use. It can be constant over time or it can be large initially followed by a slower release.
  • the rate of release and the rate of degradation of the microparticles in an organism depend strongly on the type of starting materials, the type of active ingredient used, the particle size and the production process. Depending on requirements, the person skilled in the art can create a system tailored to his specific purpose by simply varying these parameters, which is familiar per se.
  • Parenteral administration is understood to mean the administration of any active ingredient via injection or infusion, for which good dispersibility and cannulability of the composition to be administered is particularly advantageous.
  • composition according to the invention is suitable because of the excellent cannula mobility of the microparticles used according to the invention especially for administration by injection.
  • the injection can be arbitrary, it can be administered intravenously, intramuscularly, intraarterially, subcutaneously or intralumbally.
  • a high cannula passage means that the composition according to the invention can also easily pass through injection needles such as syringes with small needle diameters.
  • the composition is suspended in a suitable medium. It has been shown that the composition according to the invention, even without the addition of other auxiliaries such as dispersants, forms a stable suspension which remains unchanged even over a longer period of time.
  • the suspension of settling of the microparticles can be generated again by a simple brief shaking, usually several seconds, a stable suspension.
  • sterile salt solutions such. B. a physiological NaCI solution.
  • concentration ranges Up to 25% solids can be present in the suspension. This corresponds to a proportion of 250 mg particles per 1 ml of solvent, e.g. B. Physiological saline. Preferred concentration ranges are 1% to 18%. A range from 5% to 10% solids content is particularly preferred. This corresponds to amounts of 50 mg to 100 mg drug-loaded microparticles, a value that can only be achieved with alternative formulations even with a suspension aid with great experimental effort becomes.
  • the very good suspendability and the ability to pass cannulas can be supported by the observation that 500 mg of the particulate carrier can be suspended in only 3 ml of water and can be applied without problems through a cannula with a diameter of 0.6 mm.
  • auxiliaries such as Pluronic (brand from BASF AG), Haemaccel (brand from Behringwerke), sodium dodecyl sulfate etc., i.e. auxiliaries that are generally suitable for such pharmaceutical application forms are recognized and used.
  • the microparticles themselves can be effective as an active ingredient.
  • the microparticles used according to the invention can be used as contrast agents, e.g. B. for ultrasound diagnosis.
  • the composition according to the invention can be applied with or without a further active ingredient.
  • Possible other active ingredients are e.g. B. gases
  • the type of gas can vary within wide ranges (z. B. nitrogen, air, argon, helium, chlorofluorocarbons, fluorocarbons).
  • Aspirin or NO-releasing compounds can also be used, which are particularly important in cardiovascular diseases.
  • microparticles used according to the invention are particularly suitable for parenteral administration on account of their excellent dispersibility and high cannulability.
  • microparticles from poly (1,4- ⁇ -D-glucan 500 mg of poly (1,4-D-glucan) are dissolved in 2.5 ml of dimethyl sulfocide (DMSO, pa from Riedel-de-Haen) at approx. 70 ° C.
  • DMSO dimethyl sulfocide
  • the DMSO solution is added dropwise in 100 ml of double-distilled water with stirring and the solution is kept at 5 ° C. overnight.
  • the fine milky suspension is centrifuged for 15 minutes at 3500 revolutions per minute and the supernatant is decanted off.
  • the sediment is slurried with double-distilled water and centrifuged again. The process is repeated two more times.
  • the suspension is then freeze-dried. 311 mg of white poly (1,4- ⁇ -D-glucan) particles are obtained. This corresponds to a yield of 62% colorless microparticles.
  • Example 1 100 mg of microparticles obtained according to Example 1 are suspended in 1 ml of double-distilled water.
  • the particles can be separated by simply shaking the closed container by hand.
  • the suspension is drawn through a septum using a syringe and a cannula with a diameter of 0.5 mm (or larger).
  • the particles are then pressed out through the cannula to be tested.
  • the assessment of the individual cannulas is summarized in the following tables.
  • a cross symbolizes the cannula passage of the suspension.
  • the cannulas used are from Braun Petzold GmbH (Melsungen).
  • Comparative materials comparative examples
  • the experiments with comparative substances were carried out as in Example 1.
  • the systems used are known biodegradable polymers made from lactic and glycolic acid or from tartaric acid or from aspartic acid (see Table 3).
  • the microparticles, or agglomerates, made of poly (- ⁇ -D-glucan) are loaded with active ingredient by a suspension process.
  • 250 mg Busereiin * are dissolved in 10 ml distilled water. 100 mg of particles are added.
  • the suspension is stirred for 3 hours.
  • the suspension is centrifuged.
  • the centrifugate is washed with water.
  • the particulate solid is separated off using a centrifuge (3000 rpm) and the centrifugate is freeze-dried.
  • the loading with Busereiin can be calculated at 3.28% based on the total mass of the particles using a calibration curve.
  • the solvent e.g. As alcohol
  • the solubility and thus the loading of the particles with active ingredients can be influenced.
  • the microparticles are suspended in distilled water or a mixture of water and a volatile component such as acetone or ethanol.
  • 10 g of the solid are added to 1000 ml of the solvent.
  • Solvent had previously been dissolved in 0.5 g of theophylline.
  • the spray dryer (mini spray dryer 191 from Büchi) is operated as follows: atomizing air flow 700 liters per hour, inlet temperature 200 ° C., nozzle cooling switched on, nozzle diameter 0.5 mm, aspirator 70%, pump 10%.
  • the spectroscopic examination of the load shows a degree of loading of 4.8%. This value corresponds to the theoretically achievable value of 5.0% within the error limits.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung für die parenterale Verabreichung von Wirkstoffen, enthaltend ein Trägermaterial und mindestens einen Wirkstoff, wobei das Trägermaterial sphärische Mikropartikel mit einem mittleren Durchmesser von 1 nm bis 100 νm enthält, die ganz oder teilweise aus mindestens einem wasserunlöslichen linearen Polysaccharid, insbesondere einem linearen Polyglucan, bestehen, eine Suspension, die diese Zusammensetzung enthält, sowie deren Verwendung.

