CN114716603A - 一种用于葡萄糖传感器的高分子膜的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于葡萄糖传感器的高分子膜的制备方法，包括制备硫辛酸单体；将2‑（二甲基胺）甲基丙烯酸乙酯与叔丁基溴反应，反应完成后，加入乙醚，浓缩后，得到CB1单体；将硫辛酸单体、CB1单体、4‑氰基‑4‑(苯基硫代羰基硫代)戊酸及4,4′‑偶氮二（4‑氰基）戊酸加入容器中，在容器中继续加入甲醇反应，反应完成后，加入乙醚，过滤后，得到粉色固体；将粉色固体加入到TFA中，依次进行浓缩、水中透析、冻干，得到的产品用甲醇和水溶解，并将新配置的硼氢化钠溶解在水中，搅拌反应后，加入水溶液，透析冻干，得到高分子膜。本发明的制备方法得到的高分子膜生物相容性很好，植入人体后不会与人体发生排斥免疫反应。
Description
技术领域
本发明涉及生物传感器技术领域，具体的说，是涉及一种用于葡萄糖传感器的高分子膜的制备方法。
背景技术
糖尿病是一种全球范围内的严重危害人类健康的常见内分泌代谢疾病。近年来全球糖尿病患病率呈现明显上升趋势。对于糖尿病患者而言，血糖监测至关重要，必须要根据血糖高低制定相应治疗方案。由于影响人体血糖水平的因素很多，血糖有较大波动，传统单点血糖测量存在明显不足，不能获得准确全面的获得血糖信息，无法制定科学的个性化治疗方案，导致患者血糖波动，频繁出现高、低血糖，影响患者健康，严重时甚至危及生命。
针对上述问题，近年来国内外公司研究开发出能够连续测量血糖的生物传感器，如美国专利US7153265提及的生物传感器，该传感器埋植在皮下组织，连续监测组织液葡萄糖。国内专利如CN200410101080.6提及的皮下植入式生物传感器。但是，目前的传感器大多数植入人体后稳定性不好。人体内小分子干扰物包括抗坏血酸、对乙酰氨基酚等会产生干扰信号，严重影响准确性。对此，有些传感器在设计上增加一层高分子膜来阻挡干扰物，而这往往会导致传感器灵敏度下降，影响整体性能。此外，传感器的葡萄糖氧化酶活性会随工作时间延长损失，酶活损失到一定程度，传感器无法正常工作，目前市面上的传感器人体植入时间一般在3-7天，存活时间较短。
以上不足，有待改善。
发明内容
为了克服现有的技术的不足，本发明提供一种用于葡萄糖传感器的高分子膜的制备方法。
本发明技术方案如下所述：
本发明提供一种用于葡萄糖传感器的高分子膜的制备方法，包括：
步骤S1、制备硫辛酸单体；
步骤S2、将2-（二甲基胺）甲基丙烯酸乙酯与叔丁基溴反应，反应完成后，加入乙醚，浓缩后，得到CB1单体；
步骤S3、将硫辛酸单体、CB1单体、4-氰基-4-(苯基硫代羰基硫代)戊酸及4,4′-偶氮二（4-氰基）戊酸加入容器中，在容器中继续加入甲醇反应，反应完成后，加入乙醚，过滤后，得到粉色固体；
步骤S4、将粉色固体加入到TFA中，依次进行浓缩、水中透析、冻干，得到的产品用甲醇和水溶解，并将新配置的硼氢化钠溶解在水中，搅拌反应后，加入水溶液，透析冻干，得到高分子膜。
根据上述方案的本发明，步骤S1具体为：将甲基丙烯酸氨基乙酯盐酸盐溶解在二氯甲烷中，然后依次加入三乙胺、α-硫辛酸、4-二甲氨基吡啶及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐反应，反应完成后合并有机相，经过干燥、浓缩、纯化后，得到硫辛酸单体。
进一步的，步骤S1具体包括：
步骤S11、将甲基丙烯酸氨基乙酯盐酸盐溶解在二氯甲烷中，然后加入三乙胺搅拌；
步骤S12、充分搅拌后，依次加入α-硫辛酸、4-二甲氨基吡啶及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在氮气保护下反应；
步骤S13、反应完成后，用盐酸、饱和碳酸氢钠溶液及饱和食盐水依次洗涤，使有机相合并；
步骤S14、有机相合并后，用无水硫酸镁干燥，浓缩有机相得到粗产品，最后用硅胶柱纯化，得到硫辛酸单体。
更进一步的，步骤S12具体为：充分搅拌后，加入α-硫辛酸，降温到0℃后，加入4-二甲氨基吡啶和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，然后在氮气保护下从0℃升温到室温过夜反应。
根据上述方案的本发明，步骤S2具体包括：
