CN112022834B - 一种负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒及其制备方法 - Google Patents

一种负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白‑果胶复合纳米颗粒及其制备方法。步骤如下：制备金丝桃苷‑玉米醇溶蛋白乙醇溶液（A溶液）；制备果胶溶液（B溶液）；将A溶液加去离子水搅拌均匀，得负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白纳米颗粒分散液（C溶液）；将C溶液旋蒸去除乙醇，补充去离子水至原有体积得D溶液；将D溶液加入到B溶液中搅拌均匀，得负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白‑果胶复合纳米颗粒分散液（E溶液）；将E溶液冷冻离心去除不溶物，上清液干燥，得粉状负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白‑果胶复合纳米颗粒。本发明采用反溶剂沉淀法制备，制备的复合纳米颗粒粒径分布均匀，复溶性能较好，金丝桃苷包封率高，且可改善其抗氧化性和缓释性。

Description

一种负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒及其 制备方法
技术领域
本发明涉及功能性复合纳米颗粒的制备技术领域，具体涉及一种负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒及其制备方法。
背景技术
金丝桃苷是一种脂溶性黄酮类化合物，存在于多种植物中，如花椒，花椒叶，山楂，连翘等。近年来研究发现，金丝桃苷具有抗氧化、保肝、抗抑郁、抗肿瘤、抗菌等多种生物活性。然而，由于金丝桃苷水溶性低、化学稳定性低、在体内消除代谢速率快，生物利用度低，极大地限制了其在食品和医药领域的应用。已有研究表明，基于生物聚合物（蛋白质和多糖）的复合纳米颗粒可用于生物活性物质的包覆、保护和递送。然而，据我们所知，目前关于负载金丝桃苷的纳米颗粒的研究尚未见报道。因此，开发设计安全且高效的负载金丝桃苷的复合纳米颗粒对于改善金丝桃苷存在的上述局限性，扩大金丝桃苷在功能性食品和医药领域的应用具有非常重要的意义。
玉米醇溶蛋白是玉米中的主要贮藏蛋白质，其价格便宜，安全无毒，且具有良好的生物相容性和可降解性，以及其独特的化学结构，可被用于开发包封疏水性生物活性物质的纳米递送载体。然而，单一玉米醇溶蛋白纳米颗粒包封率低，因其强的疏水性使其冻干后的纳米颗粒很难在水中复溶，且在胃肠环境条件下易于聚集并容易释放其包封的生物活性物质，这极大的限制了其在递送生物活性物质方面的应用。
果胶作为一种天然阴离子多糖，其来源广泛、安全稳定，具良好的有生物可降解性和生物相容性，且已被广泛作为食品添加剂用于食品加工中。果胶的pKa=3.5，其可以在胃肠环境中保持原状，在结肠中被水解酶和微生物分解利用，可实现疏水性活性物质的结肠靶向释放，是一种潜在的经口给药递送载体的理想壁材。
玉米醇溶蛋白与水溶性多糖相互作用形成的复合纳米颗粒递送载体为改善生物活性化合物的水分散性、生物利用度以及扩大其应用提供了有效的策略。有研究发现，多糖涂覆的玉米醇溶蛋白纳米颗粒递送载体可以显著改善疏水性化合物（如姜黄素、白藜芦醇）的水分散性、生物活性以及释放特性。考虑到金丝桃苷的化学结构不同于姜黄素和白藜芦醇，这可能使得它们与玉米醇溶蛋白和果胶的相互作用能力不同，从而导致玉米醇溶蛋白-果胶包覆金丝桃苷的能力和机制不同于姜黄素和白藜芦醇。因此，开发并探究负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒以改善金丝桃苷水分散性和递送特性为扩大其在食品、医药领域的应用具有重要的意义。然而，目前尚未见到关于利用玉米醇溶蛋白和果胶包覆金丝桃苷制备负载金丝桃苷-玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒的报道。
发明内容
要解决的技术问题：本发明的目的是提供一种负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒，制备方法简单，采用反溶剂沉淀法制备，制备的复合纳米颗粒粒径分布均匀，复溶性能较好，金丝桃苷包封率高，且可改善其抗氧化性和缓释性。
技术方案：一种负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒的制备方法，制备步骤如下：
S1：将玉米醇溶蛋白溶于85%乙醇溶液中，再加入金丝桃苷，得金丝桃苷-玉米醇溶蛋白乙醇溶液；将果胶溶解于去离子水中，25℃下搅拌过夜得到果胶溶液；
S2：将步骤S1中得到的金丝桃苷-玉米醇溶蛋白乙醇溶液加入到去离子水中搅拌均匀，得到负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白纳米颗粒分散液；
