JP3114245B2 - 持続性製剤の製造方法 - Google Patents
持続性製剤の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は生理活性物質をポリラ
クチド類によって持続性製剤化する方法に関するもので
ある。
クチド類によって持続性製剤化する方法に関するもので
ある。
【０００２】
【従来の技術】ポリラクチド類、例えばポリＬ−乳酸
（以下ＰＬＡと略記する）やポリＬ−乳酸・グリコール
酸（以下ＰＬＧＡと略記する）を用いたマイクロカプセ
ル型持続性製剤は公知であり、当該技術を利用して生理
活性物質を持続性製剤化する試みは広く展開されてい
る。
（以下ＰＬＡと略記する）やポリＬ−乳酸・グリコール
酸（以下ＰＬＧＡと略記する）を用いたマイクロカプセ
ル型持続性製剤は公知であり、当該技術を利用して生理
活性物質を持続性製剤化する試みは広く展開されてい
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】例えば特公昭50-17525
には、疎水性薬物とＰＬＡを有機溶媒に溶解させた後、
溶媒を除去して製剤化する方法が開示されており、また
特開昭55-33414には、前記溶解を行なった後、相分離剤
を添加して乳化し、その後溶媒を留去する液中乾燥法が
開示されている。しかしながらこれらの方法は親水性薬
物には適用できないという欠点があり、親水性薬物に適
用できる方法としては、特開昭60-100516にＷ／Ｏ／Ｗ
型の３層エマルジョンを水中乾燥させる方法が開示さ
れ、また特開平1-216918にはＯ／Ｏ型またはＷ／Ｏ型エ
マルジョンを液中乾燥させる方法等が開示されている。
しかしこれらの方法によって得られるマイクロカプセル
はバーストを生じ易く、薬物放出速度が不安定であり、
持続性製剤としては致命的な問題を有している。
には、疎水性薬物とＰＬＡを有機溶媒に溶解させた後、
溶媒を除去して製剤化する方法が開示されており、また
特開昭55-33414には、前記溶解を行なった後、相分離剤
を添加して乳化し、その後溶媒を留去する液中乾燥法が
開示されている。しかしながらこれらの方法は親水性薬
物には適用できないという欠点があり、親水性薬物に適
用できる方法としては、特開昭60-100516にＷ／Ｏ／Ｗ
型の３層エマルジョンを水中乾燥させる方法が開示さ
れ、また特開平1-216918にはＯ／Ｏ型またはＷ／Ｏ型エ
マルジョンを液中乾燥させる方法等が開示されている。
しかしこれらの方法によって得られるマイクロカプセル
はバーストを生じ易く、薬物放出速度が不安定であり、
持続性製剤としては致命的な問題を有している。
【０００４】本発明者らは上記の様な状況に鑑み、広範
な生理活性物質に適用することが可能であると共に、バ
ーストの恐れが少なく、薬物放出速度が一定になる様に
持続性製剤の製造法を確立する目的で種々研究を行い、
本発明を完成するに至った。
な生理活性物質に適用することが可能であると共に、バ
ーストの恐れが少なく、薬物放出速度が一定になる様に
持続性製剤の製造法を確立する目的で種々研究を行い、
本発明を完成するに至った。
【０００５】
【発明の構成の説明】本発明に係る持続性製剤の製造方
法とは、生理活性物質または生理活性物質含有水溶液を
ポリラクチド類含有溶液と混合し、得られた混合液を更
に晶析媒体と混合して微小粒体を晶析させることを要旨
とするものである。
法とは、生理活性物質または生理活性物質含有水溶液を
ポリラクチド類含有溶液と混合し、得られた混合液を更
に晶析媒体と混合して微小粒体を晶析させることを要旨
とするものである。
【０００６】本発明方法が適用される生理活性物質は、
水溶性であれば、そのままポリラクチド類含有溶液と混
合するか、あるいはいったん水溶液状態にしてからポリ
ラクチド類含有溶液と混合する方法のいずれも採用でき
る。
水溶性であれば、そのままポリラクチド類含有溶液と混
合するか、あるいはいったん水溶液状態にしてからポリ
ラクチド類含有溶液と混合する方法のいずれも採用でき
る。
【０００７】この様な生理活性物質としては、例えば生
