DE102012201892A1 - Bestimmung des Blutzuckerspiegels eines Patienten unter Verwendung eines implantierbaren Sensors und eines elektrischen Funktionspflasters - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft einen implantierbaren Sensor (1), umfassend ein Hydrogel (11), ein glukosebindendes Protein (12) und ein Referenzmolekül (13), dessen Bindungsaffinität für Glukose sich mindestens um den Faktor 10 von der Bindungsaffinität für Glukose des glukosebindenden Proteins unterscheidet, wobei das glukosebindende Protein und das Referenzmolekül bei Bindung von Glukose ihr elektromagnetisches Verhalten und/oder ihr Fluoreszenzverhalten ändern. Weiterhin betrifft sie ein Elektrisches Funktionspflaster (2), umfassend ein Messelement (21) zum Messen von elektromagnetischen Eigenschaften und/oder von Fluoreszenzeigenschaften und ein erstes Kommunikationselement (22) zur drahtlosen Kommunikation. Der implantierbare Sensor (1), das elektrische Funktionspflaster (2) und eine Auswertevorrichtung (3), welche ein Rechengerät, (31) ein Display (32) und ein zweites Kommunikationselement (33) zur drahtlosen Kommunikation umfasst, bilden zusammen ein Kit zur Bestimmung des Blutzuckerspiegels eines Patienten. In einem Verfahren zur Blutzuckerbestimmung, welches dieses Kit verwendet, wird der Sensor (1) unter die Haut eines Patienten implantiert und das elektrische Funktionspflasters (2) auf der Haut des Patienten positioniert. Dann werden die elektromagnetischen Eigenschaften und/oder der Fluoreszenzeigenschaften des glukosebindenden Proteins (12) mittels des Messelements (21) gemessen. Das Messergebnis wird mittels des ersten Kommunikationselements (22) drahtlos an ein zweites Kommunikationselement (33) einer Auswertevorrichtung (3) übertragen, und der Blutzuckerspiegels des Patienten wird aus dem Messergebnis und einem für diesen Patienten ermittelten Referenzwert berechnet.
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft einen implantierbaren Sensor, ein elektrisches Funktionspflaster, sowie ein Kit aus dem implantierbaren Sensor, dem elektrischen Funktionspflaster und einer Auswertevorrichtung. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Bestimmung des Blutzuckerspiegels eines Patienten unter Verwendung der Bestandteile des erfindungsgemäßen Kits. Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung ein Computerprogramm, das alle Schritte des erfindungsgemäßen Verfahrens ausführt, wenn es auf einem Rechengerät abläuft. Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung ein Computerprogrammprodukt mit Programmcode, der auf einem maschinenlesbaren Träger gespeichert ist, zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, wenn das Programm auf einem Rechengerät ausgeführt wird.
- Stand der Technik
- Bei Diabetikern besteht die Notwendigkeit einer regelmäßigen Messung des Blutzuckerspiegels. Unter Blutzuckerspiegel versteht man dabei die Höhe des Glukoseanteils im Blut. Bei herkömmlichen Methoden der Blutzuckermessung ist für jede Messung die Entnahme einer Blutprobe notwendig. Es gibt deshalb zahlreiche Versuche, die Messung des Blutzuckerspiegels von Diabetikern zu verbessern oder zu erleichtern. Hierbei ist eine Messung des Blutzuckerspiegels in kurzen zeitlichen Abständen wünschenswert, welche ohne Entnahme von Blutproben durchgeführt werden könnte. Hierzu gibt es beispielsweise Bemühungen, einen implantierbaren Glukosesensor zu entwickeln, der in regelmäßigen Abständen den Blutzuckerspiegel misst und an eine Auswerteeinheit übermittelt. Diese wird den Patienten regelmäßig mit aktuellen Informationen über seinen Blutzuckerspiegel versorgen. Die Informationen könnten zum einen an eine Insulinpumpe weitergegeben werden, um den Blutzuckerspiegel kontinuierlich zu regeln. Andererseits wäre eine drahtlose Übertragung des Blutzuckerspiegels an ein medizinisches Überwachungssystem denkbar. Hierdurch könnte bei kritischen Blutzuckerwerten schnell medizinische Hilfe herbeigerufen werden. Allerdings sind derartige Implantate derzeit noch groß und sehr komplex.
