KR20190020318A - 이물질 반응 및 섬유화를 감소시키기 위한 생체적합성 코팅 및 하이드로겔 - Google Patents

이물질 반응 및 섬유화를 감소시키기 위한 생체적합성 코팅 및 하이드로겔 Download PDF

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오미드 베이세
볼칸 예실유르트
아르투로 베가스
죠슈아 도로프
다니엘 쥐. 앤더슨
로버트 에스. 랭거
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메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지
더 칠드런스 메디칼 센터 코포레이션
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Abstract

세포 캡슐화, 장치 코팅 또는 이들의 조합에 대한 개선된 특성을 갖는 쌍성 이온성 폴리머 또는 생체적합성 폴리머가 기재되어 있다.
생체적합성 폴리머는 쌍성이온성 모노머, 반응성 측쇄를 갖는 모노머 및 선택적으로 다른 소수성 모노머 또는 중성 친수성 모노머를 함유한다. 쌍성 이온성 폴리머는 공유 결합을 통해 가교제와 가교 결합되어 세포의 존재하에 쌍성 이온성 하이드로겔을 형성한다. 또한 제공되는 것은 쌍성 이온성 폴리머를 제조하고 사용하는 방법이다.

Description

이물질 반응 및 섬유화를 감소시키기 위한 생체적합성 코팅 및 하이드로겔
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2016년 6월 13일자로 출원된 미국 가출원 제62/349,408호의 우선권을 주장하며, 이는 본원에 참조로서 통합된다.
연방 후원 연구 또는 개발에 관한 진술
본 발명은 국방부(Department of Defense, DOD)/의회 주도 의학연구 프로그램이 수여하는 Nos. 3-2013-178 및 W81XWH-13-1-0215와, 국립보건원(the National Institutes of Health, NIH)이 수여하는 EB000244, EB000351, DE013023, CA151884, 및 P41EB015871-27에 따른 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대해 특정 권리를 가지고 있다.
발명의 분야
본 발명은 개선된 생체 적합성 물질, 특히 이물질 반응이 감소된 이식 가능한 장치의 분야에 관한 것이다.
이물질 반응은 이식된 생의학 기기의 충실도에 영향을 미치는 면역 매개 반응이다(Anderson et al., Semin. Immunol. 20:86-100 (2008); Langer, Adv. Mater. 21:3235-3236 (2009); Ward, J. Diabetes Sci. Technol. Online 2:768-777 (2008); Harding & Reynolds, Trends Biotechnol. 32:140-146 (2014)).
이러한 장치에서 생체재료 표면의 대식세포 인식은 이러한 이물질의 섬유질 및 콜라겐성 캡슐화를 초래하는 염증 반응의 연속단계(cascade)를 개시한다(Anderson et al. (2008); Ward (2008); Harding & Reynolds (2014); Grainger, Nat. Biotechnol. 31:507-509 (2013); Williams, Biomaterials 29:2941-2953 (2008)). 이러한 캡슐화는 시간이 지남에 따라 장치 고장을 일으키고 사용자에게 불편함을 줄 수 있다(Anderson et al. (2008); Harding & Reynolds (2014); Williams (2008)).
이러한 불리한 결과는 장기 생체의학 장치 기능에 대한 이 핵심 과제를 극복하기 위해 이물질 반응을 유도하지 않는 생체 물질에 대한 비판적인 필요성을 강조한다.
이식된 생체물질에 대한 이물질의 반응은 염증 및 상처 치유 과정의 절정으로 임플란트 캡슐화를 초래한다(Anderson et al. (2008)).
이 반응의 최종 병리학적 생성물은 염증 부위에서 과도한 세포외 기질의 축적을 특징으로 하는 섬유증이며, 세포 및 교원질 침착이 장치를 숙주로부터 격리 시킴에 따라 이식가능한 의료장치의 주요 장애물이다(Anderson et al. (2008); Wick et al., Annu. Rev. Immunol. 31:107-135 (2013); Wynn & Ramalingam, Nat. Med. 18:1028-1040 (2012)).
이 장치 격리는 호스트 환경의 감지를 방해하고, 고통스러운 조직 왜곡을 유발하고, 영양분을 차단하고(생체 및 세포 구성 요소가 포함된 임플란트의 경우), 궁극적으로 장치 고장을 일으킬 수 있다. 오늘날 의료 기기 제조에 일반적으로 사용되는 재료는 이물질의 섬유질 캡슐화를 초래하는 이물질 반응을 유도한다(Langer (2009); Ward (2008); Harding & Reynolds (2014); Williams (2008); Zhang et al., Nat. Biotechnol. 31:553-556 (2013)).
이식된 장치에 대한 이물질의 반응을 극복하면 새로운 의학적 진보를 구현할 수 있는 길을 열어서 항염증 및 항섬유 성질을 가진 물질의 개발을 중요한 의학적 필요로 삼을 수 있다(Anderson et al. (2008); Langer (2009); Harding & Reynolds (2014)).
대식세포는 물질 인식의 주요 구성 요소이며 외래 물질의 표면을 적극적으로 고수한다(Anderson et al. (2008); Ward (2008); Grainger, Nat. Biotechnol. 31:507-509 (2013); Sussman et al., Ann. Biomed. Eng. 1-9 (2013) (doi:10.1007/s10439-013-0933-0)). 대식세포 포식작용에 너무 큰 물체는 대식세포의 이물질 거대 세포로의 융합을 초래하는 과정을 개시한다. 이러한 다중 핵 물질은 섬유 아세포의 모집을 유도하는 사이토 카인 및 케모카인을 분비함으로써 면역 반응을 증폭시켜 이물질을 분리하기 위해 매트릭스를 적극적으로 침착시킨다(Anderson et al. (2008); Ward (2008); Rodriguez et al., J. Biomed. Mater. Res. A 89:152-159 (2009); Hetrick et al., Biomaterials 28:4571-4580 (2007)). 이 반응은, 알기네이트, 키토산, 덱스트란, 콜라겐, 히알루론산, 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 폴리(메틸 메타크릴레이트)(PMMA), 폴리(2-하이드 록시에틸 메타크릴레이트)(PHEMA), 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 실리콘 고무, 테플론, 금, 티타늄, 실리카 및 알루미나를 포함하는, 광범위한 물리 화학적 성질을 포함하는 천연 및 합성 기원의 물질에 대해 기술되어 왔다(Ward (2008), Ratner, J. Controlled Release 78 : 211-218 (2002).
장시간 동안 숙주 이물질 반응에 저항하는 이식형 장치의 개발은 이러한 장치의 성능 및 안전성을 향상 시키는데 중요하며, 충족되지 않은 요구 사항으로 남아 있다. 따라서, 이식가능한 장치에 대한 이물질 반응을 다루는, 즉 생체 적합성을 개선시키는 임상 관련 재료의 연구는 여전히 활발한 연구의 영역이다.
따라서, 본 발명의 목적은 세포를 캡슐화하고 이식하기 위한 폴리머로서, 주입 후 더 큰 생체적합성을 가지는 폴리머를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 폴리머가 없는 상응하는 생성물과 비교하여 생성물에 유익한 효과를 부여하기 위하여 생성물의 표면을 개질하기 위한 폴리머를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 폴리머를 사용하여 세포를 캡슐화하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 폴리머를 사용하여 생성물의 표면을 개질시키는 방법을 제공하는 것이고, 여기서 개질된 생성물은 폴리머가 없는 상응하는 생성물과 비교하여 개선된 생체 적합성을 갖는다.
세포 캡슐화, 장치 코팅 또는 이들의 조합을 위한 개선된 특성을 갖는 쌍성이온 폴리머 또는 생체적합성 폴리머가 개발되어 왔다. 생체적합성 폴리머는 쌍성이온 모노머, 반응성 측쇄를 갖는 모노머 및 임의로 또 다른 소수성 모노머 또는 중성 친수성 모노머를 함유한다.
일부 실시예에서, 쌍성이온 폴리머는 선택적으로 세포의 존재하에 공유 결합을 통해 가교제로 가교 결합되어 쌍성이온 하이드로겔을 형성한다. 가교 결합이 세포의 존재 하에서 일어날 때, 쌍성이온 폴리머의 중량 평균 분자량은 세포 독성을 피하기 위해 선택된다.
또한, 반응성 측쇄를 갖는 모노머를 함유하는 쌍성이온 폴리머를 합성하고, 쌍성이온 하이드로겔을 형성하도록 공유 결합 형성을 통해 가교 결합제와 함께 쌍성이온 폴리머를 가교 결합시키는 방법이 제공된다. 일부 실시예에서, 쌍성이온 폴리머의 가교 결합은 캡슐화될 세포의 존재하에 수행된다. 일부 실시예에서, 가교 결합은 실질적으로 유기 용매가 없는 매질에서 수행된다. 일부 실시예에서, 쌍성이온 폴리머의 가교 결합은 캡슐화될 세포의 존재하에, 및 실질적으로 유기 용매가 없는 매질에서 수행된다. 바람직하게는 가교 결합 반응은 극한 온도, 독성 광 개시제의 존재 및 세포에 손상을 주는 시약의 사용을 피하면서 캡슐화될 세포의 존재 하에서 발생한다.
쌍성이온 폴리머는 세포, 코팅 바이오 물질 및 기타 의료 기기를 캡슐화하는 데 사용될 수 있다. 사용 방법은 기술되어있다. 실시예는 강화된 생체적합성 및 감소된 세포 독성을 입증한다.
도 1a 내지 도 1g는 대표적인 쌍성이온 모노머 및 쌍성이온 모노머 전구체, 및 반응성 측쇄 또는 반응성기를 갖는 측쇄를 함유하는 모노머이다. CB1, CB2 및 CB3는 이들의 대응하는 쌍성이온 모노머에 대한 전구체 모노머이다. 이들 모노머는 상응하는 쌍성이온을 얻기 위해 중합 후에 탈보호될 수 있다. M1은 또한 반응 후 자유 티올을 생성하기 위해 중합 반응 후에 탈보호된다.
도 2a-2c는 폴리머(도 2a), 구체를 제거하기 위해 개방된 몰드(도 2b), 및 몰드에서 생성된 구형 쌍성이온 하이드로겔(도 2c)을 위한 밀폐된 몰드의 사시도이다.
도 3은 PROSENSE-680TM을 이용한 대조 및 쌍성이온 하이드로겔의 생체 내 스크리닝 막대 그래프이다. 하이드로겔은 수평축 상에 표시되고 이물질 반응은 수직축 상에 도시된다.
도 4는 B6 마우스의 복강 내 공간에 14 일 동안 이식된, PEG로 형성된 하이드 겔에 비해 쌍성이온 하이드로겔 (MPC1)에 대한 이물질 반응의 막대 그래프이다. 하이드로겔은 실린더 (4 mm x 1 mm)로 성형되었다.
도 5는 랫트 섬(마우스 당 800 클러스터)을 캡슐화한 이식된 5mm 쌍성이온 구체를 갖는 STZ-C57BL / 6의 혈당 보정의 선 그래프이다.
도 6a 및 도 6b는 쌍성이온 폴리머로 알기네이트 마이크로 구의 표면을 코팅하는 공정의 개략도이다.
도 6a는 알기네이트 마이크로 구의 표면 코팅의 개략도이다.
도 6b는 티올함유 쌍성이온 공폴리머의 합성 및 구조의 개략도이다.
도 7a 및 7b는 이식된 마이크로 구체로부터 회수된 골수 세포의 막대 그래프이다. 도 7a는 이식된 알기네이트 마이크로 구로부터 회수된 골수성 세포의 양 및 이의 표면에 쌍성 이온 폴리머(폴리(메타크릴로일옥시에틸 포스포릴콜린))가 주입된 알기네이트 마이크로 구로부터 회수된 골수성 세포의 양을 나타낸다.
도 7b는 이식된 폴리스티렌 마이크로 구로부터 회수된 골수성 세포의 양 및 이의 표면에 쌍성 이온 폴리머(폴리(메타크릴로일옥시에틸 포스포릴콜린))가 주입 된 폴리스티렌 마이크로 구로부터 회수된 골수성 세포의 양을 나타낸다.
도 8a-8t는 합성된 예시적인 쌍성이온성 폴리머를 나타낸다.