步骤S21、将2-（二甲基胺）甲基丙烯酸乙酯溶解在乙腈中，并加入到容器中；
步骤S22、在容器中继续加入叔丁基溴，在氮气保护下加热搅拌反应；
步骤S23、反应完成后，冷却到室温，浓缩去除溶剂乙腈，加入乙醚,浓缩后得到CB1单体。
进一步的，在步骤S21中，使用的容器为斯莱克瓶。
更进一步的，步骤S22具体为：在容器中继续加入叔丁基溴，然后在氮气保护下加热到50℃，搅拌反应48h。
根据上述方案的本发明，步骤S3具体包括：
步骤S31、将硫辛酸单体、CB1单体、4-氰基-4-(苯基硫代羰基硫代)戊酸及4,4′-偶氮二（4-氰基）戊酸加入到容器中；
步骤S32、在容器中继续加入甲醇，在氮气保护下加热反应；
步骤S33、反应完成后，快速冷却并暴露在空气中，然后加入乙醚，得到沉淀物，过滤后，得到粉色固体。
进一步的，在步骤S31中，使用的容器为斯莱克瓶。
进一步的，步骤S32具体为：在容器中继续加入甲醇，然后在氮气保护下加热到70℃，反应20h。
根据上述方案的本发明，步骤S4具体包括：
步骤S41、将粉色固体加入到TFA中，搅拌过夜，浓缩后得到无色油状液体；
步骤S42、无色油状液体水中透析、冻干后，得到的产品用甲醇和水溶解；
步骤S43、用氢氧化钠将溶液调至弱碱性，在氮气保护下，将新配置的硼氢化钠溶解在水中，搅拌反应；
步骤S44、反应完成后，用HCl将溶液调至酸性，然后加入水溶液，在水中以及黑暗环境下透析、冻干后，得到高分子膜。
进一步的，步骤S43具体为：用1N 氢氧化钠将溶液的PH值调节到7–8后，溶液冷却到0℃，在氮气保护下，将新配置的硼氢化钠溶解在水中，搅拌反应1.5h。
进一步的，步骤S43具体为：反应完成后，加入2N HCl将溶液的PH值调节到3，然后加入水溶液，在4℃的水中以及黑暗环境下透析、冻干后，得到高分子膜。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
采用本发明的制备方法得到的高分子膜生物相容性很好，植入人体后不会与人体发生排斥免疫反应，在葡萄糖传感器的表面上涂覆一层该高分子膜后，能够在阻挡抗坏血酸、尿酸、维生素C等干扰物的前提下，不影响传感器的灵敏度，保证其整体性能，因此能够较大的提升其在人体的使用寿命，使其使用寿命延长到两周左右。
附图说明
图1为本发明中高分子膜合成过程的示意图；
图2为本发明的方法流程图；
图3为图2中步骤S1的具体流程图；
图4为图2中步骤S2的具体流程图；
图5为图2中步骤S3的具体流程图；
图6为图2中步骤S4的具体流程图。
具体实施方式
为了使本发明所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。
需要说明的是，本发明的说明书和权利要求书中的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备没有限定于已列出的步骤或单元，而是可选地还包括没有列出的步骤或单元，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
实施一
请参阅图1、图2，本发明实施例提供了一种用于葡萄糖传感器的高分子膜的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1、将甲基丙烯酸氨基乙酯盐酸盐溶解在二氯甲烷中，然后依次加入三乙胺、α-硫辛酸、4-二甲氨基吡啶及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐反应，反应完成后合并有机相，经过干燥、浓缩、纯化后，得到硫辛酸单体。
请参阅图3，步骤S1具体包括：
步骤S11、将甲基丙烯酸氨基乙酯盐酸盐溶解在二氯甲烷中，然后加入三乙胺搅拌，加速充分溶解。
步骤S12、充分搅拌后，依次加入α-硫辛酸、4-二甲氨基吡啶及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在氮气保护下反应，氮气保护能够防止空气的氧气氧化。
步骤S13、反应完成后，用盐酸、饱和碳酸氢钠溶液及饱和食盐水依次洗涤，使有机相合并。