Description

Zusammensetzung für die parenterale Applikation von Wirkstoffen
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung für die parenterale Applikation von Wirkstoffen enthaltend ein partikuläres Trägermaterial auf Polysaccharidbasis sowie eine stabile Suspension daraus.
Insbesondere für pharmazeutische oder medizinische Anwendungen sind Wirkstoffträger von Bedeutung, die den Erfordernissen der jeweiligen
Verabreichungsform optimal angepaßt sind, die sich schonend applizieren lassen und die gezielt Einfluß auf die Bioverteilung, Bioverfügbarkeit oder Resorption eines Wirkstoffes nehmen können.
Weiter sollen die Wirkstoffträger im Organismus kontrolliert zerfallen, um einerseits eine kontrollierte Wirkstoffabgabe bei Bedarf auch über einen längeren Zeitraum, zu ermöglichen und andererseits den biokompatibeln Abbau des Trägers sicherzustellen.
Für die parenterale Applikation z. B. mittels Injektion muß ein Wirkstoffträger gewählt werden, der eine stabile Suspension bilden kann und eine ausgezeichnete Kanülengängigkeit insbesondere bei sehr kleinem Kanülendurchmesser besitzt. Unter dem Aspekt der Bioverträglichkeit sollte die Suspensionsstabilität auch ohne Zusatz von Dispergierhilfsmitteln gewährleistet sein.
In dem US Patent Nr. 4,451 ,452 wird eine Zusammensetzung für die parenterale Applikation beschrieben, wobei als bioabbaubares Trägermaterial ein von Natur aus wasserlösliches hydroxylgruppenhaltiges Polymer verwendet wird, das durch teilweise Veresterung wasserunlöslich gemacht worden ist. Als Beispiele für das wasserlösliche Polymer werden so verschiedene Verbindungen wie Polyvinylalkohol oder Amylose genannt. Für die Injektion als Suspension wird vorgeschlagen, das Trägermaterial in Form von Partikeln zusammen mit einem Emulgierhilfsmittel wie niedermolekularen Polyvinylalkohol zu verwenden. WO 96/39464 beschreibt für die Injektion geeignete Suspensionen von Teilchen aus einem vernetzten wasserlöslichen Polymer, die noch Kanülen mit einem vergleichsweise geringen Durchmesser von 20 Gauge (entsprechend einem Durchmesser von 0,9 mm und einer Länge von 40 mm) passieren können.
Als Beispiele für die wasserlöslichen Polymere sind u. a. natürliche Polysaccharide wie Amylose genannt.
Von Nachteil ist hierbei jedoch der notwendige Einsatz von Vernetzungsmittel und Emulgierhilfsmittel, die die Bioverträglichkeit und Abbaubarkeit negativ beeinflussen können und zudem den Herstellungsprozeß aufwendiger machen.
US Patent Nr. 1 ,143,219 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen Suspension aus einem Amylosematerial, das aus einer amylose-reichen Stärke gewonnen wird. Hierbei wird die amylosereiche Stärke zunächst säurehydrolytisch abgebaut und die erhaltenen wasserunlöslichen Abbauprodukte anschließend mechanisch soweit zerkleinert, bis das Material so fein verteilt ist, daß es eine stabile Suspension ausbilden kann.
Die dabei erhaltenen Teilchen sind jedoch sehr uneinheitlich in Größe und Gestalt und müssen daher noch zusätzlichen Klassierungsverfahren unterzogen werden. Weiter findet sich kein Hinweis auf eine potentielle Eignung für die parenterale Anwendung.
Es war Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Zusammensetzung für die parenterale Applikation zur Verfügung zu stellen, die ein Trägermaterial enthält, das auch ohne Zusatz von entsprechenden Hilfsmitteln eine stabile Suspension ausbilden kann, eine hohe Kanülengängigkeit aufweist und ausgezeichnete Bioverträglichkeit besitzt.
Weiter soll das Trägermaterial Depotwirkung besitzen und sich für die kontrollierte Wirkstoffabgabe eignen.
Gelöst wird diese Aufgabe durch eine Zusammensetzung für die parenterale Verabreichung von Wirkstoffen, die ein Trägermateπal und mindestens einen Wirkstoff enthält, wobei das Trägermaterial sphärische Mikropartikel mit einem mittleren Durchmesser von 1 nm bis 100 μm enthält, die ganz oder teilweise aus mindestens einem wasserunlöslichen linearen Polysaccharid bestehen.
Wesentlich für die Lösung dieser Aufgabe ist der erfindungsgemäße Einsatz der sphärischen Mikropartikel, die ganz oder teilweise aus wasserunlöslichen linearen Polysacchariden bestehen.
Derartige Mikropartikel zeichnen sich durch eine hohe Gleichförmigkeit in Größe und Gestalt aus und besitzen daher eine ausgezeichnete Kanülengängigkeit auch bei sehr kleinem Kanüiendurchmesser. Zudem bilden sie selbst ohne Zusatz von Dispergierhilfsmittel leicht stabile Suspensionen aus.
Weiter zeichnen sich die erfindungsgemäß eingesetzten Mikropartikel durch eine hohe Biokompatibilität aus.
Zudem können sie biologisch vollständig abgebaut werden und es erfolgt keine Anreicherung in einem tierischen, insbesondere menschlichen, Organismus. Unter biologischem Abbau wird dabei jedweder in vivo ablaufende Vorgang verstanden, der zu einem Abbau oder einer Zerstörung der Verbindungen , insbesondere der Polysaccharide, führt. Darunter fallen z. B. hydrolytische oder enzymatische
Prozesse. Für die Biokompatibilität der erfindungsgemäß eingesetzten Mikropartikel ist insbesondere der naturidentische Charakter der für die Herstellung verwendeten wasserunlöslichen linearen Polysaccharide sowie von deren Abbauprodukten von hoher Bedeutung.