I. 정의
"유익한 효과", 여기서 사용되는 바와 같이, 원하는 모든 효과를 말한다. 여기서 개시된 내용에서, 유익한 효과는 낮은 이물 반응, 적은 세포 독성으로 측정 된 개선된 생체적합성 및 감소된 면역 반응 또는 반응을 포함한다.
본원에서 사용된 "생체 적합성(biocompatible)"은 본래의 세포, 조직 또는 기관, 또는 세포, 조직 또는 세포, 물질이나 개체로 도입된 기관에 유의한 염증 반응, 면역원성 또는 세포 독성을 유도하지 않으면서 생물체에 도입될 때 원하는 기능을 수행하는 물질 또는 개체를 의미한다. 예를 들어, 생체 적합성 생성물은 본래의 세포, 조직 또는 기관에 유의한 염증 반응, 면역원성 또는 세포 독성을 유도하지 않으면서 유기체에 도입될 때 원하는 기능을 수행하는 생성물이다.
본원에서 사용되는 생체 적합성은 다음 생체내 생체 적합성 분석을 사용하여 정량화될 수 있다. 물질 또는 제품은 면역계 반응과 관련된 생체 적합성 시험에서 반응의 50 %, 45 %, 40 %, 35 %, 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 8 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 % 또는 1 % 이하로, 시험물질 또는 제품과 동일한 물질 또는 제품으로 제조된 동일한 생체 적합성 시험에서 시험 재료 또는 제품상이 표면 개질이 없는 것을 제외한 물질 또는 생성물은 생체 적합성으로 고려된다.
유용한 생체 적합성 검사의 예로는 세포 배양에서의 세포 독성 측정, 이식 후 염증 반응(예: 카텝신 활동의 형광 검출) 및 임플란트에 모집된 면역계 세포 (예: 대식세포 및 호중구)를 들 수 있다.
본원에서 사용된 "캡슐"은 하나 이상의 폴리머 쉘(shell)로 둘러싸인 가교 결합된 하이드로겔 코어를 갖는 가교 결합된 하이드로겔로 형성된 약 150 ㎛ 내지 약 5 ㎝의 평균 직경을 갖는 입자를 의미하며, 하나 이상의 가교 결합된 하이드로겔 층을 가지며, 가교 결합된 하이드로겔 코팅 또는 세포 캡슐화를 갖는다. 캡슐은 가교 결합된 하이드로겔에 분산된 하나 이상의 세포를 함유 할 수 있으며, 이에 의해 세포를 "캡슐화"한다. 본원에서 "캡슐"이란 용어는 문맥상 다르게 지시하지 않는 한 마이크로 캡슐을 지칭하고 포함한다. 바람직한 캡슐은 약 150㎛ 내지 약 30mm의 평균 직경을 갖는다. 바람직하게는, 캡슐은 약 5mm의 평균 직경을 갖는다.
본원에 사용된 "마이크로 캡슐" 및 "마이크로 겔"은 약 150 ㎛ 내지 약 1000 ㎛ (평균값 포함)의 평균 직경을 갖는 입자 또는 캡슐을 지칭하기 위해 상호 교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 "생물학적 물질" 및 "생체적합 물질"은 조직, 세포, 단백질, 핵산 분자, 당 및 다당류, 지질 및 이들의 조합과 같은 생물학적 미세 분자를 포함하는 임의의 생물학적 물질을 의미한다. 예를 들어 효소, 수용체, 분비 단백질, 구조 및 신호 단백질, 호르몬 및 리간드를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "코팅"은 임의의 일시적, 반영구적 또는 영구적 인 층, 피복 또는 표면을 의미한다. 코팅은 가스, 증기, 액체, 페이스트, 반고체 또는 고체로 도포될 수 있다. 또한 코팅은 액체로 도포되어 경질 코팅으로 응고될 수 있다. 유연성은 유연성을 수용하기 위해 코팅으로 설계될 수 있다. 팽창 또는 수축을 방지할 수 있다.
본 문서에서 사용된 "해당 제품" 및 "유사한 제품"은 실제 또는 가능한 한 참조 제품과 동일한 구성, 구조 및 구성을 가진 제품을 의미한다. "상응하는" 및 "유사한"이라는 용어는 여기에 설명된 제품 또는 기타 자료의 특정 또는 하위 그룹과 동일한 의미로 사용될 수 있다. 예를 들어, "유사한 표면 변형"은 실제 또는 가능한 한 기준 조성 수정과 동일한 조성, 구조 및 구성을 갖는 표면 변형을 지칭한다.
본 문서에서 사용된 "대조군 대응 제품" 및 "대조군 유사 제품"은 하나 이상의 지정된 매개 변수를 제외하고는 참조용 제품과 동일한 구성, 구조 및 구성을 실질적으로 또는 가능한 한 많이 가진 제품을 의미한다. 예를 들어, 화학적으로 변형된 제품에 대한 화학적 변형이 없는 대조군 제품은 화학적으로 변형된 제품을 제외하고는, 실제적 또는 가능한 한 동일한 조성, 구조 및 기준 생성물과 동일한 제품을 의미한다. 일반적으로, 화학적 변형 이전의 생성물은 화학적으로 변형된 생성물에 상응하는 대조군을 구성한다. 여기에 설명된 제품 또는 기타 자료의 특정 또는 하위 그룹과 동일한 의미로 "대조군 대응" 및 "대조군 유사"라는 용어를 사용할 수 있다. 예를 들어, "유사한 표면 수정 대조군"은 하나 이상의 특정 매개 변수를 제외하고는 기준 표면 변형과 동일한 구성, 구조 및 구성을 실제 또는 가능한 한 최대로 갖는 표면 수정을 나타낸다. 참조 구성 요소와 관련하여 "대조군 대응" 또는 "대조군 유사"된 구성 요소는 독립 변수의 효과를 평가하는 분석에서 대조군으로 유용한다.
본 명세서에서 사용된 "이물질 반응"은 단백질 흡착, 면역 세포에 의한 침윤 또는 섬유증을 포함할 수 있는 조직 내의 이물질의 존재에 대한 생물학적 조직의 면역학적 반응을 의미한다.
"친수성"은 유기 용매와 비교하여 물에 대한 친화도가 크고 용해도가 큰 분자를 의미한다. 화합물의 친수성은 물(또는 완충 수용액)과 옥탄올, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 또는 메틸 3차- 부틸 에테르와 같은 수 - 비 혼화 유기 용매 사이의 분배 계수를 측정함으로써 정량화될 수 있다. 평형 후에 화합물의보다 큰 농도가 유기 용매보다 물에 존재한다면, 분자는 친수성으로 간주된다.
"소수성"은 물에 비해 유기 용매에 대해보다 큰 친화성 또는 용해도를 갖는 분자를 의미한다. 화합물의 소수성은 물(또는 완충된 수용액)과 옥탄올, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 또는 메틸 tert- 부틸 에테르와 같은 물-비혼화 성 유기 용매 사이의 분배 계수를 측정함으로써 정량화될 수 있다. 평형 후에 화합물의 더 큰 농도가 물보다 유기 용매에 존재한다면, 분자는 소수성으로 간주된다.
본 명세서에서 사용된 "하이드로겔"은 폴리머 분자가 물(또는 수용액)내부 또는 분산된 상을 형성하는, 외부 또는 분산 상에 있고, 미세한 분산된 반고체 상태의 폴리머 분자 집합체를 지칭하며, 일반적으로, 하이드로겔은 수용액의 90 중량 % 이상이다.
본 명세서에서 사용되는 "이식(implanting)"은 제품 또는 재료의 대상자의 신체 내로의 삽입 또는 이식을 의미한다.
"중성(Neutral)"은 모노머 또는 모노머 단위 내의 다른 원자에 공유 결합된 하전 그룹을 함유하지 않는 폴리머 내의 모노머 또는 모노머 단위를 의미한다.
"약학적으로 허용되는 부형제"는 투여되는 대상에게 생리학적으로 허용 가능하고 투여되는 화합물의 치료학적 특성을 보존하는 담체를 의미한다. 하나의 예시적인 약학적으로 허용되는 부형제는 생리 식염수이다. 기타 생리적으로 허용되는 부형제 및 그 제제는 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어, "Remington : The Science and Practice of Pharmacy"(20th, AR Gennaro, 2000, Lippincott Williams & Wilkins).
"반응성 측쇄"는 다른 유기 작용기와 반응하여 공유 결합을 형성하는 유기 작용기를 함유하는 폴리머 내의 모노머 또는 모노머 단위의 펜던트 기(pendant group)를 의미한다.
본원에서 개시된 제품의 문맥에서 사용되는 "표면 변형" 및 관련 용어는 제품 표면의 화학적 변형을 의미한다. 일반적으로, 이러한 표면 개질은 제품의 표면 물질에 화합물을 직접 부착, 커플 링 또는 접착시킴으로써 이루어진다. 바람직하게는, 표면 개질은 하나 이상의 개시된 화합물에 의한 개질을 포함한다. 개시된 제품의 문맥에서 본 명세서에 정의된 바와 같은 표면 변형은 임의의 시간 및 임의의 방식으로 수행될 수 있으며, 예를 들어, 생성물 또는 물질이 변형될 때 생성물 또는 물질의 변형된 형태의 합성 또는 생산, 최종 생성물 또는 물질이 형성된 후, 또는 그 사이의 임의의 시간에 화학적 변형의 첨가. 달리 명시 적으로 및 명시 적으로 제공된 경우를 제외하고, "표면 개질"이란 용어는 구조가 어떻게 형성되었는지에 관계없이 구조적 특성을 지칭하며, 구조는 임의의 특정 방법에 의해 제조된 구조에 국한되지 않는다.
일부 실시예에서, 생성물을 변형시키는 모이어티 또는 화합물은 생성물의 표면 상에 존재할 수 있고, 제품의 다른 곳, 예를 들어 내부 또는 내부 표면 상에 존재하지 않거나 현저한 양으로 존재하지 않는다. 일부 실시예에서, 모이어티 또는 화합물의 적어도 50, 60, 70, 80, 90, 95 또는 99 %는 생성물의 표면 상에 존재한다. 일부 실시예에서, 모이어티 또는 화합물(예를 들어, 본원에 기재된 모이어티 또는 화합물)은 제품 표면의 외면 상에 존재하며, 제품의 다른 곳, 예를 들면 내부 또는 내부 표면에 존재하지 않거나 현저히 존재하지 않는다. 일부 실시예에서, 모이어티 또는 화합물의 50, 60, 70, 80, 90, 95 또는 99 %는 생성물 표면의 외부 표면 상에 존재한다.
본 명세서에서 본 명세서에서 사용되는 "표면"은 제품의 경계를 지칭한다. 표면은 내부 표면(예컨대, 중공의 제품의 내부 경계)또는 외부 또는 외부 경계 또는 제품 일 수 있다. 일반적으로, 제품의 표면은 제품과 위상 상 동형 인 3 차원 입체의 이상화된 표면에 해당한다. 표면은 외부 표면 또는 내부 표면 일 수 있다. 외부 표면은 제품 또는 장치의 최외층을 형성한다. 내부 표면은 튜브의 내부 공동과 같은 제품 또는 장치의 내부 공동을 둘러싸고 있다. 예를 들어, 튜브의 외부 표면과 튜브의 내부 표면은 모두 튜브 표면의 일부이다. 그러나 폐쇄된 끝이 있는 튜브와 같이 외부 표면과 위상 적으로 통신하지 않는 제품의 내부 표면은 제품의 표면으로 제외될 수 있다. 일부 실시예에서, 생성물의 외부 표면은 화학적으로 변형되고, 예를 들어 면역 시스템 성분과 접촉할 수 있는 표면 일 수 있다. 제품이 다공성이거나 평균(이상적 또는 표면)에 구멍이 있는 일부 실시예에서, 제품의 평균 표면에서의 개구가 1μm보다 작은 경우, 통로 및 구멍의 내부면은 제품 표면의 일부로 간주되지 않는다.
본원에 사용된 "실질적" 및 "실질적으로"는 95 % 내지 100 %의 양, 96 % 내지 100 % 포함하는 양, 97 %, 100 % 포함하는 양, 98 % 100 % 포함하는 양, 또는 99 %, 100 % 포함하는 양을 특정한다.
