CN101565469B - 酰胺接枝的海藻酸钠纳米材料及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种酰胺接枝的海藻酸钠纳米材料及其制备方法与应用,它包括带有脂肪链的酰胺和分子量小于等于50000的海藻酸钠,其特征是在海藻酸钠羧基基团上用化学合成的方法接枝疏水性酰胺进行疏水修饰形成同时具备疏水性和亲水性的两亲性材料——改性的海藻酸钠纳米材料。在去离子水中自聚集形成纳米粒,该纳米粒径在40nm~1000nm之间,其取代度为2%时纳米粒子平均粒径为596.2nm,载药量可以达到40%,药物包封率可达95.1%,药物缓释时间可长达6d。作为多种药物尤其是疏水性药物以及蛋白质药物、多肽、疫苗的缓释载体,从而应用于医药学的多个领域。
Description
技术领域
本发明涉及一种酰胺接枝的海藻酸钠纳米材料及其制备方法与应用。
背景技术
海藻酸钠是存在于褐藻类中的天然高分子多糖,由于其分子链上有大量的羧基使得其具有很好的亲水性,而具有很多优良的特性如成胶性较好,稳定性较高,且在水溶液中具有很高的粘度,因而在食品业、化妆品行业及医药业中具有广泛的应用。其中,在医药行业中,海藻酸钠作为药物载体多年来被广泛的用作制备丸剂、粉剂、片剂等多种药物输送系统。但在包埋疏水性药物方面,上述剂型无论从缓释效果、包埋率,还是在药物稳定性增加方面都存在着很大的缺陷,使得总的生物利用度较小。
然而,许多优良的疏水性药物如紫杉醇、阿霉素、伊曲康唑等在治疗疾病方面都是相当优良的药物,但由于水溶性小限制了其应用,其溶解度极小使得服药后吸收较少,利用度较低,多年以来为了提高利用度采取了多种研究方法,如通过研磨增加总的比表面积来增加溶解度的方法、微粒结晶法、喷雾干燥法等等,但这些方法都有各自的缺点如分散行差、稳定性差、粒度分布过宽等。不仅是疏水性药物,蛋白质药物在使用过程中也存在体内半衰期短、易降解、易失活、在胃肠道内不易被吸收及需要大量服用以维持药效的问题,而且,由于多数蛋白质和多肽类药物具有较低的分配系数和很小的扩散性能,使其不易被亲脂性膜所摄取,很难通过生物屏障使其应用受到限制。因此,开发新的缓释药物载体,以解决上述的问题已迫在眉睫。
微球是近年来开发的一种缓释药物载体,体积为微米级,其缓释效果较好,但与纳米粒相比,在性能、细胞水平的相互作用及靶向性等方面则处于劣势,Panyam等的研究表明当微球的粒径为100nm时,其被小鼠肠内细胞吸收的效率是粒径1~10μm微球的15~250倍,而且纳米粒的靶向性较微球要好的多。因此,为了增加药物的靶向性能,为了提高疏水性药物的生物利用度,迫切需要制备纳米级药物载体。
发明内容
本发明的目的是提供一种酰胺接枝的海藻酸钠纳米材料及其制备方法与应用,以克服已有技术的不足。
本发明充分利用天然生物多糖——海藻酸钠固有的无毒、水溶性好、生物相容性较好的优点,将其改性为酰胺海藻酸钠并制备成纳米粒。即本发明利用性能优良的天然大分子聚合物海藻酸钠,合成了一种新型的生物可降解性纳米材料作为药物载体。该纳米粒载体具有许多优良的特性,其很大程度上可以穿过各种生理屏障如肠上皮和血脑屏障(BBB)等;另外,纳米粒有助于保护包埋的药物防止其被降解,并且作为药物载体具有很好的缓控释作用,靶向性较强,由此降低了包埋药物对机体可能产生的毒副作用;同时对于解决疏水性药物输送中的难题,并解决蛋白质、多肽药物低稳定性的问题具有很重要的意义。
本发明包括带有脂肪链的酰胺和海藻酸钠,其特征是上述的海藻酸钠分子量小于或等于50000,且在海藻酸钠羧基基团上用化学合成的方法接枝疏水性酰胺进行疏水修饰,形成同时具备疏水性和亲水性的两亲性材料——改性的海藻酸钠纳米材料。
上述脂肪链的酰胺是油酰胺、硬脂酰胺、己酰胺。
上述改性的海藻酸钠纳米材料在去离子水或者蒸馏水中是通过自聚集形成纳米粒,该纳米粒径在40nm~1000nm之间,平均粒径可控制在200nm~800nm内。