Die als Trägermaterial eingesetzten sphärischen Mikropartikel haben einen mittleren Durchmesser dn (Zahlenmittelwert) von 1 nm bis 100 μm, vorzugsweise von 100 nm bis 10 μm, und besonders bevorzugt von 1 μm bis 5 μm.
Unter sphärischen Mikropartikeln sind Mikropartikel zu verstehen, die annähernd Kugelform besitzen. Bei Beschreibung einer Kugel durch von einem gemeinsamen Ursprung ausgehende, in den Raum gerichtete Achsen gleicher Länge, die den Radius der Kugel in allen Raumrichtungen definieren, ist für die sphärischen Partikel eine Abweichung der Achsenlängen vom Idealzustand der Kugel von 1 % bis 40 % möglich. Bevorzugt beträgt die Abweichung 25 % oder weniger, besonders bevorzugt 15 % oder weniger.
Die Oberfläche der sphärischen Partikel kann makroskopisch mit einer Himbeere verglichen werden, wobei die Tiefe von Unregelmäßigkeiten auf der Partikeloberfiäche, wie Eindellungen oder Einschnitte, maximal 20 %, vorzugsweise 10 %, des mittleren Durchmessers der sphärischen Mikropartikel beträgt.
Die spezifische Oberfläche der Mikropartikel ist im allgemeinen von 1 m2/g bis 100 m2/g, vorzugsweise 1,5 m2/g bis 20 m2/g und besonders bevorzugt 3 m2/g bis 10 m2/g.
Weiter zeigen die erfindungsgmäßen Partikel vorzugsweise eine Dispersität D = Gewichtsmittelwert des Durchmessers (dw) / Zahlenmitteiwert des Durchmessers (dn) von 1,0 bis 10,0, insbesondere von 1,5 bis 5,0 und besonders bevorzugt von 2,0 bis 3,0. Die hier benutzten Mittelwerte sind wie folgt definiert:
dn = Summe rij x dj / Summe nj = Zahlenmittelwert
dw = Summe n-, x dj 2/Summe n-, x dj = Gewichtsmittelwert
n-, = Anzahl der Partikel mit Durchmesser dj, dj = ein bestimmter Durchmesser, i = fortlaufender Parameter.
In diesem Zusammenhang bedeutet der Begriff Gewicht ein gewichtetes Mittel, wodurch die größeren Durchmesser einen höheren Stellenwert erhalten. Die Herstellung der sphärischen Mikropartikel erfolgt durch Lösen des wasserunlöslichen linearen Poiysaccharids oder einer Mischung von mehreren davon sowie gegebenenfalls weiterer biokompatibler Polymere in einem Lösungsmittel , z. B. DMSO , Einbringen der Lösung in ein Fällmittel , z. B. Wasser, vorzugsweise bei einer Temperatur von 20° C bis 60° C, bei Bedarf Kühlen der Lösung auf eine Temperatur von minus 10° C bis plus 10° C und Abtrennen der dabei gebildeten Teilchen.
Hierbei kann der Lösevorgang des als Ausgangsmaterial verwendetem Poiysaccharids bei Raumtemperatur oder höheren Temperaturen erfolgen.
Durch Mitverwendung geeigneter Zusatzstoffe läßt sich auf die Eigenschaften der Mikropartikel wie Größe, Oberflächenstruktur, Porosität etc. sowie auf die Prozeßführung Einfluß nehmen.
Geeignete Zusatzstoffe sind z.B. oberflächenaktive Stoffe wie Natriumdodecylsulfat,
N-Methylgluconamid, Poiysorbate (z.B. Tween (eingetragene Marke)),
Alkylpolyglycolether, Ethylenoxid-Propylenoxid-Blockpoiymere (z.B. Pluronic
(eingetragene Marke)), Alkylpolyglycolethersulfate, generell Alkylsulfate und Fettsäureglycolester, und Zucker wie z.B. Fructose, Saccharose, Glucose, wasserlösliche Cellulose oder heißwasserlösliches Poiy-alpha-D-Glucan wie z.B. native oder chemisch modifizierte Stärken, aus diesen Stärken gewonnene Poly- alpha-D-Glucane sowie stärkeanaloge Verbindungen.
Üblicherweise werden diese Zusatzstoffe dem Fällmittel zugesetzt. Die verwendete Menge hängt von dem jeweiligen Einzelfall sowie den erwünschten
Partikeleigenschaften ab, wobei die Bestimmung der jeweils vorteilhaften Menge dem Fachmann geläufig ist.
Anders als z.B. in der eingangs zitierten WO 96/39464 kann jedoch auf den Einsatz von Vernetzungsmitteln bei der Herstellung der Partikel verzichtet werden.
Lineare wasserunlösliche Polysaccharide im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Polysaccharide, die aus Monosaccharideπ, Disacchariden oder anderen monomeren Bausteinen derart aufgebaut sind, daß die einzelnen Bausteine stets in der gleichen Art miteinander verknüpft sind. Jede so definierte Grundeinheit oder Baustein hat genau zwei Verknüpfungen, jeweils eine zu einem anderen Monomer. Davon ausgenommen sind lediglich die beiden Grundeinheiten, die den Anfang bzw. das Ende des Poiysaccharids bilden. Diese haben nur eine Verknüpfung zu einem weiteren Monomer und bilden die Endgruppen des linearen Poiysaccharids.
Besitzt die Grundeinheiten drei oder mehr Verknüpfungen, wird von Verzweigung gesprochen. Dabei ergibt sich aus der Anzahl der Hydroxylgruppen pro 100
Grundeinheiten, die nicht am Aufbau des linearen Polymerrückgrats beteiligt sind und die Verzweigungen ausbilden, der sogenannte Verzweigungsgrad.
Erfindungsgemäß weisen die linearen wasserunlöslichen Polysaccharide einen Verzweigungsgrad von maximal 8 % auf, d.h. sie haben maximal 8 Verzweigungen auf 100 Grundeinheiten. Vorzugsweise ist der Verzweigungsgrad kleiner 4 % und insbesondere maximal 2,5 %.