S3：将步骤S2中得到的负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白纳米颗粒分散液减压旋转蒸发，去除乙醇，并补充去离子水至原有体积；
S4：将步骤S3得到的负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白纳米颗粒分散液加入到果胶溶液中，搅拌混合均匀，得到负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒分散液；
S5：将步骤S4得到的负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒分散液冷冻离心去除不溶物，复合纳米颗粒清液干燥，得到粉状玉负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒。
具体的制备流程图，如图1所示。
进一步的，所述步骤S1中金丝桃苷与玉米醇溶蛋白的质量比为1:20～1:10 (w/w)。
进一步的，所述步骤S2中金丝桃苷-玉米醇溶蛋白乙醇溶液与去离子水的体积比为1:2～1:4 (v/v)；搅拌条件为在500～800 rpm条件下搅拌3～9 min；去离子水的pH值为4.0。
进一步的，所述步骤S3中纳米颗粒分散液在真空度70～100 mbar，40℃条件下减压蒸发15～30 min。
进一步的，所述步骤S4中果胶溶液的浓度为0.8 mg/mL～1.0 mg/mL，搅拌条件为在500～800 rpm条件下搅拌30～60 min。
进一步的，所述步骤S5中离心条件为1500～3000 rpm冷冻离心10～30 min。
进一步的，所述步骤S5中的干燥采用真空冷冻干燥。
进一步的，所述的真空冷冻干燥的真空冷冻温度在-40～-60℃，时间4～24h。
上述负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒的制备方法制备的负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒。
有益效果：
1、本发明以具有多种生活活性和潜在健康效益的金丝桃苷为疏水性生物活性物质，以生物大分子玉米醇溶蛋白和果胶为载体材料，利用反溶剂沉淀法制备了负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒，制备方法简单易操作，成本低廉，绿色环保。
2、本发明所制得到的复合纳米颗粒主要是通过氢键、静电相互作用和疏水相互作用结合的，且颗粒分布均匀，复溶性能较好，金丝桃苷包封率大于90%，并且明显增强了金丝桃苷的抗氧化能力和缓释特性。
3、本发明制备的负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒为改善金丝桃苷水溶性差和生物利用度低以扩大其在功能性食品、饮料和医药领域的创新应用提供了新的视角。
附图说明
图1是实施例3中负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒的制备过程图示意图。
图2是实施例3中负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒的微观结构。
图3是实施例3中负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒的冻干粉在去离子水中的复溶性。
图4是实施例3中负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒在模拟胃肠条件下的稳定性。
图5是实施例3中负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒对DPPH自由基的清除能力。
图6是实施例3中金丝桃苷在模拟胃肠条件下的释放曲线。
具体实施方式
本发明提出了一种负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒及其制备方法，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下将配合实施例来对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
原料：实施例中选用的玉米醇溶蛋白（蛋白含量 > 92%）购于上海源叶生物有限公司；金丝桃苷（纯度 > 98%）购于成都瑞芬思生物有限公司；果胶（半乳糖醛酸含量> 74%）购于上海麦克林生物有限公司。
实施例1
S1：精密称取2 g玉米醇溶蛋白和0.02 g果胶，分别溶于100 mL 85%乙醇水溶液和100 mL 去离子水中，室温（25℃）搅拌过夜得到玉米醇溶蛋白乙醇溶液和果胶溶液；