酰胺接枝海藻酸钠材料的制备方法,用酸化的方法先将海藻酸钠酸化成为海藻酸;再用四丁基氢氧化铵中和后干燥;然后将干燥后的样品以重量体积比为0.5%~10%的浓度范围溶于二甲基亚砜中,在50℃搅拌下,加入与海藻酸单体摩尔比范围在7.5:1~18:1之间的酰胺,以海藻酸钠单体与交联剂摩尔比为2:1~1:5加入交联剂,反应24小时后形成混合溶液,混合物在透析液中透析36小时将未反应的羧基上所携带的四丁基胺根离子用钠离子交换下来,透析后的沉淀物进行抽提方法去除未参加反应的酰胺,后将其干燥即得。
本发明的优点:
本发明的原料为天然生物可降解性的海藻酸钠,可降解性好、生物相容性好且价格低。本发明所制得的改性海藻酸钠纳米材料在去离子水或蒸馏水中可自聚集成纳米粒,成球性能较好,形态均为圆形较规整,且稳定性高。而且具有两亲性,能够很好的解决多种疏水性药物包埋率低及药效低下的缺点,因此可以作为药物载体用于多种药物尤其是疏水性药物的包埋,而可以广泛的应用于人药及兽药的多种领域;此外,该纳米粒还可作为蛋白、多肽、疫苗等的载体,使其在体外的制备及保存过程中稳定性提高,在体内输送效率大大改善。
附图说明
图1为实施例2制备所得改性海藻酸钠纳米材料红外吸收光谱图。
图2为实施例2制备所得改性海藻酸钠纳米材料制备的纳米粒透射电镜图。
图3为实施例7不同疏水性药物加载量载药纳米粒的药物释放曲线。
图4为实施例8不同取代度改性纳米材料载药纳米粒的药物释放曲线。
具体实施方式
本发明所述的酰胺改性海藻酸钠纳米材料的制备方法如下:
1、海藻酸钠的酸化:取酸与无水乙醇酉配制成酸浓度为0.6mol/L的溶液后,加入海藻酸钠(8%w/v)搅拌3h后,0-4℃保存过夜;次日抽滤烘干。
2、海藻酸预处理
将适量海藻酸加入到水中,滴加一定量四丁基氢氧化铵中和,调节其pH至中性;所得溶液冷冻干燥。
3、酰胺接枝海藻酸钠材料的制备
(1)取步骤2处理后的样品适量溶于DMSO中,以摩尔比1:7.5~1:18(海藻酸单体:酰胺)的比例加入酰胺,以海藻酸钠单体与交联剂摩尔比为2:1~1:5加入交联剂,50℃水浴中密闭反应24h;
(2)将上述反应的混合物装入截留分子量为8~14KDa的透析袋中,用可置换四丁基阳离子的钠盐溶液透析48h,期间更换8次透析液,将四丁基阳离子用钠离子置换出来;
(3)取出透析后的物质,80℃水浴下索式提取10h,除去未反应的酰胺;
(4)将其室温干燥即得;
本发明中所说的交联剂为可以活化羧基和氨基使海藻酸钠的羧基和酰胺的氨基反应形成酰胺键的试剂,包括ECD和NHS等。
下面结合具体实例进一步说明本发明。
实施例1
首先将20g分子量为32000海藻酸钠12.5ml(0.6mol/L)浓盐酸与乙醇总体积为250ml的溶液中,搅拌3h后,0-4℃保存过夜,次日抽滤烘干得到海藻酸;将海藻酸3g加到50ml水中,用四丁基氢氧化铵调节pH至中性后冷冻干燥;然后以重量体积比为2%溶于DMSO(二甲基亚砜)中,加入与海藻酸钠单体摩尔比为10:1的油酰胺,并加入与海藻酸钠单体摩尔比为2:1的EDC和NHS,50℃水浴中密封反应24h;将上述反应的混合物装入截留分子量为8~14KDa的透析袋中,用400mg/L跌氮化钠溶液透析48h,期间更换8次透析液;用甲醇作为抽提液索氏提取10小时去除未反应的油酰胺,室温干燥即得酰胺接枝海藻酸钠材料。
上述方法制备的纳米材料疏水取代度为1.4%,在水溶液中自聚集后形成的纳米粒平均粒径为700.9nm,电镜显示纳米粒为规则均一的球形结构,且能在中性环境下稳定保存。
实施例2
