CN109563199A

CN109563199A - 用于减少异物反应和纤维化的生物相容性两性离子聚合物涂层和水凝胶

Info

Publication number: CN109563199A
Application number: CN201780047194.2A
Authority: CN
Inventors: O·维萨; V·耶希尔尤尔特; A·维加斯; J·多拉夫; D·G·安德森; R·S·兰格
Original assignee: Childrens Medical Center Corp; Massachusetts Institute of Technology
Current assignee: Childrens Medical Center Corp; Massachusetts Institute of Technology
Priority date: 2016-06-13
Filing date: 2017-06-13
Publication date: 2019-04-02
Also published as: CA3027856A1; EP3469008A1; US20170355799A1; WO2017218507A1; IL263419A; US20200008718A1; US10730983B2; CA3027200A1; EP3468633A1; BR112018075841A2; AU2017283463A1; WO2017218520A1; KR20190020318A

Abstract

描述了用于细胞包封、装置涂层或其组合的具有改进的特性的两性离子聚合物或生物相容性聚合物。该生物相容性聚合物含有两性离子单体、具有反应侧链的单体和任选地另一个疏水单体或中性亲水单体。该等两性离子聚合物经由共价键用交联剂交联以在细胞存在的情况下形成两性离子水凝胶。还提供了制作和使用该等两性离子聚合物的方法。

Description

用于减少异物反应和纤维化的生物相容性两性离子聚合物涂层和水凝胶

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年6月13日提交的美国临时申请号62/349,408的权益和优先权，并且在允许的情况下通过引用以其全文结合在此。

关于联邦政府资助研究的声明

本发明是在由国立卫生研究院授予的批准号EB000244、EB000351、DE013023、CA151884和P41EB015871-27；和由美国国防部/美国国会指导医学研究项目授予的批准号3-2013-178和W81XWH-13-1-0215下由政府支持下完成的。政府享有本发明的某些权利。

技术领域

本发明涉及具有改进的生物相容性的材料，具体地具有减少的异物反应的植入式装置领域。

背景技术

异物反应是影响植入式生物医学装置的保真度的免疫介导反应(Anderson等人，《免疫学研讨文辑(Semin.Immunol.)》20:86–100(2008)；Langer，《先进材料(Adv.Mater.)》21:3235–3236(2009)；Ward，《糖尿病科学和技术杂志(J.Diabetes Sci.Technol.)》在线2:768–777(2008)；Harding和Reynolds，《生物技术趋势(Trends Biotechnol.)》32:140–146(2014))。在这些装置中进行的生物材料表面的巨噬细胞识别引发一连串导致这些外来材料纤维性和胶原性包封的炎症事件(Anderson等人，(2008)；Ward(2008)；Harding和Reynolds(2014)；Grainger，《自然生物技术(Nat.Biotechnol.)》31:507–509(2013)；Williams，《生物材料(Biomaterials)》29:2941–2953(2008))。随着时间推移，这种包封经常导致装置故障并且可能导致受者不适(Anderson等人，(2008)；Harding和Reynolds(2014)；Williams(2008))。这些不良后果强调对不引发异物反应以克服长期生物医学装置功能的这种关键挑战的生物材料的迫切需要。

针对植入式生物材料的异物反应是导致植入物包封的炎症事件和伤口愈合过程的最终结果(Anderson等人，(2008))。这种反应的最终病理产物是纤维化，其特征在于过多细胞外基质积聚在炎症位点处并且是植入式医疗装置的关键障碍，因为细胞和胶原性沉积使装置与宿主隔离(Anderson等人，(2008)；Wick等人，《免疫学年评(Annu.Rev.Immunol.)》31:107–135(2013)；Wynn和Ramalingam，《自然医学(Nat.Med.)》18:1028–1040(2012))。这种装置隔离可能干扰对宿主环境的感测，导致疼痛组织变形、营养切断(对于含有活的细胞组分的植入物)，并且最终导致装置故障。通常用于医疗装置制造的材料如今引发导致植入材料纤维性包封的异物反应(Langer(2009)；Ward(2008)；Harding和Reynolds(2014)；Williams(2008)；Zhang等人，《自然生物技术(Nat.Biotechnol.)》31:553-556(2013))。克服对植入装置的异物反应可以为实施新型医疗进展、开发具有抗炎和抗纤维化特性的材料的迫切医疗需求铺平道路(Anderson等人，(2008)；Langer(2009)；Harding和Reynolds(2014))。

巨噬细胞是材料识别的关键组分并且积极地粘附到外来物体的表面(Anderson等人，(2008)；Ward(2008)；Grainger，《自然生物技术(Nat.Biotechnol.)》31:507–509(2013)；Sussman等人，《生物医学工程年评(Ann.Biomed.Eng.)》1–9(2013)(doi:10.1007/s10439-013-0933-0))。对巨噬细胞吞噬作用来说太大的物体会引发导致巨噬细胞融合到异物巨细胞中的过程。这些多核体通过分泌导致纤维原细胞募集的细胞因子和趋化因子来放大免疫反应，这些纤维原细胞积极地沉积基质以隔离外来材料(Anderson等人，(2008)；Ward(2008)；Rodriguez等人，《生物医学材料研究杂志A(J.Biomed.Mater.Res.A)》89:152–159(2009)；Hetrick等人，《生物材料(Biomaterials)》28:4571–4580(2007))。已描述了对于涵盖范围广泛的物理化学特性的天然和合成这两种来源材料的这种反应，这些材料包含藻酸盐、壳聚糖、葡聚糖、胶原蛋白、透明质酸、聚(乙二醇)(PEG)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)(PHEMA)、聚氨酯、聚乙烯、硅酮橡胶、特氟隆、金、钛、二氧化硅和氧化铝(Ward(2008)；Ratner，《受控释放期刊(J.Controlled Release)》78:211–218(2002))。

开发长时间抵抗宿主异物反应的植入式装置对于改进此类装置的性能和安全性是重要的并且仍然是未满足的需求。相应地，对解决异物对植入式装置的反应(即改善生物相容性)的临床相关材料的探究仍然是积极研究的领域。

因此，本发明的目的是提供用于包封和植入细胞的聚合物，其中在植入之后，聚合物具有更好的生物相容性。

本发明的另一个目的是提供用于使产品的表面改性的聚合物以赋予产品与缺少聚合物的相应产品相比有益的效果。

本发明的目的还在于提供用于使用聚合物包封细胞的方法。

本发明的目的还在于提供用于使用聚合物使产品的表面改性的方法，其中与缺少聚合物的相应产品相比，被改性的产品具有改进的生物相容性。

发明内容

已开发了用于细胞包封、装置涂层或其组合的具有改进的性质的两性离子聚合物或生物相容性聚合物。该生物相容性聚合物含有两性离子单体、具有反应侧链的单体以及任选地另一个疏水单体或中性亲水单体。

在一些实施例中，这些两性离子聚合物经由共价键用交联剂交联以任选地在细胞存在的情况下形成两性离子水凝胶。当在细胞存在的情况下发生交联时，选择这些两性离子聚合物的重均分子量以避免细胞毒性。

还提供了合成含有具有反应侧链的单体的两性离子聚合物和通过共价键形成用交联剂交联这些两性离子聚合物以形成两性离子水凝胶的方法。在一些实施例中，这些两性离子聚合物的交联是在存在有待包封的细胞的情况下进行的。在一些实施例中，交联是在基本上不含有机溶剂的培养基中进行的。在一些实施例中，这些两性离子聚合物的交联是在存在有待包封的细胞的情况下和在基本上不含有机溶剂的培养基中进行的。优选地，交联反应在存在有待包封的细胞的情况下发生，同时避免使用极端温度、有毒光敏引发剂的存在和损害细胞的试剂中的任一个。

这些两性离子聚合物可以用于包封细胞、涂覆生物材料和其它医疗装置。描述了使用方法。实例证明了增强的生物相容性和降低的细胞毒性。

附图说明

图1A到图1G是代表性两性离子单体和两性离子单体前体以及含有反应侧链或具有反应基团的侧链的单体。CB1、CB2和CB3是其相应两性离子单体的前体单体。这些单体可以在聚合作用后去保护以获得相应的两性离子。M1也在聚合作用后去保护以生成反应游离硫醇。

图2A到图2C是用于注射聚合物的闭合模具(图2A)、用于移除球体而打开的模具(图2B)和在模具中产生的球形两性离子凝胶(图2C)的立体图。

图3是使用PROSENSE-680^TM进行的对照物和两性离子凝胶的体内筛选的条形图。水平轴上示出了凝胶，并且竖直轴上示出了异物反应。

图4是异物反应和与用PEG形成、移植到B6小鼠的腹腔空间中14天的凝胶相比的两性离子凝胶(MPC1)的条形图。凝胶被模制为圆柱形(4mm x 1mm)。

图5是用植入的包封大鼠胰岛的5mm两性离子球体(每个小鼠800簇)校正的STZ-C57BL/6的血糖的线形图。

图6A和图6B是用两性离子聚合物涂覆藻酸盐微球的表面的过程的示意图。图6A是涂覆藻酸盐微球的表面的示意图。图6B是含硫醇的两性离子共聚物的合成和结构的示意图。

图7A和图7B是从植入微球取回的骨髓细胞的条形图。图7A示出了从植入的藻酸盐微球取回的骨髓细胞的量和从两性离子聚合物(聚(甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱))在其表面的植入的藻酸盐微球取回的骨髓细胞的量。图7B示出了从植入的聚苯乙烯微球取回的骨髓细胞的量和从两性离子聚合物(聚(甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱))在其表面的植入的聚苯乙烯微球取回的骨髓细胞的量。

图8A到图8T示出了已合成的示例性两性离子聚合物。

具体实施方式

I.定义

如本文所使用的，“有益效果”是指所期望的任何效果。在本文所公开的上下文中，有益效果包含较低异物反应、通过较低细胞毒性测量的改进的生物相容性、以及减少的免疫反应或反应。

如本文所使用的，“生物相容性的”是指在引入到生物体中时执行其期望功能而不诱导显著炎症反应、免疫原性或针对天然细胞、组织或器官或针对用物质或物体引入的细胞、组织或器官的细胞毒性的物质或物体。例如，生物相容性产品是在引入到生物体中时执行其期望功能而不诱导显著炎症反应、免疫原性或针对天然细胞、组织或器官的细胞毒性的产品。

如本文所使用的，生物相容性可以使用以下体内生物相容性测定来量化。如果在与免疫系统反应相关的生物相容性试验中产生了小于反应的50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、8％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的材料或产品、在由与试验材料或产品相同的材料或产品产生的相同的生物相容性试验中产生除了缺少试验材料或产品上的表面改性之外的材料或产品，则该材料或产品被认为是生物相容的。有用生物相容性试验的实例包含测量和评估细胞培养物中的细胞毒性、植入后炎症反应(如通过组织蛋白酶活性的荧光检测)和针对植入物募集的免疫系统细胞(例如，巨噬细胞和嗜中性粒细胞)。

如本文所使用的，“胶囊”是指具有约150μm到约5cm的平均直径、由交联水凝胶形成、具有由一个或多个聚合物壳包围的交联水凝胶核、具有一个或多个交联水凝胶层、具有交联水凝胶涂层或细胞包封的颗粒。胶囊可以含有分散在交联水凝胶中的一个或多个细胞，由此“包封”细胞。除非上下文另外明确指示，否则本文中提及“胶囊”是指并且包含微胶囊。优选的胶囊的平均直径在约150μm与约30mm之间(包括端值)。优选地，胶囊具有约5mm的平均直径。

如本文所使用的，“微胶囊”和“微凝胶”可互换地使用来指代具有在约150μm与约1000μm之间(包括端值)的平均直径的颗粒或胶囊。

如本文所使用的，“生物材料(Biological material和biomaterial)”是指任何生物物质，包含但不限于组织、细胞、生物小分子如蛋白质、核酸分子、糖和多糖、脂质及其组合，例如酶、受体、分泌蛋白、结构性和信号传导蛋白、激素和配体。

如本文所使用的，“涂层”是指任何临时、半永久或永久层、覆盖物或表面。涂层可以作为气体、蒸气、液体、糊剂、半固体或固体应用。此外，涂层可以作为液体应用并且固化成硬涂层。弹性可以工程化为涂层以适应有待涂覆的底物或表面的柔韧性，例如膨胀或收缩。

如本文所使用的，“相应产品”和“类似产品”是指具有与参考产品实际上或尽可能相同的组合物、结构和构造的产品。术语“相应”和“类似”出于相同的含义可以与本文所描述的任何特定产品或产品的子组或其它材料一起使用。例如，“类似表面改性”是指具有与参考表面改性实际上或尽可能相同的组合物、结构和构造的表面改性。

如本文所使用的，“对照物相应产品”和“对照物类似产品”是指除了一个或多个指定参数之外具有与参考产品实际上或尽可能相同的组合物、结构和构造的产品。例如，缺少关于化学改性的产品的化学改性的对照物相应产品是指除了化学改性之外具有与参考产品实际上或尽可能相同的组成、结构和构造的产品。通常，产品在化学改性之前构成针对产品的化学改性形式的对照物相应产品。术语“对照物相应”和“对照物类似”出于相同的含义可以与本文所描述的任何特定产品或产品的子组或其它材料一起使用。例如，“对照物类似表面改性”是指除了一个或多个指定参数之外具有与参考表面改性实际上或尽可能相同的组合物、结构和构造的表面改性。相对于对照物组分“对照物相应”或“对照物类似”的组分用作测定中的对照物，从而评估自变量的效果。

如本文所使用的，“异物反应”是指生物组织对组织中存在的任何外来材料的免疫反应，这可以包含通过免疫细胞或纤维化进行的蛋白质吸收、渗透。

“亲水的”是指与有机溶剂相比具有更大的亲和力并且因此在水中具有更高的溶解度的分子。化合物的亲水性可以通过测量其在水(或缓冲水性溶液)与水不混溶的有机溶剂如辛醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或甲基叔丁基醚之间的分配系数来量化。如果在平衡之后更大浓度的化合物存在于水中而不是有机溶剂中，则分子被认为是亲水的。

“疏水的”是指与水相比具有更大的亲和力或在水中具有更高的溶解度的分子。化合物的疏水性可以通过测量其在水(或缓冲水性溶液)与水不混溶的有机溶剂如辛醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或甲基叔丁基醚之间的分配系数来量化。如果在平衡之后更大浓度的化合物存在于有机溶剂中而不是水中，则分子被认为是疏水的。

如本文所使用的，“水凝胶”是指处于精细分散半固体状态下的凝胶状胶体或聚合物分子的聚集体，其中聚合物分子处于外部或分散相，并且水(或水性溶液)处于内部或分散相。通常，水凝胶按重量计是水性溶液的至少90％。

如本文所使用的，“植入”是指将产品或材料插入或移植到受试者的身体中。

“中性”是指聚合物内不含有与单体或单体单元内的另一个原子共价结合的带电基团的单体或单体单元。

“药学上可接受的赋形剂”是指所施用给的受试者生理上可接受且维持与一起施用的化合物的治疗特性的载剂。一种示例性药学上可接受的载剂是生理盐水。其它生理上可接受的赋形剂及其配制品是本领域技术人员已知的并且在例如《雷明顿：药学的科学与实践(Remington:The Science and Practice ofPharmacy)》(第20版，编辑，A.R.Gennaro,2000,利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(Lippincott Williams&Wilkins))中进行描述。

“反应侧链”是指聚合物内单体或单体单元的侧基，该侧基含有与另一个有机官能团反应以形成共价键的有机官能团。

如在所公开的产品的上下文中所使用的，“表面改性”和相关术语是指产品的表面的化学改性。通常，这种表面改性是通过使化合物直接连接、偶联或粘附到产品的表面材料上。优选地，表面改性涉及用所公开的化合物中的一种或多种进行的改性。如所公开的产品的上下文中所限定的，表面改性可以在任何时间且以任何方式实现，包含例如当形成产品或材料时合成或产生产品或材料的改性形式、在形成最终产品或材料之后添加化学改性、或在其之间在任何时间进行化学改性。除了另外具体地且明确地相反说明，否则术语“表面改性”是指结构特性，无论结构如何形成，并且结构不限于通过任何特定方法制作的结构。

在一些实施例中，使产品改性的部分或组合物可以存在于产品的表面上，并且不存在或不以显著的量存在于产品中的其它地方，例如存在于内表面或内部表面上。在一些实施例中，部分或化合物的至少50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％存在于产品的表面上。在一些实施例中，部分或化合物(例如，本文所描述的部分或化合物)存在于产品的表面的外面上，并且不存在或不以显著的量存在于产品中的其它地方，例如存在于内表面或内部表面上。在一些实施例中，部分或化合物的至少50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％存在于产品的表面的外面上。

如本文上下文所使用的，“表面”是指产品的边界。表面可以是产品的内部表面(例如，中空产品的内部边界)或外部边界或外边界。通常，产品的表面对应于与产品拓扑同胚的三维固体的理想化表面。表面可以是外部表面或内部表面。外部表面形成产品或装置的最外层。内部表面包围产品或装置的内腔，如管子的内腔。作为实例，管子的外表面和管子的内表面两者是管子的表面的部分。然而，产品的不与外部表面拓扑连通的内表面如具有闭合端的管子可以被排除作为产品的表面。在一些实施例中，产品的外部表面是化学改性的，例如可以接触免疫系统组分的表面。在一些实施例中，当产品是多孔的或者均值具有孔(理想化的或表面)时，通道或孔的内面不认为是产品的表面的部分，如果其在产品的均值表面上的开口小于1μm的话。

如本文所使用的，“实质性”和“基本上”指定在95％与100％之间(包括端值)、在96％与100％之间(包括端值)、在97％与100％之间(包括端值)、在98％与100％之间(包括端值)、或在99％与100％之间(包括端值)的量。

“两性离子”、“两性离子的”和“两性离子单体”可互换地使用来指代聚合物内的化合物、或单体或单体单元，其含有一个或多个阳离子基团或一个或多个阴离子基团。通常，阳离子基团或阴离子基团上的电荷被平衡，从而导致具有零净电荷的单体。然而，阳离子基团或阴离子基团上的电荷不必抵消。

“两性离子聚合物”是指含有至少一个两性离子单体、不同单体单元上具有阳离子基团或阴离子基团的单体或其组合的聚合物。两性离子聚合物可以是无规共聚物、嵌段共聚物或其组合。

“生物相容性聚合物”可与“两性离子聚合物”互换地使用。

“两性离子水凝胶”是指含两性离子的水凝胶。“生物相容性水凝胶”可与“两性离子水凝胶”互换地使用。

如本文所使用的，“被取代的”是指本文所描述的化合物或官能团的所有可允许的取代基。从广义上看，可允许的取代基包含有机化合物的无环和环状、分支和未分支、碳环和杂环、芳香族和非芳香族的取代基。说明性取代基包含但不限于卤素、羟基、或含有任何数量的碳原子的任何其它有机基，优选地1个到14个碳原子，并且任选地包含一个或多个杂原子如呈线性、分支或环状结构格式的氧、硫或氮基。代表性取代基包含烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、苯基、被取代的苯基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、卤基、羟基、烷氧基、被取代的烷氧基、苯氧基、被取代的苯氧基、芳氧基、被取代的芳氧基、烷硫基、被取代的烷硫基、苯硫基、被取代的苯硫基、芳硫基、被取代的芳硫基、氰基、异氰基、被取代的异氰基、羰基、被取代的羰基、羧基、被取代的羧基、氨基、被取代的氨基、酰胺基、被取代的酰胺基、磺酰基、被取代的磺酰基、磺酸基、磷酰基、被取代的磷酰基、膦酰基、被取代的膦酰基、聚芳基、被取代的聚芳基、C₃-C₂₀环、被取代的C₃-C₂₀环、杂环、被取代的杂环、氨基酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、肽基和多肽基团。这种烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、苯基、被取代的苯基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、卤基、羟基、烷氧基、被取代的烷氧基、苯氧基、被取代的苯氧基、芳氧基、被取代的芳氧基、烷硫基、被取代的烷硫基、苯硫基、被取代的苯硫基、芳硫基、被取代的芳硫基、氰基、异氰基、被取代的异氰基、羰基、被取代的羰基、羧基、被取代的羧基、氨基、被取代的氨基、酰胺基、被取代的酰胺基、磺酰基、被取代的磺酰基、磺酸基、磷酰基、被取代的磷酰基、膦酰基、被取代的膦酰基、聚芳基、被取代的聚芳基、C₃-C₂₀环、被取代的C₃-C₂₀环、杂环、被取代的杂环、氨基酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、肽基和多肽基团可以进一步被取代。

