CN109431971A - 一种可注射载药水凝胶及其制备方法 - Google Patents

一种可注射载药水凝胶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种可注射载药水凝胶及其制备方法，属于生物医用材料技术领域。该可注射载药水凝胶以丝素蛋白为基础、以无水乙醇作为交联剂，所述丝素蛋白的质量分数为2％‑8％，所述丝素蛋白和无水乙醇的容积比为0.5‑2。该可注射载药水凝胶的制备方法操作简便、快捷，制备过程不涉及有毒化学试剂，绿色环保，且凝胶时间可以进行调控，凝胶时间为1‑4分钟。制备得到的载药水凝胶可以用于局部注射，具有良好的生物相容性和生物可降解性。制备得到的可注射载药水凝胶具有触变性，可用于局部注射，包括但不限于瘤内注射、瘤旁注射等实体瘤的治疗。

Description

一种可注射载药水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，特别涉及一种可注射载药水凝胶及其制备方法，该可注射载药水凝胶具有凝胶时间短、可注射、生物可降解以及药物缓释等性能，为肿瘤等疾病的局部给药提供了一种新的临床解决方案。
背景技术
局部辅助给药可以提高化疗药物在肿瘤部位的有效药物浓度并最大限度降低毒副作用。水凝胶是一种以水为分散介质，能够吸水并保有大量水分的具有网状交联结构的交联聚合物，性质柔软，能保持一定的形状，其中可注射水凝胶由于可以避免外科手术风险而被广泛研究。可注射水凝胶可以缓慢释放负载的药物，从而达到微创、减少给药次数、局部富集并减轻患者病痛的目的。因此，水凝胶作为药物载体十分适合于局部注射治疗实体瘤。原位可注射水凝胶是近年来出现的新型水凝胶体系，通过注射的方法将载有一定流动性的生物材料植入体内，因此很容易充满整个具有不规则形状的缺损部位，手术创伤非常微小。然而，体内复杂的环境可能会影响凝胶的形成乃至其最终的结构。
可降解可注射水凝胶则可以克服上述缺点。可降解可注射水凝胶是预先在体外形成凝胶，这种凝胶可使用针管连续挤出，可根据需要挤在局部病灶，材料可在体内被降解，且降解产物对人体无毒副作用。
丝素蛋白是一种天然高分子蛋白质材料，具有自组装、热稳定、无毒、无刺激及优良的生物相容性和可生物降解等优点。由丝素蛋白制备的水凝胶具优异的机械性能、可控的药物释放速度及降解速度，降解产物为人体所需的氨基酸。专利申请CN108392493A公开了一种利用对羧基苯甲醛修饰的聚乙二醇-羟乙基壳聚糖、氧化海藻酸-明胶、海藻酸、透明质酸、壳聚糖或者丝素蛋白等天然高分子构建的水凝胶，胶凝过程较为复杂，所选用交联试剂较为昂贵，且会产生毒副作用；专利申请CN 102836465 A公开了一种丝素蛋白透明质酸复合凝胶，使用的是丝素蛋白自然凝胶后均质机打碎，筛选出来的凝胶颗粒，可以支撑作用，延缓材料的降解时间，但该凝胶是利用透明质酸本身的交联，而不是丝素蛋白分子之间的交联。
发明内容
本发明的首要目的在于克服目前存在的技术缺陷，提供一种可注射载药水凝胶。该可注射载药水凝胶具有凝胶时间短、可注射、生物可降解以及药物缓释等性能，为肿瘤等疾病的局部给药提供了一种新的临床解决方案。
本发明的另一目的在于提供所述可注射载药水凝胶的制备方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种可注射载药水凝胶，含有丝素蛋白、无水乙醇和水，所述丝素蛋白的质量分数为2％-8％，所述丝素蛋白和无水乙醇的容积比为0.5-2，所述药的质量分数为0.5％-2％，所述药为疏水性化疗药物。