理活性ペプチド、抗癌剤、抗菌剤、抗炎症剤、抗ヒスタ
ミン剤、糖尿病治療剤、ホルモン剤などが挙げられる。
理活性ペプチド、抗癌剤、抗菌剤、抗炎症剤、抗ヒスタ
ミン剤、糖尿病治療剤、ホルモン剤などが挙げられる。
【０００８】生理活性ポリペプチドとしては、例えばイ
ンシュリン様成長因子Ｉ、リゾチーム、インシュリン、
ソマトスタチン、カルシトニン、インターフェロン、イ
ンターロイキン、エリスロポエチン、コロニー刺激因
子、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナー
ゼ、成長ホルモン、神経成長因子、血液凝固因子などが
挙げられる。
ンシュリン様成長因子Ｉ、リゾチーム、インシュリン、
ソマトスタチン、カルシトニン、インターフェロン、イ
ンターロイキン、エリスロポエチン、コロニー刺激因
子、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナー
ゼ、成長ホルモン、神経成長因子、血液凝固因子などが
挙げられる。
【０００９】抗癌剤としては、例えばアドリアマイシ
ン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、シスプラチ
ン、５′−フルオロウラシルなどが挙げられる。
ン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、シスプラチ
ン、５′−フルオロウラシルなどが挙げられる。
【００１０】抗菌剤としては、例えばペニシリンＧ、ア
ンピシリン等のペニシリン系抗生剤、セファゾリンナト
リウム、セファレキシン等のセフェム系抗生剤、硫酸ス
トレプトマイシン、カナマイシン等のアミノグルコシド
系抗生剤、エリスロマイシン等のマクロライド系抗生
剤、塩酸テトラサイクリン等のテトラサイクリン系抗生
剤、クロラムフェニコール等のクロラムフェニコール系
抗生剤、塩酸バンコマイシン等のペプチド系抗生剤、エ
ノキサシン、オフロキサシン等のキノロン系抗生剤等が
挙げられる。
ンピシリン等のペニシリン系抗生剤、セファゾリンナト
リウム、セファレキシン等のセフェム系抗生剤、硫酸ス
トレプトマイシン、カナマイシン等のアミノグルコシド
系抗生剤、エリスロマイシン等のマクロライド系抗生
剤、塩酸テトラサイクリン等のテトラサイクリン系抗生
剤、クロラムフェニコール等のクロラムフェニコール系
抗生剤、塩酸バンコマイシン等のペプチド系抗生剤、エ
ノキサシン、オフロキサシン等のキノロン系抗生剤等が
挙げられる。
【００１１】抗炎症剤としては、例えばアスピリン、酢
酸コルチゾン、イブプロフェン等が挙げられる。
酸コルチゾン、イブプロフェン等が挙げられる。
【００１２】抗ヒスタミン剤としては、例えばジフェン
ヒドラミン、塩酸プロメタジン等が挙げられる。
ヒドラミン、塩酸プロメタジン等が挙げられる。
【００１３】糖尿病治療薬としては、例えばトルブタミ
ド、クロルプロパミド等が挙げられる。
ド、クロルプロパミド等が挙げられる。
【００１４】ホルモン剤としては、例えばメチルテスト
ステロン、ＡＣＴＨ、ＨＣＧ等が挙げられる。
ステロン、ＡＣＴＨ、ＨＣＧ等が挙げられる。
【００１５】本発明におけるポリラクチド類としては、
前記ＰＬＡやＰＬＧＡで代表される生分解性ポリエステ
ルが使用され、ＰＬＡやＰＬＧＡの他、ポリ（α−リン
ゴ酸）、ポリ（β−リンゴ酸）、ポリ（α，β−リンゴ
酸）、グリコール酸−リンゴ酸−乳酸共重合体、リンゴ
酸−グリコール酸共重合体等が使用可能なものとして例
示される。
前記ＰＬＡやＰＬＧＡで代表される生分解性ポリエステ
ルが使用され、ＰＬＡやＰＬＧＡの他、ポリ（α−リン
ゴ酸）、ポリ（β−リンゴ酸）、ポリ（α，β−リンゴ
酸）、グリコール酸−リンゴ酸−乳酸共重合体、リンゴ
酸−グリコール酸共重合体等が使用可能なものとして例
示される。
【００１６】本発明は、まず生理活性物質もしくは生理
活性物質含有水溶液をポリラクチド類含有水溶液と混合
するが、混合の手順、例えば前者を後者に加えるか、そ
の逆とするか、或いは両者を同時に少量づつ混合してい
くか等については特段の制限がなくまた混合後の攪拌を