杂原子如氮可以具有本文描述的有机化合物的氢取代基和/或任何可允许的取代基，这些取代基将满足杂原子的化合价。应理解的是，“取代”或“被取代的”包含暗示的条件，即这种取代是根据被取代的原子和取代基的允许的化合价，并且取代产生稳定的化合物，即该化合物不自发地经历转变，如通过重排、环化、消除等。

如本文所使用的，“芳基”是指C₅-C₂₆-元芳香族、稠合芳香族、稠合杂环或双芳族环系统。广义上定义，如本文所使用的，“芳基”包含5-、6-、7-、8-、9-、10-、14-、18-和24-元单环芳基，例如苯、萘、蒽、菲、芘、心环烯、晕苯等。

“芳基”进一步涵盖具有两个或更多个环状环的多环的环系统，其中两个或更多个碳是两个邻接环(即“稠合环”)共有的，其中环中的至少一个是芳族的，例如，其它环状环或环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。

术语“被取代的芳基”是指芳基团，其中一个或多个芳族环上的一个或多个氢原子被一个或多个取代基取代，包含但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、羰基(如酮、醛、羧基、烷氧羰基、甲酸基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(如硫代酸酯、硫代乙酸醋或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸盐、膦酸酯、亚膦酸盐、氨基(或季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、亚氨基、烷硫基、硫酸盐、磺酸盐、氨磺酰、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、烷基芳香基、卤代烷基(如CF₃、-CH₂-CF₃、-CCl₃)、-CN、芳基、杂芳基及其组合。

“杂环”、“杂环的”和“杂环基”可互换地使用并且指代通过单环或双环的环碳或氮原子连接的环状原子团，该单环或双环含有3个到10个环原子以及优选地5个到6个环原子、由碳和一个到四个杂原子组成，这些杂原子各自选自由非过氧化物氧、硫和N(Y)组成的组，其中Y不存在或是H、O、C₁-C₁₀烷基、苯基或苄基，并且任选地含有1个到3个双键并且任选地被一个或多个取代基取代。杂环基与杂芳基定义不同。杂环的实例包含但不限于哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、吡喃基、2H-吡咯基、4H-喹嗪基、奎宁环基、四氢呋喃基、6H-1,2,5-噻二嗪基。杂环基团可以任选地被如上文所定义的针对烷基和芳基一个或多个取代基取代。

术语“杂芳基”是指C₅-C₂₆-元芳香族、稠合芳香族、双芳族环系统或其组合，其中一个或多个芳香族环结构上的一个或多个碳原子已被杂原子取代。适合的杂原子包含但不限于氧、硫和氮。广义上定义，如本文所使用的，术语“杂芳基”包含5-、6-、7-、8-、9-、10-、14-、18-和24-元单环芳族基，这些单环芳族基可以包含一个到四个杂原子，例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。杂芳基还可以被称为“芳基杂环”或“杂芳族化合物”。“杂芳基”进一步涵盖具有两个或更多个环的多环的环系统，其中两个或更多个碳是两个邻接环(即“稠合环”)共有的，其中环中的至少一个是杂原子的，例如，其它环状环或环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基或其组合。杂芳基的实例包含但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑、苯并咪唑啉、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、亚吲哚基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧苯基、萘啶基、八氢异喹啉基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、氧吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、苯并噻嗪基、吩噻嗪基、酚黄素基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基和呫吨基。环中的一个或多个可以被如下所限定的“被取代的杂芳基”取代。

术语“被取代的杂芳基”是指杂芳基团，其中一个或多个杂芳族环上的一个或多个氢原子被一个或多个取代基取代，包含但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、羰基(如酮、醛、羧基、烷氧羰基、甲酸基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(如硫代酸酯、硫代乙酸醋或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸盐、膦酸酯、亚膦酸盐、氨基(或季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、亚氨基、烷硫基、硫酸盐、磺酸盐、氨磺酰、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、烷基芳香基、卤代烷基(如CF₃、-CH₂-CF₃、-CCl₃)、-CN、芳基、杂芳基及其组合。

如本文所使用的，“烷基”是指饱和脂肪族基团的自由基，包含直链烷基、烯基或炔基基团、支链烷基、环炔基(脂环族)、烷基取代的环烷基基团、以及环烷基取代的烷基。在优选的实施例中，直链或支链烷基在其主链中具有30个或更少的碳原子(例如，对于直链是C₁-C₃₀，对于支链是C₃-C₃₀)、更优选20个或更少的碳原子、更优选15个或更少的碳原子、以及最优选10个或更少的碳原子。同样，优选的环烷基在其环结构中具有3个到10个碳原子，并且更优选地在环结构中具有5个、6个或7个碳原子。如贯穿本说明书、实例和权利要求书所使用的，术语“烷基”(或“低级烷基”)旨在包含“未被取代的烷基”和“被取代的烷基”，后者是指具有一个或多个取代基的烷基部分，这些取代基置换在烃主链的一个或多个碳上的氢。此类取代基包含但不限于卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基、或芳香族或杂芳香族部分。

除非碳的数目另有说明，如本文所使用的“低级烷基”意指如上文所定义的但其主链结构中具有一到十个碳、更优选一到六个碳原子的烷基。同样，“低级烯基”和“低级炔基”具有相似的链长。贯穿本申请，优选的烷基基团是低级烷基。在优选的实施例中，本文中指定为烷基的取代基为低级烷基。

“烷基”包含在烃基的一个或多个碳原子以及杂烷基处的一个或多个取代。合适的取代基包含但不限于卤素如氟、氯、溴或碘；羟基；-NRR'，其中R和R'独立地是氢、烷基或芳基，并且其中氮原子任选地被季胺化；-SR，其中R是氢、烷基或芳基；-CN；NO₂；-COOH；羧酸盐；-COR、-COOR或-CON(R)₂，其中R是氢、烷基或芳基；叠氮化物、芳基烷基、烷氧基、亚氨基、膦酸酯、次膦酸酯、甲硅烷基、醚、磺酰基、亚磺酰氨基、杂环基、芳族或杂芳族部分、卤代烷基(如-CF₃、-CH₂-CF₃、-CCl₃)；-CN；-NCOCOCH₂CH₂；-NCOCOCHCH；-NCS；及其组合。

本领域技术人员应理解的是，如果适合，在烃链上被取代的部分自身可以被取代。例如，被取代的烷基的取代基可以包含卤素、羟基、硝基、硫醇、氨基、叠氮基、亚氨基、酰氨基、磷酰基(包含膦酸酯和次膦酸酯)、磺酰基(包含硫酸盐、磺酰氨基、氨磺酰基和磺酸盐)和甲硅烷基、以及醚、烷基硫、羰基(包含酮、醛、羧酸盐和酯)、卤代烷基、-CN等。环烷基可以以相同的方式被取代。

术语“烯基”和“炔基”是指长度和可能的取代与上述烷基类似，但分别含有至少一个双键或三键的不饱和脂肪族基团。

术语“被取代的烯基”是指具有取代碳氢主链的一个或多个碳上的一个或多个氢原子的一个或多个取代基的烯基部分。此类取代基包含但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸盐、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季胺化氨基)、酰胺基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸盐、磺酸盐、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-CN、芳基、杂芳基及其组合。

术语“被取代的炔基”是指具有取代碳氢主链的一个或多个碳上的一个或多个氢原子的一个或多个取代基的炔基部分。此类取代基包含但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸盐、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季胺化氨基)、酰胺基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸盐、磺酸盐、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-CN、芳基、杂芳基及其组合。

术语“苯基”是本领域公认的，并且是指芳族部分-C₆H₅，即，没有一个氢原子的苯环。

术语“被取代的苯基”是指如上定义的苯基基团，该苯基基团具有取代苯环的一个或多个碳上的一个或多个氢原子的一个或多个取代基。此类取代基包含但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸盐、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季胺化氨基)、酰胺基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸盐、磺酸盐、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-CN、芳基、杂芳基及其组合。

如本文所使用的，“氨基”和“胺”是本领域公认的并且是指被取代的和未被取代的胺，例如可以由以下通式表示的部分：

其中，R、R'和R”各自独立地表示氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的羰基、-(CH₂)_m-R”'，或R和R'与其所连接的N原子一起形成在环结构中具有3到14个原子的杂环；R”'代表羟基基团、被取代的或未被取代的羰基基团、芳基、环烷基环、环烯基环、杂环或多环；并且m为零或范围在1到8内的整数。在优选的实施例中，R和R'中只有一个可以是羰基，例如，R和R'与氮一起不形成酰亚胺。在优选的实施例中，R和R'(以及任选地R”)各自独立地表示氢原子、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、或-(CH₂)_m-R”'。因此，如本文所使用的，术语“烷基胺”是指如上定义的胺基团，该胺基团具有与其连接的被取代的或未被取代的烷基(即，R、R'或R”中的至少一个是烷基)。

如本文所使用的，“羰基”是本领域公认的并且包含如可以由以下通式表示的这种部分：

其中X是键或表示氧或硫，并且R表示氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的芳基烷基、被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的杂芳基、-(CH₂)_m-R”或药学上可接受的盐，R'表示氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的芳基烷基、被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的杂芳基或-(CH₂)_m-R”；R”表示羟基、被取代的或未被取代的羰基、芳基、环烷基环、环烯基环、杂环或多环；并且m为零或范围在1到8内的整数。当X是氧且R如上所定义时，该部分也称为羧基基团。当X是氧且R是氢时，该式代表‘羧酸’。当X是氧且R'是氢时，该式代表‘甲酸酯’。当X是氧且R或R'不是氢时，该式代表‘酯’。通常，当上式的氧原子被硫原子取代时，该公式代表‘硫代羰基’基团。当X是硫且R或R'不是氢时，该式代表‘硫酯’。当X是硫且R是氢时，该式代表‘硫代羧酸’。当X是硫且R'是氢时，该式代表‘硫代甲酸酯’。当X是键且R不是氢时，上式代表‘酮’。当X是键且R是氢时，上式代表‘醛’。

术语“被取代的羰基”是指如上定义的羰基，其中R、R'中的一个或多个氢原子或

该部分所连接的基团独立地被取代。此类取代基包含但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸盐、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季胺化氨基)、酰胺基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸盐、磺酸盐、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-CN、芳基、杂芳基及其组合。

如上文所定义的术语‘羧基’针对式

并且更具体地由式-R^ivCOOH定义，其中R^iv是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、烷基芳基、芳基烷基、芳基或杂芳基。在优选的实施例中，直链或支链烷基、烯基和炔基在其主链中具有30个或更少的碳原子(例如，对于直链烷基为C₁-C₃₀，对于支链烷基为C₃-C₃₀，对于直链烯基和炔基为C₂-C₃₀，对于支链烯基和炔基为C₃-C₃₀)，优选地20个或更少，更优选地15个或更少，最优选地10个或更少。同样，优选的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基在其环结构中具有3到10个碳原子，并且更优选地在环结构中具有5个、6个或7个碳。

术语“被取代的羰基”是指如上定义的羰基，其中R^iv中的一个或多个氢原被取代。此类取代基包含但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸盐、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季胺化氨基)、酰胺基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸盐、磺酸盐、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-CN、芳基、杂芳基及其组合。

如本文所使用的，“杂烷基”是指含有至少一个杂原子的直链或支链、或含环状碳的自由基、或其组合。合适的杂原子包含但不限于O、N、Si、P和S，其中氮、磷和硫原子任选地被氧化，且氮杂原子任选地被季胺化。

饱和烃基的实例包含但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基、以及同系物和异构体，例如正戊基、正己基、正庚基和正辛基。不饱和烷基的实例包含但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基以及3-丁炔基。

术语“烷氧基”或“烷氧基”、“芳氧基”或“芳氧基”通常描述由式-OR^v表示的化合物，其中R^v包含但不限于被取代的或未被取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基，杂烷基、烷基芳基、烷基杂芳基。

如本文所使用的，术语“烷氧基”或“烷氧基”是指如上定义的具有与其连接的氧基的烷基。代表性的烷氧基基团包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是通过氧共价连接的两种烃。相应地，使烷基成为醚的烷基的取代基是或类似于烷氧基，如可以由-O-烷基、-O-烯基和-O-炔基中的一种表示。术语烷氧基还包含环烷基、杂环基、环烯基、杂环烯基和芳基烷基，其具有与碳原子中的至少一个连接的氧自由基，只要化合价允许。

术语“被取代的烷氧基”是指具有取代烷氧基主链中的一个或多个碳上的一个或多个氢原子的一个或多个取代基的烷氧基。此类取代基包含但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸盐、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季胺化氨基)、酰胺基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸盐、磺酸盐、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-CN、芳基、杂芳基及其组合。

术语“苯氧基”是本领域公认的，并且是指具有式-OR^v的化合物，其中R^v是(即，-O-C₆H₅)。本领域技术人员认识到苯氧基是芳氧基属的物种。

术语“被取代的苯氧基”是指如上定义的苯氧基，该苯氧基具有取代苯环的一个或多个碳上的一个或多个氢原子的一个或多个取代基。此类取代基包含但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸盐、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季胺化氨基)、酰胺基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸盐、磺酸盐、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-CN、芳基、杂芳基及其组合。

如本文可互换使用的，术语“芳氧基”和“芳基氧基”由-O-芳基或-O-杂芳基表示，其中芳基和杂芳基如本文所定义。

如本文可互换使用的，术语“被取代的芳氧基”和“被取代的芳基氧基”表示-O-芳基或-O-杂芳基，其具有取代芳基和杂芳基的一个或多个环原子上的一个或多个氢原子的一个或多个取代基，如本文所定义。此类取代基包含但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸盐、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季胺化氨基)、酰胺基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸盐、磺酸盐、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-CN、芳基、杂芳基及其组合。

术语“烷硫基”是指如上定义的具有与其连接的硫自由基烷基。“烷硫基”部分由-S-烷基表示。代表性的烷硫基包含甲硫基、乙硫基等。术语“烷硫基”还涵盖具有与其连接的硫自由基的环烷基。

术语“被取代的烷硫基”是指具有取代烷硫基主链的一个或多个碳原子上的一个或多个氢原子的一个或多个取代基的烷硫基。此类取代基包含但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸盐、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季胺化氨基)、酰胺基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸盐、磺酸盐、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-CN、芳基、杂芳基及其组合。

术语“苯硫基”是本领域公认的，并且是指-S-C₆H₅，即，与硫原子连接的苯基。

术语“被取代的苯硫基”是指如上定义的具有取代苯环的一个或多个碳上的氢的一个或多个取代基的苯硫基。此类取代基包含但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸盐、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季胺化氨基)、酰胺基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸盐、磺酸盐、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-CN、芳基、杂芳基及其组合。

“芳硫基”是指-S-芳基或-S-杂芳基基团，其中芳基和杂芳基如本文所定义。

术语“被取代的芳硫基”表示具有取代如本文所定义的芳基和杂芳基环的一个或多个环原子上的氢原子的一个或多个取代基的-S-芳基或-S-杂芳基。此类取代基包含但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸盐、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季胺化氨基)、酰胺基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸盐、磺酸盐、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-CN、芳基、杂芳基及其组合。

如本文所使用的，“芳基烷基”是指被取代的或未被取代的芳基或杂芳基取代的烷基。

如本文所使用的，“烷基芳基”是指被取代的或未被取代的烷基取代的芳基(例如，芳族或杂芳族基团)。

术语“酰胺”或“酰氨基”可互换使用，指“未被取代的酰氨基”和“被取代的酰氨基”两者，并且由以下通式表示：

其中，E是不存在的，或者E是被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂环基，其中独立于E，R和R'各自独立地表示氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的羰基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的芳基烷基、被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的杂芳基、-(CH₂)_m-R”'，或R和R'与其所连接的N原子一起形成在环结构中具有3到14个原子的杂环；R”'代表羟基、被取代的或未被取代的羰基、芳基、环烷基环、环烯基环、杂环或多环；并且m为零或范围在1到8内的整数。在优选的实施例中，R和R'中只有一个可以是羰基，例如，R和R'与氮一起不形成酰亚胺。在优选的实施例中，R和R'各自独立地表示氢原子、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、或-(CH₂)_m-R”'。当E是氧时，形成氨基甲酸酯。如本领域普通技术人员所理解的，氨基甲酸酯不能与另一种化学物种连接以形成如氧-氧键或其它不稳定的键。

术语“磺酰基”由下式表示

其中，E是不存在的，或者E是烷基、烯基、炔基、芳基烷基、烷基芳基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，其中独立于E，R表示氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的胺、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的芳基烷基、被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的杂芳基、-(CH₂)_m-R”'，或E和R与其所连接的S原子形成在环结构中具有3到14个原子的杂环；R”'代表羟基、被取代的或未被取代的羰基、芳基、环烷基环、环烯基环、杂环或多环；并且m为零或范围在1到8内的整数。在优选的实施例中，E和R中只有一个可以是被取代的或未被取代的胺，以形成“磺酰胺”或“磺酰胺基”。被取代的或未被取代的胺如上所定义。

术语“被取代的磺酰基”表示E、R或两者独立地被取代的磺酰基。此类取代基包含但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸盐、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季胺化氨基)、酰胺基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸盐、磺酸盐、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-CN、芳基、杂芳基及其组合。

术语“磺酸”是指如上定义的磺酰基，其中R是羟基，并且E是不存在的，或E是被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的芳基烷基、被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的杂芳基。

术语“硫酸盐”是指如上定义的磺酰基，其中E是不存在的、如上所定义的氧、烷氧基、芳氧基、被取代的烷氧基或被取代的芳氧基，R独立地为如上定义的羟基、烷氧基、芳氧基、被取代的烷氧基或被取代的芳氧基。如本领域普通技术人员所理解的，当E是氧时，硫酸盐不能与另一种化学物种连接，以形成如氧-氧键或其它不稳定的键。

术语“磺酸盐”是指如上定义的磺酰基，其中E是如上定义的氧、烷氧基、芳氧基、被取代的烷氧基或被取代的芳氧基，并且R独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的胺、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的芳基烷基、被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的杂芳基、-(CH₂)_m-R”'，R”'表示羟基、被取代的或未被取代的羰基、芳基、环烷基环、环烯基环、杂环或多环；并且m为零或范围在1到8内的整数。如本领域普通技术人员所理解的，当E是氧时，磺酸盐不能与另一种化学物种连接，以形成如氧-氧键或其它不稳定的键。

术语“氨磺酰基”是指由下式表示的磺酰胺或磺酰胺

其中，E是不存在的，或者E是被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基烷基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂环基，其中独立于E，R和R'各自独立地表示氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的羰基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的芳基烷基、被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的杂芳基、-(CH₂)_m-R”'，或R和R'与其所连接的N原子一起形成在环结构中具有3到14个原子的杂环；R”'代表羟基、被取代的或未被取代的羰基、芳基、环烷基环、环烯基环、杂环或多环；并且m为零或范围在1到8内的整数。在优选的实施例中，R和R'中只有一个可以是羰基，例如，R和R'与氮一起不形成酰亚胺。

术语“膦酰基”由下式表示

其中，E是不存在的，或者E是被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基烷基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂环基，其中独立于E，R^vi和R^vii独立地为氢，被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的羰基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的芳基烷基、被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的杂芳基、-(CH₂)_m-R”'，或R和R'与其所连接的P原子一起形成在环结构中具有3到14个原子的杂环；R”'代表羟基、被取代的或未被取代的羰基、芳基、环烷基环、环烯基环、杂环或多环；并且m为零或范围在1到8内的整数。