Ist das wasserunlösliche lineare Polysaccharid ein Polyglucan, z. B. Poly-(1 ,4-alpha- D-Glucan), ist der Verzweigungsgrad in 6-Position kleiner 4 %, vorzugsweise maximal 2 % und insbesondere maximal 0,5 % und der Verzweigungsgrad in den anderen Positionen, z. B. in 2- bzw. 3-Position, ist vorzugsweise jeweils maximal 2 % und insbesondere 1 %.
Besonders bevorzugt sind Polysaccharide, insbesondere Poiygiucaπe wie Poly- alpha-D-Glucane, die keine Verzweigungen aufweisen, bzw. deren Verzweigungsgrad so minimal ist, daß er mit herkömmlichen Methoden nicht mehr nachweisbar ist
Beispiele für bevorzugte wasserunlösliche lineare Polysaccharide sind lineare Poly- D-glucane, wobei die Art der Verknüpfung unwesentlich ist, solange Linearität im Sinne der Erfindung vorliegt. Beispiele sind Poly(1 !4-alpha-D-Glucan) und Poly(1 ,3- beta-D-Glucan), wobei Poly(1 ,4-alpha-D-Glucan) besonders bevorzugt ist.
Erfindungsgemäß beziehen die Präfixe "alpha", "beta" oder "D" allein auf die Verknüpfungen, die das Polymerrückgrat ausbilden und nicht auf die Verzweigungen.
Unter dem Begriff "wasserunlösliche Polysaccharide" werden für die vorliegende Erfindung Verbindungen verstanden, die nach der Definition des Deutschen Arzneimittelbuches (DAB = Deutsches Arzneimittebuch, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, Govi-Verlag, Frankfurt, Auflage, 1987) entsprechend den Klassen 4 bis 7 unter die Kategorien "wenig lösliche", "schwer lösliche", "sehr schwer lösliche" bzw. "praktisch unlösliche" Verbindungen fallen.
Im Fall der erfindungsgemäß verwendeten Polysaccharide bedeutet dies, daß mindestens 98 % der eingesetzten Menge, insbesondere mindestens 99,5 %, unter Normalbedingungen (T = 25 °C +/- 20 %, p= 101325 Pascal +/- 20 %) in Wasser unlöslich ist (entsprechend den Klassen 4 bzw. 5).
Für die vorliegende Erfindung sind schwer lösliche bis praktisch unlösliche Verbindungen, insbesondere sehr schwer lösliche bis praktisch unlösliche Verbindungen, bevorzugt.
"Sehr schwer löslich" entsprechend Klasse 6 kann durch folgende Versuchsbeschreibung veranschaulicht werden: Ein Gramm des zu untersuchenden Polyglucans/saccharids werden in 1 I entionisierteπ Wasser auf 130° C unter einem Druck von 1 bar erhitzt. Die entstehende Lösung bleibt nur kurzzeitig über wenige Minuten stabil. Beim Erkalten unter Normalbedingungen fällt die Substanz wieder aus. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur und Abtrennung mittels Zentrifugation können unter Berücksichtigung der experimentellen Verluste mindestens 66 % der eingesetzten Menge zurückgewonnen werden. Die erfindungsgemäß eingesetzten Polysaccharide können beliebigen Ursprungs sein, solange die vorstehend angegebenen Bedingungen in bezug auf die Begriffe "linear" und "wasserunlöslich" erfüllt sind. Sie können natürlich oder auf biotechnischen Wege gewonnen sein.
Beispielsweise können sie aus natürlichen pflanzlichen oder tierischen Quellen durch Isolierung und/oder Aufreinigung erhalten werden.
Es können auch Quellen zum Einsatz kommen, die gentechnisch derart manipuliert worden sind, daß sie im Vergleich zu der unmanipulierten Quelle einen höheren Anteil an nicht oder vergleichsweise geringfügig verzweigten Polysacchariden enthalten.
Sie können durch enzymatische oder chemische Entzweigung aus nicht-linearen Polysacchariden hergestellt worden sein.
Biotechnische Methoden umfassen biokatalytische, auch biotransformatorische, oder fermentative Prozesse.
Ein vorteilhaftes Verfahren für die biotechnische Gewinnung ist z. B. in der WO 95/31553 beschrieben.
Es können auch modifizierte wasserunlösliche lineare Polysaccharide eingesetzt werden, wobei die Polysaccharide beispielsweise durch Veresterung und/oder Veretherung in einer oder mehreren nicht an der linearen Verknüpfung beteiligten Positionen chemisch modifiziert worden sein können. Im Fall der bevorzugten 1,4 verknüpften Polyglucane kann die Modifizierung in 2-, 3- und/oder 6-Position erfolgen. Maßnahmen für derartige Modifizierungen sind dem Fachmann hinlänglich bekannt.
So können lineare Polysaccharide wie Pullulane, Pektine, Mannane oder Polyfructane, die an sich wasserlöslich sind, durch Modifizierung wasserunlöslich gemacht werden.
Weiter können sogenannte alpha-amylaseresistente Polysaccharide eingesetzt werden wie sie z. B. in der deutschen Patentanmeldung Nr. 19830618.0 beschrieben sind.
Für die vorliegende Erfindung werden bevorzugt wasserunlösliche lineare Polysaccharide eingesetzt, die in einem biotechnischen, insbesondere in einem biokatalytischen oder einem fermentativen, Prozeß hergestellt worden sind. Im Gegensatz zu Polysacchariden, die aus natürlichen Quellen, wie Pflanzen, isoliert werden, weisen die hierbei erhaltenen Polysaccharide ein besonders homogenes Eigenschaftsprofil auf, z. B. in bezug auf die Molekulargewichtsverteilung, sie enthalten keine oder allenfalls nur in sehr geringen Mengen unerwünschte Nebenprodukte, die aufwendig abgetrennt werden müssen, und lassen sich exakt spezifiziert reproduzieren.