在其中的一个实施例中，所述丝素蛋白的质量分数优选为8％。
在其中的一个实施例中，所述药的质量分数优选为2％。
在其中的一个实施例中，所述药优选为姜黄素。
在其中的一个实施例中，所述丝素蛋白来源于家蚕Bombyx mori。
所述的可注射载药水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)脱胶：将蚕蛹剪碎并洗净，置于溴化锂溶液中煮沸，脱胶三次，60℃烘干，得到脱胶后的蚕丝；
(2)溶解：将步骤(1)中脱胶后的蚕丝溶于三相混合液中，抽滤，取滤液；
(3)透析：将步骤(2)中的滤液置于分子截留量为12,000-14,000的透析袋中，将所述透析袋置于去离子水中透析3天，每2小时更换去离子水，得到透析后的丝素蛋白溶液；
(4)冻干：于-80℃将步骤(3)中透析后的丝素蛋白溶液预冻后进行冷冻干燥，得到丝素蛋白；
(5)凝胶：将步骤(4)中的丝素蛋白配置成质量分数为2％-8％的丝素蛋白溶液，将药溶于无水乙醇中配置成质量分数为0.5％-2％的药乙醇溶液，将所述丝素蛋白溶液和所述药乙醇溶液混合均匀，恒温反应1-4min，得到凝胶；
(6)去乙醇：往步骤(5)中的凝胶加入去离子水洗涤，得到无乙醇的可注射载药水凝胶。
步骤(2)中，所述三相混合液为无水氯化钙：去离子水：无水乙醇按摩尔比1：8：2混合的溶液。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本发明制备可注射载药水凝胶的方法操作简便、快捷，制备过程不涉及有毒化学试剂，绿色环保，且凝胶时间可以进行调控，制备得到的载药水凝胶可以用于注射，具有良好的生物相容性和生物可降解性。
(2)本发明的丝素蛋白对疏水性化疗药物具有亲和作用，可以较好的增加疏水性化疗药物的溶解度和稳定性。
(5)本发明制备的可注射载药水凝胶具有触变性，可用于局部注射，包括但不限于瘤内注射、瘤旁注射等实体瘤的治疗。
附图说明
图1为姜黄素(C)、空白丝素水凝胶(B)及载药丝素水凝胶(A)的红外光谱 (FT-IR)测试分析图；
图2为空白丝素水凝胶(左)与载药丝素水凝胶(右)的光镜对比图；
图3为载药丝素水凝胶凝胶前(左)和凝胶后(右)的光镜对比图；
图4为空白丝素水凝胶可注射性能测试结果图；
图5为姜黄素-丝素水凝胶可注射性能测试结果图；
图6为空白丝素水凝胶(丝素:乙醇比为1:1)的扫描电镜图，放大倍数为*3000；
图7为空白丝素水凝胶(丝素:乙醇比为1:1)的扫描电镜图，放大倍数为*10000；
图8为姜黄素-丝素水凝胶的扫描电镜图，放大倍数为*3000；
图9为姜黄素-丝素水凝胶扫描电镜图，放大倍数为*10000。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
(1)脱胶：将蚕蛹剪碎并洗净，置于溴化锂溶液中煮沸，脱胶三次，60℃烘干，得到脱胶后的蚕丝；
(2)溶解：将步骤(1)中脱胶后的蚕丝溶于摩尔比1:2:8的 CaCl2/CH3CH2OH/H2O三相混合溶液中，于60℃搅拌1h后抽滤，取滤液；
(3)透析：将步骤(2)中的滤液置于分子截留量为12,000-14,000的透析袋中，将所述透析袋置于去离子水中透析3天，每2小时更换去离子水，得到透析后的丝素蛋白溶液；
(4)冻干：于-80℃将步骤(3)中透析后的丝素蛋白溶液预冻后进行冷冻干燥，得到丝素蛋白；