"쌍성이온", "쌍성 이온성" 및 "쌍성 이온성 모노머"는 하나 이상의 양이온 그룹 및 하나 이상의 음이온 그룹을 함유하는 화합물 또는 폴리머 내의 모노머 또는 모노머 단위를 지칭하기 위해 상호 교환적으로 사용된다. 일반적으로, 양이온 및 음이온 그룹의 전하가 균형을 이루므로 순수 전하가 0 인 모노머가 생성된다. 그러나, 양이온 및 음이온 그룹의 전하가 균형을 이루어야 할 필요는 없다.
"쌍성 이온성 폴리머"는 적어도 쌍성 이온성 모노머, 상이한 모노머 단위 상에 쌍성 이온성 및 음이온성 그룹을 갖는 모노머, 또는 이들의 조합을 함유하는 폴리머를 의미한다. 쌍성 이온성 폴리머는 랜덤 공폴리머, 블록 공폴리머 또는 이들의 조합일 수 있다.
"생체적합성 고분자"는 "쌍성 이온성 고분자"와 같은 의미로 사용된다.
"쌍성 이온 하이드로겔"은 쌍성 이온을 포함하는 하이드로겔을 의미한다. "생체적합성 하이드로겔"은 "쌍성 하이드로겔"과 같은 의미로 사용된다.
본원에 사용된 "치환된"은 본원에 기재된 화합물 또는 관능기의 모든 허용 가능한 치환기를 나타낸다. 가장 넓은 의미에서, 허용 가능한 치환체는 유기 화합물의 비 시클릭 및 시클릭, 분지 및 비 분지, 카보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비 방향족 치환체를 포함한다. 예시적인 치환기는 임의의 수의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 14 개의 탄소 원자를 함유하고, 산소, 황 또는 질소 그룹과 같은 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하는 할로겐, 히드록 실기 또는 임의의 다른 유기 그룹을 포함 하나 이에 한정되지는 않는다. 선형, 분 지형 또는 시클릭 구조 형식으로 제공된다. 대표적인 치환체는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 페닐, 치환된 페닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록실, 알콕시, 치환된 알콕시, 페녹시, 치환된 페녹시, 아로마, 치환된 아실옥시, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 페닐티오, 치환된 페닐티오, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 시아노, 이소시아노, 치환된 아이소사이아노, 카르보닐, 치환된 카르보닐, 카르복실, 치환된 카르복실, 아미노, 치환된 아미노, 아미도, 치환된 아미도, 술포닐, 치환된 술포닐, 술폰산, 포스포릴, 치환된 포스포릴, 포스포닐, 치환된 포스포닐, 폴리아릴, 치환된 폴리아릴, C3-C20시클릭, 치환된 C3-C20시클릭, 헤테로 시클릭, 치환된 헤테로 시클릭, 아미노산, 폴리 (락트산 - 글리콜산), 폴리 펩타이드, 및 폴리펩티드 그룹을 포함한다.
질소와 같은 헤테로 원자는 헤테로 원자의 원자가를 만족시키는 수소 치환체 및/또는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용 가능한 치환기를 가질 수 있다. "치환" 또는 "치환된"은 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물, 즉 자발적으로 겪지 않는 화합물을 생성함을 암시적으로 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 "아릴"은 C5-C26-원 방향족, 융합된 방향족, 융합된 헤테로시클릭 또는 이중 고리 시스템을 나타낸다. 본원에 사용된 바와 같이, 광범위하게 정의된 "아릴"은 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 14-, 18-및 24-원 단일 고리 방향족 그룹, 예를 들어 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌, 크리센, 피렌, 코안눌렌, 코로넨 등을 포함한다.
"아릴"은 2 개 이상의 탄소가 두 개의 인접한 고리(즉, "융합된 고리")에 공통인 2 개 이상의 고리를 갖는 다환식 고리 시스템을 포함하며, 고리 중 하나 이상은 방향족이며, 또는 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로사이클 일 수 있다.
"치환된 아릴"이란 용어는 아릴기를 의미하고, 하나 이상의 방향족 고리상의 하나 이상의 수소 원자가, 할로겐, 아지드, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐(케톤, 알데히드, 카르복실, 알콕시 카르보닐, 포르밀 또는 아실), 실릴, 에테르, 에스테르, 티오카르보닐(티오에스테르, 티오아세테이트 또는 티오포르메이트와 같은), 알콕시, 포스포릴, 포스페이트, 포스피네이트, 아미노(또는 4중화된 아미노), 아미도, 아미딘, 이민, 사이노, 니트로, 아지도, 술피딜, 이미노, 알킬티오, 술페이트, 술포네이트, 술파모일, 술포아미도, 솔포닐, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 할로알킬(CF3, -CH2-CF3, -CCl3), -CN, 아릴, 헤테로아릴 및 이들의 조합의 하나 이상을 포함하는 치환기로 치환된다.
"헤테로사이클", "헤테로시클릭" 및 "헤테로사이클릴"은 상호 교환적으로 사용되며, 3 내지 10 개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 6 개의 고리 원자를 함유하는, 모노시클릭 또는 바이 시클릭 고리의 고리 탄소 또는 질소 원자를 통해 부착된 시클릭 라디칼을 말하고, 탄소 및 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하고, 각각은 비과산화물 산소, 술퍼, 및 N(Y)로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서, Y가 존재하지 않거나 또는 H, O, C1-C10 알킬, 페닐 또는 벤질 및 선택적으로 1-3 이중결합을 선택적으로 포함하고, 하나 이상의 치환기로 치환된다.
헤테로사이클릴은 정의에 의해 헤테로아릴과 구별된다. 헤테로사이클의 예는, 피페라지닐, 피페리딘, 피페리디닐, 4-피페리딘일, 디하이드로푸로[2,3-b]모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딘, 피페리디닐, 4-피페리딘일, 피페로닐, 피라닐, 2H-피롤릴, 4H-퀴놀리닐, 퀴누클리딘일, 테트라 하이드로푸라닐, 6H-1,2,5- 티아디아지닐를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 헤테로사이클릭 기는 알킬 및 아릴에 대해 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수있다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 방향족 고리 구조상의 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로 원자로 치환된 C5-C26-원 방향족, 융합된 방향족,이 방향족 고리 계 또는 이들의 조합을 의미한다. 적합한 헤테로 원자는 산소, 황 및 질소를 포함 하나 이에 한정되지 않는다. 본원에서 광범위하게 정의된 "헤테로아릴"은 5 원, 6 원, 7 원, 8 원, 9 원, 10 원, 14 원, 18 원 및 24 원 단일 고리 방향족기를 포함하며, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등 4 개의 헤테로 원자를 포함한다. 헤테로아릴기는 또한 "아릴 헤테로사이클" 또는 "헤테로 방향족"으로 지칭될 수 있다. "헤테로아릴"은 2 개 이상의 탄소가 두 개의 인접한 고리(즉, "융합된 고리")에 공통인 2 개 이상의 고리를 갖는 다환 고리 시스템을 추가로 포함하며, 여기서 고리 중 하나 이상은 다른 방향족 고리이거나 고리는 시클로알킬, 시클로 알케닐, 시클로 알키닐, 아릴, 헤테로사이클 또는 이들의 조합일 수 있다. 헤테로아릴 고리의 예로는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오프라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4H 카르바졸릴, 카르보닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐인돌릴, 인돌리닐, 3H-인돌릴, 이소티오닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸일, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 1H-인돌릴, 1H-인돌릴, 1H-인돌릴, , 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사 디아졸일, 1,2,5-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥신돌릴 , 피리미디닐, 페난트리딘, 페난트레닐, 페나지닐, 페노티닐, 페노바티닐, 페녹시아닐, 프탈라지닐, 프테리딘, 퓨닐리닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살린일, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸일, 1,2,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티졸릴, 티에노옥사닐, 티에노이미다졸릴, 티오페닐 및 크산틴 일 수 있다. 하나 이상의 고리는 "치환된 헤테로아릴"에 대해하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "치환된 헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로 방향족 고리상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐, 아지드, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐(케톤, 알데히드, 카르복실, 알콕시 카르보닐, 포르밀 또는 아실), 실릴, 에테르, 에스테르, 티오카르보닐(티오에스테르, 티오아세테이트 또는 티오포르메이트와 같은), 알콕시, 포스포릴술파모일, 술포닐, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 할로알킬(예를 들어, (C1-C6)알콕시,할로알콕시, CF3, CH2-CF3, -CCl3), -CN, 아릴, 헤테로아릴 및 이들의 조합로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 "알킬"은 직쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹, 분지 쇄 알킬, 사이클로 알킬(지환족), 알킬 치환된 사이클로 알킬 그룹 및 사이클로 알킬 치환된 알킬을 포함하는 포화 지방족 그룹의 라디칼을 나타낸다. 바람직한 실시예에서, 직쇄 또는 분지 쇄 알킬은 그 주쇄에 30 이하의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C30, 분지 쇄의 경우 C3-C30), 바람직하게는 20 이하, 보다 바람직하게는 15 이하 바람직하게는 10 이하이다. 마찬가지로, 바람직한 시클로알킬은 고리 구조 중에 3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지며, 보다 바람직하게는 고리 구조 중에 5, 6 또는 7 개의 탄소를 갖는다. 명세서, 실시예 및 청구의 범위 전반에 걸쳐 사용된 용어 "알킬"(또는 "저급 알킬")은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬"모두를 포함하는 것으로 의도되며, 후자는 하나 이상의 치환기를 갖는 알킬 모이어티 이러한 치환기는할로겐, 히드록실, 카르보닐(카르복시, 알콕시 카르보닐, 포르밀 또는 아실), 티오카르보닐(예컨대, 티오에스테르, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 술프하이드릴, 알킬티오, 술페이트, 술포네이트, 술파모일, 술폰 아미도, 술포닐, 헤테로사이클릴, 아랄킬, 또는 방향족 또는 헤테로 방향족 모이어티 일 수 있다.
탄소의 수가 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용된 "저급 알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미하지만, 그 주쇄 구조에 1 내지 10 개의 탄소, 보다 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는다. 유사하게, "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 유사한 사슬 길이를 갖는다. 본원 전체에 걸쳐, 바람직한 알킬기는 저급 알킬이다. 바람직한 실시예에서, 알킬로 본원에서 명명된 치환체는 저급 알킬이다.
"알킬"은 헤테로 알킬뿐만 아니라 탄화수소 라디칼의 하나 이상의 탄소 원자에 하나 이상의 치환을 포함한다. 적합한 치환체는할로겐, 예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드; 히드록실; -NRR'(여기서, R 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고, 질소 원자는 임의로 4급화 됨); -SR(여기서, R은 수소, 알킬 또는 아릴 임); -CN; -NO2; -COOH; 카르복실레이트; -COR, -COOR 또는 CON(R)2이고, 여기서 R은 수소, 알킬 또는 아릴이고; 실릴, 에테르, 술포닐, 술폰 아미도, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로 방향족 모이어티, 할로알킬(예: -CF3, CH2-CF3, -CCl3); -CN; -NCOCOCH2CH2; -NCOCOCHCH; -NCS; 및 이들의 조합을 포함한다.
적절한 경우, 탄화수소 사슬에서 치환된 모이어티가 그 자체로 치환될 수 있다는 것은 당업자에게 이해될 것이다. 예를 들어, 치환된 알킬의 치환체는할로겐, 하이드록시, 니트로, 티올, 아미노, 아지도, 이미노, 아미도, 포스포릴(포스포네이트 및 포스피네이트 포함), 술포닐(술페이트, 술폰 아미도, 술파모일 및 술포네이트 포함)알킬티오, 카르보닐(케톤, 알데히드, 카르복실레이트 및 에스테르 포함), 할로알킬, -CN 등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 사이클로 알킬은 동일한 방식으로 치환될 수 있다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 길이 및 가능한 치환기가 상기 기재된 알킬과 유사하지만, 각각 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족기를 의미한다.