S2：向步骤S1中值得的玉米醇溶蛋白乙醇溶液中加入0.8 g金丝桃苷，完全溶解得到金丝桃苷-玉米醇溶蛋白乙醇溶液，其中金丝桃苷与玉米醇溶蛋白的质量比为1:10（w/w）；
S3：将4.0 mL步骤S2得到的金丝桃苷的玉米醇溶蛋白乙醇溶液加入到16 mL去离子水（pH=4.0）中，在800 rpm条件下搅拌3 min；
S4：将步骤S3中制备的负载金丝桃苷-玉米醇溶蛋白纳米颗粒分散液在温度40℃，真空度100 mbar的条件下减压旋转蒸发15 min，脱出体系中的乙醇溶液，并补充去离子水(pH=4.0)至20 mL；
S5：将步骤S4中制备的负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白纳米颗粒分散液加入到25mL 0.1mg/mL 果胶溶液中，在800 rpm条件下搅拌30 min；
S6：将步骤S5得到的负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒分散液，在3000 r/min条件下冷冻离心10 min，去除沉淀，复合纳米颗粒清液采用真空冷冻干燥，冷冻干燥温度为-50℃，时间为12h，得到粉状负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒。
将步骤S6得到的粉状负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒10 mg溶于10 mL DMSO中，避光在室温（25℃）800 rpm条件下搅拌2 h，之后10000 rpm冷冻离心30min，收集上清液用DMSO稀释，于金丝桃苷特征吸收峰360 nm处测定吸光度值。称取适量金丝桃苷粉末溶于DMSO中，分别稀释成0-10 μg/mL标准液，建立金丝桃苷含量标准曲线。根据标准曲线计算金丝桃苷包封率。
实施例2
S1：精密称取2 g玉米醇溶蛋白和0.06 g果胶，分别溶于100 mL 85%乙醇水溶液和100 mL 去离子水中，室温（25℃）搅拌过夜得到玉米醇溶蛋白乙醇溶液和果胶溶液；
S2：向步骤S1中值得的玉米醇溶蛋白乙醇溶液中加入0.8 g金丝桃苷，完全溶解得到金丝桃苷-玉米醇溶蛋白乙醇溶液，其中金丝桃苷与玉米醇溶蛋白的质量比为1:10（w/w）；
S3：将4.0 mL步骤S2得到的金丝桃苷的玉米醇溶蛋白乙醇溶液加入到16 mL去离子水（pH=4.0）中，在800 rpm条件下搅拌3 min；
S4：将步骤S3中制备的负载金丝桃苷-玉米醇溶蛋白纳米颗粒分散液在温度40℃，真空度100 mbar的条件下减压旋转蒸发15 min，脱出体系中的乙醇溶液，并补充去离子水(pH=4.0)至20 mL；
S5：将步骤S4中制备的负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白纳米颗粒分散液加入到25mL 0.1mg/mL 果胶溶液中，在800 rpm条件下搅拌30 min；
S6：将步骤S5得到的负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒分散液，在3000 r/min条件下冷冻离心10 min，去除沉淀，复合纳米颗粒清液采用真空冷冻干燥，冷冻干燥温度为-50℃，时间为12h，得到粉状负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒。
将步骤S6得到的粉状负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒10 mg溶于10 mL DMSO中，避光在室温（25℃）800 rpm条件下搅拌2 h，之后10000 rpm冷冻离心30min，收集上清液用DMSO稀释，于金丝桃苷特征吸收峰360 nm处测定吸光度值。称取适量金丝桃苷粉末溶于DMSO中，分别稀释成0-10 μg/mL标准液，建立金丝桃苷含量标准曲线。根据标准曲线计算金丝桃苷包封率。
实施例3
S1：精密称取2 g玉米醇溶蛋白和0.2 g果胶，分别溶于100 mL 85%乙醇水溶液和100 mL 去离子水中，室温（25℃）搅拌过夜得到玉米醇溶蛋白乙醇溶液和果胶溶液；
S2：向步骤S1中值得的玉米醇溶蛋白乙醇溶液中加入0.8 g金丝桃苷，完全溶解得到金丝桃苷-玉米醇溶蛋白乙醇溶液，其中金丝桃苷与玉米醇溶蛋白的质量比为1:10（w/w）；
S3：将4.0 mL步骤S2得到的金丝桃苷的玉米醇溶蛋白乙醇溶液加入到16 mL去离子水（pH=4.0）中，在800 rpm条件下搅拌3 min；
S4：将步骤S3中制备的负载金丝桃苷-玉米醇溶蛋白纳米颗粒分散液在温度40℃，真空度100 mbar的条件下减压旋转蒸发15 min，脱出体系中的乙醇溶液，并补充去离子水(pH=4.0)至20 mL；
S5：将步骤S4中制备的负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白纳米颗粒分散液加入到25mL 0.1mg/mL 果胶溶液中，在800 rpm条件下搅拌30 min；