Insbesondere können mit biotechnischen Methoden wasserunlösliche lineare Polysaccharide erhalten werden, wie z. B. Poly-1 ,4-alpha-D-Glucane, die keine Verzweigungen enthalten, bzw. deren Verzweigungsgrad unterhalb der Nachweisgrenze herkömmlicher analytischer Methoden liegt.
Die Molekulargewichte Mw (Gewichtsmittel, bestimmt mittels Gelpermeationschromatographie im Vergleich zu einer Eichung mit Pullulanstandard) der erfiπdungsgemäß verwendeten linearen Polysaccharide können in einem weiten Bereich von 0,75 x 102 g/mol bis 107 g/mol variieren. Bevorzugt liegt das Molekulargewicht Mw in einem Bereich von 103 g/mol bis 106 g/mol und besonders bevorzugt von 103 g/mol bis 105 g/mol. Ein weiterer vorteilhafter Bereich ist von 2 x 103 bis 8 x 103. Entsprechende Bereiche gelten für das bevorzugt eingesetzte Poly(1,4-D-glucan).
Die Molekulargewichtsverteilung bzw. Polydispersität Mw/Mπ kann ebenfalls in weiten Bereichen je nach Herstellungsverfahren des Poiysaccharids variieren. Bevorzugte Werte sind von 1 ,01 bis 50, insbesondere von 1 ,5 bis 15. Dabei nimmt die Polydispersität mit einer bimodalen Verteilung der Molekulargewichte zu.
Es kann eine einzige lineare Polysaccharidsubstanz, insbesondere lineares Poly(1,4-D-glucan), oder Mischungen aus zwei oder mehreren Vertretern verwendet werden.
In einer weiteren Ausführungsform kann ein wasserunlösliches verzweigtes Polysaccharid, vorzugsweise ein Polyglucan, insbesondere ein Poly(1 ,4-alpha-D- glucan) oder ein Poly(1 ,3-beta-D-glucan), zugesetzt werden. Es können auch Gemische aus zwei oder mehr verzweigten Polysacchariden zugegeben werden.
Die verzweigten Polysaccharide können beliebigen Ursprungs sein. In diesem Zusammenhang wird auf die diesbezüglichen Erläuterungen für die linearen Polysaccharide verwiesen. Bevorzugte Quellen sind Stärke und Stärkeanaloga wie Glykogen. Falls erforderlich kann in den verzweigten Polysacchariden der Anteil an linearen Strukturen durch geeignete Anreicherungsverfahren erhöht werden.
Für die Wasserunlöslichkeit gelten die gleichen Angaben wie für das lineare Polysaccharid, das Molekulargewicht kann für die verzweigten Polysaccharide auch höher liegen, z. B. Werte bis vorzugsweise 109 g/mol und mehr aufweisen.
Es können auch andere biokompatible oder bioabbaubare Polymere beigemischt werden. Dabei hängt die Menge des oder der anderen Polymeren, die beigemengt werden, ohne daß die sphärische Gestalt und/oder sonstige Eigenschaften der herzustellenden Mikropartikel verändert werden, stets von dem zugesetzten Polymer ab.
Zur Sicherstellung der gewünschten Eigenschaften der Mikropartikel sollte der Anteil an linearen Polysaccharid mindestens 70 Gew.%, insbesondere 80 Gew.% und vorzugsweise 90 Gew.%, bezogen auf den Gesamtgehalt an Polysaccharid und gegebenenfalls weiteren Polymer, betragen. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform bestehen die Mikropartikel zu 100 Gew.% aus linearem Polysaccharid.
Eine ausführliche Beschreibung der hier verwendeten Mikropartikel, ihrer Herstellung und der dafür einsetzbaren wasserunlöslichen linearen Polysaccharide findet sich in den prioritätsälteren nicht vorveröffentlichten deutschen Patentanmeldungen der Anmelderin mit Aktenzeichen 197 37 481.6, 198 03 415.6, 198 16 070.4, 19830 618.0 und 198 27 978.7, auf die für die vorliegende Beschreibung bezug genommen wird.
Die erfindungsgemäß als Trägermaterial für die parenteraie Anwendung eingesetzten Mikropartikel können zudem weitere für diesen Anwendungszweck gebräuchliche Hilfsmittel in üblichen Mengen enthalten.
Der Wirkstoff oder die Wirksubstanz für die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann eine beliebige feste, flüssige oder gasförmige Substanz sein, die parenteral, insbesondere mittels Injektion, einem lebenden Organismus oder auch einem unbelebten Gegenstand verabreicht werden soll. Insbesondere bei Verabreichung an lebende Organismen werden darunter biologisch aktive Substanzen oder Substanzkombinationen auch im weitesten Sinne verstanden.
Als Beispiel für ein breites Anwendungsgebiet für die parenterale Verabreichung kann die Pharmazie oder Medizin im Human- und Veterinärbereich genannt werden, z.B. in der Therapie, Diagnostik oder Prophylaxe.
Beispiele für Wirkstoffe, die mit den erfiπdungsgemäß verwendeten Mikropartikeln verabreicht werden können, sind sogenannte LHRH-Anaioga, wie Busereiin (eingetragene Marke von Hoechst Marrion Roussel) zur Anwendung gegen Prostatakrebs, Endometriose und andere geschwülstartige Erkrankungen der Geschlechtsorgane; Erythropoetin (EPO) zur Stimulation des Wachstums roter Blutkörperchen, schmerzlindernde Wirkstoffe, Antiallergika, Wachstumshormone, Steroide zur Hormonbehandlung und Geburtenkontrolle, Biphosphonate, Calcitonin (z. B. Cibacalcin der Firma Ciba-Geigy) zur Behandlung von Osteoporose, Psychopharmaka, ganz allgemein Wirkstoffe, z.B. Proteine oder Peptide, die im Magen-Darm-Trakt zersetzt werden und daher nicht oral verabreicht werden können, oder Wirkstoffe, die einer parenteralen Verabreichung bedürfen, etc.