术语“被取代的膦酰基”表示E、R^vi和R^vii独立地被取代的膦酰基。此类取代基包含但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸盐、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季胺化氨基)、酰胺基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸盐、磺酸盐、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-CN、芳基、杂芳基及其组合。

术语“磷酰基”定义膦酰基，其中E是不存在的、如上所定义的氧、烷氧基、芳氧基、被取代的烷氧基或被取代的芳氧基，并且独立于E，R^vi和R^vii独立地为如上定义的羟基、烷氧基、芳氧基、被取代的烷氧基或被取代的芳氧基。如本领域普通技术人员所理解的，当E是氧时，磷酰基不能与另一种化学物种连接，以形成如氧-氧键或其它不稳定的键。当E、R^vi和R^vii被取代时，这些取代基包含但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸盐、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季胺化氨基)、酰胺基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸盐、磺酸盐、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-CN、芳基、杂芳基及其组合。

术语“聚芳基”是指包含两个或更多个芳基、杂芳基及其组合的化学部分。芳基、杂芳基及其组合通过单键、醚、酯、羰基、酰胺、磺酰基、磺酰胺、烷基、偶氮及其组合稠合或连接。

术语“被取代的聚芳基”是指芳基、杂芳基中的一个或多个被一个或多个取代基取代的聚芳基，这些取代基包含但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸盐、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季胺化氨基)、酰胺基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸盐、磺酸盐、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-CN、芳基、杂芳基及其组合。

术语“C₃-C₂₀环”是指被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的环烯基、被取代的或未被取代的环炔基、被取代的或未被取代的杂环基，其具有三到20个碳原子，只要几何约束允许。环状结构由单环或稠环系统形成。被取代的环烷基、环烯基、环炔基和杂环基分别取代如上文所定义的烷基、烯基、炔基和杂环基。

如本文所使用的，“水溶性”通常是指至少约10g的物质在25℃下可溶于1L水中，即，在中性pH下。

术语“被取代的C₁-C_x烷基”是指具有一个到x个碳原子的烷基基团，其中至少一个碳原子被取代，其中“x”是一到十的整数。术语“未被取代的C₁-C_x烷基”是指具有一个到x个未被取代的碳原子的烷基基团，其中“x”是一到十的整数。

术语“被取代的C₁-C_x亚烷基”是指具有一个到x个碳原子的亚烷基基团，其中至少一个碳原子被取代，其中“x”是一到十的整数。术语“未被取代的C₁-C_x亚烷基”是指具有一个到x个未被取代的碳原子的亚烷基基团，其中“x”是一到十的整数。如本文所用的，术语“亚烷基”是指具有式-(CH₂)_a-的部分，其中“a”是一到十的整数。

术语“被取代的C₂-C_x烯基”是指具有两个到x个碳原子的烯基基团，其中至少一个碳原子被取代，其中“x”是二到十的整数。术语“未被取代的C₂-C_x烯基”是指具有两个到x个未被取代的碳原子的烯基基团，其中“x”是二到十的整数。

术语“被取代的C₂-C_x炔基”是指具有两个到x个碳原子的炔基，其中至少一个碳原子被取代，其中“x”是二到十的整数。术语“未被取代的C₂-C_x炔基”是指具有两个到x个未被取代的碳原子的炔基，其中“x”是二到十的整数。

术语“被取代的C₁-C_x烷氧基”是指具有一个到x个碳原子的烷氧基，其中至少一个碳原子被取代，其中“x”是一到十的整数。术语“未被取代的C₁-C_x烷氧基”是指具有一个到x个未被取代的碳原子的烷氧基，其中“x”是一到十的整数。

术语“被取代的C₁-C_x烷氨基”是指具有一个到x个碳原子的烷氨基，其中至少一个碳原子被取代，其中“x”是一到十的整数。术语“未被取代的C₁-C_x烷氨基”是指具有一个到x个未被取代的碳原子的烷氨基，其中“x”是一到十的整数。术语“烷基胺”和“烷氨基”可互换使用。在任何烷氨基中，如果氮原子被一个、两个或三个取代基取代，则氮原子可以分别称为仲、叔或季氮原子。

术语“被取代的C₁-C_x烷硫基”是指具有一个到x个碳原子的烷硫基，其中至少一个碳原子被取代，其中“x”是一到十的整数。术语“未被取代的C₁-C_x烷硫基”是指具有一个到x个未被取代的碳原子的烷硫基，其中“x”是一到十的整数。

术语“被取代的C₁-C_x羰基”是指具有一个到x个碳原子的羰基，其中至少一个碳原子被取代，其中“x”是一到十的整数。术语“未被取代的C₁-C_x羰基”是指具有一个到x个未被取代的碳原子的羰基，其中“x”是一到十的整数。

术语“被取代的C₁-C_x羧基”是指具有一个到x个碳原子的羧基，其中至少一个碳原子被取代，其中“x”是一到十的整数。术语“未被取代的C₁-C_x羧基”是指具有一个到x个未被取代的碳原子的羧基，其中“x”是一到十的整数。

术语“被取代的C₁-C_x酰氨基”是指具有一个到x个碳原子的酰氨基，其中至少一个碳原子被取代，其中“x”是一到十的整数。术语“未被取代的C₁-C_x酰氨基”是指具有一个到x个未被取代的碳原子的酰氨基，其中“x”是一到十的整数。

术语“被取代的C₁-C_x磺酰基”是指具有一个到x个碳原子的磺酰基，其中至少一个碳原子被取代，其中“x”是一到十的整数。术语“未被取代的C₁-C_x磺酰基”是指具有一个到x个未被取代的碳原子的磺酰基，其中“x”是一到十的整数。

术语“被取代的C₁-C_x磺酸”是指具有一个到x个碳原子的磺酸基，其中至少一个碳原子被取代，其中“x”是一到十的整数。术语“未被取代的C₁-C_x磺酸”是指具有一个到x个未被取代的碳原子的磺酸基，其中“x”是一到十的整数。

术语“被取代的C₁-C_x氨磺酰基”是指具有一个到x个碳原子的氨磺酰基，其中至少一个碳原子被取代，其中“x”是一到十的整数。术语“未被取代的C₁-C_x氨磺酰基”是指具有一个到x个未被取代的碳原子的氨磺酰基，其中“x”是一到十的整数。

术语“被取代的C₁-C_x亚砜”是指具有一个到x个碳原子的亚砜基，其中至少一个碳原子被取代，其中“x”是一到十的整数。术语“未被取代的C₁-C_x亚砜”是指具有一个到x个未被取代的碳原子的亚砜基，其中“x”是一到十的整数。

术语“被取代的C₁-C_x磷酰基”是指具有一个到x个碳原子的磷酰基，其中至少一个碳原子被取代，其中“x”是一到十的整数。术语“未被取代的C₁-C_x磷酰基”是指具有一个到x个未被取代的碳原子的磷酰基，其中“x”是一到十的整数。

术语“被取代的C₁-C_x膦酰基”是指具有一个到x个碳原子的膦酰基，其中至少一个碳原子被取代，其中“x”是一到十的整数。术语“未被取代的C₁-C_x膦酰基”是指具有一个到x个未被取代的碳原子的膦酰基，其中“x”是一到十的整数。

术语“被取代的C₀-C_x磺酰基”是指具有零个到x个碳原子的磺酰基，其中，如果存在，则至少一个碳原子被取代，其中“x”是零到十的整数。术语“未被取代的C₀-C_x磺酰基”是指具有零个到x个未被取代的碳原子的磺酰基，其中“x”是零到十的整数。

术语“被取代的C₀-C_x磺酸”是指具有零个到x个碳原子的磺酸基，其中，如果存在，则至少一个碳原子被取代，其中“x”是零到十的整数。术语“未被取代的C₀-C_x磺酸”是指具有零个到x个未被取代的碳原子的磺酸基，其中“x”是零到十的整数。

术语“被取代的C₀-C_x氨磺酰基”是指具有零个到x个碳原子的氨磺酰基，其中，如果存在，则至少一个碳原子被取代，其中“x”是零到十的整数。术语“未被取代的C₀-C_x氨磺酰基”是指具有零个到x个未被取代的碳原子的氨磺酰基，其中“x”是零到十的整数。

术语“被取代的C₀-C_x亚砜”是指具有零个到x个碳原子的亚砜基，其中至少一个碳原子被取代，其中“x”是零到十的整数。术语“未被取代的C₀-C_x亚砜”是指具有零个到x个未被取代的碳原子的亚砜基，其中“x”是零到十的整数。

术语“被取代的C₀-C_x磷酰基”是指具有零个到x个碳原子的磷酰基，其中，如果存在，则至少一个碳原子被取代，其中“x”是零到十的整数。术语“未被取代的C₀-C_x磷酰基”是指具有零个到x个未被取代的碳原子的磷酰基，其中“x”是零到十的整数。

术语“被取代的C₀-C_x膦酰基”是指具有零个到x个碳原子的膦酰基，其中，如果存在，则至少一个碳原子被取代，其中“x”是零到十的整数。术语“未被取代的C₀-C_x膦酰基”是指具有零个到x个未被取代的碳原子的膦酰基，其中“x”是零到十的整数。

术语被取代的“C_x烷基”、“C_x亚烷基”、“C_x烯基”、“C_x炔基”、“C_x烷氧基”、“C_x烷基氨基”、“C_x烷硫基”、“C_x羰基”、“C_x羧基”、“C_x酰氨基”、“C_x磺酰基”、“C_x磺酸”、“C_x氨磺酰基”、“C_x磷酰基”和“C_x膦酰基”是指分别具有x个碳原子的烷基、亚烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、羰基、羧基、酰胺基、磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、亚砜基、磷酰基和膦酰基基团，其中至少一个碳原子被取代，其中“x”是一到十的整数。术语未被取代的“C_x烷基”、“C_x亚烷基”、“C_x烯基”、“C_x炔基”、“C_x烷氧基”、“C_x烷基氨基”、“C_x烷硫基”、“C_x羰基”、“C_x羧基”、“C_x酰氨基”、“C_x磺酰基”、“C_x磺酸”、“C_x氨磺酰基”、“C_x磷酰基”和“C_x膦酰基”是指分别具有x个未被取代的碳原子的烷基、亚烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、羰基、羧基、酰胺基、磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、亚砜基、磷酰基和膦酰基基团，其中“x”是一到十的整数。

II.用于包封细胞的聚合物材料

用于包封细胞的聚合物含有主链和由单体亚单元A和B以及任选的另一种单体亚单元C形成的多个侧链。聚合物内的每个A是两性离子单体。亚单元A可以由具有相同两性离子的单体或由具有不同两性离子的单体形成。每个B是具有反应侧链的单体。亚单元B可以由具有相同反应侧链的单体或由具有不同反应侧链的单体形成。每个C独立地是疏水单体或中性亲水单体。亚单元C可以由具有相同疏水或中性侧链的单体形成，或由具有不同疏水或中性侧链的单体形成。

在一些实施例中，两性离子聚合物可以与其它非两性离子聚合物混合或共混以形成混合物。非两性离子聚合物可以是亲水的、疏水的或两亲的。

两性离子聚合物可以是生物相容的、可生物降解的、不可生物降解的或其组合。合成后可以纯化聚合物，以除去化学聚合产物内存在的任何未反应或部分反应的污染物。与未经纯化的类似聚合物相比，纯化的聚合物诱导的异物反应较低。

A.聚合物主链

聚合物主链可以是中性的(例如，聚亚烷基或聚醚)或含有永久带电部分(例如，环状或非环状季胺化氮原子)或甚至两性离子主链(例如，磷酰胆碱主链)。因此，聚合物的主链可以由聚合物形成，这些聚合物包含但不限于聚(丙烯酸盐)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酰胺)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯醋酸乙烯酯)、聚(醋酸乙烯酯)、聚烯烃、聚酯、聚酐、聚(原酸酯)、聚酰胺、聚胺、聚醚、聚吖、聚(碳酸盐)、聚醚醚酮(PEEK)、聚胍、聚酰亚胺、聚缩酮、聚(酮)、聚(膦嗪)、多糖、聚硅氧烷、聚砜、聚脲、聚氨酯、其组合。

B.用于形成聚合物的单体

1.两性离子单体

聚合物内的每个两性离子单体由A指代。两性离子单体含有羧酸甜莱碱部分、磺基三甲铵乙内酯部分和磷酰胆碱部分。

两性离子部分可以由以下表示：

d是两性离子与聚合物的主链的共价连接点。

在一些实施例中，Z可以是羧酸盐、磷酸盐、膦酸、膦酸盐、硫酸盐、亚磺酸或磺酸盐。两性离子单体可以以其两性离子状态提供为含有保护基团的前体单体或其组合。在聚合反应之后，前体单体可以被去保护以产生两性离子单体。例如，羧酸甜莱碱单体的前体可以是阳离子羧酸甜莱碱酯，如图1A到图1G所示出的。在聚合之后，阳离子羧酸甜莱碱酯被水解，由此将其转化成羧酸甜莱碱，即两性离子。

在一些实施例中，R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇和R₁₈独立地是未被取代的烷基、被取代的烷基、未被取代的烯基、被取代的烯基、未被取代的炔基、被取代的炔基、未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的杂芳基、被取代的杂芳基、未被取代的烷氧基、被取代的烷氧基、未被取代的芳氧基、被取代的芳氧基、未被取代的烷硫基、被取代的烷硫基、未被取代的芳硫基、被取代的芳硫基、未被取代的羰基、被取代的羰基、未被取代的羧基、被取代的羧基、未被取代的氨基、被取代的氨基、未被取代的酰胺基、被取代的酰胺基、未被取代的磺酰基、被取代的磺酰基、未被取代的氨磺酰基、被取代的氨磺酰基、未被取代的膦酰基、被取代的膦酰基、未被取代的聚芳基、被取代的聚芳基、未被取代的C₃-C₂₀环、被取代的C₃-C₂₀环、未被取代的C₃-C₂₀杂环、被取代的C₃-C₂₀杂环、氨基酸、聚(乙二醇)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、肽或多肽基团。

在一些实施例中，R₆到R₁₈独立地是未被取代的C₁-C₁₀烷基、被取代的C₁-C₁₀烷基、未被取代的C₁-C₁₀烯基、被取代的C₁-C₁₀烯基、未被取代的C₁-C₁₀亚烃基、被取代的C₁-C₁₀亚烃基、未被取代的C₁-C₁₀炔基、被取代的C₁-C₁₀炔基、未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的杂芳基、被取代的杂芳基、未被取代的C₁-C₁₀烷氧基、被取代的C₁-C₁₀烷氧基、未被取代的芳氧基、被取代的芳氧基、未被取代的C₁-C₁₀烷硫基、被取代的C₁-C₁₀烷硫基、未被取代的芳硫基、被取代的芳硫基、未被取代的C₁-C₁₀羰基、被取代的C₁-C₁₀羰基、未被取代的C₁-C₁₀羧基、被取代的C₁-C₁₀羧基、未被取代的C₁-C₁₀氨基、被取代的C₁-C₁₀氨基、未被取代的C₁-C₁₀酰胺基、被取代的C₁-C₁₀酰胺基、未被取代的C₁-C₁₀磺酰基、被取代的C₁-C₁₀磺酰基、未被取代的C₁-C₁₀氨磺酰基、被取代的C₁-C₁₀氨磺酰基、未被取代的C₁-C₁₀膦酰基、被取代的C₁-C₁₀膦酰基、未被取代的聚芳基、被取代的聚芳基、未被取代的C₃-C₂₀环、被取代的C₃-C₂₀环、未被取代的C₃-C₂₀杂环或被取代的C₃-C₂₀杂环。

在一些实施例中，R₆到R₁₈独立地是未被取代的C₁-C₅烷基、被取代的C₁-C₅烷基、未被取代的C₁-C₅烯基、被取代的C₁-C₅烯基、未被取代的C₁-C₅亚烃基、被取代的C₁-C₅亚烃基、未被取代的C₁-C₅炔基、被取代的C₁-C₅炔基、未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的杂芳基、被取代的杂芳基、未被取代的C₁-C₅烷氧基、被取代的C₁-C₅烷氧基、未被取代的芳氧基、被取代的芳氧基、未被取代的C₁-C₅烷硫基、被取代的C₁-C₅烷硫基、未被取代的芳硫基、被取代的芳硫基、未被取代的C₁-C₅羰基、被取代的C₁-C₅羰基、未被取代的C₁-C₅羧基、被取代的C₁-C₅羧基、未被取代的C₁-C₅氨基、被取代的C₁-C₅氨基、未被取代的C₁-C₅酰胺基、被取代的C₁-C₅酰胺基、未被取代的C₁-C₅磺酰基、被取代的C₁-C₅磺酰基、未被取代的C₁-C₅氨磺酰基、被取代的C₁-C₅氨磺酰基、未被取代的C₁-C₁₀膦酰基、被取代的C₁-C₁₀膦酰基、未被取代的聚芳基、被取代的聚芳基、未被取代的C₃-C₁₀环、被取代的C₃-C₁₀环、未被取代的C₃-C₁₀杂环或被取代的C₃-C₂₀杂环。

在一些实施例中，R₆、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₅独立地是未被取代的C₁-C₅烷基、被取代的C₁-C₅烷基、未被取代的C₁-C₅亚烃基、或被取代的C₁-C₅亚烃基、C₁-C₅烷氧基、被取代的C₁-C₅烷氧基、未被取代的芳氧基、被取代的芳氧基、未被取代的C₁-C₅烷硫基、被取代的C₁-C₅烷硫基、未被取代的芳硫基、被取代的芳硫基、未被取代的C₁-C₅羰基、被取代的C₁-C₅羰基、未被取代的C₁-C₅羧基、被取代的C₁-C₅羧基、未被取代的C₁-C₅氨基、被取代的C₁-C₅氨基、未被取代的C₁-C₅酰胺基、被取代的C₁-C₅酰胺基、未被取代的C₁-C₅磺酰基、被取代的C₁-C₅磺酰基、未被取代的C₁-C₅氨磺酰基、被取代的C₁-C₅氨磺酰基、未被取代的C₁-C₅膦酰基或被取代的C₁-C₅膦酰基。

在一些实施例中，R₇、R₈、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₆、R₁₇和R₁₈独立地是氢、未被取代的C₁-C₅烷基或被取代的C₁-C₅烷基。

在一些实施例中，两性离子部分可以是：

或其组合。

2.具有反应侧链的单体

聚合物内的每个反应侧链由B指代。反应侧链可以由下式表示：

d-R₁-Y，

式IV

d是反应侧链与聚合物的主链的共价连接点。

在一些实施例中，R₁是未被取代的烷基、被取代的烷基、未被取代的烯基、被取代的烯基、未被取代的炔基、被取代的炔基、未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的杂芳基、被取代的杂芳基、未被取代的烷氧基、被取代的烷氧基、未被取代的芳氧基、被取代的芳氧基、未被取代的烷硫基、被取代的烷硫基、未被取代的芳硫基、被取代的芳硫基、未被取代的羰基、被取代的羰基、未被取代的羧基、被取代的羧基、未被取代的氨基、被取代的氨基、未被取代的酰胺基、被取代的酰胺基、未被取代的磺酰基、被取代的磺酰基、未被取代的氨磺酰基、被取代的氨磺酰基、未被取代的膦酰基、被取代的膦酰基、未被取代的聚芳基、被取代的聚芳基、未被取代的C₃-C₂₀环、被取代的C₃-C₂₀环、未被取代的C₃-C₂₀杂环、被取代的C₃-C₂₀杂环、氨基酸、聚(乙二醇)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、肽或多肽基团。