步骤S14、有机相合并后，用无水硫酸镁干燥，浓缩有机相得到粗产品，最后用硅胶柱纯化，得到硫辛酸单体。因无水硫酸镁具有良好的吸水性，采用无水硫酸镁干燥，可以提高干燥效率，当然也可以用其他的干燥剂代替，本发明对此不做限制；采用硅胶柱纯化相比于其他的纯化剂的纯化效果更好；硫辛酸单体是后续反应的反应物，上面有巯基和羧基，巯基能与电极表面的基团发生反应，使得该外膜具有良好的黏附性，不易发生脱落；羧基是亲水基团，能提高外膜的亲水性，使其具有良好的生物相容性。
步骤S2、将2-（二甲基胺）甲基丙烯酸乙酯与叔丁基溴反应，反应完成后，加入乙醚，浓缩后，得到CB1单体。
请参阅图4，步骤S2具体包括：
步骤S21、将2-（二甲基胺）甲基丙烯酸乙酯溶解在乙腈中，并加入到容器中。使用乙腈作为溶剂与其他溶剂相比，2-（二甲基胺）甲基丙烯酸乙酯能够更好的溶解在乙腈中。
步骤S22、在容器中继续加入叔丁基溴，在氮气保护下加热搅拌反应，氮气保护能够防止空气的氧气氧化。
步骤S23、反应完成后，冷却到室温，浓缩去除溶剂乙腈，加入乙醚,浓缩后得到CB1单体。因乙醚的沸点较低，因此需要在加入乙醚前，冷却到室温。
步骤S3、将硫辛酸单体、CB1单体、4-氰基-4-(苯基硫代羰基硫代)戊酸及4,4′-偶氮二（4-氰基）戊酸加入容器中，在容器中继续加入甲醇反应，反应完成后，加入乙醚，过滤后，得到粉色固体。
请参阅图5，步骤S3具体包括：
步骤S31、将硫辛酸单体、CB1单体、4-氰基-4-(苯基硫代羰基硫代)戊酸及4,4′-偶氮二（4-氰基）戊酸加入到容器中。
步骤S32、在容器中继续加入甲醇，在氮气保护下加热反应，氮气保护能够防止空气的氧气氧化。
步骤S33、反应完成后，快速冷却并暴露在空气中，然后加入乙醚，得到沉淀物，过滤后，得到粉色固体。因乙醚的沸点较低，因此需要在加入乙醚前，冷却降温，乙醚可以将反应产物沉淀出来。
步骤S4、将粉色固体加入到TFA（三氟乙酸）中，依次进行浓缩、水中透析、冻干，得到的产品用甲醇和水溶解，并将新配置的硼氢化钠溶解在水中，搅拌反应后，加入水溶液，透析冻干，得到高分子膜。
请参阅图6，步骤S4具体包括：
步骤S41、将粉色固体加入到TFA中，搅拌过夜，浓缩后得到无色油状液体。
步骤S42、无色油状液体水中透析、冻干后，得到的产品用甲醇和水溶解。
步骤S43、用氢氧化钠将溶液调至弱碱性，去除溶液中的氢离子，防止与后面加入的硼氢化钠发生反应，在氮气保护下，将新配置的硼氢化钠溶解在水中，搅拌反应。因硼氢化钠是还原剂，空气中放置久了会被空气的氧气氧化，因此，需要用新配置的硼氢化钠。
步骤S44、反应完成后，用HCl将溶液调至酸性，去除过量的硼氢化钠，然后加入水溶液，在水中以及黑暗环境下透析、冻干后，得到高分子膜。在4℃的水中以及黑暗环境下透析、冻干，是为了保护产物，防止产物发生分解。
本发明提供通过调整高分子链上的亲疏水基团的比例来控制高分子膜的水溶性，使其能够阻挡外来干扰物，保护传感器的同时还能很好的控制葡萄糖的进出，增长传感器在人体的使用寿命，提升整体性能。
实施二
请参阅图1、图2，本发明实施例提供一种用于葡萄糖传感器的高分子膜的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1、将甲基丙烯酸氨基乙酯盐酸盐溶解在二氯甲烷中，然后加入三乙胺搅拌20min,加速充分溶解，搅拌后加入α-硫辛酸，降温到0℃（0℃是反应条件）后，加入4-二甲氨基吡啶和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，然后在氮气保护下从0℃升温到室温过夜反应；反应完成后，用盐酸、饱和碳酸氢钠溶液及饱和食盐水依次洗涤，使有机相合并；有机相合并后，用无水硫酸镁干燥，浓缩有机相得到粗产品，最后用硅胶柱纯化，得到硫辛酸单体。
在上述步骤中，因无水硫酸镁具有良好的吸水性，采用无水硫酸镁干燥，可以提高干燥效率，当然也可以用其他的干燥剂代替，本发明对此不做限制；采用硅胶柱纯化相比于其他的纯化剂的纯化效果更好。硫辛酸单体是后续反应的反应物，上面有巯基和羧基，巯基能与电极表面的基团发生反应，使得该外膜具有良好的黏附性，不易发生脱落；羧基是亲水基团，能提高外膜的亲水性，使其具有良好的生物相容性。