S6：将步骤S5得到的负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒分散液，在3000 r/min条件下冷冻离心10 min，去除沉淀，复合纳米颗粒清液采用真空冷冻干燥，冷冻干燥温度为-50℃，时间为12h，得到粉状负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒。
将步骤S6得到的粉状负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒10 mg溶于10 mL DMSO中，避光在室温（25℃）800 rpm条件下搅拌2 h，之后10000 rpm冷冻离心30min，收集上清液用DMSO稀释，于金丝桃苷特征吸收峰360 nm处测定吸光度值。称取适量金丝桃苷粉末溶于DMSO中，分别稀释成0-10 μg/mL标准液，建立金丝桃苷含量标准曲线。根据标准曲线计算金丝桃苷包封率。
实施例4
S1：精密称取2 g玉米醇溶蛋白和0.08 g果胶，分别溶于100 mL 85%乙醇水溶液和100 mL去离子水中，室温（25℃）搅拌过夜得到玉米醇溶蛋白乙醇溶液和果胶溶液；
S2：向步骤S1中值得的玉米醇溶蛋白乙醇溶液中加入0.1 g金丝桃苷，完全溶解得到金丝桃苷-玉米醇溶蛋白乙醇溶液，其中金丝桃苷与玉米醇溶蛋白的质量比为1:20（w/w）；
S3：将4.0 mL步骤S2得到的金丝桃苷的玉米醇溶蛋白乙醇溶液加入到8 mL去离子水（pH=4.0）中，在500 rpm条件下搅拌9 min；
S4：将步骤S3中制备的负载金丝桃苷-玉米醇溶蛋白纳米颗粒分散液在温度40℃，真空度75 mbar的条件下减压旋转蒸发30 min，脱出体系中的乙醇溶液，并补充去离子水（pH=4.0）至12 mL；
S5：将步骤S4中制备的负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白纳米颗粒分散液加入到25mL 0.08 mg/mL果胶溶液中，在500 rpm条件下搅拌60 min；
S6：将S5得到的负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒分散液，在1500r/min条件下冷冻离心30 min，去除沉淀，复合纳米颗粒清液采用真空冷冻干燥，冷冻干燥温度为-40℃，时间为24 h，得到粉状负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒。
将步骤S6得到的粉状负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒5 mg溶于5 mL DMSO中，避光在室温（25℃）600 rpm条件下搅拌2 h，之后8000 rpm冷冻离心60 min，收集上清液用DMSO稀释，于金丝桃苷特征吸收峰360 nm处测定吸光度值。称取适量金丝桃苷粉末溶于DMSO中，分别稀释成0-10 μg/mL标准液，建立金丝桃苷含量标准曲线。根据标准曲线计算金丝桃苷包封率。
实施例5
S1：精密称取2 g玉米醇溶蛋白和0.1 g果胶，分别溶于100 mL 85%乙醇水溶液和100 mL 去离子水中，室温（25℃）搅拌过夜得到玉米醇溶蛋白乙醇溶液和果胶溶液；
S2：向步骤S1中值得的玉米醇溶蛋白乙醇溶液中加入0.53 g金丝桃苷，完全溶解得到金丝桃苷-玉米醇溶蛋白乙醇溶液，其中金丝桃苷与玉米醇溶蛋白的质量比为1:15（w/w）；
S3：将4.0 mL步骤S2得到的金丝桃苷的玉米醇溶蛋白乙醇溶液加入到12 mL去离子水（pH=4.0）中，在600 rpm条件下搅拌6 min；
S4：将步骤S3中制备的负载金丝桃苷-玉米醇溶蛋白纳米颗粒分散液在温度40℃，真空度85 mbar的条件下减压旋转蒸发20 min，脱出体系中的乙醇溶液，并补充去离子水(pH=4.0)至16 mL；
S5：将步骤S4中制备的负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白纳米颗粒分散液加入到25mL 0.09 mg/mL果胶溶液中，在600 rpm条件下搅拌40 min；
S6：将步骤S5得到的负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒分散液，在2000 r/min条件下冷冻离心20 min，去除沉淀，复合纳米颗粒清液采用真空冷冻干燥，冷冻干燥温度为-45℃，时间为18h，得到粉状负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒。