首先将20g分子量为32000海藻酸钠12.5ml(0.6mol/L)浓盐酸与乙醇总体积为250ml的溶液中,搅拌3h后,0-4℃保存过夜,次日抽滤烘干得到海藻酸;将海藻酸3g加到50ml水中,用四丁基氢氧化铵调节pH至中性后冷冻干燥;然后以重量体积比为2%溶于DMSO(二甲基亚砜)中,加入与海藻酸钠单体摩尔比为15:1的油酰胺,并加入与海藻酸钠单体摩尔比为2:1的EDC和NHS,50℃水浴中密封反应24h;将上述反应的混合物装入截留分子量为8~14KDa的透析袋中,用400mg/L跌氮化钠溶液透析48h,期间更换8次透析液;用甲醇作为抽提液索氏提取10小时去除未反应的油酰胺,室温干燥即得酰胺接枝海藻酸钠材料。
上述方法制备的纳米材料疏水取代度为2%,在水溶液中自聚集后形成的纳米粒平均粒径为596.3nm,粒径分布在40nm~1000nm之间,纳米材料在水溶液中成球的临界聚集浓度为0.0256mg/ml,电镜显示纳米粒为规则均一的球形结构,且能在中性环境下稳定保存。
实施例3
首先将20g分子量为50000海藻酸钠12.5ml(0.6mol/L)浓盐酸与乙醇总体积为250ml的溶液中,搅拌3h后,0-4℃保存过夜,次日抽滤烘干得到海藻酸;将海藻酸3g加到50ml水中,用四丁基氢氧化铵调节pH至中性后冷冻干燥;然后以重量体积比为2%溶于DMSO(二甲基亚砜)中,加入与海藻酸钠单体摩尔比为15:1的油酰胺,并加入与海藻酸钠单体摩尔比为2:1的EDC和NHS,50℃水浴中密封反应24h;将上述反应的混合物装入截留分子量为8~14KDa的透析袋中,用400mg/L跌氮化钠溶液透析48h,期间更换8次透析液;用甲醇作为抽提液索氏提取10小时去除未反应的油酰胺,室温干燥即得酰胺接枝海藻酸钠材料。
实施例4
首先将20g分子量为32000海藻酸钠12.5ml(0.6mol/L)浓盐酸与乙醇总体积为250ml的溶液中,搅拌3h后,0-4℃保存过夜,次日抽滤烘干得到海藻酸;将海藻酸3g加到50ml水中,用四丁基氢氧化铵调节pH至中性后用丙酮沉淀抽虑干燥;然后以重量体积比为4%溶于DMSO(二甲基亚砜)中,加入与海藻酸钠单体摩尔比为17.5:1的油酰胺,并加入与海藻酸钠单体摩尔比为3:1的EDC和NHS,50℃水浴中密封反应24h;将上述反应的混悬液装入截留分子量为8~14KDa的透析袋中,用400mg/L跌氮化钠溶液透析48h,期间更换8次透析液;用甲醇作为抽提液索氏提取10小时去除未反应的油酰胺,室温干燥即得酰胺接枝海藻酸钠材料。
上述方法制备的纳米材料在水溶液中自聚集后形成的纳米粒平均粒径为278.2nm,电镜显示纳米粒为规则均一的球形结构,且能在中性环境下稳定保存。
实施例5
首先将20g分子量为19000海藻酸钠12.5ml(0.6mol/L)浓盐酸与乙醇总体积为250ml的溶液中,搅拌3h后,0-4℃保存过夜,次日抽滤烘干得到海藻酸;将海藻酸3g加到50ml水中,用四丁基氢氧化铵调节pH至中性后冷冻干燥得固体;处理后的海藻酸固体溶于DMSO(二甲基亚砜)中(2%,w/v),加入与海藻酸钠单体摩尔比为15:1的硬脂酰胺,并加入与海藻酸钠单体摩尔比为2:1的EDC和NHS,50℃水浴中密封反应24h;将上述反应的混悬液装入截留分子量为8~14KDa的透析袋中,用400mg/L跌氮化钠溶液透析48h,期间更换8次透析液;在45℃环境中用滤纸抽滤去除未反应的油酰胺,室温干燥即得酰胺接枝海藻酸钠材料。
实施例6
首先将20g分子量为32000海藻酸钠12.5ml(0.6mol/L)浓盐酸与乙醇总体积为250ml的溶液中,搅拌3h后,0-4℃保存过夜,次日抽滤烘干得到海藻酸;将海藻酸3g加到50ml水中,用四丁基氢氧化铵调节pH至中性后冷冻干燥得固体;处理后的海藻酸固体溶于DMSO(二甲基亚砜)中(2%,w/v),加入与海藻酸钠单体摩尔比为15:1的己酰胺,并加入与海藻酸钠单体摩尔比为2:1的EDC和NHS,50℃水浴中密封反应24h;将上述反应的混悬液装入截留分子量为8~14KDa的透析袋中,用400mg/L跌氮化钠溶液透析48h,期间更换8次透析液;用甲醇作为抽提液索氏提取10小时去除未反应的油酰胺,室温干燥即得酰胺接枝海藻酸钠材料。
实施例7