步骤S2、将2-（二甲基胺）甲基丙烯酸乙酯溶解在乙腈中，并加入到250ml的斯莱克瓶中,在斯莱克瓶中继续加入叔丁基溴，然后在氮气保护下加热到50℃达到反应条件，氮气保护能够防止空气的氧气氧化，搅拌反应48h，以使反应充分进行；反应完成后，冷却到室温，浓缩去除溶剂乙腈，加入50ml乙醚,浓缩后得到白色固体，白色固体为CB1单体。
在上述步骤中，使用的乙腈与其他溶剂相比，2-（二甲基胺）甲基丙烯酸乙酯能够更好的溶解在乙腈中；使用的斯莱克瓶与其他容器相比，斯莱克瓶能很方便的提供无水无氧的环境。
步骤S3、将制备得到的硫辛酸单体和CB1单体连同4-氰基-4-(苯基硫代羰基硫代)戊酸和4,4′-偶氮二（4-氰基）戊酸加入到100ml的斯莱克瓶中，在斯莱克瓶中继续加入甲醇，然后在氮气保护下加热到70℃达到反应条件，氮气保护能够防止空气的氧气氧化，反应20h，以使反应充分进行；反应完成后，快速冷却并暴露在空气中，然后加入400ml的乙醚，得到沉淀物，过滤后，得到1.7g的粉色固体。
在上述步骤中，因乙醚的沸点较低，因此需要在加入乙醚前，冷却降温，乙醚可以将反应产物沉淀出来。
步骤S4、将粉色固体加入到40ml的TFA中，搅拌过夜，浓缩后得到无色油状液体；无色油状液体水中透析、冻干后，得到的产品用5ml甲醇和20ml水溶解，再加入1N 氢氧化钠将溶液的PH值调节到7–8，去除溶液中的氢离子，防止与后面加入的硼氢化钠发生反应，然后将溶液冷却到0℃（0℃是反应条件），在氮气保护下，将新配置的硼氢化钠溶解在水中，搅拌反应1.5h；反应完成后，加入2N HCl将溶液的PH值调节到3，去除过量的硼氢化钠，然后加入40ml的水溶液，在4℃的水中以及黑暗环境下透析、冻干后，得到白色固体，即高分子膜。
在上述步骤中，因硼氢化钠是还原剂，空气中放置久了会被空气的氧气氧化，因此，需要用新配置的硼氢化钠；在4℃的水中以及黑暗环境下透析、冻干，是为了保护产物，防止产物发生分解。
应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
上面结合附图对本发明专利进行了示例性的描述，显然本发明专利的实现并不受上述方式的限制，只要采用了本发明专利的方法构思和技术方案进行的各种改进，或未经改进将本发明专利的构思和技术方案直接应用于其它场合的，均在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种用于葡萄糖传感器的高分子膜的制备方法，其特征在于，包括：
步骤S1、制备硫辛酸单体；
步骤S2、将2-（二甲基胺）甲基丙烯酸乙酯与叔丁基溴反应，反应完成后，加入乙醚，浓缩后，得到CB1单体；
步骤S3、将硫辛酸单体、CB1单体、4-氰基-4-(苯基硫代羰基硫代)戊酸及4,4′-偶氮二（4-氰基）戊酸加入容器中，在容器中继续加入甲醇反应，反应完成后，加入乙醚，过滤后，得到粉色固体；
步骤S4、将粉色固体加入到TFA中，依次进行浓缩、水中透析、冻干，得到的产品用甲醇和水溶解，并将新配置的硼氢化钠溶解在水中，搅拌反应后，加入水溶液，透析冻干，得到高分子膜。
2.根据权利要求1所述的用于葡萄糖传感器的高分子膜的制备方法，其特征在于，步骤S1具体为：将甲基丙烯酸氨基乙酯盐酸盐溶解在二氯甲烷中，然后依次加入三乙胺、α-硫辛酸、4-二甲氨基吡啶及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐反应，反应完成后合并有机相，经过干燥、浓缩、纯化后，得到硫辛酸单体。
3.根据权利要求2所述的用于葡萄糖传感器的高分子膜的制备方法，其特征在于，步骤S1具体包括：
步骤S11、将甲基丙烯酸氨基乙酯盐酸盐溶解在二氯甲烷中，然后加入三乙胺搅拌；
步骤S12、充分搅拌后，依次加入α-硫辛酸、4-二甲氨基吡啶及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在氮气保护下反应；
步骤S13、反应完成后，用盐酸、饱和碳酸氢钠溶液及饱和食盐水依次洗涤，使有机相合并；
步骤S14、有机相合并后，用无水硫酸镁干燥，浓缩有机相得到粗产品，最后用硅胶柱纯化，得到硫辛酸单体。
4.根据权利要求3所述的用于葡萄糖传感器的高分子膜的制备方法，其特征在于，步骤S12具体为：充分搅拌后，加入α-硫辛酸，降温到0℃后，加入4-二甲氨基吡啶和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，然后在氮气保护下从0℃升温到室温过夜反应。