将步骤S6得到的粉状负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒8 mg溶于8 mL DMSO中，避光在室温（25℃）1000 rpm条件下搅拌2 h，之后8000 rpm冷冻离心60 min，收集上清液用DMSO稀释，于金丝桃苷特征吸收峰360 nm处测定吸光度值。称取适量金丝桃苷粉末溶于DMSO中，分别稀释成0-10 μg/mL标准液，建立金丝桃苷含量标准曲线。根据标准曲线计算金丝桃苷包封率。
实施例6
S1：精密称取2 g玉米醇溶蛋白和0.1 g果胶，分别溶于100 mL 85%乙醇水溶液和100 mL去离子水中，室温（25℃）搅拌过夜得到玉米醇溶蛋白乙醇溶液和果胶溶液；
S2：向步骤S1中值得的玉米醇溶蛋白乙醇溶液中加入0.8 g金丝桃苷，完全溶解得到金丝桃苷-玉米醇溶蛋白乙醇溶液，其中金丝桃苷与玉米醇溶蛋白的质量比为1:10（w/w）；
S3：将4.0 mL步骤S2得到的金丝桃苷的玉米醇溶蛋白乙醇溶液加入到16 mL去离子水（pH=4.0）中，在800 rpm条件下搅拌3 min；
S4：将步骤S3中制备的负载金丝桃苷-玉米醇溶蛋白纳米颗粒分散液在温度40℃，真空度100 mbar的条件下减压旋转蒸发15 min，脱出体系中的乙醇溶液，并补充去离子水(pH=4.0)至20 mL；
S5：将步骤S4中制备的负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白纳米颗粒分散液加入到25mL 0.1mg/mL 果胶溶液中，在800 rpm条件下搅拌30 min；
S6：将步骤S5得到的负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒分散液，在3000 r/min条件下冷冻离心10 min，去除沉淀，复合纳米颗粒清液采用真空冷冻干燥，冷冻干燥温度为-50℃，时间为12 h，得到粉状负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒。
将步骤S6得到的粉状负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒10 mg溶于10 mL DMSO中，避光在室温（25℃）800 rpm条件下搅拌2 h，之后10000 rpm冷冻离心30min，收集上清液用DMSO稀释，于金丝桃苷特征吸收峰360 nm处测定吸光度值。称取适量金丝桃苷粉末溶于DMSO中，分别稀释成0-10 μg/mL 标准液，建立金丝桃苷含量标准曲线。根据标准曲线计算金丝桃苷包封率。
微观结构的测定：采用投射电镜对负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒的微观结构进行观察，将制备的复合纳米颗粒清液用去离子水稀释后，吸取10 μL样液滴到铜网上，在室温下干燥24h，利用JEM-1230投射电镜，观察并拍照记录样品形貌，微观结构如图2所示。
复溶性的测试：将5.0 mg复合纳米颗粒冻干粉复溶于50 mL 去离子水中，并在特定时间间隔测定样品溶液在360 nm处的吸光度，直至吸光度达到平稳状态，复溶结果如图3所示。
稳定性测试：将新鲜制备的复合纳米颗粒清液（2.0 mL）添加到18 mL模拟胃液（SGF，pH 2.0和4.0，含有1.0 g/L胃蛋白酶）和模拟肠液（SIF，pH 7.4，含有10 g/L胰酶），在37℃下分别温育2h和4h，温育后的样品利用ZEN 3600马尔文激光纳米粒度仪测定其粒径和PDI值，结果如图4所示。
抗氧化性测试：将0.5 mL新鲜制备的复合纳米颗粒清液与2.5 mL 0.1mol/LDPPH•乙醇溶液混合，避光反应30 min后，测定其在517 nm处的吸光度值，根据公式（1）计算样品的DPPH自由基清除能力：
Figure 775860DEST_PATH_IMAGE001
其中As是样品的吸光度值，Ac是空白对照的吸光度值，结果如图5所示。
本实施例负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒的释放特性：由于金丝桃苷差的水溶性，因此为了制备金丝桃苷的沉降条件，首先将等体积乙醇混合的SGF (pH2.0)和SIF (pH 4.7)以作为释放介质。接着将4.0 mL样品装入透析袋（截留分子量为8-14kDa）中，然后放入50 mL SGF中于37℃条件下温育2 h（100 rpm），然后转移至另一个装有50mL SIF的锥形瓶中，继续在37℃条件下温育6 h（100 rpm）。在特性的时间间隔，收集2 mL释放介质，并补充等体积新鲜介质，利用紫外分光光度计在360 nm波长下金丝桃苷释含量，计算金丝桃苷释放量，结果如图6所示。
实施例7
S1：精密称取2 g玉米醇溶蛋白和0.1 g果胶，分别溶于100 mL 85%乙醇水溶液和100 mL 去离子水中，室温（25℃）搅拌过夜得到玉米醇溶蛋白乙醇溶液和果胶溶液；
S2：向步骤S1中值得的玉米醇溶蛋白乙醇溶液中加入1.6 g金丝桃苷，完全溶解得到金丝桃苷-玉米醇溶蛋白乙醇溶液，其中金丝桃苷与玉米醇溶蛋白的质量比为1:5（w/w）；
