JPH04360825A - 持続性製剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は生理活性物質をポリラ
クチド類によって持続性製剤化する方法に関するもので
ある。

【０００２】

【従来の技術】ポリラクチド類、例えばポリＬ−乳酸（
以下ＰＬＡと略記する）やポリＬ−乳酸・グリコール酸
（以下ＰＬＧＡと略記する）を用いたマイクロカプセル
型持続性製剤は公知であり、当該技術を利用して生理活
性物質を持続性製剤化する試みは広く展開されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】例えば特公昭５０−１
７５２５には、疎水性薬物とＰＬＡを有機溶媒に溶解さ
せた後、溶媒を除去して製剤化する方法が開示されてお
り、また特開昭５５−３３４１４には、前記溶解を行な
った後、相分離剤を添加して乳化し、その後溶媒を留去
する液中乾燥法が開示されている。しかしながらこれら
の方法は親水性薬物には適用できないという欠点があり
、親水性薬物に適用できる方法としては、特開昭６０−
１００５１６にＷ／Ｏ／Ｗ型の３層エマルジョンを水中
乾燥させる方法が開示され、また特開平１−２１６９１
８にはＯ／Ｏ型またはＷ／Ｏ型エマルジョンを液中乾燥
させる方法等が開示されている。 しかしこれらの方法によって得られるマイクロカプセル
はバーストを生じ易く、薬物放出速度が不安定であり、
持続性製剤としては致命的な問題を有している。

【０００４】本発明者らは上記の様な状況に鑑み、広範
な生理活性物質に適用することが可能であると共に、バ
ーストの恐れが少なく、薬物放出速度が一定になる様に
持続性製剤の製造法を確立する目的で種々研究を行い、
本発明を完成するに至った。

【０００５】

【発明の構成の説明】本発明に係る持続性製剤の製造方
法とは、生理活性物質または生理活性物質含有水溶液を
ポリラクチド類含有溶液と混合し、得られた混合液を更
に晶析媒体と混合して微小粒体を晶析させることを要旨
とするものである。

【０００６】本発明方法が適用される生理活性物質は疎
水性・親水性の如何を問わず、疎水性のものであれば水
溶液状態とせずに直接ポリラクチド類含有溶液と混合す
るか、もしくは適当な界面活性剤を併用して水溶液状態
にしてポリラクチド類含有溶液と混合すれば良い。また
水溶性の生理活性物質であれば、そのままポリラクチド
類含有溶液と混合するか、あるいはいったん水溶液状態
にしてからポリラクチド類含有溶液と混合する方法のい
ずれでも採用できる。

【０００７】この様な生理活性物質としては、例えば生
理活性ペプチド、抗癌剤、抗菌剤、抗炎症剤、抗ヒスタ
ミン剤、糖尿病治療剤、ホルモン剤などが挙げられる。

【０００８】生理活性ポリペプチドとしては、例えばイ
ンシュリン様成長因子Ｉ、リゾチーム、インシュリン、
ソマトスタチン、カルシトニン、インターフェロン、イ
ンターロイキン、エリスロポエチン、コロニー刺激因子
、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ
、成長ホルモン、神経成長因子、血液凝固因子などが挙
げられる。

【０００９】抗癌剤としては、例えばアドリアマイシン
、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、シスプラチン、
５′−フルオロウラシルなどが挙げられる。

【００１０】抗菌剤としては、例えばペニシリンＧ、ア
ンピシリン等のペニシリン系抗生剤、セファゾリンナト
リウム、セファレキシン等のセフェム系抗生剤、硫酸ス
トレプトマイシン、カナマイシン等のアミノグルコシド
系抗生剤、エリスロマイシン等のマクロライド系抗生剤
、塩酸テトラサイクリン等のテトラサイクリン系抗生剤
、クロラムフェニコール等のクロラムフェニコール系抗
生剤、塩酸バンコマイシン等のペプチド系抗生剤、エノ
キサシン、オフロキサシン等のキノロン系抗生剤等が挙
げられる。