どの様に行うかは自由である。
活性物質含有水溶液をポリラクチド類含有水溶液と混合
するが、混合の手順、例えば前者を後者に加えるか、そ
の逆とするか、或いは両者を同時に少量づつ混合してい
くか等については特段の制限がなくまた混合後の攪拌を
どの様に行うかは自由である。
【００１７】ポリラクチド類の溶媒についても特に限定
されないが、ポリラクチド類や晶析媒体との組合わせに
よって最適なものを選択するのが良く、要はこれらを混
合したときに、生理活性物質を含有する晶析物質を晶析
することができる様な溶媒および晶析媒体の組合わせを
選択することが推奨される。ポリラクチド類としてＰＬ
Ａを用いるときは、ＰＬＡの溶媒として好ましいのはア
セトニトリルおよびジオキサンであり、晶析媒体として
好ましいのは低級アルコールと低級ケトンであり、特に
好ましいのはアセトニトリルと低級アルコール（特にエ
タノール）の組合わせである。
されないが、ポリラクチド類や晶析媒体との組合わせに
よって最適なものを選択するのが良く、要はこれらを混
合したときに、生理活性物質を含有する晶析物質を晶析
することができる様な溶媒および晶析媒体の組合わせを
選択することが推奨される。ポリラクチド類としてＰＬ
Ａを用いるときは、ＰＬＡの溶媒として好ましいのはア
セトニトリルおよびジオキサンであり、晶析媒体として
好ましいのは低級アルコールと低級ケトンであり、特に
好ましいのはアセトニトリルと低級アルコール（特にエ
タノール）の組合わせである。
【００１８】生理活性物質とポリラクチド類を含む溶液
は、次いで晶析媒体と混合されるが、このときの混合態
様も一切限定されない。従って、前者を後者に加えた
り、その逆の添加を行ったり、或いは両者を少量づつ混
合していくこともできるが、もっとも好ましいのは前者
を後者中へ滴下していく方法であり。この方法によれば
ミクロン単位の微小粒体を安定して製造することが容易
になる。こうして得られた生理活性物質を含有する晶析
物質は常法によって固液分離（例えば濾過）した後、乾
燥する。
は、次いで晶析媒体と混合されるが、このときの混合態
様も一切限定されない。従って、前者を後者に加えた
り、その逆の添加を行ったり、或いは両者を少量づつ混
合していくこともできるが、もっとも好ましいのは前者
を後者中へ滴下していく方法であり。この方法によれば
ミクロン単位の微小粒体を安定して製造することが容易
になる。こうして得られた生理活性物質を含有する晶析
物質は常法によって固液分離（例えば濾過）した後、乾
燥する。
【００１９】本発明で使用される生理活性物質またはそ
の水溶液、ポリラクチド類溶液および晶析媒体の好まし
い重量比、ポリラクチド類溶液の好ましい濃度は、本発
明で使用される生理活性物質の種類、目的とする薬理効
果および薬物放出持続時間等により異なるが、生理活性
物質１重量部に対し、ポリラクチド類溶液10〜10000重
量部、晶析媒体10〜10000 重量部、ポリラクチド類溶液
の濃度は５から10重量％程度であるが、使用される生理
活性物質、ポリラクチド類溶液の溶媒および晶析媒体の
種類により適宜選択できる。
の水溶液、ポリラクチド類溶液および晶析媒体の好まし
い重量比、ポリラクチド類溶液の好ましい濃度は、本発
明で使用される生理活性物質の種類、目的とする薬理効
果および薬物放出持続時間等により異なるが、生理活性
物質１重量部に対し、ポリラクチド類溶液10〜10000重
量部、晶析媒体10〜10000 重量部、ポリラクチド類溶液
の濃度は５から10重量％程度であるが、使用される生理
活性物質、ポリラクチド類溶液の溶媒および晶析媒体の
種類により適宜選択できる。
【００２０】本発明の製剤には、医薬製剤に通常使用さ
れる他の物質、例えば希釈剤、担体、結合剤、賦形剤お
よび補助剤を含有させることができる。
れる他の物質、例えば希釈剤、担体、結合剤、賦形剤お
よび補助剤を含有させることができる。
【００２１】この様にして得られた持続性製剤は、通常
人または動物の皮下または筋肉中に投与される。以下、
この発明の持続性製剤製造法を実施例により説明する。