不同药物加载量载药纳米粒的制备及体外释放效果
称量一定质量实例2制备的纳米材料加入适量水、疏水性药物伊维菌素,使得纳米材料浓度为1mg/ml,药物浓度分别为10%,20%,30%(药物质量:纳米材料质量),自聚集形成载药的纳米粒。取2ml纳米溶液在37℃,100rpm条件下,在100mlpH7.4的PBS体系中测量包封率及药物的释放。
上述方法制备的载药纳米粒包封率可高达95.10%,并随着药物加载量的增加而增加,在一定的范围内可以通过药物加载量来调节包封率及载药量。药物释放速度呈随药物加载量的增大而减小的趋势,可以通过药物加载量的大小来调控药物的释放速率,控制该载药纳米粒的缓释效果。如图3。
实施例8
不同取代度载药纳米粒的制备及体外释放效果
称量一定质量实例1、实例2、实例4制备的纳米材料加入适量水、疏水性药物模型伊维菌素,使得纳米粒浓度为1mg/ml,药物浓度为20%(药物质量:纳米粒质量),自聚集形成载药的纳米粒。取2ml纳米溶液在37℃,100rpm条件下,在100mlpH7.4的PBS体系中测量包封率及药物的释放。
上述方法制备的载药纳米粒包封率可高达95.10%,并随着疏水取代度的增加而增加。药物释放速度随材料取代度的增加,纳米材料疏水基团量增加,材料分子间及分子内以及材料疏水基团与疏水性药物的疏水相互作用加强,使得药物从该纳米粒中溶出的速率减小。由图可见该载药纳米粒具有较好的缓释效果,其缓释速率可以通过调节其取代度来进行调节。如图4。
Claims (9)
1.一种酰胺接枝海藻酸钠材料,其特征是在海藻酸钠羧基基团上用化学合成的方法接枝带有脂肪链的疏水性酰胺进行疏水修饰,形成同时具备疏水性和亲水性的两亲性材料一改性的海藻酸钠纳米材料,其中海藻酸钠的分子量小于或等于50000。
2.根据权利要求1所述的酰胺接枝海藻酸钠材料,其特征是上述带有脂肪链的疏水性酰胺是油酰胺、硬脂酰胺或己酰胺中的任一种。
3.根据权利要求1所述的酰胺接枝海藻酸钠材料,其特征是上述改性的海藻酸钠纳米材料在去离子水或者蒸馏水中是通过自聚集形成纳米粒,该纳米粒径在40nm~1000nm之间,平均粒径控制在200nm~800nm内。
4.权利要求1所述的酰胺接枝海藻酸钠材料的制备方法,其特征在于是先用酸化的方法先将海藻酸钠酸化成为海藻酸;再用四丁基氢氧化铵中和后干燥;然后将干燥后的样品以重量体积比为0.5%~10%的浓度范围溶于二甲基亚砜中,在50℃搅拌下,加入与海藻酸单体摩尔比范围在7.5∶1~18∶1之间的酰胺,以海藻酸钠单体与交联剂摩尔比为2∶1~1∶5加入交联剂,反应24小时后形成混合溶液,混合物在透析液中透析48小时将未反应的羧基上所携带的四丁基胺根离子用钠离子交换下来,透析后的沉淀物进行抽提方法去除未参加反应的酰胺,后将其干燥即得,其中所述的交联剂为氨基活化剂中的NHS与羧基活化剂中的EDC。
5.根据权利要求4所述的酰胺接枝海藻酸钠材料的制备方法,其特征是上述酸化方法是将盐酸用无水乙醇配制成盐酸浓度为0.6mol/L的溶液,将海藻酸钠以重量体积比为8%浓度加入到该溶液中,并在常温下搅拌3小时后置于4℃下过夜,次日抽滤,烘干便得到海藻酸。
6.根据权利要求4所述的酰胺接枝海藻酸钠材料的制备方法,其特征是所述的海藻酸在用四丁基氢氧化铵中和后的溶液的干燥是冷冻干燥,或用有机溶剂将处理后的样品沉淀提取。
7.根据权利要求4所述的酰胺接枝海藻酸钠材料的制备方法,其特征是所述的透析液为将与海藻酸结合的四丁基胺根离子用钠离子交换下来的试剂溶液。
8.根据权利要求4所述的酰胺接枝海藻酸钠材料的制备方法,其特征是所述的抽提去除酰胺的方法为索氏提取,或在40~55℃环境下用滤纸过滤。
9.权利要求1所述的酰胺接枝海藻酸钠材料的自聚集形成的纳米粒应用于包埋多种疏水性药物、蛋白质药物、多肽及疫苗。
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