【００１１】抗炎症剤としては、例えばアスピリン、酢
酸コルチゾン、イブプロフェン等が挙げられる。

【００１２】抗ヒスタミン剤としては、例えばジフェン
ヒドラミン、塩酸プロメタジン等が挙げられる。

【００１３】糖尿病治療薬としては、例えばトルブタミ
ド、クロルプロパミド等が挙げられる。

【００１４】ホルモン剤としては、例えばメチルテスト
ステロン、ＡＣＴＨ、ＨＣＧ等が挙げられる。

【００１５】本発明におけるポリラクチド類としては、
前記ＰＬＡやＰＬＧＡで代表される生分解性ポリエステ
ルが使用され、ＰＬＡやＰＬＧＡの他、ポリ（α−リン
ゴ酸）、ポリ（β−リンゴ酸）、ポリ（α，β−リンゴ
酸）、グリコール酸−リンゴ酸−乳酸共重合体、リンゴ
酸−グリコール酸共重合体等が使用可能なものとして例
示される。

【００１６】本発明は、まず生理活性物質もしくは生理
活性物質含有水溶液をポリラクチド類含有水溶液と混合
するが、混合の手順、例えば前者を後者に加えるか、そ
の逆とするか、或は両者を同時に少量ずつ混合していく
か等については特段の制限がなくまた混合後の攪拌をど
の様に行うかは自由である。混合後の状態は生理活性物
質、ポリラクチド類、ポリラクチド類の溶媒、共存物質
の有無等によって異なるが、澄明な溶液、懸濁液、エマ
ルジョンのいずれであってもよい。

【００１７】ポリラクチド類の溶媒についても特に限定
されないが、ポリラクチド類や晶析媒体との組合わせに
よって最適なものを選択するのが良く、要はこれらを混
合したときに、生理活性物質を含有する晶析物質を晶析
することができる様な溶媒および晶析媒体の組合わせを
選択することが推奨される。ポリラクチド類としてＰＬ
Ａを用いるときは、ＰＬＡの溶媒として好ましいのはア
セトニトリルおよびジオキサンであり、晶析媒体として
好ましいのは低級アルコールと低級ケトンであり、特に
好ましいのはアセトニトリルと低級アルコール（特にエ
タノール）の組合わせである。

【００１８】生理活性物質とポリラクチド類を含む懸濁
液，溶液またはエマルジョンは、次いで晶析媒体と混合
されるが、このときの混合態様も一切限定されない。従
って前者を後者に加えたり、その逆の添加を行ったり、
或は両者を少量ずつ混合していくこともできるが、もっ
とも好ましいのは前者を少量ずつ後者中へ滴下していく
方法であり、この方法によればミクロン単位のマイクロ
カプセルを安定して製造することがより容易になる。こ
うして得られた生理活性物質を含有する晶析物質は常法
によって固液分離（例えば濾過）した後、乾燥する。

【００１９】本発明で使用される生理活性物質またはそ
の水溶液、ポリラクチド類溶液および晶析媒体の好まし
い重量比、ポリラクチド類溶液の好ましい濃度は、本発
明で使用される生理活性物質の種類、目的とする薬理効
果および薬物放出持続時間等により異なるが、生理活性
物質１重量部に対し、ポリラクチド類溶液１０〜１００
００重量部、晶析媒体１０〜１００００　重量部、ポリ
ラクチド類溶液の濃度は５から１０重量％程度であるが
、使用される生理活性物質、ポリラクチド類溶液の溶媒
および晶析媒体の種類により適宜選択できる。

【００２０】本発明の製剤には、医薬製剤に通常使用さ
れる他の物質、例えば希釈剤、担体、結合剤、賦形剤お
よび補助剤を含有させることができる。

【００２１】この様にして得られた持続性製剤は、通常
人または動物の皮下または筋肉中に投与される。以下、
この発明の持続性製剤製造法を実施例により説明する。

【００２２】

【実施例】

実施例１ インシュリン様成長因子Ｉ　（５０ｍｇ）　を０．０１
Ｎ塩酸（２ｍｌ）　に溶解した。別にＰＬＡ（０．９５
ｇ　、分子量；２０００、日本合成ゴム）をアセトニト
リル（１６ｍｌ）に溶解し、先のインシュリン様成長因
子Ｉ溶液と混合した。この混合液を無水エタノール（５
０ｍｌ、９９．５％）中に滴下し、一昼夜熟成後、濾過
し、無水エタノールで洗浄し、減圧乾燥を行い製剤を得
た。