人または動物の皮下または筋肉中に投与される。以下、
この発明の持続性製剤製造法を実施例により説明する。
【００２２】
【実施例】実施例１ インシュリン様成長因子Ｉ（５０ｍｇ）を０．０１Ｎ塩
酸（２ｍｌ）に溶解した。別にＰＬＡ（０．９５ｇ、分
子量；２０００、日本合成ゴム）をアセトニトリル（１
６ｍｌ）に溶解し、先のインシュリン様成長因子Ｉ溶液
と混合した。混合液中では、インシュリン様成長因子Ｉ
及びＰＬＡがほぼ溶解状態にある。この混合溶液を無水
エタノール（５０ｍｌ、９９．５％）中に滴下し、一昼
夜熟成後、濾過し、無水エタノールで洗浄し、減圧乾燥
を行い製剤を得た。
酸（２ｍｌ）に溶解した。別にＰＬＡ（０．９５ｇ、分
子量；２０００、日本合成ゴム）をアセトニトリル（１
６ｍｌ）に溶解し、先のインシュリン様成長因子Ｉ溶液
と混合した。混合液中では、インシュリン様成長因子Ｉ
及びＰＬＡがほぼ溶解状態にある。この混合溶液を無水
エタノール（５０ｍｌ、９９．５％）中に滴下し、一昼
夜熟成後、濾過し、無水エタノールで洗浄し、減圧乾燥
を行い製剤を得た。
【００２３】実施例２ ニワトリ卵白リゾチーム（５０ｍｇ）を０．０１Ｎ塩酸
（２ｍｌ）に溶解した。別にＰＬＡ（０．９５ｇ、分子
量；２０００）をアセトニトリル（１６ｍｌ）に溶解
し、先のリゾチーム溶液と混合した。混合液中では、リ
ゾチーム及びＰＬＡがほぼ溶解状態にある。この混合液
を無水エタノール（５０ｍｌ、９９．５％）中に滴下
し、一昼夜熟成後、濾過し、無水エタノールで洗浄し、
減圧乾燥を行い製剤を得た。
（２ｍｌ）に溶解した。別にＰＬＡ（０．９５ｇ、分子
量；２０００）をアセトニトリル（１６ｍｌ）に溶解
し、先のリゾチーム溶液と混合した。混合液中では、リ
ゾチーム及びＰＬＡがほぼ溶解状態にある。この混合液
を無水エタノール（５０ｍｌ、９９．５％）中に滴下
し、一昼夜熟成後、濾過し、無水エタノールで洗浄し、
減圧乾燥を行い製剤を得た。
【００２４】比較例１ 特開平1-216918の記載に準じて比較実験を行った。即ち
インシュリン様成長因子Ｉ（50mg）を0.01Ｎ塩酸（２m
l）に溶解した。別のＰＬＡ（0.95g 、分子量；2000）
をアセトニトリル（８ml）で溶解し、先のインシュリン
様成長因子Ｉ溶液と混合した。予め調製したソルビタン
セスキオレエート（４g 、ニッコールＳＯ−15、日本油
脂）と綿実油（１００ml、ナカライテスク）の混合液を
丸底フラスコに入れ、減圧下で攪拌（３角翼パドル、90
0rpm）しながら先の混液を滴下し、液中乾燥を行った。
液中乾燥の８時間後、濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄した
後、減圧乾燥し、篩過し、粒子サイズ74〜149 μm のも
のをサンプルとした。
インシュリン様成長因子Ｉ（50mg）を0.01Ｎ塩酸（２m
l）に溶解した。別のＰＬＡ（0.95g 、分子量；2000）
をアセトニトリル（８ml）で溶解し、先のインシュリン
様成長因子Ｉ溶液と混合した。予め調製したソルビタン
セスキオレエート（４g 、ニッコールＳＯ−15、日本油
脂）と綿実油（１００ml、ナカライテスク）の混合液を
丸底フラスコに入れ、減圧下で攪拌（３角翼パドル、90
0rpm）しながら先の混液を滴下し、液中乾燥を行った。
液中乾燥の８時間後、濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄した
後、減圧乾燥し、篩過し、粒子サイズ74〜149 μm のも
のをサンプルとした。
【００２５】参考試験例 実施例１で得られた本発明の持続性製剤と比較例１で得
られた持続性製剤を用い、下記要領で放出速度を調べ
た。即ち10ml容のポリプロピレン製丸底スピッツにサン
プル（約20mg）を精秤し、0.25％クレゾール水溶液を添
加した0.1 Ｍトリス緩衝液（ｐＨ＝7.4 ，10ml）を加
え、密栓後インキュベータに入れ、10rpm,37℃で処理し
た。一定時間経過毎に溶出液中のインシュリン様成長因
子Ｉ濃度をＥＬｌＳＡ法（ジャーナル・オブ・エンドク
リノロジー 第１２５巻（１９９０）３２７〜３３５）