Die einsetzbaren Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen können beliebig für das gewünschte Anwendungsgebiet gewählt werden und unterliegen soweit sie parenteral applizierbar sind, keinen Einschränkungen weder in bezug auf die Natur des Wirkstoffs, auf die Herstellungsweise des Wirkstoffs oder auf das Anwendungsgebiet. Besonders geeignet sind sogenannte Makromoleküle, insbesondere Peptide, Proteine oder Nucieotide, die z. B. durch biotechnische oder durch der modernen Biotechnologie angelehnte Verfahren hergestellt oder synthetisiert werden können.
Es versteht sich, daß die einzusetzende Menge an Wirkstoff je nach Anwendungsfeld und -zweck variiert und jeweils für den Einzelfall zu bestimmen ist. So sind für Busereiin, EPO und viele weitere Wirkstoffe im aligemeinen Mengen im Mikrogrammbereich ausreichend.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird der Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination in der erforderlichen Menge mit dem Trägermaterial in Kontakt gebracht.
Der Wirkstoff kann hierzu den für die Herstellung der Mikropartikeln verwendeten Ausgangsverbindungeπ wie dem wasserunlöslichen linearen Polysacchariden zugesetzt werden, so daß die Mikropartikel aus einer Mischung aus Ausgangsverbindungen und Wirkstoff bestehen.
Der Wirkstoff kann in den Mikropartikeln verkapselt vorliegen, wobei übliche Verkapselungstechniken eingesetzt werden können. Geeignete Beispiele sind Emulsionsverfahren oder Sprühtrocknungsverfahren. Dabei fallen unter den letzten Begriff auch Sprühverfahren, bei denen die Partikel im Wirbelbett oder analogen Verfahren mit einer Lösung des Wirkstoffs besprüht werden.
Weiter kann der Wirkstoff auf der Mikropartikeloberfiäche absorbiert und/oder adsorbiert vorliegen, indem z. B. der Wirkstoff und die Mikropartikel in einem geeigneten Medium suspendiert, bis zur Gleichgewichtseinstellung stehengelassen und anschließend die mit Wirkstoff beladenen Partikel abgetrennt werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung eignet sich insbesondere zur kontrollierten Wirkstoffabgabe, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Unter kontrollierter Wirkstoffabgabe wird verstanden, daß der Wirkstoff nicht sofort und auf einmal freigesetzt wird, sondern daß die Freisetzung über einen bestimmten Zeitraum und/oder nach Ablauf einer bestimmten Zeitperiode erfolgt. Die Freisetzungsgeschwindigkeit kann beliebig in Abhängigkeit des erwünschten Verwendungszwecks gewählt werden. Sie kann über den Zeitraum konstant sein, oder sie kann zu Beginn groß sein gefolgt von einer langsameren Freisetzung.
Es versteht sich, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit und die Abbaugeschwindigkeit der Mikropartikel in einem Organismus stark von der Art der Ausgangsmaterialien, der Art des eingesetzten Wirkstoffes, der Partikelgröße und dem Herstellungsverfahren abhängen. Je nach Bedarf kann der Fachmann durch einfache, ihm an sich geläufige Variation dieser Parameter ein für seinen speziellen Verwendungszweck maßgeschneidertes System erzeugen.
Unter parenteraler Verabreichung wird die Verabreichung eines beliebigen Wirkstoffes über Injektion oder auch Infusion verstanden, für die insbesondere eine gute Dispergierbarkeit und Kanülengängigkeit der zu verabreichenden Zusammensetzung vorteilhaft ist.
Aufgrund der ausgezeichneten Kanülengängigkeit der erfindungsgemäß verwendeten Mikropartikel eignet sich die erfindungsgemäße Zusammensetzung besonders für die Verabreichung mittels Injektionen.
Die Injektion kann beliebig erfolgen, sie kann intravenös, intramuskulär, intraarteriel, subkutan oder intralumbal verabreicht werden.
Eine hohe Kanülengängigkeit bedeutet, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung auch Injektionsnadeln wie Spritzen mit kleinen Nadeldurchmesser gut passieren können.
Für die Verabreichung wird die Zusammensetzung in einem geeignetem Medium suspendiert. Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung auch ohne Zusatz weiterer Hilfsmittel wie Dispergiermitteln, eine stabile Suspension ausbildet, die selbst über einen längeren Zeitraum unverändert bleibt.
Die Vermeidbarkeit von Fremdstoffen wie Dispergiermitteln ist insbesondere für die Bioverträgichkeit von Vorteil.
Soweit bei Stehenlassen, z. B. Lagerung, der Suspension eine Absetzung der Mikropartikel erfolgt, kann durch einfaches kurzes Aufschütteln, üblicherweise reichen mehrere Sekunden, erneut eine stabile Suspension erzeugt werden.
Die Wahl eines geeigneten Mediums bestimmt sich wiederum nach dem konkreten
Anwendungszweck.
Für die medizinische Anwendung eignen sich z. B. sterile Salzlösungen wie z. B. eine physiologische NaCI-Lösung.
Die gute bis sehr gute Suspeπdierbarkeit wird durch die großen Konzentrationsbereiche belegt. So können etwa bis zu 25 % Feststoff anteil in der Suspension vorhanden sein. Dies entspricht einem Anteil von 250 mg Partikeln auf 1 ml Lösungsmittel, z. B. physiologische Kochsalzlösung. Bevorzugte Konzentrationsbereiche sind 1 % bis 18 %. Besonders bevorzugt ist ein Bereich von 5 % bis 10 % Feststoffanteil. Dies entspricht Mengen von 50 mg bis 100 mg wirkstoffbeladener Mikropartikel, ein Wert, der bei alternativen Formulierungen auch mit einem Suspensionshilfsmittel nur unter hohem experimentellen Aufwand erreicht wird.
Insbesondere kann die sehr gute Suspendierbarkeit und auch Kanülengängigkeit durch die Beobachtung gestützt werden , daß 500 mg der partikulären Träger in nur 3 ml Wasser suspendiert und problemlos durch eine Kanüle mit einem Durchmesser von 0,6 mm appliziert werden können.