용어 "치환된 알케닐"은 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 상에 하나 이상의 수소 원자를 치환하는 하나 이상의 치환기를 갖는 알케닐 모이어티를 나타낸다. 상기 치환체는할로겐, 아지드, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 카르보닐(카르복시, 알콕시 카르보닐, 포르밀 또는 아실), 실릴, 에테르, 에스테르, 티오카르보닐 아미도, 아미딘, 시아노, 니트로, 아지도, 술프하이드릴, 알킬티오, 술페이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포닐, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 할로알킬, -CN, 아릴, 헤테로아릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "치환된 알키닐"은 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 상에 하나 이상의 수소 원자를 치환하는 하나 이상의 치환기를 갖는 알키닐 모이어티를 나타낸다. 상기 치환체는할로겐, 아지드, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 카르보닐(카르복시, 알콕시 카르보닐, 포르밀 또는 아실), 실릴, 에테르, 에스테르, 티오카르보닐 아미도, 아미딘, 시아노, 니트로, 아지도, 술프하이드릴, 알킬티오, 술페이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포닐, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 할로알킬, -CN, 아릴, 헤테로아릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "페닐"은 당업계에 공지되어 있으며, 방향족 모이어티 -C6H5, 즉 하나의 수소 원자가없는 벤젠 고리를 의미한다.
용어 "치환된 페닐"은 페닐고리의 하나 이상의 탄소 상에 하나 이상의 수소 원자를 치환하는 하나 이상의 치환체를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 페닐기를 지칭한다. 상기 치환체는할로겐, 아지드, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 카르보닐(카르복시, 알콕시 카르보닐, 포르밀 또는 아실), 실릴, 에테르, 에스테르, 티오카르보닐 아미도, 아미딘, 시아노, 니트로, 아지도, 술프하이드릴, 알킬티오, 술페이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포닐, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 할로알킬, -CN, 아릴, 헤테로아릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 "아미노" 및 "아민"은 당업계에서 인정되고 치환 및 비치환된 아민, 예를 들어 아래 일반식으로 표현될 수 있는 모이어티를 지칭한다:
Figure pct00001
상기 식에서, R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보닐, -(CH2)m-R''' 또는 R 및 R'는 이들이 부착된 N 원자와 함께 고리 구조 중에 3 내지 14 개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성하고; R'''는 히드록시기, 치환 또는 비치환의 카르보닐기, 아릴기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 복 수 환 또는 폴리사이클을 나타낸다. 바람직한 실시예에서, R 및 R'중 단지 하나는 카르보닐일 수 있으며, 예를 들어 R 및 R'는 질소와 함께 이미드를 형성하지 않는다. 바람직한 실시예에서, R 및 R'(및 선택적으로 R")는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 또는 -(CH2)m-R"을 나타낸다. 따라서, 본원에서 사용된 용어 '알킬아민'은 이에 결합된 치환 또는 비치환된 알킬(즉, R, R'또는 R"중 적어도 하나는 알킬기 임)을 갖는 상기 정의된 바와 같은 아민기를 의미한다.
본원에서 사용된 "카르보닐"은 당업계에 공지되어 있으며 일반 식으로 표시될 수 있는 모이어티를 포함한다:
Figure pct00002
X는 결합, 또는 산소 또는 황을 나타내고, R은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴 R'는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)m-R" 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 아릴 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 -(CH2)m-R"; R"는 히드록시기, 치환 또는 비치환된 카르보닐기, 아릴, 시클로알킬 고리, 시클로 알케닐 고리, 헤테로 환 또는 다중 고리를 나타내고; m은 0 또는 1 내지 8 범위의 정수이다. X가 산소이고 R이 상기 정의된 바와 같은 경우, 모이어티는 또한 카르복실기로 지칭된다. X가 산소이고 R이 수소 인 경우, 상기 화학식은 '카르복실 산'을 나타낸다. X가 산소이고 R'가 수소 인 경우, 상기 화학식은 포름산 염을 나타낸다. X가 산소이고 R 또는 R'이 수소가 아닌 경우, 상기 화학식은 "에스테르"를 나타낸다. 일반적으로, 상기 화학식의 산소 원자가 황 원자로 치환되는 경우, 상기 화학식은 '티오카르보닐'기를 나타낸다. X가 황이고 R 또는 R'이 수소가 아닌 경우, 상기 화학식은'티오에스테르 '를 나타낸다. X가 황이고 R이 수소 인 경우, 상기 화학식은 티오 카르복실 산을 나타낸다. X가 황이고 R'가 수소 인 경우, X가 결합이고 R이 수소가 아닌 경우, 상기 화학식은 케톤을 나타낸다. X가 결합이고 R이 수소 인 경우, 상기 화학식은 '알데히드'를 나타낸다.
용어 "치환된 카르보닐"은 상기 정의된 바와 같은 카르보닐을 나타내며, 여기서 아래 모이어티가 부착된 R, R'의 하나 이상의 수소 원자는,
각각 독립적으로 치환된다. 상기 치환체는 할로겐, 아지드, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 카르보닐(카르복시, 알콕시 카르보닐, 포르밀 또는 아실), 실릴, 에테르, 에스테르, 티오카르보닐 아미도, 아미딘, 시아노, 니트로, 아지도, 술프하이드릴, 알킬티오, 술페이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포닐, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 할로알킬, -CN, 아릴, 헤테로아릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "카르복실"은 아래 화학식으로 정의되고,
Figure pct00004
,
화학식 -RivCOOH에 의해보다 구체적으로 정의된다. Riv는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 인 바람직한 실시예에서, 직쇄 또는 분지 쇄 알킬, 알케닐 및 알키닐은 그 주쇄에 30 이하의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, 직쇄 알킬에 대해서는 C1-C30, 분지 쇄 알킬에 대해서는 C3-C30, 직쇄에 대해서는 C2-분지 쇄 알케닐 및 알키닐에 대한 C3-C30), 바람직하게는 20 이하, 더욱 바람직하게는 15 이하, 가장 바람직하게는 10 이하이다. 마찬가지로, 바람직한 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 고리 구조 내에 3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지며, 보다 바람직하게는 고리 구조에 5, 6 또는 7 개의 탄소를 갖는다.
용어 "치환된 카르복시"는 앞서 정의된 바와 같이 Riv에서 하나 이상의 수소 원자가 치환된 카르복시를 나타낸다. 상기 치환체는할로겐, 아지드, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 카르보닐(카르복시, 알콕시 카르보닐, 포르밀 또는 아실), 실릴, 에테르, 에스테르, 티오카르보닐 아미도, 아미딘, 시아노, 니트로, 아지도, 술프하이드릴, 알킬티오, 술페이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포닐, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 할로알킬, -CN, 아릴, 헤테로아릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 "헤테로 알킬"은 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지 쇄 또는 시클릭 탄소-함유 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미한다. 적합한 헤테로 원자는 O, N, Si, P 및 S를 포함하되, 질소, 인 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 헤테로 원자는 임의로 4 급화된다.
포화 탄화수소 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소 프로필, n-부틸, t-부틸, 이소 부틸, sec-부틸, 시클로 헥실,(시클로 헥실)메틸, 시클로 프로필 메틸 및 동족체 및 이성질체가 포함 되나, 예를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸이다. 불포화된 알킬기의 예로는 비닐, 2-프로 페닐, 크로 틸, 2-이소 펜 테닐, 2-(부타 디에 닐), 2,4-펜타 디에 닐, 3-(1,4-펜타 디에 닐),에 티닐, 1-및 3-프로피 닐 및 3-부티 닐이다.
"알콕시" 또는 "알콕시", "아로이" 또는 "아릴옥시"라는 용어는 일반적으로 화학식 -ORv에 의해 나타내지는 화합물을 기술하며, 여기서 Rv는 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴 헤테로사이클로 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴 알킬, 헤테로 알킬, 알킬아릴, 알킬 헤테로아릴이다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시" 또는 "알콕시"는 산소 라디칼이 부착된 알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 알콕 실기는 메 톡시,에 톡시, 프로필 옥시, tert-부 톡시 등을 포함한다. "에테르"는 산소에 의해 공유 결합된 2 개의 탄화수소이다. 따라서, 알킬을 에테르로 만드는 알킬의 치환기는 -O-알킬, -O-알케닐 및 -O-알키닐 중 하나에 의해 나타낼 수 있는 것과 같은 알콕시이거나 유사하다. 용어 알콕시는 원자가가 허용하는 한, 탄소 원자 중 하나 이상에 부착된 산소 라디칼을 갖는 사이클로 알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로 알 켄일, 헤테로사이클 알 켄일 및 아릴 알킬을 또한 포함한다.
용어 "치환된 알콕시"는 알콕시 주쇄의 하나 이상의 탄소 상에 하나 이상의 수소 원자를 치환하는 하나 이상의 치환체를 갖는 알콕시기를 나타낸다. 상기 치환체는할로겐, 아지드, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 카르보닐(카르복시, 알콕시 카르보닐, 포르밀 또는 아실), 실릴, 에테르, 에스테르, 티오카르보닐 아미도, 아미딘, 시아노, 니트로, 아지도, 술프하이드릴, 알킬티오, 술페이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포닐, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 할로알킬, -CN, 아릴, 헤테로아릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "페녹시"는 당업계에 공지되어 있고, Rv가(즉, -O-C6H5)인 화학식 -ORv의 화합물을 의미한다. 당업자는 페녹시가 아실옥시(aroxy genus)의 종이라는 것을 인식한다.
용어 "치환된 페녹시"는 페닐 환의 하나 이상의 탄소 상에 하나 이상의 수소 원자를 치환하는 하나 이상의 치환기를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 페녹시기를 지칭한다. 상기 치환체는할로겐, 아지드, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 카르보닐(카르복시, 알콕시 카르보닐, 포르밀 또는 아실), 실릴, 에테르, 에스테르, 티오카르보닐 아미도, 아미딘, 시아노, 니트로, 아지도, 술프하이드릴, 알킬티오, 술페이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포닐, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 할로알킬, -CN, 아릴, 헤테로아릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 상호 교환적으로 사용되는 용어 "아로 싸이" 및 "아릴옥시"는 -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴로 나타내어지며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 본원에서 정의된 바와 같다.
본원에서 상호 교환적으로 사용되는 용어 "치환된 아로 싸" 및 "치환된 아릴옥시"는 아릴 및 헤테로아릴의 하나 이상의 고리 원자상에서 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 하나 이상의 치환기를 갖는 -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴을 나타낸다 을 의미한다. 상기 치환체는할로겐, 아지드, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 카르보닐(카르복시, 알콕시 카르보닐, 포르밀 또는 아실), 실릴, 에테르, 에스테르, 티오카르보닐 아미도, 아미딘, 시아노, 니트로, 아지도, 술프하이드릴, 알킬티오, 술페이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포닐, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 할로알킬, -CN, 아릴, 헤테로아릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"알킬티오"라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 유황 라디칼이 부착된 알킬기를 의미한다. "알킬티오" 모이어티는 -S-알킬로 표시된다. 대표적인 알킬티오 그룹은 메틸티오, 에틸티오 등을 포함한다. 용어 "알킬티오"는 또한 거기에 부착된 황 라디칼을 갖는 시클로알킬기를 포함한다.
용어 "치환된 알킬티오"는 알킬티오 백본의 하나 이상의 탄소 원자상에서 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 하나 이상의 치환기를 갖는 알킬티오기를 나타낸다. 상기 치환체는할로겐, 아지드, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 카르보닐(카르복시, 알콕시 카르보닐, 포르밀 또는 아실), 실릴, 에테르, 에스테르, 티오카르보닐 아미도, 아미딘, 시아노, 니트로, 아지도, 술프하이드릴, 알킬티오, 술페이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포닐, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 할로알킬, -CN, 아릴, 헤테로아릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "페닐 티오"는 당업계에 공지되어 있고, -S-C6H5, 즉 황 원자에 부착된 페닐기를 나타낸다.
용어 "치환된 페닐 티오"는 페닐 고리의 하나 이상의 탄소 상에 수소를 치환하는 하나 이상의 치환체를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 페닐 티오기를 말한다. 상기 치환체는할로겐, 아지드, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 카르보닐(카르복시, 알콕시 카르보닐, 포르밀 또는 아실), 실릴, 에테르, 에스테르, 티오카르보닐 아미도, 아미딘, 시아노, 니트로, 아지도, 술프하이드릴, 알킬티오, 술페이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포닐, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 할로알킬, -CN, 아릴, 헤테로아릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"아릴티오"는 본원에 정의된 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴이 -S-아릴 또는 -S-헤테로아릴이기를 지칭한다.