(5)凝胶：将步骤(4)中的丝素蛋白配置成质量分数为8％的丝素蛋白去离子水溶液，将8％的丝素蛋白去离子水溶液与无水乙醇按体积比1：1混合，于25℃静置凝胶，得到丝素蛋白水凝胶，凝胶时间为2min 47s；制备得到的丝素蛋白水凝胶具备可注射性能，如图2和图4所示；制备得到的丝素蛋白水凝胶具备多孔微结构，如图6和图7所示。
(6)去乙醇：往步骤(5)中的丝素蛋白水凝胶加入去离子水洗涤，静置 30秒后吸出多余液体成分，重复多次，得到无乙醇的丝素蛋白水凝胶。
实施例2
(1)脱胶：将蚕蛹剪碎并洗净，置于溴化锂溶液中煮沸，脱胶三次，60℃烘干，得到脱胶后的蚕丝；
(2)溶解：将步骤(1)中脱胶后的蚕丝溶于摩尔比1:2:8的CaCl2/CH3CH2OH/H2O三相混合溶液中，于60℃搅拌1h后抽滤，取滤液；
(3)透析：将步骤(2)中的滤液置于分子截留量为12,000-14,000的透析袋中，将所述透析袋置于去离子水中透析3天，每2小时更换去离子水，得到透析后的丝素蛋白溶液；
(4)冻干：于-80℃将步骤(3)中透析后的丝素蛋白溶液预冻后进行冷冻干燥，得到丝素蛋白；
(5)凝胶：将步骤(4)中的丝素蛋白配置成质量分数为8％的丝素蛋白去离子水溶液，将8％的丝素蛋白去离子水溶液与无水乙醇按体积比1：2混合，于25℃静置凝胶，得到丝素蛋白水凝胶，凝胶时间为1min；
(6)去乙醇：往步骤(5)中的丝素蛋白水凝胶加入去离子水洗涤，静置30秒后吸出多余液体成分，重复多次，得到无乙醇的丝素蛋白水凝胶。
实施例3
(1)脱胶：将蚕蛹剪碎并洗净，置于溴化锂溶液中煮沸，脱胶三次，60℃烘干，得到脱胶后的蚕丝；
(2)溶解：将步骤(1)中脱胶后的蚕丝溶于摩尔比1:2:8的 CaCl2/CH3CH2OH/H2O三相混合溶液中，于60℃搅拌1h后抽滤，取滤液；
(3)透析：将步骤(2)中的滤液置于分子截留量为12,000-14,000的透析袋中，将所述透析袋置于去离子水中透析3天，每2小时更换去离子水，得到透析后的丝素蛋白溶液；
(4)冻干：于-80℃将步骤(3)中透析后的丝素蛋白溶液预冻后进行冷冻干燥，得到丝素蛋白；
(5)凝胶：将步骤(4)中的丝素蛋白配置成质量分数为8％的丝素蛋白去离子水溶液，将姜黄素溶于无水乙醇中配置成质量分数为2％的姜黄素乙醇溶液，将所述质量分数为8％的丝素蛋白去离子水溶液和所述质量分数为2％的姜黄素乙醇溶液按体积比1:1混合均匀，于25℃静置凝胶，得到可注射的载姜黄素的丝素蛋白水凝胶，如图2所示，凝胶时间为1min 26s；制备得到的载姜黄素的丝素蛋白水凝胶具备可注射性能，如图5所示；制备得到的载姜黄素的丝素蛋白水凝胶具备多孔微结构，如图8和9所示。
(6)去乙醇：往步骤(5)中的载姜黄素的丝素蛋白水凝胶加入去离子水洗涤，静置30秒后吸出多余液体成分，重复多次，得到无乙醇的载姜黄素的丝素蛋白水凝胶。
实施例4
(1)脱胶：将蚕蛹剪碎并洗净，置于溴化锂溶液中煮沸，脱胶三次，60℃烘干，得到脱胶后的蚕丝；
(2)溶解：将步骤(1)中脱胶后的蚕丝溶于摩尔比1:2:8的 CaCl2/CH3CH2OH/H2O三相混合溶液中，于60℃搅拌1h后抽滤，取滤液；
(3)透析：将步骤(2)中的滤液置于分子截留量为12,000-14,000的透析袋中，将所述透析袋置于去离子水中透析3天，每2小时更换去离子水，得到透析后的丝素蛋白溶液；
(4)冻干：于-80℃将步骤(3)中透析后的丝素蛋白溶液预冻后进行冷冻干燥，得到丝素蛋白；
(5)凝胶：将步骤(4)中的丝素蛋白配置成质量分数为8％的丝素蛋白去离子水溶液，将姜黄素溶于无水乙醇中配置成质量分数为2％的姜黄素乙醇溶液，将所述质量分数为8％的丝素蛋白去离子水溶液和所述质量分数为2％的姜黄素乙醇溶液按体积比1:2混合均匀，于25℃静置凝胶，得到可注射的载姜黄素的丝素蛋白水凝胶，凝胶时间为1min；