在一些实施例中，R₁是-Aq-未被取代的C₁-C₁₀亚烃基-Bq-未被取代的C₁-C₁₀亚烃基-、Aq-未被取代的C₁-C₁₀亚烃基-Bq-被取代的C₁-C₁₀亚烃基-、-Aq-被取代的C₁-C₁₀亚烃基-Bq-未被取代的C₁-C₁₀亚烃基-或Aq-被取代的C₁-C₁₀亚烃基-Bq-被取代的C₁-C₁₀亚烃基-，其中Aq和Bq独立地是-C(O)O-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-O-、-NH-NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)-、-OC(O)O-、-S(＝O₂)₂-、-S(＝O)-、-S-、-N＝N-、或-N＝CH-。

在一些实施例中，R₁是-Aq-未被取代的C₁-C₅亚烃基-Bq-未被取代的C₁-C₅亚烃基-、Aq-未被取代的C₁-C₅亚烃基-Bq-被取代的C₁-C₅亚烃基-、-Aq-被取代的C₁-C₅亚烃基-Bq-未被取代的C₁-C₅亚烃基-或Aq-被取代的C₁-C₅亚烃基-Bq-被取代的C₁-C₅亚烃基-，其中Aq和Bq独立地是-C(O)O-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-NHC(O)-

-O-、-NH-NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)-、-OC(O)O-、-S(＝O₂)₂-、-S(＝O)-、-S-、-N＝N-、或-N＝CH-。

在一些实施例中，R₁是-C(O)O-未被取代的C₂亚烃基-NHC(O)-未被取代的C₄亚烃基-、-C(O)O-未被取代的C₂亚烃基-NHC(O)-被取代的C₄亚烃基-、-C(O)O-被取代的C₂亚烃基-NHC(O)-未被取代的C₄亚烃基-或-C(O)O-被取代的C₂亚烃基-NHC(O)-被取代的C₄亚烃基-。

在一些实施例中，Y是丙烷-1,3-二硫醇、1,2-二硫杂环戊烷-3-基、1,2-二硫醇-3-亚基、氢、-SH、马来酰亚胺、氮丙啶、-N₃、-CN、丙烯酰基、丙烯酰胺、-C(O)OR₂、-C(O)R₃、乙烯基砜、-OH、氰酸酯、硫氰酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、烷氧基硅烷、乙烯基硅烷、氢化硅、-NR₄R₅、乙酰肼、酰基叠氮、酰基卤、N-羟基琥珀酰亚胺酯、磺酰氯、乙二醛、环氧化物、碳二亚胺、芳基卤、酰亚胺酯。

在一些实施例中，R₁是未被取代的烷基、被取代的烷基、未被取代的烯基、被取代的烯基、未被取代的炔基、被取代的炔基、未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的杂芳基、被取代的杂芳基、未被取代的烷氧基、未被取代的芳氧基、被取代的芳氧基、未被取代的烷硫基、被取代的烷硫基、未被取代的芳硫基、被取代的芳硫基、未被取代的羰基、未被取代的羧基、未被取代的酰胺基、未被取代的磺酰基、被取代的磺酰基、未被取代的氨磺酰基、被取代的氨磺酰基、未被取代的膦酰基、被取代的膦酰基、未被取代的聚芳基、被取代的聚芳基、未被取代的C₃-C₂₀环、被取代的C₃-C₂₀环、未被取代的C₃-C₂₀杂环、被取代的C₃-C₂₀杂环、氨基酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、肽或多肽基团；并且Y是丙烷-1,3-二硫醇、1,2-二硫杂环戊烷-3-基、1,2-二硫醇-3-亚基、氢、-SH、马来酰亚胺、氮丙啶、-N₃、-CN、丙烯酰基、丙烯酰胺、-C(O)OR₂、-C(O)R₃、乙烯基砜、-OH、氰酸酯、硫氰酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、烷氧基硅烷、乙烯基硅烷、氢化硅、-NR₄R₅、乙酰肼、酰基叠氮、酰基卤、N-羟基琥珀酰亚胺酯、磺酰氯、乙二醛、环氧化物、碳二亚胺、芳基卤、酰亚胺酯，或者

R₁是未被取代的烷基、被取代的烷基、未被取代的烯基、被取代的烯基、未被取代的炔基、被取代的炔基、未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的杂芳基、被取代的杂芳基、未被取代的烷氧基、被取代的烷氧基、未被取代的芳氧基、被取代的芳氧基、未被取代的烷硫基、被取代的烷硫基、未被取代的芳硫基、被取代的芳硫基、未被取代的羰基、被取代的羰基、未被取代的羧基、被取代的羧基、未被取代的氨基、被取代的氨基、未被取代的酰胺基、被取代的酰胺基、未被取代的磺酰基、被取代的磺酰基、未被取代的氨磺酰基、被取代的氨磺酰基、未被取代的膦酰基、被取代的膦酰基、未被取代的聚芳基、被取代的聚芳基、未被取代的C₃-C₂₀环、被取代的C₃-C₂₀环、未被取代的C₃-C₂₀杂环、被取代的C₃-C₂₀杂环、氨基酸、聚(乙二醇)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、肽或多肽基团；并且Y是丙烷-1,3-二硫醇、1,2-二硫杂环戊烷-3-基、1,2-二硫醇-3-亚基、-SH、马来酰亚胺、氮丙啶、-N₃、-CN、丙烯酰胺、-C(O)OR₂、-C(O)R₃、乙烯基砜、氰酸酯、硫氰酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、乙烯基硅烷、氢化硅、乙酰肼、酰基叠氮、酰基卤、N-羟基琥珀酰亚胺酯、磺酰氯、乙二醛、碳二亚胺、芳基卤、酰亚胺酯。

R₂、R₄和R₅独立地是氢、氨基、羟基、硫醇、氧代、磷酸酯或者被取代的或未被取代的C₁-C₁₀烷基、被取代的或未被取代的C₁-C₁₀亚烷基、被取代的或未被取代的C₂-C₁₀烯基、被取代的或未被取代的C₂-C₁₀炔基、被取代的或未被取代的C₁-C₁₀烷氧基、被取代的或未被取代的C₁-C₁₀烷氨基、被取代的或未被取代的C₁-C₁₀烷硫基、未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的杂芳基、被取代的杂芳基、未被取代的烷氧基、被取代的烷氧基、未被取代的芳氧基、被取代的芳氧基、未被取代的烷硫基、被取代的烷硫基、未被取代的芳硫基、被取代的芳硫基、未被取代的羰基、被取代的羰基、未被取代的羧基、被取代的羧基、未被取代的氨基、被取代的氨基、未被取代的酰胺基、被取代的酰胺基、未被取代的聚芳基、被取代的聚芳基、未被取代的C₃-C₂₀环、被取代的C₃-C₂₀环、未被取代的C₃-C₂₀杂环或被取代的C₃-C₂₀杂环；并且

其中R₃是氢、氨基、羟基、硫醇、氧代、磷酸酯或者被取代的或未被取代的C₁-C₁₀烷基、被取代的或未被取代的C₁-C₁₀亚烷基、被取代的或未被取代的C₂-C₁₀烯基、被取代的或未被取代的C₂-C₁₀炔基、被取代的或未被取代的C₁-C₁₀烷氧基、被取代的或未被取代的C₁-C₁₀烷氨基、被取代的或未被取代的C₁-C₁₀烷硫基、未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的杂芳基、被取代的杂芳基、未被取代的烷氧基、被取代的烷氧基、未被取代的芳氧基、被取代的芳氧基、未被取代的烷硫基、被取代的烷硫基、未被取代的芳硫基、被取代的芳硫基、未被取代的羰基、被取代的羰基、未被取代的羧基、被取代的羧基、未被取代的氨基、被取代的氨基、未被取代的酰胺基、被取代的酰胺基、未被取代的聚芳基、被取代的聚芳基、未被取代的C₃-C₂₀环、被取代的C₃-C₂₀环、未被取代的C₃-C₂₀杂环或被取代的C₃-C₂₀杂环。

3.疏水单体

聚合物任选地含有具有由下式表示的疏水侧链的疏水单体：

d是疏水侧链与聚合物的主链的共价连接点。

在一些实施例中，R₁₉和R₂₀独立地是未被取代的烷基、被取代的烷基、未被取代的烯基、被取代的烯基、未被取代的炔基、被取代的炔基、未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的杂芳基、被取代的杂芳基、未被取代的烷氧基、被取代的烷氧基、未被取代的芳氧基、被取代的芳氧基、未被取代的烷硫基、被取代的烷硫基、未被取代的芳硫基、被取代的芳硫基、未被取代的羰基、被取代的羰基、未被取代的羧基、被取代的羧基、未被取代的氨基、被取代的氨基、未被取代的酰胺基、被取代的酰胺基、未被取代的磺酰基、被取代的磺酰基、未被取代的氨磺酰基、被取代的氨磺酰基、未被取代的膦酰基、被取代的膦酰基、-O-、-S-、-NH-NHC(O)-、-N＝N-、-N＝CH-、未被取代的聚芳基、被取代的聚芳基、未被取代的C₃-C₂₀环、被取代的C₃-C₂₀环、未被取代的C₃-C₂₀环状杂环、被取代的C₃-C₂₀环状杂环、氨基酸、聚(乙二醇)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、肽或多肽基团。

在一些实施例中，R₁₉是-C(O)NH-、-C(O)O-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-O-、-NH-NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)-、-OC(O)O-、-S(＝O₂)₂-、-S(＝O)-、-S-、-N＝N-、或-N＝CH-。

在一些实施例中，R₂₀具有以下结构：

-Az-Bz-(-Cz)δ，

式VII

其中δ是在0与10之间(包括端值)的整数，优选地δ为1。

在式VII的一些实施例中，Az可以是：

其中Az中的R₃₁是-(CR₃₂R₃₂)_p-；p是0到5的整数；每个R₃₂是氢、未被取代的烷基或被取代的烷基；每个R^e独立地是未被取代的烷基、被取代的烷基、未被取代的烯基、未被取代的烯基、未被取代的炔基、被取代的炔基、未被取代的烷氧基、被取代的烷氧基、未被取代的烷氨基、被取代的烷氨基、未被取代的二烷氧基、被取代的二烷氧基、羟基、未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的杂芳基、被取代的杂芳基、未被取代的羧基、被取代的羧基、未被取代的氨基、被取代的氨基、未被取代的酰胺基、被取代的酰胺基、未被取代的C₃-C₂₀环、被取代的C₃-C₂₀环、未被取代的C₃-C₂₀杂环或被取代的C₃-C₂₀杂环；y是在0与11之间(包括端值)的整数；R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀独立地是C或N，其中根据化合价，相邻的R₂₅到R₃₀之间的键是双键或单键，并且其中根据化合价，R₂₅到R₃₀不与氢结合、与一个或两个氢结合。

在式VIII的一些实施例中，每个R₃₂是氢，并且p是1。

在式VIII的一些实施例中，每个R₃₂是氢，p是1，R₂₅是C，并且R₂₆-R₃₀是CH，并且R₂₅与R₂₆之间、R₂₇与R₂₈之间、以及R₂₉与R₃₀之间的键是双键。

在式VIII的一些实施例中，每个R₃₂是氢，p是1，R₂₅是C，并且R₂₆-R₃₀是CH，并且R₂₅与R₂₆之间、R₂₇与R₂₈之间、以及R₂₉与R₃₀之间的键是双键，并且y是1。

在式VIII的一些实施例中，每个R₃₂是氢，p是1，R₂₅是C，并且R₂₆-R₃₀是CH，并且R₂₅与R₂₆之间、R₂₇与R₂₈之间、以及R₂₉与R₃₀之间的键是双键，y是1，并且R^e是Bz。

在式VIII的一些实施例中，每个R₃₂是氢，p是1，R₂₅是C，并且R₂₆-R₃₀是CH，并且R₂₅与R₂₆之间、R₂₇与R₂₈之间、以及R₂₉与R₃₀之间的键是双键，y是1，并且R^e是含有被取代的杂芳基基团。

在式VIII的一些实施例中，每个R₃₂是氢，p是1，R₂₅是C，并且R₂₆-R₃₀是CH，并且R₂₅与R₂₆之间、R₂₇与R₂₈之间、以及R₂₉与R₃₀之间的键是双键，y是1，R^e是含有被取代的杂芳基基团，其中被取代的杂芳基基团是被取代的三唑。

在式VII的一些实施例中，Az可以是：

其中Az中的R₃₂、R₃₃、R₃₄、R₃₅、R₃₆、R₃₇、R₃₈和R₃₉独立地是氢、未被取代的烷基、被取代的烷基、未被取代的烯基、被取代的烯基、未被取代的炔基、被取代的炔基、未被取代的苯基、被取代的苯基、未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的杂芳基、被取代的杂芳基、未被取代的芳基烷基、被取代的芳基烷基、未被取代的烷氧基、被取代的烷氧基、未被取代的芳氧基、被取代的芳氧基、未被取代的羰基、被取代的羰基、未被取代的羧基、被取代的羧基、未被取代的氨基、被取代的氨基、未被取代的酰胺基、被取代的酰胺基、未被取代的C₃-C₂₀环、被取代的C₃-C₂₀环、未被取代的C₃-C₂₀杂环或被取代的C₃-C₂₀杂环、聚(乙二醇)、聚(乳酸-共-乙醇酸)；k是0到20的整数；每个X_d独立地是不存在的、O或S；并且R^c可以是Bz。

在式IX的一些实施例中，Xd是O。在式IX的一些实施例中，Xd是O，并且R₃₂-R₃₉是氢。

在式IX的一些实施例中，Xd是O，R₃₂-R₃₉是氢，并且k是在1与5之间(包括端值)的整数，优选地3。

在式VII或IX的一些实施例中，Bz可以是：

其中Bz中的R₄₅是-(CR₄₆R₄₆)_p-；p是0到5的整数；每个R₄₆是氢、未被取代的烷基或被取代的烷基；每个R^d独立地是未被取代的烷基、被取代的烷基、未被取代的烯基、未被取代的烯基、未被取代的炔基、被取代的炔基、未被取代的烷氧基、被取代的烷氧基、未被取代的烷氨基、被取代的烷氨基、未被取代的二烷氧基、被取代的二烷氧基、羟基、未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的杂芳基、被取代的杂芳基、未被取代的羧基、被取代的羧基、未被取代的氨基、被取代的氨基、未被取代的酰胺基、被取代的酰胺基、未被取代的C₃-C₂₀环、被取代的C₃-C₂₀环、未被取代的C₃-C₂₀杂环或被取代的C₃-C₂₀杂环；w是在0与4之间(包括端值)的整数；R₄₀、R₄₁、R₄₂、R₄₃和R₄₄各自独立地是C或N，其中根据化合价，相邻的R₄₀到R₄₄之间的键是双键或单键，并且其中根据化合价，R₄₀到R₄₄不与氢结合、与一个或两个氢结合。

在式X的一些实施例中，p是0。

在式X的一些实施例中，p是0，并且R₄₀-R₄₂是N。

在式X的一些实施例中，p是0，R₄₀-R₄₂是N，并且R₄₃和R₄₄是C。

在一些实施例中，式X为：

其中R₄₈和R₄₉独立地是氢，

或Cz，

其条件是R₄₈和R₄₉中的至少一个不是氢。

在式VII或式XI的一些实施例中，Cz可以是：

其中Cz中的R₃₁是-(CR₃₂R₃₂)_p-或-(CR₃₂R₃₂)_p-X_b-(CR₃₂R₃₂)_q-；p和q独立地是在0到5之间(包括端值)的整数；每个R₃₂是氢、未被取代的烷基或被取代的烷基；X_b是不存在的、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-或NR₄₇；R₄₇是未被取代的烷基或被取代的烷基；每个R^e独立地是未被取代的烷基、被取代的烷基、未被取代的烯基、未被取代的烯基、未被取代的炔基、被取代的炔基、未被取代的烷氧基、被取代的烷氧基、未被取代的烷氨基、被取代的烷氨基、未被取代的二烷氧基、被取代的二烷氧基、羟基、未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的杂芳基、被取代的杂芳基、未被取代的羧基、被取代的羧基、未被取代的氨基、被取代的氨基、未被取代的酰胺基、被取代的酰胺基、未被取代的C₃-C₂₀环、被取代的C₃-C₂₀环、未被取代的C₃-C₂₀杂环或被取代的C₃-C₂₀杂环；y是在0与11之间(包括端值)的整数；R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀独立地是C或N，其中根据化合价，相邻的R₂₅到R₃₀之间的键是双键或单键，并且其中根据化合价，R₂₅到R₃₀不与氢结合、与一个或两个氢结合。

在式VIII的一些实施例中，R₃₁是-(CR₃₂R₃₂)_p-，每个R₃₂是氢，并且p是1。

在式VIII的一些实施例中，R₃₁是-(CR₃₂R₃₂)_p-，每个R₃₂是氢，p是1，并且R₂₅是N。

在式VIII的一些实施例中，R₃₁是-(CR₃₂R₃₂)_p-，每个R₃₂是氢，p是1，R₂₅是N，并且R₂₈是S(O)₂。

在式VIII的一些实施例中，R₃₁是-(CR₃₂R₃₂)_p-，每个R₃₂是氢，p是1，R₂₅是N，R₂₈是S(O)₂，并且R₂₆、R₂₇、R₂₉和R₃₀是CH₂。

在式VIII的一些实施例中，R₃₁是-(CR₃₂R₃₂)_p-，每个R₃₂是氢，p是1，R₂₅是N，R₂₈是S(O)₂，R₂₆、R₂₇、R₂₉和R₃₀是CH₂，并且y是0，即

在式VIII的一些实施例中，R₃₁是-(CR₃₂R₃₂)_p-X_b-(CR₃₂R₃₂)_q-，每个R₃₂是氢，并且p是0。

在式VIII的一些实施例中，R₃₁是-(CR₃₂R₃₂)_p-X_b-(CR₃₂R₃₂)_q-，每个R₃₂是氢，p是0，并且q是1。

在式VIII的一些实施例中，R₃₁是-(CR₃₂R₃₂)_p-X_b-(CR₃₂R₃₂)_q-，每个R₃₂是氢，p是0，q是1，并且X_b是O或-S(O)₂-。

在式VIII的一些实施例中，R₃₁是-(CR₃₂R₃₂)_p-X_b-(CR₃₂R₃₂)_q-，每个R₃₂是氢，p是0，q是1，X_b是O，并且R₂₆是O。

在式VIII的一些实施例中，R₃₁是-(CR₃₂R₃₂)_p-X_b-(CR₃₂R₃₂)_q-，每个R₃₂是氢，p是0，q是1，X_b是O，R₂₆是O，并且R₂₅是CH。

在式VIII的一些实施例中，R₃₁是-(CR₃₂R₃₂)_p-X_b-(CR₃₂R₃₂)_q-，每个R₃₂是氢，p是0，q是1，X_b是O，R₂₆是O，R₂₅是CH，R₂₇-R₃₀是CH₂，并且y是0，即

在式VIII的一些实施例中，R31是-(CR₃₂R₃₂)_p-X_b-(CR₃₂R₃₂)_q-，每个R₃₂是氢，p是0，q是1，X_b是-S(O)₂-，R₂₅是C，R₂₆-R₃₀是CH，并且R₂₅与R₂₆之间、R₂₇与R₂₈之间、以及R₂₉与R₃₀之间的键是双键，即

在式VIII的一些实施例中，R₃₁是-(CR₃₂R₃₂)_p-，并且p是0。

在式VIII的一些实施例中，R₃₁是-(CR₃₂R₃₂)_p-，p是0，R₂₅是C，并且R₂₆-R₃₀是CH，并且R₂₅与R₂₆之间、R₂₇与R₂₈之间、以及R₂₉与R₃₀之间的键是双键。

在式VIII的一些实施例中，R₃₁是-(CR₃₂R₃₂)_p-，p是0，R₂₅是C，并且R₂₆-R₃₀是CH，R₂₅与R₂₆之间、R₂₇与R₂₈之间、以及R₂₉与R₃₀之间的键是双键，并且y是0或1。