용어 "치환된 아릴티오"는 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 고리 원자상의 수소 원자를 대체하는 하나 이상의 치환기를 갖는 -S-아릴 또는 -S-헤테로아릴을 나타낸다. 상기 치환체는할로겐, 아지드, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 카르보닐(카르복시, 알콕시 카르보닐, 포르밀 또는 아실), 실릴, 에테르, 에스테르, 티오카르보닐 아미도, 아미딘, 시아노, 니트로, 아지도, 술프하이드릴, 알킬티오, 술페이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포닐, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 할로알킬, -CN, 아릴, 헤테로아릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 "아릴 알킬"은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이기로 치환된 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용된 "알킬아릴"은 치환 또는 비치환된 알킬기로 치환된 아릴기(예를 들어, 방향족 또는 헤테로 방향족 기)를 의미한다.
용어 "아미드" 또는 "아미도"는 상호 교환적으로 사용되며, "비치환된 아미도" 및 "치환 아미도"를 지칭하며, 아래 일반 식으로 표시되며:
Figure pct00005
E는 부재 또는 E가 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴이고, R 및 R'는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알 켄일, 치환 또는 비치환된 알킨 일, 치환 또는 비치환된 카르보닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)m -R" '또는 이들이 부착된 N 원자와 함께 R 및 R'는 3 내지 14 고리 구조의 원자; R'''는 히드록시기, 치환 또는 비치환의 카르보닐기, 아릴기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기,헤테로사이클 또는 폴리사이클을 나타낸다. 바람직한 실시예에서, R 및 R'중 단지 하나는 카르보닐일 수 있으며, 예를 들어 R 및 R'는 질소와 함께 이미드를 형성하지 않는다. 바람직한 실시예에서, R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐 또는 (CH2)m-R"를 나타낸다. E가 산소 일 때, 카르 바 메이트가 형성된다. 카르 바 메이트는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 산소-산소 결합 또는 다른 불안정한 결합을 형성하는 것과 같은 다른 화학 종에 부착될 수 없다.
용어 "술포닐"은 아래 화학식으로 표시되며:
Figure pct00006
E는 부재하고, 또는 E는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아랄킬, 알킬아릴, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이고, E는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)m-R" 또는 E 및 R은 이들이 부착된 S 원자와 함께 고리 구조에 3 내지 14 개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성하고; R'''는 히드록시기, 치환 또는 비치환의 카르보닐기, 아릴기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기,헤테로사이클 또는 폴리사이클을 나타낸다. m은 0 또는 1 내지 8 범위의 정수이다. 바람직한 실시예에서, E 및 R 중 하나만이 치환 또는 비치환된 아민 일 수 있어 "술폰 아미드" 또는 "술폰 아미도"를 형성할 수 있다. 치환 또는 비치환된 아민은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "치환된 술포닐"은 E, R 또는 이들 모두가 독립적으로 치환된 술포닐기를 나타낸다. 상기 치환체는 할로겐, 아지드, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 카르보닐(카르복시, 알콕시 카르보닐, 포르밀 또는 아실), 실릴, 에테르, 에스테르, 티오카르보닐(티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포로메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노 (또는 4중화 아미도), 아미도, 아미딘, 시아노, 니트로, 아지도, 술프하이드릴, 알킬티오, 술페이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포아미도, 술포닐, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 할로알킬, -CN, 아릴, 헤테로아릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "술폰산"은 R이 히드록실이고 E가 부재이거나 E가 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 아릴 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 알킬, 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
"술페이트"이란 용어는 상기 정의된 바와 같이 E가 부재하고, 산소, 알콕시, 아실옥시, 치환된 알콕시 또는 치환된 아실옥시이고, R은 독립적으로 히드록실, 알콕시, 아실록시, 치환된 알콕시 또는 치환된 아실옥시, 위에서 정의한대로. E가 산소 인 경우, 술페이트는 당업자에게 이해되는 바와 같이 산소-산소 결합 또는 다른 불안정한 결합을 형성하는 것과 같은 다른 화학 종에 부착될 수 없다.
용어 "술포네이트"는 상기 정의된 바와 같이 E가 산소, 알콕시, 아실옥시, 치환된 알콕시 또는 치환된 아실옥시이고, R이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 아릴 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)m-R''', R'''는 히드록시기, 치환 또는 비치환의 카르보닐기, 아릴기, 시클로알킬기, 시클로알케닐 고리, 폴리사이클 또는 헤테로사이클을 나타낸다. m은 0 또는 1 내지 8 범위의 정수이다. E가 산소인 경우, 솔포네이트는 산소-산소 결합 또는 다른 불안정한 결합을 형성하기 위해 다른 화학 종에 부착될 수 없고, 이 기술분야의 통상의 전문가에게 그렇게 이해된다.
용어 "술파모일"은 하기 화학식으로 표시되는 술폰 아미드 또는 술폰 아미드를 나타낸다:
Figure pct00007
E는 부재 또는 E가 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킨 일, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)m-R''' 또는 이들이 부착된 N 원자와 함께 R 및 R'는 3-14 개의 원자가 고리 구조; R'''는 히드록시기, 치환 또는 비치환의 카르보닐기, 아릴기, 시클로알킬 고리, 시클로알케닐 고리, 헤테로사이클 또는 폴리사이클을 나타낸다. 바람직한 실시예에서, R 및 R'중 단지 하나는 카르보닐일 수 있으며, 예를 들어 R 및 R'는 질소와 함께 이미드를 형성하지 않는다.
용어 "포스포닐"은 화학식으로 나타낸다.
Figure pct00008
E는 부재 또는 E가 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킨 일, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 또는 비치환된 알킬아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, -(CH2)m-R"" 또는 이들이 부착된 P 원자와 함께 R 및 R'는(C1-C6)알킬아릴, 치환 또는 비치환된 아릴 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 고리 구조에 있는 원자 3 개에서 14 개를 완성한다; R'''는 히드록시기, 치환 또는 비치환의 카르보닐기, 아릴기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 헤테로사이클 또는 폴리사이클을 나타낸다. m은 0 또는 1 내지 8 범위의 정수이다.
용어 "치환된 포스포닐"은 E, Rvi 및 Rvii가 독립적으로 치환된 포스포닐을 나타낸다. 상기 치환체는할로겐, 아지드, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 카르보닐(카르복시, 알콕시 카르보닐, 포르밀 또는 아실), 실릴, 에테르, 에스테르, 티오카르보닐 아미도, 아미딘, 시아노, 니트로, 아지도, 술프하이드릴, 알킬티오, 술페이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포네이트, 술포닐, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 할로알킬, -CN, 아릴, 헤테로아릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"포스포 릴"이라는 용어는 상기 정의된 E가 부재하고, 산소, 알콕시, 아실옥시, 치환된 알콕시 또는 치환된 아실옥시이고, E, Rvi 및 Rvii와 독립적으로 히드록시, 알콕시, 아실옥시, 치환된 알콕시 또는 치환된 aroxy, 위에 정의된대로. E가 산소 인 경우, 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 포스포릴은 산소-산소 결합 또는 다른 불안정한 결합을 형성하기 위해 다른 화학 종에 부착될 수 없다. E, Rvi 및 Rvii가 치환된 경우, 할로겐, 아지드, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 카르보닐(카르복시, 알콕시 카르보닐, 포르밀 또는 아실), 알콕시, 포스포릴, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노(또는 4 급화된 아미노), 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도(예를 들어, 술폰 일, 술폰 아미도, 술포닐, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 할로알킬, -CN, 아릴, 헤테로아릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"폴리아릴"이란 용어는 2 개 이상의 아릴, 헤테로아릴 및 이들의 조합을 포함하는 화학적 부분을 지칭한다. 아릴, 헤테로아릴 및 이들의 조합은 단일 결합, 에테르, 에스테르, 카르보닐, 아미드, 술포닐, 술폰 아미드, 알킬, 아조 및 이들의 조합을 통해 융합되거나 연결된다.
"치환된 폴리아릴"이란 용어는 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴이할로겐, 아지 드, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실을 포함하는 하나 이상의 치환체로 치환된 폴리아릴을 지칭한다 알콕 실기, 포스포네이트 기, 포스포네이트 기, 포스피네이트 기, 아미노기(예를 들어, 카르복시, 알콕시 카르보닐, 포르밀 또는 아실), 실릴, 에테르, 에스테르, 티오카르보닐(티오에스테르, 티오아세테이트 또는 티오포르메이트)술파모일, 술폰 아미도, 술포닐, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 할로알킬, -CN, 아릴, 헤테로아릴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다.
"C3-C20시클릭"이라는 용어는 기하학적 제약이 허용하는 바와 같이, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로 알케닐, 치환 또는 비치환된 시클로 알키닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴을 의미한다. 시클릭 구조는 단일 또는 융합된 고리 시스템으로부터 형성된다. 치환된 시클로알킬, 시클로 알케닐, 시클로 알키닐 및 헤테로시클릴은 각각 알킬, 알케닐, 알키닐 및 헤테로시클릴에 대해 상기 정의된 바와 같이 치환된다.
본원에서 사용되는 "수용성"은 일반적으로 약 1 g 이상의 물질이 1 L의 물에, 즉 중성 pH에서 25 ℃에서 용해된다는 것을 의미한다.
용어 "치환된 C1-C5 알킬"은 1 내지 x 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미하며, 여기서 하나 이상의 탄소 원자가 치환되고, "x"는 1 내지 10의 정수이다. "비치환된 C1-C5 알킬"이란 용어는 비치환된 탄소 원자 1 내지 x 개를 갖는 알킬기를 의미하며, "x"는 1 내지 10의 정수이다.
용어 "치환된 C1-C5 알킬렌"은 1 내지 x 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 지칭하고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자가 치환되고, "x"는 1 내지 10의 정수이다. "비치환된 C1-C5 알킬렌"이란 용어는 비치환된 탄소 원자 1 내지 x 개를 갖는 알킬렌기를 지칭하며, "x"는 1 내지 10의 정수이다. 본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 화학식 -(CH2)a-를 갖는 부분을 지칭하며, 여기서 "a"는 1 내지 10의 정수이다.
용어 "치환된 C2-Cx 알케닐"은 2 내지 x 탄소 원자를 갖는 알케닐기를 나타내며, 여기서 하나 이상의 탄소 원자가 치환되고, "x"는 2 내지 10의 정수이다. 용어 "비치환된 C2-Cx 알케닐"은 비치환된 2 내지 x 탄소 원자를 갖는 알케닐기를 지칭하며, "x"는 2 내지 10의 정수이다.
용어 "치환된 C2-Cx 알키닐"은 2 내지 x 탄소 원자를 갖는 알키닐기를 나타내며, 여기서 하나 이상의 탄소 원자가 치환되고, "x"는 2 내지 10의 정수이다. 용어 "비치환된 C2-Cx 알키닐"은 비치환된 2 내지 x 탄소 원자를 갖는 알키닐기를 나타내며, "x"는 2 내지 10의 정수이다.
용어 "치환된 C1-C5 알콕시"는 1 내지 x 탄소 원자를 갖는 알콕시기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 탄소 원자가 치환되고, "x"는 1 내지 10의 정수이다. 용어 "비치환된 C1-Cx 알콕시"는 비치환된 1 내지 x 탄소 원자를 갖는 알콕시기를 지칭하며, "x"는 1 내지 10의 정수이다.
용어 "치환된 C1-C5 알킬 아미노"는 1 내지 x 탄소 원자를 갖는 알킬 아미노기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 탄소 원자가 치환되고, "x"는 1 내지 10의 정수이다. 용어 "비치환된 C1-Cx 알킬 아미노"는 비치환된 1 내지 x 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미하며, "x"는 1 내지 10의 정수이다. 용어 "알킬아민" 및 "알킬 아미노"는 동일한 의미로 사용된다. 질소 원자가 1, 2 또는 3 개의 치환체로 치환된 임의의 알킬 아미노에서, 질소 원자는 각각 2 차, 3 차 또는 4 차 질소 원자로 지칭될 수 있다.
용어 "치환된 C1-C5 알킬티오"는 1 내지 x 탄소 원자를 갖는 알킬티오 그룹을 의미하며, 여기서 하나 이상의 탄소 원자가 치환되고, "x"는 1 내지 10의 정수이다. 용어 "비치환된 C1-C5 알킬티오"는 비치환된 1 내지 x 탄소 원자를 갖는 알킬티오기를 지칭하며, "x"는 1 내지 10의 정수이다.