(6)去乙醇：往步骤(5)中的载姜黄素的丝素蛋白水凝胶加入去离子水洗涤，静置30秒后吸出多余液体成分，重复多次，得到无乙醇的载姜黄素的丝素蛋白水凝胶。
实施例5
(1)脱胶：将蚕蛹剪碎并洗净，置于溴化锂溶液中煮沸，脱胶三次，60℃烘干，得到脱胶后的蚕丝；
(2)溶解：将步骤(1)中脱胶后的蚕丝溶于摩尔比1:2:8的CaCl2/CH3CH2OH/H2O三相混合溶液中，于60℃搅拌1h后抽滤，取滤液；
(3)透析：将步骤(2)中的滤液置于分子截留量为12,000-14,000的透析袋中，将所述透析袋置于去离子水中透析3天，每2小时更换去离子水，得到透析后的丝素蛋白溶液；
(4)冻干：于-80℃将步骤(3)中透析后的丝素蛋白溶液预冻后进行冷冻干燥，得到丝素蛋白；
(5)凝胶：将步骤(4)中的丝素蛋白配置成质量分数为8％的丝素蛋白去离子水溶液，将姜黄素溶于无水乙醇中配置成质量分数为1％的姜黄素乙醇溶液，将所述质量分数为8％的丝素蛋白去离子水溶液和所述质量分数为1％的姜黄素乙醇溶液按体积比1:1混合均匀，于25℃静置凝胶，得到可注射的载姜黄素的丝素蛋白水凝胶，凝胶时间为3min 42s；
(6)去乙醇：往步骤(5)中的载姜黄素的丝素蛋白水凝胶加入去离子水洗涤，静置30秒后吸出多余液体成分，重复多次，得到无乙醇的载姜黄素的丝素蛋白水凝胶。
实施例6
(1)脱胶：将蚕蛹剪碎并洗净，置于溴化锂溶液中煮沸，脱胶三次，60℃烘干，得到脱胶后的蚕丝；
(2)溶解：将步骤(1)中脱胶后的蚕丝溶于摩尔比1:2:8的 CaCl2/CH3CH2OH/H2O三相混合溶液中，于60℃搅拌1h后抽滤，取滤液；
(3)透析：将步骤(2)中的滤液置于分子截留量为12,000-14,000的透析袋中，将所述透析袋置于去离子水中透析3天，每2小时更换去离子水，得到透析后的丝素蛋白溶液；
(4)冻干：于-80℃将步骤(3)中透析后的丝素蛋白溶液预冻后进行冷冻干燥，得到丝素蛋白；
(5)凝胶：将步骤(4)中的丝素蛋白配置成质量分数为8％的丝素蛋白去离子水溶液，将姜黄素溶于无水乙醇中配置成质量分数为1％的姜黄素乙醇溶液，将所述质量分数为8％的丝素蛋白去离子水溶液和所述质量分数为1％的姜黄素乙醇溶液按体积比1:2混合均匀，于25℃静置凝胶，得到可注射的载姜黄素的丝素蛋白水凝胶，凝胶时间为1min 56s；
(6)去乙醇：往步骤(5)中的载姜黄素的丝素蛋白水凝胶加入去离子水洗涤，静置30秒后吸出多余液体成分，重复多次，得到无乙醇的载姜黄素的丝素蛋白水凝胶。
实施例7
(1)脱胶：将蚕蛹剪碎并洗净，置于溴化锂溶液中煮沸，脱胶三次，60℃烘干，得到脱胶后的蚕丝；
(2)溶解：将步骤(1)中脱胶后的蚕丝溶于摩尔比1:2:8的 CaCl2/CH3CH2OH/H2O三相混合溶液中，于60℃搅拌1h后抽滤，取滤液；
(3)透析：将步骤(2)中的滤液置于分子截留量为12,000-14,000的透析袋中，将所述透析袋置于去离子水中透析3天，每2小时更换去离子水，得到透析后的丝素蛋白溶液；
(4)冻干：于-80℃将步骤(3)中透析后的丝素蛋白溶液预冻后进行冷冻干燥，得到丝素蛋白；
(5)凝胶：将步骤(4)中的丝素蛋白配置成质量分数为8％的丝素蛋白去离子水溶液，将姜黄素溶于无水乙醇中配置成质量分数为0.5％的姜黄素乙醇溶液，将所述质量分数为8％的丝素蛋白去离子水溶液和所述质量分数为0.5％的姜黄素乙醇溶液按体积比1:1混合均匀，于25℃静置凝胶，得到可注射的载姜黄素的丝素蛋白水凝胶，凝胶时间为2min 1s；