で定量した。結果は図１に示す通りであり、比較例１の
製剤では初期バーストにより放出率が急上昇したが、実
施例１の製剤では初期バーストを見せず、放出率は時間
の１次関数で示された。
られた持続性製剤を用い、下記要領で放出速度を調べ
た。即ち10ml容のポリプロピレン製丸底スピッツにサン
プル（約20mg）を精秤し、0.25％クレゾール水溶液を添
加した0.1 Ｍトリス緩衝液（ｐＨ＝7.4 ，10ml）を加
え、密栓後インキュベータに入れ、10rpm,37℃で処理し
た。一定時間経過毎に溶出液中のインシュリン様成長因
子Ｉ濃度をＥＬｌＳＡ法（ジャーナル・オブ・エンドク
リノロジー 第１２５巻（１９９０）３２７〜３３５）
で定量した。結果は図１に示す通りであり、比較例１の
製剤では初期バーストにより放出率が急上昇したが、実
施例１の製剤では初期バーストを見せず、放出率は時間
の１次関数で示された。
【００２６】
【発明の効果】本発明は以上の様に構成されているか
ら、生理活性物質が親水性であるか否かを問わず、粒子
サイズが均一で且つバーストの少ない持続性製剤を得る
ことが可能となった。
ら、生理活性物質が親水性であるか否かを問わず、粒子
サイズが均一で且つバーストの少ない持続性製剤を得る
ことが可能となった。
【図１】実施例１と比較例１の薬剤放出実験を示す結果
である。
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｋ 37/54 Ｂ０１Ｊ 13/06 Ｂ０１Ｊ 13/02 Ｅ (56)参考文献 特開 昭60−67417（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−247117（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−66425（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−48923（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−208217（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/14,9/50
Claims (7)
- 【請求項１】 生理活性物質または生理活性物質含有水
溶液を、ポリ−Ｌ乳酸のアセトニトリルまたはジオキサ
ン溶液に混合して溶解し、得られた混合溶液を低級アル
コールまたは低級ケトンと混合して微小粒体を晶析させ
ることを特徴とする持続性製剤の製造方法。 - 【請求項２】 生理活性物質含有水溶液を、ポリ−Ｌ乳
酸のアセトニトリル溶液に混合して溶解し、得られた混
合溶液を低級アルコールまたは低級ケトンと混合して微
小粒体を晶析させることを特徴とする持続性製剤の製造
方法。 - 【請求項３】 生理活性物質含有水溶液を、ポリ−Ｌ乳
酸のアセトニトリル溶液に混合して溶解し、得られた混
合溶液をエタノールと混合した後、少なくとも１昼夜熟
成して微小粒体を晶析させることを特徴とする持続性製
剤の製造方法。 - 【請求項４】 前記生理活性物質１重量部に対し、５〜
１０重量％のポリ−Ｌ乳酸溶液１０〜１００００重量
部、低級アルコールまたは低級ケトン１０〜１００００
重量部を用いる請求項１〜３のいずれかに記載の持続性
製剤の製造方法。 - 【請求項５】 生理活性物質が生理活性ポリぺプチドで
ある請求項１〜４のいずれかに記載の持続性製剤の製造
方法。 - 【請求項６】 生理活性物質がリゾチームまたはインシ
ュリン様成長因子Ｉである請求項１〜５のいずれかに記
載の持続性製剤の製造方法。 - 【請求項７】 請求項１〜６のいずれかに記載の製造方
法により得られた持続性製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03159797A JP3114245B2 (ja) | 1991-06-03 | 1991-06-03 | 持続性製剤の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03159797A JP3114245B2 (ja) | 1991-06-03 | 1991-06-03 | 持続性製剤の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04360825A JPH04360825A (ja) | 1992-12-14 |