용어 "치환된 C1-C5 카르보닐"은 1 내지 x 탄소 원자를 갖는 카르보닐기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 탄소 원자가 치환되고, "x"는 1 내지 10의 정수이다. "비치환된 C1-Cx 카르보닐"이란 용어는 비치환된 1 내지 x 탄소 원자를 갖는 카르보닐기를 지칭하며, "x"는 1 내지 10의 정수이다.
용어 "치환된 C1-Cx 카르복시"는 1 내지 x 탄소 원자를 갖는 카르복실기를 의미하며, 여기서 하나 이상의 탄소 원자가 치환되고, "x"는 1 내지 10의 정수이다. "비치환된 C1-Cx 카르복시"라는 용어는 비치환된 1 내지 x 탄소 원자를 갖는 카르복시기를 지칭하며, "x"는 1 내지 10의 정수이다.
용어 "치환된 C1-Cx 아미도"는 1 내지 x 탄소 원자를 갖는 아미도기를 의미하며, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 치환되고, "x"는 1 내지 10의 정수이다. 용어 "비치환된 C1-Cx 아미도"는 비치환된 1 내지 x 탄소 원자를 갖는 아미도기를 지칭하고, "x"는 1 내지 10의 정수이다.
용어 "치환된 C1-C5 술포닐"은 1 내지 x 탄소 원자를 갖는 술포닐기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 탄소 원자가 치환되고, "x"는 1 내지 10의 정수이다. 용어 "비치환된 C1-Cx 술포닐"은 비치환된 1 내지 x 탄소 원자를 갖는 술포닐기를 지칭하며, "x"는 1 내지 10의 정수이다.
용어 "치환된 C1-Cx 술폰산"은 1 내지 x 탄소 원자를 갖는 술폰산기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 탄소 원자가 치환되고, "x"는 1 내지 10의 정수이다. "비치환된 C1-Cx 술폰산"이란 용어는 비치환된 1 내지 x 탄소 원자를 갖는 술폰산기를 지칭하며, "x"는 1 내지 10의 정수이다.
용어 "치환된 C1-Cx 술파모일"은 1 내지 x 탄소 원자를 갖는 술파모일이기를 의미하며, 여기서 하나 이상의 탄소 원자가 치환되고, "x"는 1 내지 10의 정수이다. "비치환된 C1-Cx 술파모일"이란 용어는 비치환된 탄소수 1 내지 x의 술파모일이기를 말하며, "x"는 1 내지 10의 정수이다.
용어 "치환된 C1-Cx 술폭시드"는 1 내지 x 탄소 원자를 갖는 술폭시드기를 지칭하고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자가 치환되고, "x"는 1 내지 10의 정수이다. "비치환된 C1-Cx 술폭시드"란 용어는 비치환된 1 내지 x 탄소 원자를 갖는 술폭시드기를 지칭하고, "x"는 1 내지 10의 정수이다.
용어 "치환된 C1-Cx 포스포릴"은 1 내지 x 탄소 원자를 갖는 포스포 릴기를 나타내며, 여기서 하나 이상의 탄소 원자가 치환되고, "x"는 1 내지 10의 정수이다. 용어 "비치환된 C1-Cx 포스포릴"은 비치환된 1 내지 x 탄소 원자를 갖는 포스포 릴기를 의미하며, "x"는 1 내지 10의 정수이다.
용어 "치환된 C1-Cx 포스포닐"은 1 내지 x 탄소 원자를 갖는 포스포닐기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 탄소 원자가 치환되고, "x"는 1 내지 10의 정수이다. "비치환된 C1-Cx 포스포닐"이란 용어는 비치환된 1 내지 x 탄소 원자를 갖는 포스포닐기를 지칭하며, "x"는 1 내지 10의 정수이다.
용어 "치환된 C0-Cx 술포닐"은 0 내지 x 탄소 원자를 갖는 술포닐기를 지칭하고, 존재하는 경우, 하나 이상의 탄소 원자가 치환되고, "x"는 0 내지 10의 정수이다. 용어 "비치환된 C0-Cx 술포닐"은 비치환된 0 내지 x 탄소 원자를 갖는 술포닐기를 지칭하며, "x"는 0 내지 10의 정수이다.
용어 "치환된 C0-Cx 술폰산"은 0 내지 x 탄소 원자를 갖는 술폰산기를 의미하며, 존재할 경우, 하나 이상의 탄소 원자가 치환되고, 여기서 "x"는 0 내지 10의 정수이다. 용어 "비치환된 C0-Cx 술폰산"은 비치환된 0 내지 x 탄소 원자를 갖는 술폰산기를 지칭하며, "x"는 0 내지 10의 정수이다.
용어 "치환된 C0-Cx 술파모일"은 0 내지 x 탄소 원자를 갖는 술파모일이기를 의미하며, 존재한다면, 하나 이상의 탄소 원자가 치환되고, 여기서 "x"는 0 내지 10의 정수이다. 용어 "비치환된 C0-Cx 술파모일"은 비치환된 0 내지 x 탄소 원자를 갖는 술파모일이기를 의미하며, "x"는 0 내지 10의 정수이다.
용어 "치환된 C0-Cx 술폭시드"는 0 내지 x 탄소 원자를 갖는 술폭시드기를 의미하며, 여기서 하나 이상의 탄소 원자가 치환되고, "x"는 0 내지 10의 정수이다. 용어 "비치환된 C0-Cx 술폭시드"는 비치환된 0 내지 x 탄소 원자를 갖는 술폭시드기를 지칭하며, "x"는 0 내지 10의 정수이다.
용어 "치환된 C0-Cx 포스포릴"은 0 내지 x 탄소 원자를 갖는 포스포 릴기를 지칭하고, 존재하는 경우, 하나 이상의 탄소 원자가 치환되고, "x"는 0 내지 10의 정수이다. 용어 "비치환된 C0-Cx 포스포릴"은 비치환된 0 내지 x 탄소 원자를 갖는 포스포 릴기를 나타내며, "x"는 0 내지 10의 정수이다.
용어 "치환된 C0-Cx 포스포닐"은 0 내지 x 탄소 원자를 갖는 포스포닐기를 지칭하고, 존재하는 경우, 하나 이상의 탄소 원자가 치환되고, "x"는 0 내지 10의 정수이다. 용어 "비치환된 C0-Cx 포스포닐"은 비치환된 0 내지 x 탄소 원자를 갖는 포스포닐기를 지칭하며, "x"는 0 내지 10의 정수이다.
용어 "Cx 알킬", "Cx 알킬렌", "Cx 알케닐", "Cx 알키닐", "Cx 알콕시", "Cx 알킬 아미노", "Cx 알킬티오", "Cx 카르보닐", "Cx 카르복시" 아미도 ","Cx 술포닐 ","Cx 술폰산 ","Cx 술파모일 ","Cx 포스포릴 " 및"Cx 포스포닐 "은 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬 아미노, 알킬티오, 카르보닐, x는 1 내지 10의 정수이고, x는 탄소 원자를 가지며, 적어도 하나의 탄소 원자가 치환된, 술포닐, 술폰산, 술파모일, 술폭시드, 포스포릴 및 포스포닐기를 각각 나타낸다. "Cx 알킬렌", "Cx 알케닐", "Cx 알키닐", "Cx 알콕시", "Cx 알킬 아미노", "Cx 알킬티오", "Cx 카르보닐", "Cx 카르복시", "Cx 아미도 ","Cx 술포닐 ","Cx 술폰산 ","Cx 술파모일 ","Cx 포스포릴 " 및"Cx 포스포닐 "은 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬 아미노, 알킬티오, 카르보닐, 비치환된 x 개의 탄소 원자를 갖는 술포닐, 술폰산, 술파모일, 설폭 시드, 포스포릴 및 포스포닐기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, "x"는 1 내지 10의 정수이다.
II. 캡슐화 세포용 폴리머 재료
세포를 캡슐화하는데 사용되는 폴리머는 주쇄 및 모노머 서브 유닛 A 및 B, 및 선택적으로 다른 모노머 서브 유닛 C에 의해 형성된 다수의 측쇄를 함유한다. 폴리머 내의 각 A는 쌍성 이온성 모노머이다. A 서브 유닛은 동일한 쌍성 이온을 갖는 모노머 또는 상이한 쌍성 이온을 갖는 모노머로부터 형성될 수 있다. 각각의 B는 반응성 측쇄를 갖는 모노머이다. B 서브 유닛은 동일한 반응성 측쇄를 갖는 모노머 또는 상이한 반응성 측쇄를 갖는 모노머로부터 형성될 수 있다. 각각의 C는 독립적으로 소수성 모노머 또는 중성 친수성 모노머이다. C 서브 유닛은 동일한 소수성 또는 중성 측쇄를 갖는 모노머 또는 상이한 소수성 또는 중성 측쇄를 갖는 모노머로부터 형성될 수 있다.
일부 실시예에서, 쌍성 이온성 폴리머는 다른 비 쌍성 이온성 폴리머와 혼합되거나 블렌딩되어 혼합물을 형성할 수 있다. 비이 온성 폴리머는 친수성, 소수성 또는 양친 매성 일 수 있다.
상기 쌍성 이온성 폴리머는 생체적합성, 생분해성, 생분해성, 또는 이들의 조합 일 수 있다. 폴리머는 합성 후 정제되어 화학적 폴리머 생성물과 함께 존재하는 미 반응 또는 부분적으로 반응된 오염물을 제거할 수 있다. 정제된 폴리머는 정제되지 않은 유사한 폴리머보다 낮은 이물 반응을 유도한다.
A. 폴리머 주쇄(백본)
폴리머 주쇄는 중성(예를 들면, 폴리 알킬렌 또는 폴리 에테르)이거나 영구적으로 충전된 모이어티(예를 들어, 시클릭 또는 비 시클릭 4 차화된 질소 원자)또는 심지어 쌍성 이온성 백본(예컨대, 포스포릴 콜린 주쇄)을 함유할 수 있다. 따라서, 폴리머의 주쇄는 폴리(아크릴레이트), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(아크릴아미드), 폴리(메타 크릴 아미드), 폴리(비닐 알코올), 폴리(PEEK), 폴리 구아니딘, 폴리이미드, 폴리 케탈, 폴리(케톤), 폴리 에스테르, 폴리 에스테르, 폴리 에스테르, 폴리 에스테르, 폴리 에스테르, 폴리아미드, 폴리 포스 파진, 폴리 사카 라이드, 폴리실록산, 폴리 술폰, 폴리 우레아, 폴리우레탄,
B. 폴리머를 형성하기 위해 사용되는 모노머
1. 쌍성 이온성 모노머
폴리머 내의 각각의 쌍성 이온성 모노머는 A로 표시된다. 쌍성 이온성 모노머는 카복시 베타 인 모이어티, 술포베 타인 모이어티 및 포스포릴 콜린 모이어티를 함유한다.
쌍성 이온 부분은 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure pct00009
d는 폴리머의 주쇄에 대한 쌍성 이온의 공유 부착 점이다.
일부 실시예에서, Z는 카르복실레이트, 포스페이트, 포스포네이트, 포스 파 네이트, 술페이트, 술 피닉 또는 술포네이트 일 수 있다. 쌍성 이온성 모노머는 보호기를 함유하는 전구체 모노머로서, 또는 이의 조합로서 그들의 쌍성 이온성 상태로 제공될 수 있다. 중합 반응 후에, 전구체 모노머는 탈 보호되어 쌍성 이온성 모노머를 생성할 수 있다. 예를 들어, 카르복시 베타 인 모노머에 대한 전구체는도 1 및 도 2에 도시된 바와 같이 쌍성 이온성 카르복시 베타 인 에스테르 일 수 있다. 도 1a-1g. 중합 후, 쌍성 이온성 카복시 베타 인 에스터가 가수 분해되어 카복시 베타 인, 즉, 쌍성 이온으로 전환된다.