S3：将4.0 mL步骤S2得到的金丝桃苷的玉米醇溶蛋白乙醇溶液加入到16 mL去离子水（pH=4.0）中，在800 rpm条件下搅拌3 min；
S4：将步骤S3中制备的负载金丝桃苷-玉米醇溶蛋白纳米颗粒分散液在温度40℃，真空度100 mbar的条件下减压旋转蒸发15 min，脱出体系中的乙醇溶液，并补充去离子水(pH=4.0)至20 mL；
S5：将步骤S4中制备的负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白纳米颗粒分散液加入到25mL 0.1mg/mL 果胶溶液中，在800 rpm条件下搅拌30 min；
S6：将步骤S5得到的负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒分散液，在3000 r/min条件下冷冻离心10 min，去除沉淀，复合纳米颗粒清液采用真空冷冻干燥，冷冻干燥温度为-50℃，时间为12 h，得到粉状负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒。
将步骤S6得到的粉状负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒10 mg溶于10 mL DMSO中，避光在室温（25℃）800 rpm条件下搅拌2 h，之后10000 rpm冷冻离心30min，收集上清液用DMSO稀释，于金丝桃苷特征吸收峰360 nm处测定吸光度值。称取适量金丝桃苷粉末溶于DMSO中，分别稀释成0-10 μg/mL标准液，建立金丝桃苷含量标准曲线。根据标准曲线计算金丝桃苷包封率。
实施例1-3和实施例6反映了不同果胶浓度对复合纳米颗粒粒径、PDI、电位以及金丝桃苷包封率的影响，如表1所示。
复合纳米颗粒的粒径、PDI和电位测定：采用ZEN 3600马尔文激光纳米粒度仪测定同金丝桃苷与玉米醇溶蛋白质量比制备的复合纳米颗粒粒径、PDI和电位，测定前将样品在仪器内平衡60秒，测量在25℃条件下进行，每个样本重复测定3次。复合纳米颗粒对金丝桃苷的包封率测定：根据实施例1-3和实施例6中所描述的方法计算金丝桃苷包封率。
表1 实施例1-3和实施例6所制备的负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒的表征
Figure 755317DEST_PATH_IMAGE003
实施例4-7反映了不同金丝桃苷与玉米醇溶蛋白质量比对复合纳米颗粒粒径、PDI、电位以及金丝桃苷包封率的影响，如表2所示。
复合纳米颗粒的粒径、PDI和电位测定：采用ZEN3600马尔文激光纳米粒度仪测定同金丝桃苷与玉米醇溶蛋白质量比制备的复合纳米颗粒粒径、PDI和电位，测定前将样品在仪器内平衡60秒，测量在25℃条件下进行，每个样本重复测定3次。复合纳米颗粒对金丝桃苷的包封率测定：根据实施例4-6中所描述的方法计算金丝桃苷包封率。
表2 实施例1-4所制备的负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒的表征
Figure 66213DEST_PATH_IMAGE005
对比例1
金丝桃苷纳米晶(Shen, B., Wu, N., Shen, C., Zhang, F., Wu, Y., Xu, P.,Zhang, L., Wu, W., Lu, Y., Han, J., Wang, Y., & Yuan, H. (2016). Hyperosidenanocrystals for HBV treatment: process optimization, in vitro and in vivoevaluation. Drug Development and Industrial Pharmacy, 42(11), 1772-1781.)：采用高压均质的方法制备。1%的金丝桃苷粉末分散在含有稳定剂（SDS和聚乙烯吡咯烷酮PVP-K30）的双蒸水中，然后通过高速剪切均质机在10000 rpm条件下处理5分钟将其分散成粗悬浮液。再将获得的金丝桃苷粗悬浮液通过微流控制器，在5000 psi下进行5个循环作为预研磨处理，然后在10000-20000 psi下进行10-30个循环处理，所以操作温度在25℃条件完成。
所制备的金丝桃苷纳米晶粒径为384 ± 21 nm, PDI为0.172 ± 0.027。与本发明最优实例6所制备负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒的粒径和PDI相比，本发明实例6所制备的负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒的粒径要明显小于金丝桃苷纳米晶的粒径。此外，尽管金丝桃苷纳米晶与游离金丝桃苷相比，其可以有效改善金丝桃苷的溶出性、口服生物利用度和生物活性，与本发明实例6所制备的负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒的制备过程相比，金丝桃苷纳米晶的制备过程更为复杂，需高能耗，并且其载体材料也不符合消费者绿色安全的要求。