在式VIII的一些实施例中，R₃₁是-(CR₃₂R₃₂)_p-，p是0，R₂₅是C，并且R₂₆-R₃₀是CH，R₂₅与R₂₆之间、R₂₇与R₂₈之间、以及R₂₉与R₃₀之间的键是双键，y是1，并且R^e是-NH₂、-OCH₃或-CH₂OH，即

对应地

在式VIII的一些实施例中，R₃₁是-(CR₃₂R₃₂)_p-，p是0，R₂₅是C，R₂₇是N，R₂₆、R₂₈-R₃₀是CH，R₂₅与R₂₆之间、R₂₇与R₂₈之间、以及R₂₉与R₃₀之间的键是双键，并且y是0，即

在式VIII的一些实施例中，R₃₁是-(CR₃₂R₃₂)_p-，p是0，R₂₅是C(OH)，并且R₂₆-R₃₀是CH₂，并且y是0，即

在一些实施例中，疏水单体单元含有以下部分：

4.中性亲水单体

聚合物任选地含有具有由下式表示的亲水侧链的中性亲水单体：

其中d是中性亲水侧链与聚合物的主链的共价连接点；并且

p是在1与10,000之间(包括端值)、优选地在1与30之间(包括端值)的整数。

在式VI的一些实施例中，R₂₁是未被取代的烷基、被取代的烷基、未被取代的烯基、被取代的烯基、未被取代的炔基、被取代的炔基、未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的杂芳基、被取代的杂芳基、未被取代的烷氧基、被取代的烷氧基、未被取代的芳氧基、被取代的芳氧基、未被取代的烷硫基、被取代的烷硫基、未被取代的芳硫基、被取代的芳硫基、未被取代的羰基、被取代的羰基、未被取代的羧基、被取代的羧基、未被取代的氨基、被取代的氨基、未被取代的酰胺基、被取代的酰胺基、未被取代的磺酰基、被取代的磺酰基、未被取代的氨磺酰基、被取代的氨磺酰基、未被取代的膦酰基、被取代的膦酰基、未被取代的聚芳基、被取代的聚芳基、C₃-C₂₀环、被取代的C₃-C₂₀环、未被取代的C₃-C₂₀环状杂环、被取代的C₃-C₂₀环状杂环、氨基酸、聚(乙二醇)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、肽或多肽基团。

在式VI的一些实施例中，R₂₂、R₂₃和R₂₄独立地是氢、未被取代的烷基、被取代的烷基、未被取代的烯基、被取代的烯基、未被取代的炔基、被取代的炔基、未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的杂芳基、被取代的杂芳基、未被取代的烷氧基、被取代的烷氧基、未被取代的芳氧基、被取代的芳氧基、未被取代的烷硫基、被取代的烷硫基、未被取代的芳硫基、被取代的芳硫基、未被取代的羰基、被取代的羰基、未被取代的羧基、被取代的羧基、未被取代的酰胺基、被取代的酰胺基、未被取代的磺酰基、被取代的磺酰基、未被取代的氨磺酰基、被取代的氨磺酰基、未被取代的膦酰基、被取代的膦酰基、未被取代的聚芳基、被取代的聚芳基、未被取代的C₃-C₂₀环、被取代的C₃-C₂₀环、未被取代的C₃-C₂₀杂环、被取代的C₃-C₂₀杂环、氨基酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、肽或多肽基团。

在式VI的一些实施例中，R₂₁是被取代的羰基，R₂₂、R₂₃和R₂₄是氢，并且p是在1与20之间(包括端值)的整数。

在式VI的一些实施例中，R₂₁是被取代的羰基，R₂₂和R₂₃是氢，R₂₄是甲基，并且p是在1与1000之间(包括端值)、优选地在1与20之间(包括端值)的整数。

C.重均分子量

聚合物的中均分子量可以变化。在一些实施例中，如通过尺寸排阻色谱法(SEC)确定的，聚合物的重均分子量可以在约500道尔顿与约50,000道尔顿之间，优选在约2,000道尔顿与约30,000道尔顿之间，最优选在约5,000道尔顿与约20,000道尔顿之间。聚合物的重均分子量还取决于其聚合度。术语“聚合度”是本领域公认的并且是指给定聚合物如本文所描述的两性离子聚合物中的单体单元数。在一些实施例中，聚合度在约2与约10,000之间(包括端值)，在约2与约5,000之间(包括端值)，在约5与约1,000之间(包括端值)，在约5与约500之间(包括端值)，在约10与约200之间(包括端值)或在约20与约80之间(包括端值)。在一些实施例中，聚合物的重均分子量被选择成使得可以避免对细胞具有毒性。

D.交联剂

在一些实施例中，使用交联剂来使聚合物交联以形成两性离子水凝胶。可以使用任何交联剂。在一些实施例中，交联剂具有水溶性。在一些实施例中，可以使用两性离子交联剂、中性交联剂或组合来使聚合物交联。交联剂含有可以与聚合物的反应侧链反应形成共价键的反应部分。反应部分包含但不限于羟基、硫醇、马来酰亚胺、氮丙啶、-N₃、-CN、丙烯酰胺、乙烯基砜、氰酸酯、硫氰酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、乙烯基硅烷、氢化硅、乙酰肼、酰基叠氮、酰基卤、N-羟基琥珀酰亚胺酯、磺酰氯、乙二醛、碳二亚胺、芳基卤、酰亚胺酯和炔烃。

可以调整交联密度以更改两性离子水凝胶的降解速率、强度或两者。可以通过以下来调整交联密度：调整含有反应侧链的单体在聚合物中的比例、调整交联反应中交联剂的浓度、如通过使用两臂连接分子代替四臂连接分子来改变交联剂中的反应臂数、或其组合。可以使用本领域中已知的任何方法来确定交联的聚合物的交联密度，如Wang等人，《自然生物技术(Nat.Biotechnol.)》2002,20(6),602-606中描述的方法。

1.两性离子交联剂

两性离子交联剂包含含有一个或多个阳离子基团和一个或多个阴离子基团的交联剂。可以使用两性离子交联剂来使聚合物交联以形成两性离子水凝胶。在一些实施例中，两性离子交联剂是两臂或多臂的。示例性两性离子交联剂包含其内容通过引用并入本文的美国专利申请公开号2015/0037598中描述的那些。

两臂两性离子交联剂

两臂两性离子交联剂是用于使聚合物交联的含有两个反应部分的那些。两臂两性离子交联剂可以是同型双官能的(即，含有相同的反应部分)或异型双官能的(即，含有不同的反应部分)。在一些实施例中，反应部分独立地是硫醇和马来酰亚胺。示例性双臂同型双官能两性离子交联剂示出如下：

g以及每个e和f独立地是在1与10之间(包括端值)的整数。优选地，每个f独立地是在1与9之间(包括端值)的整数，每个e独立地是1或2，并且g是在1与3之间(包括端值)的整数。

多臂两性离子交联剂

多臂两性离子交联剂是用于使聚合物交联的含有三个或更多个反应部分的那些。多臂两性离子交联剂可以是同型多官能的(即，含有相同的反应部分)或异型多官能的(即，含有不同的反应部分)。

示例性多臂同型多官能两性离子交联剂示出如下：

e、f和g如上所述。

示例性四臂两性离子交联剂示出如下：

其中每个n1独立地是在1与3之间(包括端值)的整数；每个x1独立地是在1与1000之间的整数(包括端值)。

2.中性交联剂

中性交联剂包含不含与交联剂中的另一个原子共价结合的带电基团的交联剂。可以使用中性交联剂来使聚合物交联以形成两性离子水凝胶。在一些实施例中，中性交联剂是两臂或多臂的。

两臂中性交联剂

两臂中性交联剂可以是同型双官能的或异型双官能的。

示例性同型双官能中性交联剂示出如下：

h是在1与1,000之间(包括端值)、在10与600之间或在100与500之间(包括端值)的整数，优选地，h为约450。

两臂中性交联剂的另外的实例包含但不限于：醛，如乙二醛、丙酮醛、2-甲酰基-丙二醛、戊二醛、己二醛、庚二醛、辛二醛；二-缩水甘油醚；二醇，如1,2-乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、1,5-戊二醇、苯-1,4-二醇、1,6-己二醇、四(乙二醇)二醇；PEG；二-硫醇，如1,2-乙二硫醇、1,3-丙二硫醇、1,4-丁二硫醇、2,3-丁二硫醇、1,5-戊二硫醇、苯-1,4-二硫醇、1,6-己二硫醇、四(乙二醇)二硫醇；二-胺，如乙二胺、丙-1,2-二胺、丙-1,3-二胺、N-甲基乙二胺、N,N'-二甲基乙二胺、戊-1,5-二胺、己-1,6-二胺；精胺和亚精胺；己二酸二乙烯酯；癸二酸二乙烯酯；二胺封端的PEG；双-PEG-N-羟基琥珀酰亚胺酯；和二-异氰酸酯封端的PEG；环氧氯丙烷、S-乙酰基硫代乙醇酸N-羟基琥珀酰亚胺酯；溴乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯；N-(3-二甲基氨丙基)-N'-乙基碳二亚胺；碘乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯；4-(N-马来酰亚胺基)苯甲酮3-(2-吡啶基二硫代)丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯；3-马来酰亚胺基苯甲酸N-羟基琥珀酰亚胺酯；N,N'-胱胺-双-丙烯酰胺；N,N'-亚甲基-双-丙烯酰胺以及N,N'-乙烯-双-丙烯酰胺。

多臂中性交联剂

多臂中性交联剂可以是同型多官能的或异型多官能的。

下文示出了示例性同型多官能多臂中性交联剂：

每个i独立地是在1与1,000之间(包括端值)的整数。

在一些实施例中，交联剂具有下文中式III所示结构：

或式IV：

其中A是-(CH₂)₂O-或氢，

其中m、n、o和p独立地是1到50的整数，并且

其中，如化合价允许的，当存在时，X₅、X₆、X₇和X₈独立地是

在一些实施例中，当存在时，X₅、X₆、X₇和X₈是相同的，从而产生了同型多官能交联剂。同型多官能交联剂的另外的实例包含但不限于甘油、单糖、二糖、多糖、超支化的聚甘油、三羟甲基丙烷、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三乙醇胺和甘油三戊二酰氯。

在一些实施例中，当存在时，X₅、X₆、X₇和X₈是不同的，从而产生了异型多官能交联剂。异型多官能交联剂的另外的实例包含但不限于2-氨基丙二醛、京尼平、2,3-二硫丙醇、2,3-双(硫代甲基)丁-1,4-二醇、2,3-二羟基丁烷-1,4-二醇、以及3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯、三(羟甲基)氨基甲烷。

3.重均分子量

可以交联剂的重均分子量使变化以更改两性离子水凝胶的孔隙度。重均分子量可以在约500道尔顿与约50,000道尔顿之间(包括端值)，在约1000道尔顿与约45,000道尔顿之间(包括端值)，在约1,500道尔顿与约10,000道尔顿之间(包括端值)。在一些实施例中，交联剂的重均分子量可以为2,000道尔顿、5,000道尔顿、10,000道尔顿、20,000道尔顿或40,000道尔顿。

III.待包封细胞

所有生物细胞可以包含在公开的产品中。

选择包含的细类型取决于期望的治疗效果。例如，细胞可以是内分泌细胞、干细胞和/或具有感知和反应功能的基因工程化细胞。细胞可以来自患者(自体细胞)、来自同一物种的另一个供体(同种异体细胞)或来自另一个物种(异种细胞)。异种细胞是容易得到的，但是排斥的可能性以及可能将病毒传输到患者的危险性限制了其临床应用。这些类型的细胞中的任何类型可以来自天然来源、干细胞、衍生细胞或基因工程化细胞。

在一些实施例中，细胞分泌治疗有效性物质，如蛋白质或核酸。在一些实施例中，细胞产生代谢产物。在一些实施例中，细胞代谢有毒物质。在一些实施例中，细胞形成结构组织，如皮肤、骨骼、软骨、血管或肌肉。在一些实施例中，细胞是天然的，如天然分泌胰岛素的胰岛细胞或天然解毒的肝细胞。在一些实施例中，细胞被基因工程化以表达异源性蛋白质或核酸和/或过表达同源性蛋白质或核酸。

包含在公开的产品中的细胞类型包含：来自天然来源的细胞，如来自异种组织的细胞、来自尸体的细胞以及初生细胞；干细胞，如胚胎干细胞、间充质干细胞和诱导的多能干细胞；衍生的细胞，如衍生自干细胞的细胞、来自细胞系的细胞、重新编程的细胞、重新编程的干细胞和衍生自重新编程的干细胞的细胞；以及基因工程化细胞，如被基因工程化以表达蛋白质或核酸的细胞、被基因工程化以产生代谢产物的细胞和被基因工程化以代谢有毒物质的细胞。

包含在公开的产品中的细胞类型包含：肝脏细胞(例如，肝祖细胞、肝星状细胞、胆细胞或肝细胞)、胰岛素产生细胞(例如，胰岛细胞、分离的胰腺β细胞或胰岛素瘤细胞)、肾脏细胞、表皮细胞、上皮细胞、包含神经元和神经胶质细胞(例如，星形细胞)的神经细胞、神经节细胞、视网膜上皮细胞、肾上腺髓质细胞、肺细胞、心肌细胞、成骨细胞、破骨细胞、骨髓细胞、脾细胞、胸腺细胞、腺细胞、血细胞(例如，T细胞、B细胞、巨噬细胞系细胞、淋巴细胞或单核细胞)、内分泌激素产生细胞(例如，甲状旁腺细胞、甲状腺细胞或肾上腺细胞)、肠源性细胞和主要用于合成和分泌或代谢材料的其它细胞、内皮细胞(例如，毛细血管内皮细胞)、成纤维细胞(例如，皮肤成纤维细胞)、肌原性细胞、角化细胞、平滑肌细胞、祖细胞(例如，骨髓祖细胞、脂肪祖细胞、肝前体细胞、内皮祖细胞、外周血祖细胞或来自肌肉、皮肤的祖细胞)以及骨髓基质细胞。

优选的细胞类型是胰岛细胞或其它胰岛素产生细胞。分离胰岛素细胞的方法在本领域中是已知的。Field等人，《移植术(Transplantation)》61:1554(1996)；Linetsky等人，《糖尿病(Diabetes)》46:1120(1997)。可以通过切碎、拉绒(teasing)、粉碎和/或胶原酶消化来划分新鲜的胰腺组织。然后，可以通过洗涤、过滤、离心或挑选程序使胰岛与污染细胞和材料分离。用于分离和纯化胰岛细胞的方法和设备描述在以下美国专利号中：Langley的5,447,863、Scharp等人的5,322,790、Langley等人的5,273,904和Scharp等人的4,868,121。在包含在产品中之前，任选地可以使用如本领域已知的培养胰岛细胞的任何适合的方法来培养分离的胰细胞。参见例如Brothers的美国专利号5,821,121。可以在有助于消除抗原组分的条件下在培养基中培养分离的细胞。胰岛素产生细胞还可以衍生自干细胞和细胞系并且可以是被基因工程化以产生胰岛素的细胞。

激素产生细胞可以产生一种或多种激素，如胰岛素、甲状旁腺激素、抗利尿激素、催产素、生长激素、催乳素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素、促卵泡激素、促黄体激素、甲状腺素、降血钙素、醛固酮、皮质醇、肾上腺素、胰高糖素、雌激素、黄体酮和睾酮。基因工程化细胞也适于包含在公开的产品中。在一些实施例中，细胞被工程化以产生一种或多种激素，如胰岛素、甲状旁腺激素、抗利尿激素、催产素、生长激素、催乳素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素、促卵泡激素、促黄体激素、甲状腺素、降血钙素、醛固酮、皮质醇、肾上腺素、胰高糖素、雌激素、黄体酮和睾酮。在一些实施例中，细胞被工程化以分泌凝血因子(例如，在患有血友病的受试者中)或分泌生长激素。在一些实施例中，细胞包含在天然或生物工程化细胞中。例如，在一些实施例中，包含在公开的产品中的细胞是生物人工肾小球。在一些实施例中，在神经退行性疾病的情况下，细胞适于移植到中枢神经系统中。

可以从供体、从供体的细胞的细胞培养或从建立的细胞培养系中直接获得细胞。在优选的实施例中，细胞从供体中直接获得，经过洗涤并且结合聚合材料直接植入。使用组织培养领域的技术人员已知的技术来培养细胞。

可以使用标准技术如组织学和荧光显微镜术来估计细胞活率。可以使用这些技术和功能测定的组合来确定植入的细胞的功能。例如，在肝细胞的情况下，可以通过将插入放置在受体的胆总管中来进行体内肝脏功能研究。然后，可以增量方式收集胆汁。可以在通过与用葡糖醛酸酶处理的或未经处理的重氮化偶氮二吡咯邻氨基苯甲酸乙酯的反应转换到偶氮二吡咯之后，通过寻找未衍生化的四吡咯的高压液相色谱法或通过薄层色谱法来分析胆汁色素。在对共轭胆汁色素进行碱性甲醇分解之后，还可以通过薄层色谱法来确定二共轭和单共轭胆红素。通常，在起作用的移植肝细胞的数目增加时，共轭胆红素的水平将增加。也可以在血液样本上完成简单的肝脏功能测试，如白蛋白产生。可以使用本领域技术人员已知的技术来实施类似的器官功能研究，如所需要的以确定植入后的细胞功能范围。例如，可以植入胰岛细胞和其它胰岛素产生细胞以通过适当地分泌胰岛素实现葡萄糖调节。还可以植入其它内分泌组织和细胞。

IV.培养基和药学上可接受的赋形剂

可以在适于植入到人中的任何细胞培养物、培养基或药学上可接受的赋形剂如生理盐水和磷酸盐缓冲盐水(“PBS”)中配制待包封细胞。

药学上可接受的赋形剂可以包含在配制品中。可以用于配制品中的药学上可接受的赋形剂包含但不限于惰性稀释剂、分散和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、结合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。根据配制者的判断，组合物中可以存在如可可脂和栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂等赋形剂。

V.制作聚合材料的方法

A.包封细胞的两性离子水凝胶

1.材料

使用上述交联剂，通过交联上述两性离子聚合物生成两性离子水凝胶。将PBS中约20w/v％的聚合物与溶解在PBS中的适量交联剂混合以形成水凝胶。混合后，可以在室温下在约10秒到60秒内形成水凝胶。

2.特性

大小

使用适合的模具如图2A和图2B所示的其中注入聚合物的那些，两性离子水凝胶可以具有任何大小和形状，在该模具中，聚合物变硬到期望的形状和大小。模具可以使用化学上惰性的和/或具有低表面自由能的材料形成，即材料容易释放物质。这些材料包含但不限于聚硅氧烷、聚三氟乙烯、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚硅氧烷和聚酰亚胺。优选地，模具由聚硅氧烷如聚二甲硅氧烷制成。在一些实施例中，两性离子水凝胶是球体(图2C)，即球形的。在一些实施例中，球形两性离子水凝胶的直径在约150μm与约30mm之间(包括端值)，在约500μm与约30mm之间(包括端值)或者在约2mm与约20mm之间。球形两性离子水凝胶的直径可以为约500μm或5mm。

孔隙度

在一些实施例中，使用冷冻扫描电子显微镜术测定的两性离子水凝胶的平均孔径可以在约10nm与约20μm之间(包括端值)，在约25nm与约15μm之间(包括端值)，在约50nm与约15μm之间(包括端值)，在约75nm与约10μm之间(包括端值)或在约100nm与约5μm之间(包括端值)。

异物反应

通常，两性离子水凝胶拥有有益效果，如诱发较低的异物反应。对两性离子水凝胶的异物反应可以使用基于体内PROSENSE-680^TM(VisEn Medical公司，沃本，马萨诸塞州，激发波长为680nm±10nm，发射700nm±10nm)的成像技术通过确定反应的巨噬细胞和中性粒细胞的活性来测量并且与对PEG对照凝胶的异物反应进行比较。用于执行体内PROSENSE^TM成像的程序描述在Vegas等人，《自然生物技术(Nat.Biotechnol.)2016,34,345中。在一些实施例中，对两性离子水凝胶的异物反应小于对对照水凝胶的异物反应的95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、35％或20％。