R16, R17, R18, R15, R16, R17 및 R18은 서로 독립적으로 비치환된 알킬, 치환된 알킬, 비치환된 알케닐, 치환된 알케닐, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알콕시, 치환된 아실옥시, 치환된 아실옥시, 비치환된 알킬티오, 치환된 알킬티오, 비치환된 아릴티오, 치환된 아릴티오, 비치환된 카르보닐, 치환된 아릴, 치환된 아릴, 치환된 아릴, 치환된 아릴, 치환된 아실, 치환된 아실, 치환된 아실, 치환된 아실, 치환된 아실, 헤테로시클릭, 치환된 C3-C20 헤테로시클릭, 아미노산, 폴리 폴리(락트산-글리콜산), 펩타이드 또는 폴리펩티드 그룹을 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, R6-R18은 독립적으로 비치환된 C1-C10 알킬, 치환된 C1-C10 알킬, 비치환된 C1-C10 알케닐, 치환된 C1-C10 알킬렌, 비치환된 C1-C10 알킬렌, 치환된 C1-C10 알케닐, 치환된 아릴, 치환된 아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 C1-C10 알콕시, 치환된 C1-C10 알콕시, 비치환된 아실옥시, 치환된 아실옥시, 비치환된 C1-C10 알킬티오, 치환된 C1-C10 알킬티오, 비치환된 C1-C10 알킬티오, 치환된 C1-C10 카르보닐, 치환된 C1-C10 카르복시, 치환된 C1-C10 카르복시, 치환된 C1-C10 아미노, 치환된 C1-C10 아미노, 비치환된 C1-C10 아미도, 치환된 C1-C10 카르보닐, 치환된 C1-C10 술포닐, 치환된 C1-C10 술파모일, 치환된 C1-C10 술파모일, 비치환된 C1-C10 포스포닐, 치환된 C1-C10 포스포닐, 비치환된 C1-C10 알킬 술포닐, 치환된 C3-C20 시클릭, 치환된 C3-C20 시클릭, 비치환된 C3-C20 헤테로시클릭 또는 치환된 C3-C20 헤테로시클릭 인 화합물.
일부 실시예에서, R6-R18은 비치환된 C1-C5 알킬, 치환된 C1-C5 알킬, 비치환된 C1-C5 알케닐, 치환된 C1-C5 알킬렌, 비치환된 C1-C5 알킬렌, 치환된 C1-C5 알케닐, 비치환된 C1-C5 알키닐, 치환된 C1-C5 알콕시, 치환된 C1-C5 알콕시, 치환된 아실, 치환된 아실, 치환된 아릴티오, 비치환된 C1-C5 카르보닐, 치환된 C1-C5 카르보닐, 비치환된 C1-C5 카르복실, 치환된 C1-C5 카르복시, 비치환된 C1-C5 아미노, 치환된 C1-C5 아미노, 비치환된 C1-C5 아미도, 치환된 C1-C5 술포닐, 치환된 C1-C5 술파모일, 치환된 C1-C5 술파모일, 치환된 C1-C5 포스포닐, 치환된 C1-C5 포스포닐, 비치환된 폴리아릴, 치환된 폴리아릴, 비치환된 C3-C10 시클릭, 치환된 C3-C10 시클릭, 비치환된 C3-C10 헤테로시클릭 또는 치환된 C3-C20 헤테로시클릭일 수 있다.
일부 실시예에서, R6, R9, R10, R11 및 R15는 독립적으로 비치환된 C1-C5 알킬, 치환된 C1-C5 알킬, 치환된 C1-C5 알킬렌 또는 비치환된 C1-C5 알킬렌, C1-C5 알콕시, 치환된 아릴티오, 치환된 아릴티오, 비치환된 C1-C5 카르보닐, 치환된 C1-C5 카르보닐, 비치환된 C1-C5 카르복실, 치환된 C1-C5 카르복실, 치환된 C1-C5 카르보닐, 치환된 C1-C5 아미노, 치환된 C1-C5 아미도, 치환된 C1-C5 술포닐, 치환된 C1-C5 술포닐, 비치환된 C1-C5 술파모일, 치환된 C1-C5 술파모일, -C5 포스포닐 또는 치환된 C1-C5 포스포닐이다.
일부 실시예에서, R7, R8, R12, R13, R14, R16, R17 및 R18은 독립적으로 수소, 비치환된 C1-C5 알킬 또는 치환된 C1-C5 알킬이다.
일부 실시예에서, 쌍성이온성 모이어티는 다음 일 수 있다:
Figure pct00010
또는 이들의 조합.
2. 반응성 측쇄를 갖는 모노머
폴리머 내의 각 반응성 측쇄는 B로 표시된다. 반응성 측쇄는하기 화학식으로 나타낼 수 있다:
d-R1-Y,
화학식 IV
d는 폴리머의 주쇄에 반응성 측쇄를 공유 결합시키는 지점이다.
일부 실시예에서, R1은 비치환된 알킬, 치환된 알킬, 비치환된 알케닐, 치환된 알케닐, 비치환된 알키닐, 치환된 알키닐, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 알콕시, 치환된 알콕시, 비치환된 아록시, 치환된 아록시, 비치환된 알킬티오, 치환된 알킬티오, 비치환된 아릴티오, 치환된 아릴티오, 비치환된 카르보닐, 치환된 카르보닐, 비치환된 카르복실, 치환된 카르복실, 비치환된 아미노, 치환된 아미노, 비치환된 아미도, 치환된 아미도, 비치환된 술포닐, 치환된 술포닐, 비치환된 술파모일, 치환된 술파모일, 비치환된 포스포닐, 치환된 포스포닐, 비치환된 폴리아릴, 치환된 폴리아릴, 비치환된 C3-C20 시클릭, 치환된 C3-C20 시클릭, 비치환된 C3-C20 헤테로시클릭, 치환된 C3-C20 헤테로시클릭, 아미노산, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(락틱-코-글리콜산), 펩티드 또는 폴리펩티드 군.
일부 실시예에서, R1은 -Aq-비치환된 C1-C10 알킬렌-Bq-비치환된 C1-C10 알킬렌-, 비치환된 C1-C10 알킬렌-Bq-치환된 C1-C10 알킬렌-,-치환 C1-C10 알킬렌-B7-비치환된 C1-C10 알킬렌-, 또는Aq-치환된 C1-C10 알킬렌-Bq-치환된 C1-C10 알킬렌-이고, Aq 및 Bq는 독립적으로-C(O)O-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -O-, -NH-NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -C(O)-, -OC(O)O-, -S(= O2)2-, -S(= O)-, -S-, -N = N-, 또는-N = CH-이다.
일부 실시예에서, R1은 -Aq-비치환된 C1-C5 알킬렌-Bq-비치환된 C1-C5 알킬렌-, 비치환된 C1-C5 알킬렌-Bq-치환된 C1-C5 알킬렌-,-치환 C1-C5 알킬렌-B7-비치환된 C1-C5 알킬렌-, 또는Aq-치환된 C1-C5 알킬렌-Bq-치환된 C1-C5 알킬렌-이고, Aq 및 Bq는 독립적으로-C(O)O-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -O-, -NH-NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -C(O)-, -OC(O)O-, -S(= O2)2-, -S(= O)-, -S-, -N = N-, 또는-N = CH-이다.
일부 실시예에서, R1은 -C(O)O-비치환된 C2 알킬렌 -NHC(O)-비치환된 C4 알킬렌-, -C(O)O-비치환된 C2 알킬렌-NH-(O)O-치환된 C2 알킬렌-NHC(O)-비치환된 C4 알킬렌- 또는 -C(O)O-치환된 C2 알킬렌-NHC(O)-치환된 C4 알킬렌이다.
일부 실시예에서, Y는 프로판-1,3-디티올, 1,2-디티올란-3-일, 1,2-디티올-3-일리덴, 수소, -SH, 말레이미드, 아지리딘, -N3, -CN, 아크릴로일, -C(O)OR2, -C(O)R3, 비닐 술폰, 비닐 실란, 수소화 규소, -NR4R5, 아세트 하이 드라 지드, 아실 아지드, 아실할라이드, 아실할라이드, 아실옥시, 아실옥시, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 술포닐 클로라이드, 글리 옥살, 에폭시 드, 카르보디이미드, 아릴할라이드, 이미도 에스테르.
일부 실시예에서, R1은 비치환된 알킬, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알케닐, 비치환된 알키닐, 치환된 알키닐, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 알콕시, 치환된 아실옥시, 비치환된 알킬티오, 치환된 아릴티오, 치환된 아릴티오, 비치환된 카르보닐, 비치환된 카르보닐, 비치환된 술포닐, 치환된 술포닐, 치환된 술파모일, 치환된 술파모일, 비치환된 포스포닐, 치환된 포스포닐, 비치환된 폴리아릴, 치환된 폴리아릴, 비치환된 C3-C20 환식, 시클릭, 비치환된 C3-C20 헤테로시클릭, 치환된 C3-C20 헤테로시클릭, 아미노산, 폴리(락틱-코-글리콜산), 펩티드 또는 폴리펩티드 그룹; 수소, -SH, 말레이미드, 아지리딘, -N3, -CN, 아크릴로일, 아크릴아미드, 메타 크릴 아미드, 디메틸아미노에틸, 비닐 실란, -NHR4R5, 아세트 하이 드라 지드, 아실 아지드, 아실할라이드, N-히드록시숙신이미드(N-히드록시숙신이미드), N-히드록시숙신이미드 에스테르, 술포닐 클로라이드, 글리 옥살, 에폭시 드, 카르보디이미드, 아릴할라이드, 이미도 에스테르, 또는
R1은 비치환된 알킬, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알케닐, 비치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 아릴티오, 치환된 아릴티오, 비치환된 카르보닐, 치환된 카르보닐, 치환된 카르복실, 치환된 카르복실, 비치환된 아미노, 치환된 아미노, 비치환된 아미도,(에틸렌 글리콜), 폴리(락트산-글리콜산), 펩타이드, 또는 치환된 C3-C20 사이클로 알킬, 치환된 C5-C20 헤테로시클릭, 치환된 C3-폴리펩티드 그룹; Y는 프로판-1,3-디티올, 1,2-디티올란-3-일, 1,2-디티올-3-일리덴, -SH, 말레이미드, 아지리딘, -N3, -CN, 아크릴아미드, -C(O), OR2, -C(O)R3, 비닐 술폰, 시아 네이트, 티오 시아 네이트, 이소시아네이트, 이소 티오 시아 네이트, 비닐 실란, 실리콘 하이드 라이드, 아세트 하이 드라 지드, 아실 아지드, 아실할라이드, N-하이드록시 석 신이 미드 에스테르, 이미도 에스테르.
치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬 아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬티오, 비치환된 아릴, 치환 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 비치환된 알콕시, 치환 알콕시, 비치환된 아실록시 치환된 아릴옥시, 치환된 아릴티오, 치환된 아릴티오, 비치환된 카르보닐, 치환된 카르보닐, 치환된 카르복실, 비치환된 아미노, 치환된 아미노, 비치환된 아미도, 시클릭, 치환된 C3-C20시클릭, 비치환된 C3-C20 헤테로시클릭 또는 치환된 C3-C20 헤테로 고리; 과
R3은 수소, 아미노, 히드록실, 티올, 옥소, 포스페이트 또는 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬 아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬티오, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 폴리아릴, 치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 C3-C20의 시클릭, 치환된 C3-C20의 시클릭, 치환된 아릴티오, 치환된 아릴티오, 치환된 아릴티오, 비치환된 C3-C20 헤테로시클릭 또는 치환된 C3-C20 헤테로시클릭 인 화합물.
3. 소수성 모노머
폴리머는 화학식 V로 표시되는, 소수성 측쇄를 선택적으로 갖는 소수성 모노머를 함유하며,
Figure pct00011
화학식 V
d는 소수성 측쇄가 폴리머의 주쇄에 공유 결합하는 지점이다.
일부 실시예에서, R19 및 R20은 독립적으로 비치환된 알킬, 치환 알콕시, 치환 알콕시, 비치환된 아실, 치환 아실옥시, 치환 아릴옥시, 비치환된 아미노, 치환된 아미노, 비치환된 아미도, 치환된 아미도, 비치환된 술포닐, 치환된 술포닐, 비치환된 술파모일, 치환된 술파모일, 비치환된 술파모일, 비치환된 술파모일, 비치환된 술파모일, 비치환된 카르 바모 일기, -NH-NHC(O)-, -N = N-, -N = CH-, 비치환된 폴리아릴, 치환된 폴리아릴, 비치환된 C3-C20 시클릭, 치환된 C3-C20 시클릭, 비치환된 C3-C20 시클릭 헤테로시클릭, 치환된 C3-C20 시클릭 헤테로시클릭, 아미노산, 폴리 폴리에틸렌 글리콜), 폴리(락트산-글리콜산), 펩타이드 또는 폴리펩티드 그룹을 포함한다.