Ist eine höhere Konzentration an Mikropartikeln in der Suspension erwünscht oder erforderlich, können selbstverständlich auch Hilfsmittel wie Pluronic (Marke der Firma BASF AG), Haemaccel (Marke der Firma Behringwerke), Natriumdodecylsulfat etc. eingesetzt werden, also Hilfsmittel, die genell für solche pharmazeutische Appliktionsformen anerkannt sind und verwendet werden.
In bestimmten Fällen können die Mikropartikel selbst als Wirkstoff wirksam sein. So können die erfindungsgemäß verwendeten Mikropartikel als Kontrastmittel, z. B. für die Ultraschalldiagnose, eingesetzt werden. Hierbei kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit oder ohne weiteren Wirkstoff appliziert werden.
Mögliche weitere Wirkstoffe sind z. B. Gase, wobei die Art des Gases in weiten Bereichen variieren kann (z. B. Stickstoff, Luft, Argon, Helium Fluorchlorkohlenwasserstoffe, Fluorkohlenwasserstoffe). Es können auch Aspirin oder NO-freisetzende Verbindungen eingesetzt werden, die insbesondere bei Herz- Kreislauf-Erkrankungen von Bedeutung sind.
Wie vorstehend ausgeführt, eignen sich die erfindungsgemäß eingesetzten Mikropartikel aufgrund ihrer ausgezeichneten Dispergierbarkeit und hohen Kanülengängigkeit besonders für die parenterale Applikation.
Im folgenden wird die vorliegende Erfindung anhand einiger ausgewählter Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Herstellung von Mikropartikeln aus Poly(1 ,4-α-D-glukan) 500 mg Poly(1 ,4-2-D-glukan) werden in 2,5 ml Dimethylsulfocid (DMSO, p.a. von Riedel-de-Haen) bei ca. 70 °C gelöst. Die DMSO-Lösung wird in 100 ml bidestilliertem Wasser unter Rühren eingetropft und die Lösung über Nacht bei 5 °C aufbewahrt. Die feine milchige Suspension wird für 15 Minuten bei 3500 Umdrehungen pro Minute zentrifugiert und der Überstand abdekantiert. Der Bodensatz wird mit bidestilliertem Wasser aufgeschlämmt und erneut zentrifugiert. Der Vorgang wird noch zwei Mal wiederholt. Die Suspension wird im Anschluß gefriergetrocknet. Es werden 311 mg weißer Poly(1 ,4-α-D-glucan) Partikel erhalten. Dies entspricht einer Ausbeute von 62 % farbloser Mikropartikel.
Beispiel 2
Versuche zur Kanülengängigkeit von Suspensionen mit Mikropartikeln aus Poly(1 ,4- alpha-D-glukan)
Um die Güte der Suspension aus Mikropartikeln zu beurteilen, bedient man sich eines Verfahrens, wie es für die Austestung und Herstellung von mikropartikulären Drug Delivery Systemen akzeptiert ist.
100 mg Mikropartikel, die nach Beispiel 1 erhalten wurden, werden in 1 ml bidestilliertem Wasser suspendiert. Durch einfaches Schütteln des verschlossenen Gefäßes mit der Hand, können die Partikel vereinzelt werden. Die Suspension wird mit einer Spritze und einer Kanüle mit einem Durchmesser von 0,5 mm (oder größer) durch ein Septum aufgezogen. Die Partikel werden dann durch die zu testende Kanüle ausgepreßt. Die Beurteilung der einzelnen Kanülen ist in den nachfolgenden Tabellen zusammengesfaßt. Ein Kreuz symbolisiert die Kanülengängigkeit der Suspension. Die verwendeten Kanülen sind von der Fa. Braun Petzold GmbH (Melsungen).
Die Zugabe eines Suspensionshiifsmittel beeinflußte die Ergebnisse bei Mikropartikeln aus Poly(1 ,4-alpha-D-glukan), im Gegensatz zu handelsüblichen Präparaten nicht. Bei kommerziellen Systemen und solchen die auf ähnlicher Technologie beruhen, aber andere Materialien verwenden, wird mit der Zunahme des Suspensionshilfsmittels (Additiv) eine stufenweise Verbesserung bei der Resuspendierung bis zu einem Grenzwert beobachtet. Tabelle 1 : Charakteristika verwendeter Kanülen
Größe Gauge Durchmesser in mm Länge in mm
18Gx11/2 1,20 40
1 20 G x 1 % 0,90 40
2 21 G x 11/2 0,80 40
12 22 G x 1 ΛÄ 0,70 30
14 23 G x 1 % 0,60 30
17 24Gx1 0,55 25
18 26Gx1 0,45 25
20 27 G x 4/5 0,40 20
30Gx1 0,30 25
Tabelle 2: : Kanülengängigkeit von Mikropartikeln aus Poly(1 ,4-alpha-D-glukan)
Material Kanülendurchmesser (mm)
1,20 0,90 0,80 0,70 0,60 0,55 0,45 0,40 0,30
Poly(1,4-j 3lpha-D- X X X X X X X X X glukan)
Beispiel 3
Versuche zur Kanülengängigkeit von Suspensionen mit Mikropartikeln aus
Vergleichsmaterialien (Vergleichsbeispiele) Die Versuche mit Vergleichssubstanzen, wie sie entweder kommerziell oder in der Forschung zur Herstellung von Depotsystemen verwendet werden, wurden wie in Beispiel 1 durchgeführt. Bei den verwendeten Systemen handelt es sich um bekannte bioabbaubare Polymere aus Milch- und Glykolsäure oder aus Weinsäure oder aus Asparaginsäure (vgl. Tabelle 3).