可以在交联之后纯化性两离子水凝胶以移除与两性离子水凝胶一起存在的任何未反应的或部分反映的污染物。纯化的两性离子水凝胶可以诱导比未经纯化的类似两性离子水凝胶更低的异物反应。

生物可降解性

两性离子水凝胶可以是生物相容的、生物可降解的、非生物可降解的或其组合。当两性离子水凝胶生物可降解(即，生物可降解的或生物相容且生物可降解的)时，对聚合物主链、聚合物的重均分子量、交联剂的重均分子量、交联剂的类型、交联剂密度或其组合的选择可能影响生理条件下的降解速率。

B.装置涂层

1.材料

在一些实施例中，将两性离子聚合物涂布到被统称为底物的其它生物材料和装置的表面。两性离子聚合物涂层可以减少植入之后对生物材料和装置的异物反应和纤维化。可以将两性离子聚合物涂布到具有任何形状和大小的任何底物上。当用作涂层时，两性离子聚合物可以与底物的表面上的反应基反应以形成共价键，物理地吸附到底物的表面上，用上述交联剂中的任何一种进行交联，或其组合。

底物可以由各种材料制备。在一些实施例中，材料是生物相容的、生物可降解的、非生物可降解的或其组合。示例性材料包含：金属材料；金属氧化物；聚合材料，包含可降解的和非可降解的聚合材料；陶瓷；瓷器；玻璃；同种异体、异种骨或骨基质；基因工程化骨；以及其组合。

可以使用多种药学上可接受的聚合物来形成聚合两性离子涂层的生物材料。示例性聚合物包含但不限于：如藻酸盐、壳聚糖、透明质酸和硫酸软骨素等多糖、聚苯乙烯、聚磷腈、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚(烯化氧)、聚(乙酸乙烯酯)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚(乙烯基胺)、聚(乙烯基吡啶)、聚(乙烯基咪唑)、聚(酸酐)、聚(羟基酸)、聚酯、聚(原酸酯)、聚(丙烯延胡索酸酯)、聚酰胺、聚氨基酸、聚醚、聚缩醛、聚羟基烷酸酯、聚缩酮、聚酰胺酯、聚(二氧杂环己酮)、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(甲基乙烯基醚)、聚(乙烯亚胺)、聚(马来酸酐)、其共聚物和掺合物。

两性离子聚合物可以与底物的表面共价或非共价缔合。在一些实施例中，两性离子聚合物与表面非共价缔合。可以通过本领域中的各种技术中的任何技术来应用两性离子聚合物，包含但不限于将疏水多阳离子聚合物喷射、润湿、浸泡、如浸渍涂布等浸渍、喷涂或以其它方式应用于植入物的表面。

在一些实施例中，可以将两性离子聚合物直接涂布到生物材料或装置的表面上。

在其它实施例中，可以用如聚合物等材料来处理生物材料或装置的表面，随后将两性离子聚合物应用于经处理表面。作为非限制性实例，可以通过多巴胺的氧化自聚合用贻贝启发的聚多巴胺(PDA)膜先将底物表面改性，并且随后经由两性离子聚合物的反应侧链中的任何反应基如硫醇或胺将两性离子聚合物缀合到PDA膜。将几乎任何底物都简单浸泡在多巴胺碱性水溶液中导致PDA薄膜自发沉积，其中这个膜随后针对胺和硫醇进行反应以形成吸附层(Lee等人，《科学(Science)》2007,318,426；Lee等人，《(高级材料(Adv.Mater.)》2009,21,431；以及Ham等人，《应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)》2011,50,732)。使用这个方法，含硫醇的两性离子聚合物附接到生物材料的表面以减少对这些生物材料的异物反应和纤维化。选择藻酸盐和聚苯乙烯(PS)微米颗粒作为生物材料的非限制性实例以测试涂布方法的功效并且研究这些涂层的体内性能。

在台式定轨振荡器中简单地振荡Tris HCl缓冲液(10mM，pH 8.5)中直径为约0.5mm的藻酸盐和/或PS微米颗粒。以3mg/mL的最终浓度将同一Tris缓冲液中的盐酸多巴胺储备溶液加入到微球中。将所得混合物在室温下振荡18小时，并且然后用Tris缓冲液洗涤多次直至得到澄清的上清液。然后将多巴胺涂布的球体置于Tris缓冲溶液(pH8，10mM)中。向此溶液中加入同一缓冲液中的聚(甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱)(聚(MPC))储备溶液以给出4w/v％的最终聚(MPC)浓度。然后用氮气吹扫最终反应混合物10分钟以使反应溶液脱氧。在黑暗中在RT下振荡所得混合物18小时到20小时，并且用Tris缓冲液冲洗多次并在4℃下储存在0.9％盐溶液中直到进一步使用。

可以使用本文所述的聚合物涂布的其它装置包含至少部分地用于植入有需要的患者或受试者的体内或与有需要的患者或受试者的生物材料长期接触的任何类型的医疗装置。

实例包含但不限于：植入物，包含植入式医疗产品、植入式装置、导管和其它管(包含泌尿系统和胆道管、气管内管、伤口引流管、针注射导管、外周可插入式中心静脉导管、透析导管、长期隧道式中心静脉导管、外周静脉导管、短期中心静脉导管、动脉导管、肺部导管、Swan-Ganz导管、排尿导管、腹膜导管)；血管导管端口；血凝块过滤器；排尿装置(包含长期排尿装置、组织结合排尿装置、人工尿道括约肌、尿道扩张器)；分路器(包含心室或动静脉短路分路器、支架移植物、胆道支架、肠道支架、气管支架、食管支架、输尿管支架和脑积水分路器)、插管(包含静脉插管和鼻插管)；球囊；起搏器；植入式除颤器；骨科产品(包含钉、板、螺钉和植入物)；移植物(包含器官、血管移植物、血管、主动脉、心脏瓣膜和器官置换部)；假体(包含乳房植入物、阴茎假体、血管移植假体、心脏瓣膜、人工关节、人工喉、耳科学植入物、人工心脏、人工血管和人工肾)、动脉瘤填充线圈和其它线圈装置、经心肌血运重建装置、经皮心肌血运重建装置、管、纤维、中空纤维、薄膜、贮血器、滴定板、吸附剂介质、透析器、连接件、传感器、瓣膜、内窥镜、过滤器、泵室、解剖刀、缝针；剪刀(和用于侵入性外科手术、治疗程序或诊断程序的其它装置)以及旨在具有抗纤维化特性的其它医疗产品和装置。表述“医疗产品”是广义的并且尤其是指与血液短暂接触(例如，内窥镜)或永久性接触(例如，支架)的产品。

有用的医疗产品是球囊导管和血管内假体，尤其是支架。具有常规设计的支架具有由金属支柱构成的嵌丝支撑结构。支撑结构最初设置处于未扩展状态以用于插入到体内，并且然后在应用位点变宽到扩展状态。可以在将支架卷曲到球囊上之后涂布支架。用于高度多样化的应用的各种医疗假体或医疗产品或植入物是已知的。例如，其用于支撑血管、中空器官和管系统(血管内植入物)，用于附接和暂时性粘附组织植入物和组织移植物并且用于如钉、板或螺钉等骨科目的。

底物可以采取以下形式或形成其一部分：颗粒(纳米颗粒、微米颗粒或直径为毫米的珠)、纤维(伤口敷料、绷带、纱布、胶带、药棉块、包含编织的和非编织的海绵在内的海绵以及专门设计用于牙科或眼科手术的那些)、传感器、起搏器导线、导管、支架、隐形眼镜、骨植入物(髋置换物、钉、铆钉、板、骨水泥等)或组织再生或细胞培养装置、或用于体内或与身体接触的其它医疗装置。

属于用于用聚合物涂布的第五的颗粒可以是包封细胞的颗粒。待用聚合物涂布的此类细胞包封颗粒可以由已知的或可用于包封细胞的任何材料形成并且可以具有任何已知的和可用的结构和分层。

2.特性

a.涂层的厚度和密度

在一些实施例中，使用扫描电子显微镜术确定的、装置的表面上的涂层的厚度可以在约10nm与约1cm之间(包括端值)，在约50nm与约1cm之间(包括端值)，在约500nm与约1cm之间(包括端值)，在约1μm与约500μm之间(包括端值)，在约50nm与约500nm之间，在约100nm与约500nm之间，在约1mm与约2mm之间(包括端值)或在约1mm与约5mm之间(包括端值)。

b.孔隙度

在一些实施例中，使用扫描电子显微镜术确定的、涂层的平均孔径可以在约1nm与约20μm之间(包括端值)，在约5nm与约15μm之间(包括端值)，在约5nm与约10μm之间(包括端值)，在约10nm与约5μm之间(包括端值)或在约10nm与约1μm之间(包括端值)。

c.异物反应

通常，涂层给予装置有益效果，如诱导对装置更低的异物反应。对涂层的异物反应可以使用基于体内PROSENSE-680^TM(VisEn Medical公司，沃本，马萨诸塞州，激发波长为680nm±10nm，发射700nm±10nm)的成像技术通过确定反应的巨噬细胞和中性粒细胞的活性来测量并且与不包含涂层的类似装置进行比较。在一些实施例中，对涂层的异物反应小于对不包含涂层的类似装置的异物反应的95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、35％或20％。

可以在涂层已经应用于底物的表面之后将其纯化以移除与涂层一起存在的任何未反应的或部分反应的污染物。纯化的涂层可以诱导比未经纯化的类似涂层更低的异物反应。

d.生物可降解性

涂层可以是生物相容的、生物可降解的、非生物可降解的或其组合。当涂层生物可降解时，对聚合物主链、聚合物的重均分子量、交联剂的重均分子量、交联剂的类型、交联剂密度或其组合的选择可能影响生理条件下的降解速率。

VI.制作方法

A.两性离子聚合物

还提供了用于从两性离子单体、具有反应侧链的单体和具有疏水侧链的单体或具有中性亲水侧链的单体合成聚合物的方法。可以使用本领域已知的任何适合的方法从单体生成聚合物。在一些实施例中，在聚合之前，单体含有两性离子侧链、反应侧链、疏水侧链和中性亲水侧链。在一些实施例中，先形成聚合物，随后将聚合物改性以引入两性离子侧链、反应侧链、疏水侧链和中性亲水侧链。示例性两性离子单体和具有反应侧链的单体示出在图1A到图1G1中。在一些实施例中，经由如方案1和方案2所示的可逆加成-破裂链转移来制备聚合物。

方案1

方案1：制备含有两个不同两性离子单体和具有反应侧链的单体的两性离子聚合物。CTA—链转移剂；ACVA—4,4'-偶氮双(4-氰戊酸)；RAFT—可逆加成-断裂链转移。M1—具有反应侧链的单体。每个x独立地是在1与1,000之间(包括端值)的整数，优选在10与200之间(包括端值)。y是在1与1,000之间(包括端值)的整数，优选在10与200之间(包括端值)。在这个方案中，MPC/M1/SB1的单体进料比为70:10:20。

在一些实施例中，如下文的方案2中，z可以为零。因此，在一些形式中，x和y独立地是在1与1000之间的整数(包括端值)，优选x在10与200之间(包括端值)，优选y在2与20之间(包括端值)；并且z在0与1000之间(包括端值)，优选z在10与200之间(包括端值)。

方案2

方案2：制备含有一种类型的两性离子单体和具有反应侧链的单体的两性离子聚合物。CTA—链转移剂；ACVA—4,4'-偶氮双(4-氰戊酸)。x和y独立地是在1与1,000之间(包括端值)的整数，优选x在10与200之间(包括端值)，并且y在2与20之间(包括端值)。在一些实施例中，可以在70℃下在CTA/ACVA、甲醇和N,N-二甲基丙烯酰胺中进行步骤(i)。

含有反应侧链的单体与两性离子单体的进料比在约1:1与约1:500之间(包括端值)，在约1:1与约1:100之间(包括端值)，在约1:1与约1:50之间(包括端值)，在约1:1与约1:30之间(包括端值)，在约1:1与约1:25之间(包括端值)或在约1:1与约1:20之间(包括端值)。

B.两性离子水凝胶

用本领域已知的任何适合的交联剂如上述交联剂通过交联含有两性离子侧链的单体例如如上所述制备两性离子水凝胶。

在一些实施例中，在不使用有机溶剂的情况下使用水溶性交联剂来交联聚合物。交联反应可以在任何温度下执行。在一些实施例中，可以在待包封的细胞或其它材料存在的情况下在室温下执行交联反应。在一些实施例中，反应侧链含有硫醇基，并且交联剂含有马来酰亚胺基。在这一情况下，交联可以在基本上不含有机溶剂的培养基中在室温下经由硫醇-马来酰亚胺反应发生。

在基本上不含有机溶剂的培养基中进行反应和使用温和条件是重要改进，因为有机溶剂、极端以及有毒光敏引发剂和试剂的存在可能损坏细胞。可以使用在生物细胞的情况下有利的任何条件用于两性离子水凝胶形成反应。可以在细胞存在的情况下形成两性离子水凝胶的示例性温和条件包含在3℃与48℃之间(包括端值)的温度、盐度在约0.01％与约3％之间的溶液或其组合。交联反应可以在不使用引发剂、自由基或UV光的情况下进行。

方案3中示出了可以用于使用上述聚合物和交联剂生成两性离子水凝胶的示例性方法。

方案3

方案3：用于制备两性离子水凝胶的方法。g是在1与20之间(包括端值)的整数。每个j独立地是在1与1,000之间(包括端值)的整数。每个x独立地是在1与1,000之间(包括端值)的整数，并且y是在1与1,000之间(包括端值)的整数。每个e和f独立地是在1与10之间(包括端值)的整数。优选地，每个f独立地是在1与9之间(包括端值)的整数，每个e独立地是1或2，并且g是在1与3之间(包括端值)的整数。

VII.使用方法

产品可以用于与其它可商购产品或对照产品相比改进的生物相容性和物理特性(如是抗纤维化的)是有用的或优选的应用中。这些包含但不限于组织工程化、植入的传感器、药物递送、基因转染系统、医疗纳米技术和生物技术以及用于减少纤维化和异物反应的植入式医疗装置。

本文所述的产品可以用于治疗或诊断人或动物受试者的广谱疾病、病症和病状。例如，包含细胞或组织的产品可以用于特征在于需要细胞或组织所产生的产品或需要细胞的产品所介导的反应的病症。例如，细胞可以是胰岛细胞，并且病症可以是糖尿病。在一些实施例中，产品可以包含代谢或改性受试者所产生的底物的细胞。

A.包封和植入的方法

基于如所需细胞数目一样的个体需要来确定细胞要植入的一个或多个位点。对于置换或补充器官或腺功能的细胞(例如，肝细胞或胰岛细胞)，可以将混合物注入肠系膜、皮下组织、腹膜后腔、腹膜前空间和肌内空间中。

产品中包含的细胞的量和密度将根据细胞和植入位点的选择变化。在一些实施例中，单一细胞存在于产品中的浓度为0.1×10⁶个细胞/ml到4×10⁶个细胞/ml，优选0.5×10⁶个细胞/ml到2×10⁶个细胞/ml。在其它实施例中，细胞作为细胞聚集体存在。例如，胰岛细胞聚集体(或)优选含有约1500个与约2000个之间(包括端值)的细胞，这被定义为一个胰岛当量(islet equivalent)(IE)，每个聚集体的直径为150μm。在一些实施例中，胰岛细胞存在的浓度在约100个IE/ml与约10000个IE/ml之间(包括端值)，优选在约200个IE/ml与约3,000个IE/ml之间(包括端值)，更优选在约500个IE/ml与约1500个IE/ml之间(包括端值)。

可以在适于植入到人中的任何细胞培养物、培养基或药学上可接受的赋形剂中配制待包封细胞。可以在任选地含有上述用于植入的药学上可接受的赋形剂中的任何一种的任何培养基中配制具有或不具有细胞的两性离子水凝胶。

在一些实施例中，两性离子聚合物应用于由另一种生物材料形成的胶囊。通常，涂层给予装置有益效果，如使用基于体内PROSENSE-680^TM(VisEn Medical公司，沃本，马萨诸塞州，激发波长为680nm±10nm，发射700nm±10nm)的成像技术测量的且与不包含涂层的类似装置相比改进的生物相容性。例如，用由2-甲基丙烯酰氧乙基-2'-三甲基铵乙基磷酸酯-(3-丙烯酰氨基-丙基)-(2-羧基-乙基)-二甲基-铵-聚乙二醇(MPC-CBAA-PEG)形成的两性离子聚合物来涂布藻酸盐微胶囊改进了藻酸盐胶囊的体内生物相容性。参见图3

B.经过涂布的装置的植入

基于如所需细胞数目一样的个体需要来确定细胞要植入的位点。对于置换或补充器官或腺功能的细胞(例如，肝细胞或胰岛细胞)，可以将含有细胞的两性离子水凝胶或装置植入到肠系膜、皮下组织、腹膜内腔、脑、腹膜后腔、腹膜前空间和肌内空间中。

实例

实例1：两性离子水凝胶库的组合合成和筛选

使用组合合成和筛选策略，生成大的两性离子丙烯酸酯水凝胶库(多于400种配制品)，并且测试每种配制品减少异物反应和纤维化的能力。

材料和方法

两性离子聚合物库的合成

内部合成图1A到图1G所示的两性离子单体并且用于根据方案1或方案2所展示的方法使用这些单体的不同组合生成两性离子聚合物库。将库中的每种两性离子聚合物与方案3所示的交联剂中的一种或两种混合以交联两性离子聚合物从而生成两性离子水凝胶库。参见图8A-8M。在盐溶液中进行交联反应。

体外筛选巨噬细胞附着测定

将巨噬细胞接种到各种两性离子凝胶配制品和对照藻酸盐水凝胶上。荧光指示巨噬细胞的附着度或免疫反应。

用于确定两性离子水凝胶的细胞毒性的体内筛选

向小鼠施用两性离子凝胶植入物和对照盐溶液。在植入后七天取得图像。凝胶侧与对照侧之间的荧光差异指示对植入物的免疫反应。对荧光强度进行定量以比较凝胶免疫反应。参见比较巨噬细胞、中性粒细胞和单核细胞的图4。

将胰岛素瘤细胞包封在代表性两性离子凝胶中。在包封后七天取得图像。绿色荧光标志着活细胞。所显示的凝胶展现出相当大的细胞存活率。

图5是示出了根据交联剂的血糖差异的线图，比较了5kD交联剂与2kD交联剂。

实例2：将两性离子涂层应用于生物材料的表面

材料

从梯希爱化成工业发展有限公司(TCIChemicals Inc.)购买2-(甲基丙烯酰氧基)乙基2-(三甲基铵基)乙基磷酸和(R)-α-硫辛酸。从西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)购买2-氨乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)、甲醇、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、三乙胺(NEt₃)、硼氢化钠(NaBH₄)、4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸、4,4'-偶氮双(4-氰戊酸)和多巴胺盐酸盐。从仕必纯公司(Spectrum Labs)购买再生纤维素酯透析膜管(2kDa)。从Phosphorex有限公司购买聚苯乙烯微球(0.5mm)。从西格玛奥德里奇公司购买Cy3缀合的抗小鼠α平滑肌肌动蛋白抗体。从生命技术公司(Life Technologies)购买丝状肌动蛋白(F-肌动蛋白)特异性Alexa Fluor 488缀合的鬼笔环肽以及DAPI。