(6)去乙醇：往步骤(5)中的载姜黄素的丝素蛋白水凝胶加入去离子水洗涤，静置30秒后吸出多余液体成分，重复多次，得到无乙醇的载姜黄素的丝素蛋白水凝胶。
实施例8
(1)脱胶：将蚕蛹剪碎并洗净，置于溴化锂溶液中煮沸，脱胶三次，60℃烘干，得到脱胶后的蚕丝；
(2)溶解：将步骤(1)中脱胶后的蚕丝溶于摩尔比1:2:8的 CaCl2/CH3CH2OH/H2O三相混合溶液中，于60℃搅拌1h后抽滤，取滤液；
(3)透析：将步骤(2)中的滤液置于分子截留量为12,000-14,000的透析袋中，将所述透析袋置于去离子水中透析3天，每2小时更换去离子水，得到透析后的丝素蛋白溶液；
(4)冻干：于-80℃将步骤(3)中透析后的丝素蛋白溶液预冻后进行冷冻干燥，得到丝素蛋白；
(5)凝胶：将步骤(4)中的丝素蛋白配置成质量分数为8％的丝素蛋白去离子水溶液，将姜黄素溶于无水乙醇中配置成质量分数为0.5％的姜黄素乙醇溶液，将所述质量分数为8％的丝素蛋白去离子水溶液和所述质量分数为0.5％的姜黄素乙醇溶液按体积比1:2混合均匀，于25℃静置凝胶，得到可注射的载姜黄素的丝素蛋白水凝胶，凝胶时间为3min42s；
(6)去乙醇：往步骤(5)中的载姜黄素的丝素蛋白水凝胶加入去离子水洗涤，静置30秒后吸出多余液体成分，重复多次，得到无乙醇的载姜黄素的丝素蛋白水凝胶。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种可注射载药水凝胶，其特征在于，含有丝素蛋白、无水乙醇和水，所述丝素蛋白的质量分数为2％-8％，所述丝素蛋白和无水乙醇的容积比为0.5-2，所述药的质量分数为0.5％-2％，所述药为疏水性化疗药物。
2.根据权利要求1所述的可注射载药水凝胶，其特征在于，所述丝素蛋白的质量分数为8％。
3.根据权利要求1所述的可注射载药水凝胶，其特征在于，所述药的质量分数为2％。
4.根据权利要求1所述的可注射载药水凝胶，其特征在于，所述疏水性化疗药物为姜黄素。
5.根据权利要求1所述的可注射载药水凝胶，其特征在于，所述丝素蛋白来源于家蚕Bombyx mori。
6.权利要求1-5任一项所述的可注射载药水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)脱胶：将蚕蛹剪碎并洗净，置于溴化锂溶液中煮沸，脱胶三次，60℃烘干，得到脱胶后的蚕丝；
(2)溶解：将步骤(1)中脱胶后的蚕丝溶于三相混合液中，抽滤，取滤液；
(3)透析：将步骤(2)中的滤液置于分子截留量为12,000-14,000的透析袋中，将所述透析袋置于去离子水中透析3天，每2小时更换去离子水，得到透析后的丝素蛋白溶液；
(4)冻干：于-80℃将步骤(3)中透析后的丝素蛋白溶液预冻后进行冷冻干燥，得到丝素蛋白；
(5)凝胶：将步骤(4)中的丝素蛋白配置成质量分数为2％-8％的丝素蛋白溶液，将药溶于无水乙醇中配置成质量分数为0.5％-2％的药乙醇溶液，将所述丝素蛋白溶液和所述药乙醇溶液混合均匀，恒温反应1-4min，得到凝胶；
(6)去乙醇：往步骤(5)中的凝胶加入去离子水洗涤，得到无乙醇的可注射载药水凝胶。
7.根据权利要求6所述的可注射载药水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述三相混合液为无水氯化钙：去离子水：无水乙醇按摩尔比1：8：2混合的溶液。
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