- Offenbarung der Erfindung
- Der erfindungsgemäße implantierbare Sensor umfasst ein Hydrogel, ein glukosebindendes Protein und ein Referenzmolekül, dessen Glukose-Affinität sich mindestens um den Faktor 10 von der Glukose-Affinität des glukosebindenden Proteins unterscheidet. Das glukosebindende Protein und das Referenzmolekül ändern bei Bindung von Glukose ihr elektromagnetisches Verhalten und/oder ihr Fluoreszenzverhalten. Durch Einbettung des glukosebindenden Proteins und des Referenzmoleküls in dem Hydrogel werden das glukosebindende Protein und das Referenzmolekül so fixiert, dass sie einem Patienten in dessen Körper der Sensor implantiert wird, kein Schaden zufügen können, d.h. dass sie biokompatibel sind, sowie vor dem Immunsystem des Körpers geschützt sind, d.h. biostabil sind. Das Hydrogel ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alginat-Hydrogelen, Polyglycerilsilicat-Hydrogelen (PSG) und zwitterionischen Hydrogelen, insbesondere synthetischen Hydrogelen zwitterionischen Ursprungs, wie beispielsweise Sulfobetainen oder Carboxybetainen, oder Copolymeren von zwitterionischen Monomeren mit Hydroxyethylmethacrylat. Ein geeignetes zwitterionisches Hydrogel kann beispielsweise auf N-(3-sulfopropyl)-N-(methylacryloxyethyl)-N,N-dimethylammoniumbetain (SMADB) basieren. Diese Hydrogele sind sehr gut zur Immobilisierung biologischen Materials geeignet und sind gut biokompatibel. Dass das glukosebindende Protein und das Referenzmolekül bei Bindung von Glukose ihr Fluoreszenzverhalten ändern, kann beispielsweise durch Anbindung von einer oder mehreren fluoreszierenden chemischen Gruppen erreicht werden. Bevorzugt erfolgt eine Anbindung von zwei fluoreszierenden Gruppen, um bei einer Konformationsänderung des glukosebindenden Proteins einen Förster-Resonanzenergietransfer (FRET) zu ermöglichen. Dass das glukosebindende Protein und das Referenzmolekül bei Bindung von Glukose ihr elektromagnetisches Verhalten ändern, kann beispielsweise durch Anbindung eines oder mehrerer metallischer Nano-beads oder Nanopartikel an einer ersten Position des Proteins bzw. des Moleküls und mindestens eines elektrisch leitfähigen oder stark polarisierbaren Liganden an einer zweiten Position des Proteins bzw. Moleküls erreicht werden. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Nanopartikel um einen magnetischen Nanopartikel. Weiterhin ist es aus sterischen Gründen bevorzugt, dass der Durchmesser des Nanopartikels 100 nm nicht überschreitet.