方法

仪器化

使用溶剂的残余质子共振作为内部标准物，在Varian Inova 500MHz NMR光谱仪上记录¹H NMR光谱和¹³C NMR光谱。以百万分率(ppm)报告化学位移。在7Tesk Bruker傅里叶变换离子回旋共振质谱仪上获得高分辨质谱(HRMS)。在含有0.05M硝酸钠的水性缓冲液中通过GPC来估计聚合物的分子量和PDI值。用聚(氧化乙烯)标准物校准一个保护柱和三个Tosoh GMPWxL柱。将流速设定为1.0mL/分钟，并且将Viscotek折射率用于常规校准。

使用EVOS Xl显微镜来进行对取回的胶囊的相差成像。对于取回材料的亮场成像，使用莱卡立体显微镜(Leica Stereoscopic microscope)。使用具有ZEN显微镜软件的Zeiss LSM 700系统来对染色的微球进行成像和分析。

所有XPS测量均使用来自物理电子公司(Physical Electronics)的、具有单色AlKαX射线源(1486.6eV)的PHI Versaprobe II X射线光电子光谱仪来进行并且在XPS分析期间在1×10^-9托的底压下操作。分析面积为200μm，出射角为45°。

合成硫辛酸甲基丙烯酸酯

在RT下向二氯甲烷(100mL)中的2-氨乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐悬浮液(5.0g，27.17mmol)中加入三乙胺(4.54mL，32.60mmol)并搅拌几分钟。加入(R)-α-硫辛酸(5.61g，27.17mmol)。将混合物冷却到0℃，并且然后加入DMAP(1.66g，13.59mmol)，随后加入EDC.HCl(7.81g，40.76mmol)。将反应混合物在N₂下在从0℃到室温下搅拌过夜，用1N HCL(100mL×2)、饱和NaHCO₃(100mL×2)和盐水(100mL)洗涤。将有机相用MgSO₄干燥。在溶剂蒸发后，用10％到50％EtOAc/己烷洗脱液通过快速色谱法(80g ISCO硅胶柱)来纯化粗糙的聚合物以给出7.80g(90％)呈黄色固体的产物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ6.13(s，H)、5.81(s，1H)、5.63到5.59(m，1H)、4.28到4.22(m，2H)、3.62到3.52(m，3H)、3.23到3.07(m，2H)、2.50到2.41(m，1H)、2.24到2.16(m，2H)、1.97到1.39(m，10H)；¹³C NMR(500MHz，CD₃OD)：δ176.2、168.6、137.6、126.5、64.3、57.5、41.3、39.4、39.3、36.8、35.7、29.8、26.7、18.5；计算出的C₁₄H₂₃NO₃S₂的HRMS为318.1192，结果为318.1189[M+H]。

合成聚(MPC)聚合物

将2-(甲基丙烯酰氧基)乙基2-(三甲基铵基)乙基磷酸(2.0g，6.78mmol)、硫辛酸甲基丙烯酸酯(113mg，0.35mmol)、4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸(10mg，0.035mmol)和4,4'-偶氮双(4-氰戊酸)(2.0mg，0.0071mmol)在称重舟皿中称重并且转移到10ml施兰克烧瓶(Schlenk flask)中。加入甲醇(3.6mL)和N,N-二甲基乙酰胺(2.4mL)。用橡胶垫片密封烧瓶。将混合物涡旋以得到均质溶液，用氮气吹扫该均质溶液10分钟。将烧瓶浸泡于70℃的预先加热的油浴中。4小时后，通过快速冷却和暴露于空气来终止反应。通过在水中透析来纯化聚合物。冷冻干燥后，获得带粉红色的固体(2.09g)。将所得聚合物溶解在甲醇(5mL)和水(10mL)的混合溶剂中，并且然后在N₂气氛下将溶液冷却到0℃。缓慢加入水(2mL)中的新制备NaBH₄溶液(200mg)。将反应在0℃下搅拌1.5小时，并且然后通过加入2N HCl将pH调整至3到4。在黑暗中在冷室(4℃)中使用1kDa MWCO透析膜相对于水透析产物2天。冷冻干燥后，获得呈白色固体的产物(1.96g)，并且将其储存在-20℃下。M_n(水性GPC)：27kDa，PDI：1.3.

制造藻酸盐微球

用于藻酸盐微球制备的详细程序可见于Vegas等人，《自然生物技术(Nat.Biotechnol.)》2016,34,345和Veiseh等人，《自然材料(Nat.Mater.)》2015,14,643。简单来说，使用由电压发生器、竖直注射泵和接地型可高压灭菌的玻璃收集器组成的定制装置来制备0.5mm藻酸盐球体。将在0.9％生理盐水中制备的可商购的超纯无菌藻酸盐(Pronova SLG20，NovaMatrix公司，挪威)溶液的1.4％溶液泵送到含有20mM BaCl₂溶液的玻璃皿中。然后收集胶囊，并用HEPES缓冲液洗涤并且储存在4℃下直至使用。使用以下设置来制作0.5mm胶囊：25G顿头针、5kV电压和200μL/分钟的流速。对于动物研究，在植入之前，用0.9％无菌盐溶液将胶囊另外洗涤两次。

改性具有两性离子聚合物的微球

如图6所示，在台式定轨振荡器上简单振荡Tris HCl缓冲液(10mM，pH 8.5)中的直径为0.5mm的藻酸盐和/或PS微米颗粒，然后以3mg/mL的最终浓度将同一Tris缓冲液中的盐酸多巴胺储备溶液加入到微球中。将所得混合物在室温下振荡18小时，并且然后用Tris缓冲液洗涤多次直至得到澄清的上清液。然后将多巴胺涂布的球体置于Tris缓冲溶液(pH 8，10mM)中。向此溶液中加入同一缓冲液中的聚(MPC)储备溶液以给出4w/v％的最终聚(MPC)浓度。然后用氮气吹扫最终反应混合物10分钟以使反应溶液脱氧。在黑暗中在RT下振荡所得混合物18小时到20小时，并且用Tris缓冲液冲洗多次并在4℃下储存在0.9％盐溶液中直到进一步使用。

植入和取回微球

所有动物方案均经过MIT的动物保护委员会(Animal Care Committees)批准，并且所有的外科手术和手术后护理由MIT比较医学部(MIT Division of ComparativeMedicine)兽医人员监督。将免疫活性雄性C57BL/6J(美国杰克逊实验室，缅因州(JacksonLaboratory,ME))小鼠用于所有体内研究。

细胞染色和共焦免疫荧光

将取回的材料固定在4％多聚甲醛中过夜，并且然后用KREBS缓冲液将样本洗涤两次，使用0.1％Triton X-100溶液透化30分钟并且随后使用1％BSA溶液阻断1小时。接下来，将球体在由DAPI(500nM)、BSA中的特异性标记探针(稀释度为1:200)组成的染色溶液中孵育1小时。在RT下在黑暗中45分钟后，抽吸染色溶液，并且然后用0.1％吐温20溶液将球体洗涤三次并保持在50％甘油溶液中。然后将球体转移到玻璃底皿中并且使用配备有5X物镜和10X物镜的LSM 700点扫描共焦显微镜(卡尔·蔡司(Carl Zeiss))进行成像。

FACS分析

使用温和MACS离解器(美天旎生物技术，奥本，加利福尼亚州(Miltenyi Biotec,Auburn,CA))根据制造商的方案来制备新切除的组织的单细胞悬浮液。在被动PEB离解缓冲液(1X PBS、pH 7.2、0.5％BSA和2mM EDTA)中制备单细胞悬浮液，并且将悬浮液通过70μm过滤器(货号#22363548，飞世尔科技，匹兹堡，宾夕法尼亚州(Fisher Scientific,Pittsburgh,PA))。这个过程移除了附着到表面上的大多数细胞(＞90％)。²⁵然后，用5ml 1XRBC裂解缓冲液(货号#00-4333，eBioscience，圣地亚哥，加利福尼亚州，美国)使所有组织和材料衍生的单细胞群体在4℃下经受红细胞裂解5分钟。然后通过加入20ml无菌1X PBS来终止反应。将剩余的细胞在4℃下在300g到400g下离心并且重新悬浮在最小量(约50μl)eBioscience染色缓冲液(货号#00-4222)以供抗体孵育。然后，用针对细胞标记物的以下荧光标记单克隆抗体中的两种将所有样本在4℃下在黑暗中共同染色25分钟：CD68(Alexa-647，克隆FA-11，货号#11-5931，BioLegend公司)，Ly-6G(Gr-1)(Alexa-647，克隆RB6-8C5，货号#108418，BioLegend公司)，CD11b(Alexa-488，克隆M1/70，货号#101217，BioLegend公司)。然后加入两ml eBioscience流式细胞术染色缓冲液(货号#00-4222，eBioscience)，并且在4℃下在400g到500g下将样本离心5分钟。通过抽吸移除上清液，并且用染色缓冲液将这个洗涤步骤再重复两次。第三次洗涤后，将各个样本重新悬浮在500μl流式细胞术染色缓冲液中并且运行通过40μm过滤器(货号#22363547，飞世尔科技)以便使用BD FACSCalibur(货号#342975)，BD生物科学，圣何塞，加利福尼亚州，美国(BD Biosciences,San Jose,CA,USA))进行最终的FACS分析。对于适当的本地和激光强度设置，还运行了未染色对照物、单抗体对照物和IgG(用BioLegend的Alexa-488或Alexa-647标记)对照物。

结果

这个实例展示了用于使用容易且可伸缩的方法通过抗生物污垢两性离子聚合物来涂布生物材料表面的平台方法。估计这个涂层对体内生物相容性的影响。这个方法采用了通过多巴胺的氧化自聚合用贻贝启发的聚多巴胺(PDA)膜先将底物表面改性，并且随后将含有硫醇的两性离子聚合物缀合到这个PDA层。先前已经示出，将几乎任何底物都简单浸泡在多巴胺碱性水溶液中导致PDA薄膜自发沉积，其中这个膜随后针对胺和硫醇进行反应以形成吸附层(Lee等人，《科学(Science)》2007,318,426；Lee等人，《(高级材料(Adv.Mater.)》2009,21,431；以及Ham等人，《应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)》2011,50,732)。使用这个缀合方法，两性离子聚合物附接到生物材料的表面上并且在体内检查用于减少对植入的生物材料的宿主免疫反应和纤维化的涂布方法的功效。

作为初步评估，将两性离子聚合物缀合到藻酸盐水凝胶微球的表面上。天然存在的阴离子生物聚合物藻酸盐通过加入如Ca²⁺和Ba²⁺等二价阳离子在水性条件下形成水凝胶。通常被制备成胶状微球的藻酸盐已经广泛用作用于药物递送、组织工程化和细胞移植的生物材料(Lee和Mooney，《聚合物科学进展(Prog.Poly.Sci.)》2012,37,106)。然而，在植入之后，藻酸盐微球可以促进在微球周围形成过量纤维状过度生长，从而危害植入物的功能(Vegas等人，《自然生物技术(Nat.Biotechnol.)》2016,34,345；King等人，《生物医学材料研究杂志(J.Biomed.Mater.Res.)》2001,57,374；以及Scharp和Marchetti,P.，《先进药物递送评论(Adv.Drug.Deliv.Rev.)》2014,67-68,35)。因此，评价用于用两性离子聚合物涂布生物材料的方法以减少对藻酸盐微球的纤维化反应。如聚-L-赖氨酸(PLL)等聚阳离子常用于涂布藻酸盐表面以减少纤维化(Ma等人，《先进材料(Adv.Mater.)》2011,23,H189；Spasojevic等人，《PLoS One》，2014,9,e109837；以及Lim和Sun，《科学(Science)》，1980,210,908)。

为了估计两性离子涂层对藻酸盐微球的生物相容性的影响，合成具有含有侧接二硫醇的共聚单体的两性离子磷酰胆碱聚合物。作为涂层材料，磷酰胆碱聚合物具有多个优点，包含亲水性、高水溶性和抗生物污垢特性(Seetho等人，《ACS Macro快报(ACS MacroLett.)》2015,4,505；和Chen等人，《大分子(Macromolecules)》2013,46,119)。在二硫化物减少之后，甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(MPC)和硫辛酸甲基丙烯酸酯单体的可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合产生了沿主链具有自由硫醇侧基的聚(MPC)(图6B)(Chen等人，《大分子(Macromolecules)》2013,46,119)。在用自由硫醇基成功合成聚(MPC)共聚物(M_n：27kDa，PDI：1.3)之后，将这些聚合物固化到Ba²⁺交联的藻酸盐水凝胶微球(直径为约0.5mm)上，大小示出为产生更高水平的体内纤维化(Veiseh等人，《自然材料(Nat.Mater.)》2015,14,643)。通过在10mM Tris缓冲盐水(pH 8.5)中制备的3mg/mL多巴胺溶液中浸泡18小时到20小时用PDA来涂布藻酸盐微球，随后用Tris缓冲液冲洗多次(Kim等人，《应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)》2014,53,14443)。然后，在室温下用Tris缓冲液(pH 8.0)中的聚(MPC)聚合物处理PDA涂布的藻酸盐微球18小时到24小时。使用X射线光电子光谱仪(XPS)，观察399.5eV下PDA的特性N 1s峰和134eV下聚(MPC)聚合物的不同的P 2p峰，从而确认藻酸盐微球成功涂布(Ham等人，《应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)》2011,50,732)。

为了调查聚(MPC)涂层对异物反应的影响，将MPC改性的藻酸盐微球和对照物(聚苯乙烯)微球植入到免疫活性C57BL/6J小鼠(n＝5)的腹膜内空间中。14天后，取回胶囊并且检查细胞过度生长和纤维化。对取回的未改性胶囊的暗场相差显微镜检查示出了在未改性微球上的大量细胞沉积，而聚(MPC)涂布的微球示出了极少细胞沉积(图7A)。使用免疫荧光成像来进一步表征微球表面上的细胞沉积。使用DAPI(核染色)、F-肌动蛋白(细胞骨架标记物)和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA，纤维化缔合的成肌纤维细胞标记物)对取回的微球染色显露出在两性离子涂布的微球上具有极少细胞染色(图7A)(Vegas等人，《自然生物技术(Nat.Biotechnol.)》2016,34,345；和Veiseh等人，《自然材料(Nat.Mater.)》2015,14,643)。相比之下，未改性的藻酸盐微球针对这些标记物大量染色，从而指示未改性球体上的显著纤维化形成。

为了确保改性的藻酸盐微球上的细胞沉积的减少可归因于用聚(MPC)涂布，还评估了在无随后的两性离子改性的情况下的PDA涂层的藻酸盐微球。植入后14天，对这些PDA微球的相差显微镜检查示出了结块和大量细胞沉积。这支持两性离子聚(MPC)涂层在迁移纤维化组织反应方面的功能。

还评估了这个抗纤维化效果对其它生物材料的通用性。由于PDA涂布程序可以有效地用于所有类型的材料上，因此涂布策略同样应当具有材料非依赖性。当用作生物材料时，已知聚苯乙烯(PS)在植入时诱导更严重的纤维化反应(Ma等人，《先进材料(Adv.Mater.)》2011,23,H189；Veiseh等人，《自然材料(Nat.Mater.)》2015,14,643；以及Bratlie,K.等人，《Plos One》2010,5(4),e10032)。因此，用聚(MPC)聚合物涂布聚苯乙烯微球(0.5mm)并植入到小鼠中以探索这个方法对减少植入材料的纤维化的通用性。对取回的PS微球的相差显微镜检查确认未改性材料大量包在纤维化组织中(图7B)测量的表达大致相等的表达。然而，聚(MPC)涂布的PS微球仍完全无纤维化。对取回的PS微球的免疫荧光成像确认聚(MPC)涂层导致PS微球上的细胞沉积急剧减少(图7B)测量的表达大致相等的表达。这些结果支持这个涂布方法对各种植入式材料的通用性以控制纤维化组织反应。

另外，对取回的微球的细胞沉积进行流式细胞术分析以对微球表面上存在的免疫细胞(巨噬细胞和中性粒细胞)进行定量。参见图4。发现聚(MPC)涂层减少巨噬细胞附着针对藻酸盐微球约4倍且针对PS微球约25倍。两性离子涂层似乎完全取消了中性粒细胞对这两种材料的附着。材料表面上免疫细胞的减少确认了关于可归因于聚(MPC)涂层的细胞沉积减少的显微镜分析的发现。

总之，已经展示了用于用抗生物污垢两性离子聚合物对生物材料进行表面改性的容易且通用的方法。这个方法通过减少体内表面介导的纤维化反应改进了植入材料的生物相容性。这个方法广泛适用于赋予各种材料两性离子聚合物表面涂层，如针对藻酸盐微球和PS微球收集的材料所展示的。用于用两性离子聚合物进行表面改性的这一方法可以应用于几乎任何植入式生物材料，广泛用于细胞移植、药物递送、组织工程化和生物医学装置植入。

Claims

1.一种生物相容性聚合物，其包括单体亚单元A和B，其中所述聚合物任选地进一步包括单体亚单元C；

其中每个A是两性离子单体；

其中每个B是具有反应侧链的单体；

其中每个C独立地是疏水单体或中性亲水单体；

其中所述反应侧链是d-R₁-Y；

其中d是所述反应侧链与所述聚合物的主链的共价连接点；

其中：

R₁是未被取代的烷基、被取代的烷基、未被取代的烯基、被取代的烯基、未被取代的炔基、被取代的炔基、未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的杂芳基、被取代的杂芳基、未被取代的烷氧基、未被取代的芳氧基、被取代的芳氧基、未被取代的烷硫基、被取代的烷硫基、未被取代的芳硫基、被取代的芳硫基、未被取代的羰基、未被取代的羧基、未被取代的酰胺基、未被取代的磺酰基、被取代的磺酰基、未被取代的氨磺酰基、被取代的氨磺酰基、未被取代的膦酰基、被取代的膦酰基、未被取代的聚芳基、被取代的聚芳基、未被取代的C₃-C₂₀环、被取代的C₃-C₂₀环、未被取代的C₃-C₂₀杂环、被取代的C₃-C₂₀杂环、氨基酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、肽或多肽基团；并且Y是丙烷-1,3-二硫醇、1,2-二硫杂环戊烷-3-基、1,2-二硫醇-3-亚基、氢、-SH、马来酰亚胺、氮丙啶、-N₃、-CN、丙烯酰基、丙烯酰胺、-C(O)OR₂、-C(O)R₃、乙烯基砜、-OH、氰酸酯、硫氰酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、烷氧基硅烷、乙烯基硅烷、氢化硅、-NR₄R₅、乙酰肼、酰基叠氮、酰基卤、N-羟基琥珀酰亚胺酯、磺酰氯、乙二醛、环氧化物、碳二亚胺、芳基卤、酰亚胺酯；

或者

R₁是未被取代的烷基、被取代的烷基、未被取代的烯基、被取代的烯基、未被取代的炔基、被取代的炔基、未被取代的芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、未被取代的烷氧基、被取代的烷氧基、芳氧基、被取代的芳氧基、未被取代的烷硫基、被取代的烷硫基、未被取代的芳硫基、被取代的芳硫基、未被取代的羰基、被取代的羰基、未被取代的羧基、被取代的羧基、未被取代的氨基、被取代的氨基、未被取代的酰胺基、被取代的酰胺基、未被取代的磺酰基、被取代的磺酰基、未被取代的氨磺酰基、被取代的氨磺酰基、未被取代的膦酰基、被取代的膦酰基、未被取代的聚芳基、被取代的聚芳基、未被取代的C₃-C₂₀环、被取代的C₃-C₂₀环、未被取代的C₃-C₂₀杂环、被取代的C₃-C₂₀杂环、氨基酸、聚(乙二醇)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、肽或多肽基团；并且Y是丙烷-1,3-二硫醇、1,2-二硫杂环戊烷-3-基、1,2-二硫醇-3-亚基、-SH、马来酰亚胺、氮丙啶、-N₃、-CN、丙烯酰胺、-C(O)OR₂、-C(O)R₃、乙烯基砜、氰酸酯、硫氰酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、乙烯基硅烷、氢化硅、乙酰肼、酰基叠氮、酰基卤、N-羟基琥珀酰亚胺酯、磺酰氯、乙二醛、碳二亚胺、芳基卤、酰亚胺酯；