| JP3114245B2 true JP3114245B2 (ja) | 2000-12-04 |
Family
ID=15701475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03159797A Expired - Fee Related JP3114245B2 (ja) | 1991-06-03 | 1991-06-03 | 持続性製剤の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3114245B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04236960A (ja) * | 1991-01-21 | 1992-08-25 | Sumitomo Bakelite Co Ltd | 血液回収輸血装置 |
| US8204241B2 (en) | 2006-12-27 | 2012-06-19 | Sony Corporation | Sound outputting apparatus, sound outputting method, sound output processing program and sound outputting system |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997002019A1 (en) | 1995-06-30 | 1997-01-23 | Baylor University | Polyester/carboxylic acid composite materials |
| FR2797784B1 (fr) * | 1999-08-27 | 2001-11-30 | Mainelab | Procede d'encapsulation de matieres actives par coacervation de polymeres en solvant organique non-chlore |
| WO2005007122A2 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-27 | Oakwood Laboratories, L.L.C. | Polymer stabilization |
| KR101513318B1 (ko) * | 2007-05-14 | 2015-04-17 | 가부시키가이샤 엘티티 바이오파마 | 서방성의 음하전기를 갖는 저분자 약물 함유 나노 입자 |
-
1991
- 1991-06-03 JP JP03159797A patent/JP3114245B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04236960A (ja) * | 1991-01-21 | 1992-08-25 | Sumitomo Bakelite Co Ltd | 血液回収輸血装置 |
| US8204241B2 (en) | 2006-12-27 | 2012-06-19 | Sony Corporation | Sound outputting apparatus, sound outputting method, sound output processing program and sound outputting system |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04360825A (ja) | 1992-12-14 |
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