- Damit das Referenzmolekül eine zuverlässige Referenzierung ermöglicht, ist es bevorzugt, dass das glukosebindende Protein und das Referenzmolekül über denselben Bindungsmechanismus mit einer oder mehreren fluoreszierenden Gruppen bzw. einem oder mehreren Nano-beads, Nanopartikeln und elektrisch leitfähigen oder stark polarisierbaren Liganden verknüpft sind. Weiterhin ist bevorzugt, dass das Denaturierungsverhalten (Empfindlichkeit der natürlichen Sekundär- bzw. Tertiär-Struktur des Proteins gegenüber Umwelteinflüssen wie Hitze, Säure, Salzen) des glukosebindenden Proteins und des Referenzmoleküls im Wesentlichen gleich sind. Um eine Unterscheidung zwischen glukosebindendem Protein und Referenzmolekül durch eine elektromagnetische Messung bzw. eine Fluoreszenzmessung zu ermöglichen, ist es erfindungsgemäß bevorzugt, dass diese mit unterschiedlichen Nano-beads, oder Nanopartikeln und elektrisch leitfähigen oder stark polarisierbaren Liganden verknüpft sind bzw. dass ihre Fluoreszenzmaxima bei unterschiedlichen Wellenlängen liegen. Weiterhin ist zur einfachen Unterscheidung der beiden Substanzen bevorzugt, dass das glukosebindende Protein und das Referenzmolekül in unterschiedlichen Bereichen des Hydrogels angeordnet sind. Zur leichteren Untersuchung des Fluoreszenzverhaltens ist es weiterhin bevorzugt, dass der implantierbare Sensor eine reflektierende, bevorzugt biokompatible, Schicht umfasst, welche ein Fluoreszenzsignal durch Reflektion verstärkt.
- Das elektrische Funktionspflaster umfasst ein Messelement zur Messung von elektromagnetischen Eigenschaften und/oder von Fluoreszenzeigenschaften und ein erstes Kommunikationselement zur drahtlosen Kommunikation. Zur Messung von Fluoreszenzeigenschaften kann es sich bei dem Messelement beispielsweise um eine fluoreszenzanregende LED oder Laserdiode handeln, welche mit einer Fotodiode verbunden ist, die das Lichtsignal einer angeregten Fluoreszenz erfassen kann. Zum Messen von elektromagnetischen Eigenschaften kann es sich bei einem Messelement um eine Vorrichtung zur Aussendung eines Hochfrequenzpulses und zur Untersuchung von Frequenzabhängigkeiten einer elektromagnetischen Antwort handeln. Weiterhin kann eine Vorrichtung zur Messung einer Permittivität oder eines Tunnelstroms verwendet werden. Das erste Kommunikationselement ermöglicht vorzugsweise eine verschlüsselte Funk-Kommunikation mittels Bluetooth, Zigbee oder eines proprietären Standards.
- Das erfindungsgemäße Kit umfasst neben dem implantierbaren Sensor und dem elektrischen Funktionspflaster eine Auswertevorrichtung, welche ein Rechengerät, ein Display und ein zweites Kommunikationselement zur drahtlosen Kommunikation umfasst. Das zweite Kommunikationselement ist vorzugsweise so eingerichtet, dass es mittels eines gemeinsamen Standards drahtlos mit dem ersten Kommunikationselement kommunizieren kann. Bei der Auswertevorrichtung kann es sich beispielsweise um ein Smartphone oder einen Reader handeln.
- In dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Bestimmung des Blutzuckerspiegels des Patienten wird zunächst ein Sensor unter der Haut des Patienten implantiert, welcher ein Hydrogel und ein glukosebindendes Protein umfasst, welches bei Bindung von Glukose sein elektromagnetisches Verhalten oder sein Fluoreszenzverhalten ändert. Anschließend wird ein erfindungsgemäßes elektrisches Funktionspflaster oberhalb des Sensors auf der Haut des Patienten positioniert. Die elektromagnetischen Eigenschaften und/oder die Fluoreszenzeigenschaften des glukosebindenden Proteins werden mittels des Messelements gemessen. Da das Hydrogel es ermöglicht, dass sich ein chemisches Gleichgewicht zwischen Glukose im Blut des Patienten sowie Glukose, welche an dem glukosebindenden Protein gebunden ist, einstellt und das elektromagnetische Signal bzw. das Fluoreszenzsignal einen Rückschluss darüber zulässt, wie