对比例2
金丝桃苷固体纳米晶体(武娜, 张利红, 程玲, 李娟娟, 邱玲, 沈刚, 韩晋, &袁海龙 (2015). 金丝桃苷固体纳米晶体的制备及其体外释放研究. 中草药, 46(12),1759-1763.)：采用高压均质法制备金丝桃苷纳米混悬剂，并进一步冷冻干燥得金丝桃苷固体纳米晶体。即：首先将稳定剂PVP K30和SDS各10 mg均匀分散在20 mL水中，在加入0.1 g金丝桃苷，再用高速匀浆机剪切后，进一步用高压均质机制备金丝桃苷固体纳米晶体。
所制备的金丝桃苷固体纳米晶体的平均粒径为405.2 ± 14.6 nm, PDI为0.25± 0.08，且金丝桃苷固体纳米晶体呈不规则棒状结构。与本发明实例6所制备负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒的粒径和PDI相比，本发明实例6所制备的负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒的粒径要明显小于金丝桃苷固体纳米晶体的粒径与PDI，且呈均匀的球形颗粒。且与本发明实例6所制备的负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒的制备方法相比，金丝桃苷固体纳米晶体制备过程更为复杂，需高能耗，并且其载体材料也不符合消费者绿色安全的要求。因此，对比发现，本发明负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒及其制备方法具有广阔的开发应用前景。

Claims (5)

1.一种负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒的制备方法，其特征在于，制备步骤如下：
S1：将玉米醇溶蛋白溶于85%乙醇溶液中，再加入金丝桃苷，得金丝桃苷-玉米醇溶蛋白乙醇溶液；将果胶溶解于去离子水中，25℃下搅拌过夜得到果胶溶液；
S2：将步骤S1中得到的金丝桃苷-玉米醇溶蛋白乙醇溶液加入到去离子水中搅拌均匀，得到负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白纳米颗粒分散液；其中，金丝桃苷与玉米醇溶蛋白的质量比为1:20～1:10；金丝桃苷-玉米醇溶蛋白乙醇溶液与去离子水的体积比为1:2～1:4；搅拌条件为在500～800 rpm条件下搅拌3～9 min；去离子水的pH值为4.0；
S3：将步骤S2中得到的负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白纳米颗粒分散液减压旋转蒸发，去除乙醇，并补充去离子水至原有体积；
S4：将步骤S3得到的负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白纳米颗粒分散液加入到果胶溶液中，搅拌混合均匀，得到负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒分散液；其中，果胶溶液的浓度为0.8 mg/mL～1.0 mg/mL，搅拌条件为在500～800 rpm条件下搅拌30～60min；
S5：将步骤S4得到的负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒分散液冷冻离心去除不溶物，复合纳米颗粒清液干燥，得到粉状负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒，其中，离心条件为1500～3000 rpm冷冻离心10～30 min。
2.根据权利要求1所述的一种负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中纳米颗粒分散液在真空度70～100 mbar，40℃条件下减压蒸发15～30 min。
3.根据权利要求1所述的一种负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述步骤S5中的干燥采用真空冷冻干燥。
4.根据权利要求3所述的一种负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述的真空冷冻干燥的真空冷冻温度在-40～-60℃，时间4～24 h。
5.根据权利要求1-4任一项所述的一种负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒的制备方法制备的负载金丝桃苷的玉米醇溶蛋白-果胶复合纳米颗粒。
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