其中R₂、R₄和R₅独立地是氢、氨基、羟基、硫醇、氧代、磷酸酯或者被取代的或未被取代的C₁-C₁₀烷基、被取代的或未被取代的C₁-C₁₀亚烷基、被取代的或未被取代的C₂-C₁₀烯基、被取代的或未被取代的C₂-C₁₀炔基、被取代的或未被取代的C₁-C₁₀烷氧基、被取代的或未被取代的C₁-C₁₀烷氨基、被取代的或未被取代的C₁-C₁₀烷硫基、未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的杂芳基、被取代的杂芳基、未被取代的烷氧基、被取代的烷氧基、未被取代的芳氧基、被取代的芳氧基、未被取代的烷硫基、被取代的烷硫基、未被取代的芳硫基、被取代的芳硫基、未被取代的羰基、被取代的羰基、未被取代的羧基、被取代的羧基、氨基、被取代的氨基、酰胺基、被取代的酰胺基、聚芳基、被取代的聚芳基、C₃-C₂₀环、被取代的C₃-C₂₀环、未被取代的C₃-C₂₀杂环或被取代的C₃-C₂₀杂环；并且

2.根据权利要求1所述的聚合物，其中单体亚单元A、B和C的比率分别为x:y:z，其中x和y独立地是1到1000的整数，包括端值，并且其中z是0到1000的整数，包括端值，；并且

其中所述聚合物共有n个单体亚单元，其中n是2到2000的整数，包括端值。

3.根据权利要求1或2所述的聚合物，其中至少一个A是第一两性离子单体并且至少一个A是第二两性离子单体。

4.根据权利要求3所述的聚合物，其中所述第一两性离子单体和所述第二两性离子单体存在于所述聚合物中的比率分别为v:w，其中v和w独立地是1到1000的整数，包括端值。

5.根据权利要求3所述的聚合物，其中至少一个A是第三两性离子单体。

6.根据权利要求5所述的聚合物，其中所述第一两性离子单体和所述第三两性离子单体存在于所述聚合物中的比率分别为t:u，其中t和u独立地是1到1000的整数，包括端值。

7.根据权利要求3到6中任一项所述的聚合物，其中所述第一两性离子单体包括羧基甜菜碱基，其中所述第二两性离子单体包括磷酰胆碱基。

8.根据权利要求7所述的聚合物，其中所述羧基甜菜碱基是-CH₂-CH₂-N⁺((CH₃)₂)-CH₂-CH₂-C(O)-O^-。

9.根据权利要求7或8所述的聚合物，其中所述磷酰胆碱基是-CH₂-CH₂-O-P^-(O₂)-O-CH₂-CH₂-N⁺((CH₃)₃)。

10.根据权利要求4到9中任一项所述的聚合物，其中v为3并且w为7。

11.根据权利要求1到10中任一项所述的聚合物，其中至少一个C是中性亲水单体并且至少一个C是疏水单体。

12.根据权利要求11所述的聚合物，其中所述中性亲水单体和所述疏水单体存在于所述聚合物中的比率分别为q:s，其中q和s独立地是1到1000的整数，包括端值。

13.根据权利要求1到12中任一项所述的聚合物，其中所述反应侧链包括巯基。

14.根据权利要求1到13中任一项所述的聚合物，其中所述反应侧链是d-C(O)-O-CH₂-CH₂-NH-C(O)-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(SH)-CH₂-CH₂-SH。

15.根据权利要求1到14中任一项所述的聚合物，其中至少一个B是具有第一反应侧链的第一单体并且至少一个B是具有第二反应侧链的第二单体。

16.根据权利要求15所述的聚合物，其中所述具有所述第一反应侧链的第一单体和所述具有所述第二反应侧链的第二单体存在于所述聚合物中的比率分别为d:e，其中d和e独立地是1到1000的整数，包括端值。

17.根据权利要求2到16中任一项所述的聚合物，其中x为1到10，y为1到10并且z为0。

18.根据权利要求2到16中任一项所述的聚合物，其中x为10，y为1并且z为0。

19.根据权利要求1到18中任一项所述的聚合物，其中在聚合形成所述聚合物之前，所述单体亚单元A、B和C各自包括甲基丙烯酸酯基或甲基丙烯酰胺基，其中在聚合形成所述聚合物期间，所述甲基丙烯酸酯基和所述甲基丙烯酰胺基反应形成所述聚合物主链。

20.根据权利要求1所述的聚合物，其包括选自由以下组成的群组的结构：

其中x和y独立地是在1与1000之间的整数，包括端值，优选x在10与200之间，包括端值，优选y在2与20之间，包括端值；并且

z在0与1000之间，包括端值，优选z在10与200之间，包括端值。

21.一种生物相容性聚合物，其包括单体亚单元A和B，其中所述聚合物任选地进一步包括单体亚单元C；

其中每个A是两性离子单体；

其中每个B是具有反应侧链的单体；

其中每个C独立地是疏水单体或中性亲水单体；

其中至少一个A是第一两性离子单体并且至少一个A是第二两性离子单体，其中所述第一两性离子单体包括羧基甜菜碱基，并且其中所述第二两性离子单体包括磷酰胆碱基，

其中所述反应侧链是d-R₁-Y；

其中：

d是所述反应侧链与所述聚合物的主链的共价连接点；

R₁是未被取代的烷基、被取代的烷基、未被取代的烯基、被取代的烯基、未被取代的炔基、被取代的炔基、未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的杂芳基、被取代的杂芳基、未被取代的烷氧基、被取代的烷氧基、未被取代的芳氧基、被取代的芳氧基、未被取代的烷硫基、被取代的烷硫基、未被取代的芳硫基、被取代的芳硫基、未被取代的羰基、被取代的羰基、未被取代的羧基、被取代的羧基、未被取代的氨基、被取代的氨基、未被取代的酰胺基、被取代的酰胺基、未被取代的磺酰基、被取代的磺酰基、未被取代的氨磺酰基、被取代的氨磺酰基、未被取代的膦酰基、被取代的膦酰基、未被取代的聚芳基、被取代的聚芳基、未被取代的C₃-C₂₀环、被取代的C₃-C₂₀环、未被取代的C₃-C₂₀杂环、被取代的C₃-C₂₀杂环、氨基酸、聚(乙二醇)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、肽或多肽基团；并且

Y是丙烷-1,3-二硫醇、1,2-二硫杂环戊烷-3-基、1,2-二硫醇-3-亚基、氢、-SH、马来酰亚胺、氮丙啶、-N₃、-CN、丙烯酰基、丙烯酰胺、-C(O)OR₂、-C(O)R₃、乙烯基砜、-OH、氰酸酯、硫氰酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、烷氧基硅烷、乙烯基硅烷、氢化硅、-NR₄R₅、乙酰肼、酰基叠氮、酰基卤、N-羟基琥珀酰亚胺酯、磺酰氯、乙二醛、环氧化物、碳二亚胺、芳基卤、酰亚胺酯；

其中R₂、R₄和R₅独立地是氢、氨基、羟基、硫醇、氧代、磷酸酯或者被取代的或未被取代的C₁-C₁₀烷基、被取代的或未被取代的C₁-C₁₀亚烷基、被取代的或未被取代的C₂-C₁₀烯基、被取代的或未被取代的C₂-C₁₀炔基、被取代的或未被取代的C₁-C₁₀烷氧基、被取代的或未被取代的C₁-C₁₀烷氨基、被取代的或未被取代的C₁-C₁₀烷硫基、未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的杂芳基、被取代的杂芳基、未被取代的烷氧基、被取代的烷氧基、未被取代的芳氧基、被取代的芳氧基、未被取代的烷硫基、被取代的烷硫基、未被取代的芳硫基、被取代的芳硫基、未被取代的羰基、被取代的羰基、未被取代的羧基、被取代的羧基、未被取代的氨基、被取代的氨基、未被取代的酰胺基、被取代的酰胺基、未被取代的聚芳基、被取代的聚芳基、C₃-C₂₀环、被取代的C₃-C₂₀环、未被取代的C₃-C₂₀杂环或被取代的C₃-C₂₀杂环；并且

其中R₃是氢、氨基、羟基、硫醇、氧代、磷酸酯或者被取代的或未被取代的C₁-C₁₀烷基、被取代的或未被取代的C₁-C₁₀亚烷基、被取代的或未被取代的C₂-C₁₀烯基、被取代的或未被取代的C₂-C₁₀炔基、被取代的或未被取代的C₁-C₁₀烷氧基、被取代的或未被取代的C₁-C₁₀烷氨基、被取代的或未被取代的C₁-C₁₀烷硫基、未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的杂芳基、被取代的杂芳基、未被取代的烷氧基、被取代的烷氧基、未被取代的芳氧基、被取代的芳氧基、未被取代的烷硫基、被取代的烷硫基、未被取代的芳硫基、被取代的芳硫基、未被取代的羰基、被取代的羰基、未被取代的羧基、被取代的羧基、未被取代的氨基、被取代的氨基、未被取代的酰胺基、被取代的酰胺基、未被取代的聚芳基、被取代的聚芳基、C₃-C₂₀环、被取代的C₃-C₂₀环、未被取代的C₃-C₂₀杂环或被取代的C₃-C₂₀杂环。

22.一种水凝胶，其包括与支链交联剂交联的根据权利要求1到20中任一项所述的聚合物，其中所述支链交联剂包括多个支链，其中所述支链中的两个或更多个包括反应基，其中所述反应基与所述聚合物的所述反应侧链上的所述Y基团反应以使所述聚合物交联。

23.根据权利要求22所述的水凝胶，其中所述反应侧链上的所述Y基团包括巯基，并且其中所述交联剂上的所述反应基包括马来酰亚胺基。

24.根据权利要求22或23所述的水凝胶，其平均孔径在约10nm与约20μm之间，包括端值，如使用冷冻扫描电子显微镜术测定的。

25.根据权利要求22到24中任一项所述的水凝胶，其进一步包括培养基、适于植入人体内的药学上可接受的赋形剂或其组合。

26.一种生物材料或装置，其包括涂层，其中所述涂层包括交联的生物相容性聚合物，其中在交联之前，所述生物相容性聚合物包括单体亚单元A和B，其中所述聚合物任选地进一步包括单体亚单元C；

其中每个A是两性离子单体；

其中每个B是具有反应侧链的单体；

其中每个C独立地是疏水单体或中性亲水单体；

其中所述反应侧链是d-R₁-Y；

其中d是所述反应侧链与所述聚合物的主链的共价连接点；

其中：

R₁是未被取代的烷基、被取代的烷基、未被取代的烯基、被取代的烯基、未被取代的炔基、被取代的炔基、未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的杂芳基、被取代的杂芳基、未被取代的烷氧基、被取代的烷氧基、未被取代的芳氧基、被取代的芳氧基、未被取代的烷硫基、被取代的烷硫基、未被取代的芳硫基、被取代的芳硫基、未被取代的羰基、被取代的羰基、未被取代的羧基、被取代的羧基、未被取代的氨基、被取代的氨基、未被取代的酰胺基、被取代的酰胺基、未被取代的磺酰基、被取代的磺酰基、未被取代的氨磺酰基、被取代的氨磺酰基、未被取代的膦酰基、被取代的膦酰基、未被取代的聚芳基、被取代的聚芳基、C₃-C₂₀环、被取代的C₃-C₂₀环、未被取代的C₃-C₂₀杂环、被取代的C₃-C₂₀杂环、氨基酸、聚(乙二醇)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、肽或多肽基团；

其中R₃是氢、氨基、羟基、硫醇、氧代、磷酸酯或者被取代的或未被取代的C₁-C₁₀烷基、被取代的或未被取代的C₁-C₁₀亚烷基、被取代的或未被取代的C₂-C₁₀烯基、被取代的或未被取代的C₂-C₁₀炔基、被取代的或未被取代的C₁-C₁₀烷氧基、被取代的或未被取代的C₁-C₁₀烷氨基、被取代的或未被取代的C₁-C₁₀烷硫基、未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的杂芳基、被取代的杂芳基、未被取代的烷氧基、被取代的烷氧基、未被取代的芳氧基、被取代的芳氧基、未被取代的烷硫基、被取代的烷硫基、未被取代的芳硫基、被取代的芳硫基、未被取代的羰基、被取代的羰基、未被取代的羧基、被取代的羧基、未被取代的氨基、被取代的氨基、未被取代的酰胺基、被取代的酰胺基、未被取代的聚芳基、被取代的聚芳基、未被取代的C₃-C₂₀环、被取代的C₃-C₂₀环、未被取代的C₃-C₂₀杂环或被取代的C₃-C₂₀杂环，

其中交联的生物相容性单体经由所述反应侧链和交联剂进行交联。

27.根据权利要求26所述的装置，其中所述装置是植入物、植入式医疗产品、植入式装置、导管、血管导管端口、血凝块过滤器、排尿装置、分路器、插管、球囊、起搏器、植入式除颤器、骨科产品、移植物、假体、动脉瘤填充线圈和其它线圈装置、经心肌血运重建装置、经皮心肌血运重建装置、纤维、中空纤维、薄膜、贮血器、滴定板、吸附剂介质、透析器、连接件、传感器、瓣膜、内窥镜、过滤器、泵室、解剖刀、缝针和剪刀。

28.根据权利要求26所述的生物材料，其中所述生物材料由以下形成：聚合物多糖、聚苯乙烯、聚磷腈、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚(烯化氧)、聚(乙酸乙烯酯)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚(乙烯基胺)、聚(乙烯基吡啶)、聚(乙烯基咪唑)、聚(酸酐)、聚(羟基酸)、聚酯、聚(原酸酯)、聚(丙烯延胡索酸酯)、聚酰胺、聚氨基酸、聚醚、聚缩醛、聚羟基烷酸酯、聚缩酮、聚酰胺酯、聚(二氧杂环己酮)、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(甲基乙烯基醚)、聚(乙烯亚胺)、聚(马来酸酐)、其共聚物和掺合物。

29.根据权利要求26到28中任一项所述的装置或生物材料，其中所述涂层的厚度在约10nm与约1cm之间，包括端值。

30.根据权利要求26到29中任一项所述的装置或生物材料，其中所述涂层的平均孔径在约1nm与约20μm之间，包括端值。

31.根据权利要求26到30中任一项所述的装置或生物材料，其中生物材料装置包围或包封细胞。

32.一种水凝胶，其包括：

(i)细胞，以及

(ii)交联的生物相容性聚合物，其中在交联之前，所述生物相容性聚合物包括单体亚单元A和B，其中所述聚合物任选地进一步包括单体亚单元C；

其中每个A是两性离子单体；

其中每个B是具有反应侧链的单体；

其中每个C独立地是疏水单体或中性亲水单体；

其中所述反应侧链是d-R₁-Y；

其中d是所述反应侧链与所述聚合物的主链的共价连接点；

其中：

R₁是未被取代的烷基、被取代的烷基、未被取代的烯基、被取代的烯基、未被取代的炔基、被取代的炔基、未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的杂芳基、被取代的杂芳基、未被取代的烷氧基、被取代的烷氧基、未被取代的芳氧基、被取代的芳氧基、未被取代的烷硫基、被取代的烷硫基、未被取代的芳硫基、被取代的芳硫基、未被取代的羰基、被取代的羰基、未被取代的羧基、被取代的羧基、未被取代的氨基、被取代的氨基、未被取代的酰胺基、被取代的酰胺基、未被取代的磺酰基、被取代的磺酰基、未被取代的氨磺酰基、被取代的氨磺酰基、未被取代的膦酰基、被取代的膦酰基、未被取代的聚芳基、被取代的聚芳基、未被取代的C₃-C₂₀环、被取代的C₃-C₂₀环、未被取代的C₃-C₂₀杂环、被取代的C₃-C₂₀杂环、氨基酸、聚(乙二醇)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、肽或多肽基团；

其中R₂、R₄和R₅独立地是氢、氨基、羟基、硫醇、氧代、磷酸酯或者被取代的或未被取代的C₁-C₁₀烷基、被取代的或未被取代的C₁-C₁₀亚烷基、被取代的或未被取代的C₂-C₁₀烯基、被取代的或未被取代的C₂-C₁₀炔基、被取代的或未被取代的C₁-C₁₀烷氧基、被取代的或未被取代的C₁-C₁₀烷氨基、被取代的或未被取代的C₁-C₁₀烷硫基、未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的杂芳基、被取代的杂芳基、未被取代的烷氧基、被取代的烷氧基、未被取代的芳氧基、被取代的芳氧基、未被取代的烷硫基、被取代的烷硫基、未被取代的芳硫基、被取代的芳硫基、未被取代的羰基、被取代的羰基、未被取代的羧基、被取代的羧基、未被取代的氨基、被取代的氨基、未被取代的酰胺基、被取代的酰胺基、未被取代的聚芳基、被取代的聚芳基、未被取代的C₃-C₂₀环、被取代的C₃-C₂₀环、未被取代的C₃-C₂₀杂环或被取代的C₃-C₂₀杂环；并且

其中交联的生物相容性单体经由所述反应侧链和交联剂进行交联，其中所述细胞被交联的生物聚合物包封。

33.根据权利要求32所述的水凝胶，其中所述细胞选自由以下组成的群组：内分泌细胞、干细胞、肾细胞、表皮细胞、上皮细胞、神经细胞、肾上腺髓质细胞、肺细胞、心肌细胞、成骨细胞、破骨细胞、骨髓细胞、脾细胞、胸腺细胞、腺细胞、血细胞、具有感知和反应功能的基因工程化细胞、以及其组合。

34.根据权利要求32或33所述的水凝胶，其平均孔径在约10nm与约20μm之间，包括端值，如使用冷冻扫描电子显微镜术测定的。

35.根据权利要求33或34所述的水凝胶，其中所述交联剂包括多个支链，其中所述支链中的两个或更多个包括反应基，其中所述反应基与所述聚合物的所述反应侧链上的所述Y基团反应以使所述聚合物交联。

36.根据权利要求32到35中任一项所述的水凝胶，其进一步包括培养基、适于植入人体内的药学上可接受的赋形剂或其组合。

37.一种制作根据权利要求32到36中任一项所述的水凝胶的方法，其包括：

(i)在缓冲液中提供所述细胞；

(ii)将所述生物相容性聚合物溶解在基本上不含有机溶剂的培养基中以形成溶液；

(iii)使(i)的所述细胞与(ii)的所述溶液相接触；

(iv)使(iii)的溶液与交联剂相接触，其中所述交联剂具有水溶性并且含有反应官能团；

(v)在基本不含有机溶剂的培养基中用所述交联剂使所述生物相容性聚合物交联。

38.根据权利要求37所述的方法，其中所述交联在不使用引发剂、自由基或UV光的情况下进行。

39.一种涂布生物材料或装置的表面的方法，所述方法包括：

(i)提供生物材料或装置；

(ii)将生物相容性聚合物溶解在溶剂中以形成溶液；

(iii)使(i)的所述生物材料或所述装置与(ii)的所述溶液相接触；

(iv)使(iii)的溶液与交联剂相接触，其中所述交联剂含有反应官能团；

(v)用所述交联剂使所述生物相容性聚合物交联，

其中所述生物相容性聚合物包括单体亚单元A和B，其中所述聚合物任选地进一步包括单体亚单元C；

其中每个A是两性离子单体；

其中每个B是具有反应侧链的单体；

其中每个C独立地是疏水单体或中性亲水单体；

其中所述反应侧链是d-R₁-Y；

其中d是所述反应侧链与所述聚合物的主链的共价连接点；

其中：

其中所述聚合物用交联剂交联；

40.根据权利要求39所述的方法，其进一步包括：在使所述生物材料或所述装置与所述溶液相接触之前用材料处理所述生物材料或所述装置的表面。

41.一种治疗或诊断人或动物受试者的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括：

向人或动物患者中植入或移植根据权利要求22到36中任一项所述的生物材料、装置或水凝胶。