viel Glukose an das glukosebindende Protein gebunden ist, erlaubt das Messsignal einen Rückschluss auf den Blutzuckerspiegel des Patienten. Das Messergebnis wird mittels des ersten Kommunikationselements im elektrischen Funktionspflaster an ein zweites Kommunikationselement einer Auswertevorrichtung übertragen. In einem Rechengerät der Auswertevorrichtung wird nun der Blutzuckerspiegel des Patienten aus dem Messergebnis und einem für diesen Patienten ermittelten Referenzwert berechnet. Der Referenzwert kann dabei zur Kompensation des Ausbleichens bzw. Alterns eines Fluoreszenzfarbstoffes, welcher an das glukosebindende Protein gebunden ist, zur Überwachung des Proteinzustandes bzw. von Alterungsprozessen des glukosebindenden Proteins, zur Kompensation einer Drift und zur Kalibrierung verwendet werden. Wenn der implantierte Sensor ein erfindungsgemäßer implantierter Sensor ist, kann der Referenzwert bestimmt werden, indem die elektromagnetischen Eigenschaften und/oder die Fluoreszenzeigenschaften des Referenzmoleküls mittels des Messelements gemessen werden. Es erfolgt also eine interne Referenzierung. Dies ist insbesondere zur Kompensation einer Alterung des Fluoreszenzfarbstoffs oder zur Kompensation einer Drift vorteilhaft. Alternativ kann der Blutzuckerspiegel des Patienten durch Untersuchung einer Blutprobe bestimmt werden und ein so ermittelter Blutzuckerspiegel als Referenzwert bei mehreren Durchführungen des Verfahrens verwendet werden. Hierzu genügt insbesondere die Untersuchung einer Blutprobe pro Monat, pro Quartal oder pro Halbjahr. Dies bedeutet eine erheblich geringere Belastung des Patienten durch Blutproben als bei der herkömmlichen Blutzuckerbestimmung, welche die Entnahme mehrerer Blutproben pro Tag erfordert.
- Das erfindungsgemäße Computerprogramm ermöglicht die Implementierung des erfindungsgemäßen Verfahrens in einer herkömmlichen Auswertevorrichtung, welche ein Rechengerät umfasst, sodass beispielsweise ein herkömmliches Smartphone durch Aufspielen des erfindungsgemäßen Computerprogramms in einem erfindungsgemäßen Verfahren benutzt werden kann. Hierzu dient das erfindungsgemäße Computerprogrammprodukt mit Programmcode, der auf einem maschinenlesbaren Träger gespeichert ist, zur Durchführung des Verfahrens, wenn das Produkt auf einem Rechengerät ausgeführt wird.
- Kurze Beschreibung der Zeichnungen
- Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in den Zeichnungen dargestellt und in der nachfolgenden Beschreibung näher erläutert.
-
1 zeigt die Anordnung eines implantierbaren Sensors eines elektrischen Funktionspflasters und einer Auswertevorrichtung bei der Durchführung eines Verfahrens gemäß einer Ausführungsform der Erfindung. -
2 zeigt die Änderung der Konformation eines glukosebindenden Proteins bei Bindung eines Glukosemoleküls sowie die daraus resultierende Änderung seines Fluoreszenzemissionssprektrums. -
3 zeigt die FRET-Antwort auf eine physiologische Änderung der Glukosekonzentration des glukosebindenden Proteins. - Beschreibung der Ausführungsbeispiele
-
1 zeigt einen implantierbaren Sensor1 gemäß einer Ausführungsform der Erfindung, ein elektrisches Funktionspflaster2 gemäß einer Ausführungsform der Erfindung, eine Auswertevorrichtung3 sowie deren Anordnung bei Durchführung eines Verfahrens gemäß einer Ausführungsform der Erfindung. - Der implantierbare Sensor umfasst einen Grundkörper aus einem Hydrogel