Beispiel 4
Beladung der Partikel mit Wirkstoff durch ein Suspensionsverfahren
Die Mikropartikel, bzw. Agglomerate, aus Poly(-α-D-glukan) werden durch einen Suspensionsprozeß mit Wirkstoff beladen. 250 mg Busereiin* werden in 10 ml destilliertem Wasser gelöst. Es werden 100 mg Partikel hinzugegeben. Die Suspension wird 3 h gerührt. Die Suspension wird zentrifugiert. Das Zentrifugat wird mit Wasser gewaschen. Der partikuläre Feststoff wird per Zentrifuge abgetrennt (3000 U/min) und das Zentrifugat gefriergetrocknet. Durch Auflösung einer exakten Menge der Partikel in einem Gemisch aus Wasser und Dimethylsulfoxid und der spektroskopischen Vermessung im UV-Vis-Spektrometer kann über eine Eichkurve die Beladung mit Busereiin zu 3,28 % bezogen auf die Gesamtmasse der Partikel berechnet werden. Durch die Modifizierung des Lösungsmittels, z. B. Alkohol, kann die Löslichkeit und damit die Beladung der Partikel mit Wirkstoffe beeinflußt werden.
(* 5-Oxo-prolyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-tyrosyl-0-tert-butyl-D-seryl-L-leucyl-L-arginyl- N-ethyl-L-prolinamid)
Beispiel 5
Beladung der Partikel mit Wirkstoff mittels Sprühtrocknung
Die Mikropartikel werden in destilliertem Wasser, bzw. einer Mischung aus Wasser und einer leicht flüchtigen Komponente wie Aceton oder Ethanol, suspendiert. Hierzu werden 10 g des Feststoffs zu 1000 ml des Lösungsmittels gegeben. In dem Lösungsmittel wurden zuvor 0,5 g Theophyllin aufgelöst. Der Sprühtrockner (Mini- Sprühtrockner 191 der Fa. Büchi) wird wie folgt betrieben: Zerstäubungsluftstrom 700 Liter pro Stunde, Eingangstemperatur 200° C, eingeschaltete Düsenkühlung, Düsendurchmesser 0,5 mm, Aspirator 70 %, Pumpe 10 %. Die spektroskopische Überprüfung der Beladung (Beschreibung siehe Beispiel 4) ergibt einen Beladungsgrad von 4,8 %. Dieser Wert stimmt mit dem theoretisch erreichbaren Wert von 5,0 % im Rahmen der Fehlergrenzen überein.
Tabelle 3: Kanülengängigkeit von Mikropartikeln aus bioabbaubaren Polymeren
Material Hilfsmittel Kanüleπdurchmesser (mm) (%)
1 ,20 0,90 0,80 0,70 0,60 0,55 0,45 0,40 0,30
Poly(1 ,4-alpha- — x x x x x x x x x D-glukan)
Polyamid *1 Hämaccel * x (x)*6 (x)*6 (x)*6 (x)*6 (x)*6 (x)*6 (x)*6 - (10)
PTA Pluronic F68 x x x x x
Polyweiπsäure ^ *2 (10)
PLGA Pluroπic F68
Polymilch-co- ^ glykolsäure*3 (10)
PTA Pluronic F68
Poiyweinsäure *5
*2 (10)
PLGA Hämaccel * x x x x x
Polymilch-co- (1 ) glykolsäure*3'*7 *1 gemäß EP 535387 *2 gemäß EP 514 790
*3 gemäß EP 514790. ** Hersteller Fa. Fluka
*5 Hersteller Fa. Behringwerke
^ Die Ergebnisse in Klammern werden nur erreicht, wenn spezielle Filter zur Vereinzelung der Partikel zusätzlich eingesetzt werden, bzw. der Vorgang mit Kanülen größeren Durchmessers mehrfach wiederholt wird. *7 Hersteller Fa. Medisorb (PLGA = Polymilch-co-glykolsäure 65:35, dl)

Claims

Patentansprüche
1. Zusammensetzung für die parenterale Verabreichung von Wirkstoffen, enthaltend ein Trägermaterial und mindestens einen Wirkstoff, wobei das Trägermaterial sphärische Mikropartikel mit einem mittleren Durchmesser von 1 nm bis 100 μm enthält, die ganz oder teilweise aus mindestens einem wasserunlöslichen linearen Polysaccharid bestehen.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1 , wobei das wasserunlösliche lineare Polysaccharid ein biotechnisch erzeugtes wasserunlösliches lineares
Polysaccharid ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das wasserunlösliche lineare Polysaccharid ein lineares Polyglucan ist.
4. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polyglucan Poly(1 ,4-alpha-D-glucan) ist.
5. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polyglucan Poly(1 ,3-beta-D-glucan) ist.
6. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das wasserunlösliche lineare Polysaccharid ein chemisch modifiziertes Polysaccharid ist.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Polysaccharid in mindestens einer der Positionen 2-, 3- und 6 verestert und/oder verethert worden ist.
8. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Tiefe von Unregelmäßigkeiten auf der Oberfläche der Mikropartikel maximal 20 % des mittleren Partikeldurchmessers beträgt.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die Tiefe der Unregelmäßigkeiten auf der Partikeloberfläche maximal 10 % des mittleren Partikeldurchmessers beträgt.
10. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Mikropartikel eine Dipersität D im Bereich von 1 ,0 bis 10,0 aufweisen.
1 1.Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff mit Trägermaterial vermischt vorliegt.
^.Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei der Wirkstoff in dem Trägermaterial verkapselt vorliegt.
13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei der Wirkstoff auf der Trägermaterialoberfläche absorbiert vorliegt.
H.Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung Depotwirkung mit kontrollierter Wirkstoffabgabe aufweist.
15. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 für human- oder veterinärmedizinische Zwecke.
16. Suspension, enthaltend eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 und ein Dispersionsmittel.
17. Suspension nach Anspruch 16, wobei das Dispersionsmittel eine sterile Salzlösung ist.
18. Verwendung einer Suspension nach einem der Ansprüche 16 und 17 für human- oder veterinärmedizinische Zwecke.
19. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder einer diese Zusammensetzung enthaltenden Suspension zur Injektion.
20. Verwendung von sphärischen Mikropartikeln gemäß einem der Ansprüche 1 bis 1 zur parenteralen Applikation.
21. Verwendung von sphärischen Mikropartikeln nach Anspruch 20, wobei die Mikropartikel als Kontrastmittel eingesetzt werden.
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