【００２３】実施例２ ニワトリ卵白リゾチーム（５０ｍｇ）を０．０１Ｎ塩酸
（２ｍｌ）　に溶解した。別にＰＬＡ（０．９５ｇ　、
分子量；２０００）をアセトニトリル（１６ｍｌ）に溶
解し、先のインシュリン様成長因子Ｉ溶液と混合した。 この混合液を無水エタノール（５０ｍｌ、９９．５％）
中に滴下し、一昼夜熟成後、濾過し、無水エタノールで
洗浄し、減圧乾燥を行い製剤を得た。

【００２４】比較例１ 特開平１−２１６９１８の記載に準じて比較実験を行っ
た。即ちインシュリン様成長因子Ｉ（５０ｍｇ）を０．
０１Ｎ塩酸（２ｍｌ）に溶解した。別のＰＬＡ（０．９
５ｇ　、分子量；２０００）をアセトニトリル（８ｍｌ
）で溶解し、先のインシュリン様成長因子Ｉ溶液と混合
した。予め調製したソルビタンセスキオレエート（４ｇ
　、ニッコールＳＯ−１５、日本油脂）と綿実油（１０
０ｍｌ、ナカライテスク）の混合液を丸底フラスコに入
れ、減圧下で攪拌（３角翼パドル、９００ｒｐｍ）しな
がら先の混液を滴下し、液中乾燥を行った。 液中乾燥の８時間後、濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄した
後、減圧乾燥し、篩過し、粒子サイズ７４〜１４９　μ
ｍ　のものをサンプルとした。

【００２５】参考試験例 実施例１で得られた本発明の持続性製剤と比較例１で得
られた持続性製剤を用い、下記要領で放出速度を調べた
。即ち１０ｍｌ容のポリプロピレン製丸底スピッツにサ
ンプル（約２０ｍｇ）を精秤し、０．２５％クレゾール
水溶液を添加した０．１　Ｍトリス緩衝液（ｐＨ＝７．
４　，１０ｍｌ）を加え、密栓後インキュベータに入れ
、１０ｒｐｍ，３７℃で処理した。一定時間経過毎に溶
出液中のインシュリン様成長因子Ｉ濃度をＥＬｌＳＡ法
（ジャーナル・オブ・エンドクリノロジー　　第１２５
巻（１９９０）３２７〜３３５）で定量した。結果は図
１に示す通りであり、比較例１の製剤では初期バースト
により放出率が急上昇したが、実施例１の製剤では初期
バーストを見せず、放出率は時間の１次関数で示された
。

【００２６】

【発明の効果】本発明は以上の様に構成されているから
、生理活性物質が親水性であるか否かを問わず、粒子サ
イズが均一で且つバーストの少ない持続性製剤を得るこ
とが可能となった。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１と比較例１の薬剤放出実験を示す結果
である。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　生理活性物質または生理活性物質含有
   水溶液を、ポリラクチド類含有溶液と混合し、得られた
   混合液を晶析媒体と混合して微小粒体を晶析させること
   を特徴とする持続性製剤の製造方法。
2. 【請求項２】　　ポリラクチド類がポリＬ−乳酸である
   請求項１記載の持続性製剤の製造方法。
3. 【請求項３】　　生理活性物質が生理活性ポリペプチド
   である請求項１又は２記載の持続性製剤の製造方法。
4. 【請求項４】　　生理活性ポリペプチドがリゾチームま
   たはインシュリン様成長因子Ｉである請求項３記載の持
   続性製剤の製造方法。
5. 【請求項５】　　ポリラクチド類含有溶液がアセトニト
   リルまたはジオキサンの溶液である請求項４記載の持続
   性製剤の製造方法。
6. 【請求項６】　　晶析媒体が低級アルコールまたは低級
   ケトンである請求項５記載の持続性製剤の製造方法。
7. 【請求項７】　　ポリラクチド類含有溶液がポリＬ−乳
   酸のアセトニトリル溶液であり、晶析媒体がエタノール
   である請求項６記載の持続性製剤の製造方法。