11 . Bei dem Hydrogel11 kann es sich beispielsweise um ein Alginat-Hydrogel handeln, ein Hydrogel, welches erhalten werden kann, indem eine Lösung von Alginsäure mit einem Calcium(II)-Salz, beispielsweise Calciumchlorid, Calciumcarbonat oder Na2CaEDTA versetzt wird. In zwei unterschiedlichen Bereichen des Hydrogels11 sind ein glukosebindendes Protein12 und ein Referenzprotein13 angeordnet. Bei dem glukosebindenden Protein12 handelt es sich beispielsweise um das mit zwei fluoreszierenden Gruppen versehene Protein GBPfluo 5.4, welches sich durch Expressionen aus Myoblasten C2C12 (Ratte) G3 erhalten lässt. Bei dem Referenzprotein13 , welches in einem anderen Bereich des Hydrogels11 angeordnet ist, handelt es sich beispielsweise um ein ebenfalls mit zwei fluoreszierenden Gruppen versehenes Protein, dessen Bindungsaffinität für Glukose („Glukoseaffinität“) sich mindestens um den Faktor 10 von der Glukoseaffinität des GBPfluo 5.4 unterscheidet und dessen Denaturierungsverhalten im Wesentlichen der des GBPfluo 5.4 entspricht. Der implantierbare Sensor1 ist subkutan, d.h. unter der Haut H eines Patienten implantiert. Auf seiner der Haut H abgewandten Seite weist er eine biokompatible reflektierende Schicht14 auf. - Oberhalb des implantierbaren Sensors
1 ist ein weiches, flaches und flexibles Funktionspflaster2 auf die Haut H des Patienten aufgeklebt. Dieses umfasst ein Messelement21 zum Messen von Fluoreszenzeigenschaften des glukosebindenden Proteins12 und des Referenzmoleküls13 . Das Messelement21 besteht aus einer Laserdiode211 und einer Fotodiode212 mit optischem Filter. Weiterhin weist das elektrische Funktionspflaster2 ein erstes drahtloses Funk-Kommunikationselement22 auf, welches über eine Elektronik23 mit dem Messelement21 verbunden ist. Der Patient verfügt über ein Smartphone als Auswertevorrichtung3 . Dieses weist einen Microchip als Rechengerät31 , ein Display32 und ein zweites drahtloses Funk-Kommunikationselement33 zur drahtlosen Kommunikation mit dem ersten drahtlosen Kommunikationselement22 auf. - Zur Bestimmung des Blutzuckerspiegels eines unter Diabetes leidenden Patienten wird zunächst der Sensor
1 unter die Haut H des Patienten implantiert. Anschließend wird das elektrische Funktionspflaster2 oberhalb des Sensors1 auf die Haut H des Patienten geklebt. Das Funktionspflaster2 kann bei Bedarf ausgetauscht werden. In regelmäßigen Abständen, beispielsweise mehrfach pro Stunde, aktiviert die Elektronik23 die Laserdiode211 . Diese sendet durch die Haut H des Patienten einen Laserstrahl zu dem implantierten Sensor1 und regt nacheinander das glukosebindende Protein12 und das Referenzmolekül13 zur Fluoreszenz an. Ein FRET-Fluoreszenzsignal wird anschließend von der Fotodiode212 detektiert.2 zeigt die Konformationsänderung des glukosebindenden Proteins12 bei der Bindung von Glukose (C6H12C6) sowie die daraus resultierende Änderung des FRET-Signals.3 zeigt exemplarisch den Intensitätsverlauf des FRET-Signals bei der Wellenlänge maximaler Fluoreszenzintensität über einen Zeitraum von 500 Stunden. Die Elektronik23 gibt das Messergebnis von dem Messelement21 an das Kommunikationselement22 weiter, welches es per Funk an das zweite Kommunikationselement33 der Auswertevorrichtung3 überträgt. Dort wird das Messergebnis an das Rechengerät31 weitergegeben, welches aus dem Fluoreszenzsignal des glukosebindenden Proteins12 und dem Fluoreszenzsignal des Referenzmoleküls13 als Referenz unter Kompensation einer Alterung des Fluoreszenzfarbstoffs sowie unter Kompensation der Drift den Blutzuckerspiegel des Patienten berechnet und über das Display32 ausgibt. - In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind an dem glukosebindenden Protein anstelle der beiden fluoreszierenden Gruppen ein elektrischer Nanopartikel mit einem Durchmesser von weniger als 100 µm und ein elektrisch leitfähiger Ligand angebracht, die ein geändertes Antwortverhalten auf einen elektrischen Hochfrequenzpuls zeigen. In dieser Ausführungsform der Erfindung weist das Messelement
21 statt der Laserdiode211 und der Fotodiode212 eine Vorrichtung auf, welche einen elektromagnetischen Hochfrequenzpuls aussenden kann und die elektromagnetische Antwort des glukosebindenden Proteins und des Referenzmoleküls auf den Hochfrequenzpuls sehr empfindlich detektieren und filtern bzw. aufarbeiten kann.