5.根据权利要求1所述的用于葡萄糖传感器的高分子膜的制备方法，其特征在于，步骤S2具体包括：
步骤S21、将2-（二甲基胺）甲基丙烯酸乙酯溶解在乙腈中，并加入到容器中；
步骤S22、在容器中继续加入叔丁基溴，在氮气保护下加热搅拌反应；
步骤S23、反应完成后，冷却到室温，浓缩去除溶剂乙腈，加入乙醚,浓缩后得到CB1单体。
6.根据权利要求5所述的用于葡萄糖传感器的高分子膜的制备方法，其特征在于，在步骤S21中，使用的容器为斯莱克瓶。
7.根据权利要求5所述的用于葡萄糖传感器的高分子膜的制备方法，其特征在于，步骤S22具体为：在容器中继续加入叔丁基溴，然后在氮气保护下加热到50℃，搅拌反应48h。
8.根据权利要求1所述的用于葡萄糖传感器的高分子膜的制备方法，其特征在于，步骤S3具体包括：
步骤S31、将硫辛酸单体、CB1单体、4-氰基-4-(苯基硫代羰基硫代)戊酸及4,4′-偶氮二（4-氰基）戊酸加入到容器中；
步骤S32、在容器中继续加入甲醇，在氮气保护下加热反应；
步骤S33、反应完成后，快速冷却并暴露在空气中，然后加入乙醚，得到沉淀物，过滤后，得到粉色固体。
9.根据权利要求8所述的用于葡萄糖传感器的高分子膜的制备方法，其特征在于，在步骤S31中，使用的容器为斯莱克瓶。
10.根据权利要求1所述的用于葡萄糖传感器的高分子膜的制备方法，其特征在于，步骤S4具体包括：
步骤S41、将粉色固体加入到TFA中，搅拌过夜，浓缩后得到无色油状液体；
步骤S42、无色油状液体水中透析、冻干后，得到的产品用甲醇和水溶解；
步骤S43、用氢氧化钠将溶液调至弱碱性，在氮气保护下，将新配置的硼氢化钠溶解在水中，搅拌反应；
步骤S44、反应完成后，用HCl将溶液调至酸性，然后加入水溶液，在水中以及黑暗环境下透析、冻干后，得到高分子膜。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1769261A (zh) * | 2005-09-29 | 2006-05-10 | 中国科学院成都有机化学有限公司 | 一种阳离子疏水单体的制备 |
| CN103597352A (zh) * | 2011-06-07 | 2014-02-19 | 和光纯药工业株式会社 | 凝集促进剂 |
| CN105968276A (zh) * | 2015-04-15 | 2016-09-28 | 天津大学 | 一种酸敏感的两亲性阳离子共聚物及其纳米粒与应用 |
| CN106749951A (zh) * | 2016-11-25 | 2017-05-31 | 西北师范大学 | 具有还原响应抗肿瘤活性的两性离子聚合物及其合成和作为药物载体的应用 |
| CN109563199A (zh) * | 2016-06-13 | 2019-04-02 | 麻省理工学院 | 用于减少异物反应和纤维化的生物相容性两性离子聚合物涂层和水凝胶 |
-
2022
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1769261A (zh) * | 2005-09-29 | 2006-05-10 | 中国科学院成都有机化学有限公司 | 一种阳离子疏水单体的制备 |
| CN103597352A (zh) * | 2011-06-07 | 2014-02-19 | 和光纯药工业株式会社 | 凝集促进剂 |
| CN105968276A (zh) * | 2015-04-15 | 2016-09-28 | 天津大学 | 一种酸敏感的两亲性阳离子共聚物及其纳米粒与应用 |
| CN109563199A (zh) * | 2016-06-13 | 2019-04-02 | 麻省理工学院 | 用于减少异物反应和纤维化的生物相容性两性离子聚合物涂层和水凝胶 |
| CN106749951A (zh) * | 2016-11-25 | 2017-05-31 | 西北师范大学 | 具有还原响应抗肿瘤活性的两性离子聚合物及其合成和作为药物载体的应用 |
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