Claims (10)
- Implantierbarer Sensor (
1 ), umfassend ein Hydrogel (11 ), ein glukosebindendes Protein (12 ) und ein Referenzmolekül (13 ), dessen Bindungsaffinität für Glukose sich mindestens um den Faktor 10 von der Bindungsaffinität für Glukose des glukosebindenden Proteins unterscheidet, wobei das glukosebindende Protein und das Referenzmolekül bei Bindung von Glukose ihr elektromagnetisches Verhalten und/oder ihr Fluoreszenzverhalten ändern. - Implantierbarer Sensor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das glukosebindende Protein (
12 ) und das Referenzmolekül (13 ) in unterschiedlichen Bereichen des Hydrogels (11 ) angeordnet sind. - Implantierbarer Sensor nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass er eine reflektierende Schicht (
14 ) umfasst. - Elektrisches Funktionspflaster (
2 ), umfassend ein Messelement (21 ) zum Messen von elektromagnetischen Eigenschaften und/oder von Fluoreszenzeigenschaften und ein erstes Kommunikationselement (22 ) zur drahtlosen Kommunikation. - Kit, umfassend einen implantierbaren Sensor (
1 ) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, ein elektrisches Funktionspflaster (2 ) nach Anspruch 4 und eine Auswertevorrichtung (3 ), welche ein Rechengerät (31 ), ein Display (32 ) und ein zweites Kommunikationselement (33 ) zur drahtlosen Kommunikation umfasst. - Verfahren zum Bestimmen des Blutzuckerspiegels eines Patienten, umfassend – Implantieren eines Sensors (
1 ) unter der Haut des Patienten, welcher ein Hydrogel (11 ) und ein glukosebindendes Protein (12 ) umfasst, welches bei Bindung von Glukose sein elektromagnetisches Verhalten und/oder sein Fluoreszenzverhalten ändert, – Positionieren eines elektrischen Funktionspflasters (2 ) nach Anspruch 4 auf der Haut des Patienten, – Messen der elektromagnetischen Eigenschaften und/oder der Fluoreszenzeigenschaften des glukosebindenden Proteins (12 ) mittels des Messelements (21 ), – Drahtloses Übertragen des Messergebnisses mittels des ersten Kommunikationselements (22 ) an ein zweites Kommunikationselement (33 ) einer Auswertevorrichtung (3 ), und – Berechnen des Blutzuckerspiegels des Patienten aus dem Messergebnis und einem für diesen Patienten ermittelten Referenzwert. - Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der implantierte Sensor (
1 ) ein Sensor gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 ist und der Referenzwert bestimmt wird, indem die elektromagnetischen Eigenschaften und/oder die Fluoreszenzeigenschaften des Referenzmoleküls (13 ) mittels des Messelements (21 ) gemessen werden. - Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Blutzuckerspiegel des Patienten durch Untersuchung einer Blutprobe bestimmt wird und ein so ermittelter Blutzuckerspiegel als Referenzwert bei mehreren Durchführungen des Verfahrens verwendet wird.
- Computerprogramm, das alle Schritte eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 6 bis 8 ausführt, wenn es auf einem Rechengerät (
31 ) abläuft. - Computerprogrammprodukt mit Programmcode, der auf einem maschinenlesbaren Träger gespeichert ist, zur Durchführung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wenn das Programm auf einem Rechengerät (
31 ) ausgeführt wird.
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