일부 실시예에서, R19는 -C(O)NH-, -C(O)O-, -NHC(O)-, -OC(O)-NHC(O)O-, -OC(O)O-, -S(= O2)2-, -S(= O)-, -S-, -N = N-또는 -N = CH-이다.
일부 실시예에서, R20은 하기 구조를 갖는다:
-Az-Bz-(-Cz)δ,
화학식 VII
δ는 0 내지 10의 정수이고, 바람직하게는 δ는 1이다.
화학식 VII의 일부 실시예에서, Az는 다음일 수 있다:
Figure pct00012
화학식 VIII
Az의 R31은 -(CR32R32)p-이고; p는 0 내지 5의 정수이고; 각 R32는 수소, 비치환된 알킬 또는 치환된 알킬이고; 각 Re는 독립적으로 비치환된 알킬, 치환된 알킬, 비치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 알키닐, 치환된 알콕시, 치환된 알콕시, 비치환된 알킬 아미노, 치환된 알킬 아미노, 비치환된 디 알킬 아미노, 치환된 디 알킬 아미노, 치환된 아미노, 치환된 아미도, 치환된 아미도, 비치환된 C3-C20시클릭, 치환된 C3-C20시클릭, 비치환된 C3-C20 헤테로시클릭 또는 치환된 C3-C20 헤테로시클릭이고; y는 0 내지 11의 정수이고; R25, R26, R27, R28, R29 및 R30은 독립적으로 C 또는 N이고, 여기서 인접한 R25 내지 R30 사이의 결합은 원자가에 따라 이중 또는 단일이며, R25 내지 R30은 1, 2 또는 3 개의 수소 원자가로.
화학식 VIII의 일부 실시예에서, 각각의 R32는 수소이고, p는 1이다.
화학식 VIII의 일부 실시예에서, 각각의 R32는 수소이고, p는 1이고, R25는 C이고, R26-R30은 CH이고, R25와 R26 사이, R27과 R28 사이 및 R29와 R30 사이의 결합은 이중 결합이다.
화학식 VIII의 일부 실시예에서, 각각의 R32는 수소이고, p는 1이고, R25는 C이고, R26-R30은 CH이고, R25와 R26 사이, R27과 R28 사이 및 R29와 R30 사이의 결합은 이중 결합이고, y는 1이다.
화학식 VIII의 일부 실시예에서, 각각의 R32는 수소이고, p는 1이고, R25는 C이고, R26-R30은 CH이고, R25와 R26 사이, R27과 R28 사이 및 R29와 R30 사이의 결합은 이중 결합이고, y 1이고 Re는 Bz이다.
화학식 VIII의 일부 실시예에서, 각각의 R32는 수소이고, p는 1이고, R25는 C이고, R26-R30은 CH이고, R25와 R26 사이, R27과 R28 사이 및 R29와 R30 사이의 결합은 이중 결합이고, y 1은이고, Re는 치환된 헤테로아릴이기를 함유한다.
화학식 VIII의 일부 실시예에서, 각각의 R32는 수소이고, p는 1이고, R25는 C이고, R26-R30은 CH이고, R25와 R26 사이, R27과 R28 사이 및 R29와 R30 사이의 결합은 이중 결합이고, y Re가 1 인 경우, Re는 치환된 헤테로아릴이기를 함유하고, 여기서 치환된 헤테로아릴기는 치환된 트리아졸이다.
화학식 VII의 일부 실시예에서, Az는 다음 일 수 있다:
Figure pct00013
,
화학식 IX
Az의 R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38 및 R39는 독립적으로 수소, 치환된 알키닐, 치환된 알키닐, 비치환된 페닐, 치환된 페닐, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 아릴, 치환된 아릴, 치환된 아실옥시, 치환된 아실옥시, 비치환된 카르보닐, 치환된 카르보닐, 비치환된 카르복실, 치환된 카르복실, 비치환된 아미노, 치환된 아미노, 비치환된 아미도, 치환된 아미도, 치환된 아릴, 치환된 아릴, 치환된 아릴, 치환된 C3-C20 헤테로시클릭, 치환된 C3-C20 헤테로시클릭, 폴리(에틸렌 글리콜)또는 폴리(락트산-코-글리콜산); k는 0 내지 20의 정수이고; 각 Xd는 독립적으로 부재하거나, O 또는 S이고; Rc는 Bz 일 수 있다.
화학식 IX의 일부 실시예에서, Xd는 O이다. 화학식 IX의 일부 실시예에서, Xd는 O이고, R32-R39는 수소이다.
화학식 IX의 일부 실시예에서, Xd는 O이고, R32-R39는 수소이고, k는 1 내지 5의 정수이고, 바람직하게는 3이다.
화학식 VII 또는 IX의 일부 실시예에서, Bz는 다음 일 수 있다:
Figure pct00014
화학식 X
Bz에서 R45는 -(CR46R46)p-이고; p는 0 내지 5의 정수이고; 각 R46은 수소, 비치환된 알킬 또는 치환된 알킬이고; 각 Rd는 독립적으로 비치환된 알킬, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 비치환된 알키닐, 치환된 알키닐, 비치환된 알콕시, 치환된 알콕시, 비치환된 알킬 아미노, 치환된 알킬 아미노, 비치환된 디 알킬 아미노, 치환된 디 알킬 아미노, 치환된 아미노, 치환된 아미도, 치환된 아미도, 비치환된 C3-C20시클릭, 치환된 C3-C20시클릭, 비치환된 C3-C20 헤테로시클릭 또는 치환된 C3-C20 헤테로시클릭이고; w는 0 내지 4의 정수이고; R40, R41, R42, R43 및 R44는 독립적으로 C 또는 N이고, 인접한 R40 내지 R44 사이의 결합은 원자가에 따라 이중 또는 단일이며, R40 내지 R44는 각각 독립적으로 1 또는 2 개의 수소에 결합된다 원자가로.
화학식 X의 일부 실시예에서, p는 0이다.
화학식 X의 일부 실시예에서, p는 0이고, R40-R42는 N이다.
화학식 X의 일부 실시예에서, p는 0이고, R40-R42는 N이고, R43 및 R44는 C이다.
일부 실시예에서, 화학식 X는이다:
Figure pct00015
,
화학식 XI
R48 및 R49는 독립적으로 수소,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
, or Cz,
단 R48 및 R49 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
화학식 VII 또는 화학식 XI의 일부 실시예에서, Cz는 다음 일 수 있다:
Figure pct00022
,
화학식 VIII
Cz에서 R31은 (CR32R32)p-또는 -(CR32R32)p-Xb-(CR32R32)q-이고; p 및 q는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고; 각 R32는 수소, 비치환된 알킬 또는 치환된 알킬이고; Xb는 부재하고, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-또는 NR47이고; R47은 비치환된 알킬 또는 치환된 알킬이고; 각 Re는 독립적으로 비치환된 알킬, 치환된 알킬, 비치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 알키닐, 치환된 알콕시, 치환된 알콕시, 비치환된 알킬 아미노, 치환된 알킬 아미노, 비치환된 디 알킬 아미노, 치환된 디 알킬 아미노, 치환된 아미노, 치환된 아미도, 치환된 아미도, 비치환된 C3-C20시클릭, 치환된 C3-C20시클릭, 비치환된 C3-C20 헤테로시클릭 또는 치환된 C3-C20 헤테로시클릭이고; y는 0 내지 11의 정수이고; R25, R26, R27, R28, R29 및 R30은 독립적으로 C 또는 N이고, 여기서 인접한 R25 내지 R30 사이의 결합은 원자가에 따라 이중 또는 단일이며, R25 내지 R30은 1, 2 또는 3 개의 수소 원자가로.
화학식 VIII의 일부 실시예에서, R31은 -(CR32R32)p-이고, 각 R32는 수소이고, p는 1이다.
화학식 VIII의 일부 실시예에서, R31은 -(CR32R32)p-이고, 각 R32는 수소이고, p는 1이고, R25는 N이다.
화학식 VIII의 일부 실시예에서, R31은 -(CR32R32)p-이고, 각 R32는 수소이고, p는 1이고, R25는 N이고, R28은 S(O)2이다.
화학식 VIII의 일부 실시예에서, R31은 -(CR32R32)p-이고, 각각의 R32는 수소이고, p는 1이고, R25는 N이고, R28은 S(O)2이고, R26, R27, R29 및 R30은 CH2이다.
화학식 VIII의 일부 실시예에서, R31은 -(CR32R32)p-이고, 각각의 R32는 수소이고, p는 1이고, R25는 N이고, R28은 S(O)2이고, R26, R27, R29 및 R30은 CH2이고, y 0, 즉,
Figure pct00023
이다.
화학식 VIII의 일부 실시예에서, R31은 -(CR32R32)p-Xb-(CR32R32)q-이고, 각 R32는 수소이고, p는 0이다.
화학식 VIII의 일부 실시예에서, R31은 -(CR32R32)p-Xb-(CR32R32)q-이고, 각 R32는 수소이고, p는 0이고, q는 1이다.
화학식 VIII의 일부 실시예에서, R31은 -(CR32R32)p-Xb-(CR32R32)q-이고, 각 R32는 수소이고, p는 0이고, q는 1이고, Xb는 O 또는 -S(O)2-이다.
화학식 VIII의 일부 실시예에서, R31은 -(CR32R32)p-Xb-(CR32R32)q-이고, 각 R32는 수소이고, p는 0이고, q는 1이고, Xb는 O이고, R26은 O이다.
화학식 VIII의 일부 실시예에서, R31은 -(CR32R32)p-Xb-(CR32R32)q-이고, 각 R32는 수소이고, p는 0이고, q는 1이고, Xb는 O이고, R26은 O이고, R25는 CH이다.
화학식 VIII의 일부 실시예에서, R31은 -(CR32R32)p-Xb-(CR32R32)q-이고, 각각의 R32는 수소이고, p는 0이고, q는 1이고, Xb는 O이고, R26은 O이고, R25는 CH이고, R30은 CH2이고, y는 0, 즉,
Figure pct00024
이다.
화학식 VIII의 일부 실시예에서, R31은 -(CR32R32)p-Xb-(CR32R32)q-이고, 각 R32는 수소이고, p는 0이고, q는 1이고, Xb는 -S(O)2-이고, R25는 C이며, R26-R30은 CH이고, R25와 R26 사이의 결합, R27과 R28 사이의 결합, R29와 R30 사이의 결합은 이중 결합, 즉
Figure pct00025
이다.
화학식 VIII의 일부 실시예에서, R31은 -(CR32R32)p-이고, p는 0이다.
화학식 VIII의 일부 실시예에서, R31은 -(CR32R32)p-이고, p는 0이고, R25는 C이고, R26-R30은 CH이고, R25와 R26 사이, R27과 R28 사이 및 R29와 R30 사이의 결합은 이중 결합.
화학식 VIII의 일부 실시예에서, R31은 -(CR32R32)p-이고, p는 0이고, R25는 C이고, R26-R30은 CH이고, R25와 R26 사이의 결합, R27과 R28 사이의 결합 및 R29와 R30 사이의 결합은 y는 0 또는 1이다.
화학식 VIII의 일부 실시예에서, R31은 -(CR32R32)p-이고, p는 0이고, R25는 C이고, R26-R30은 CH이고, R25와 R26 사이의 결합, R27과 R28 사이의 결합 및 R29와 R30 사이의 결합은 y는 1이고, Re는 -NH2, -OCH3 또는 -CH2OH이고, 즉,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
, or
Figure pct00028
,, 또는 각각.
화학식 VIII의 일부 실시예에서, R31은 -(CR32R32)p-이고, p는 0이고, R25는 C이고, R27은 N이고, R26은 R28-R30이고, R25와 R26 사이의 결합, R27과 R28 사이의 결합, R29 및 R30은 이중 결합이고, y는 0, 즉,
Figure pct00029
이다.
화학식 VIII의 일부 실시예에서, R31은 -(CR32R32)p-이고, p는 0이고, R25는 C(OH)이고, R26-R30은 CH2이고, y는 0, 즉
Figure pct00030
이다.
일부 실시예에서, 소수성 모노머 단위는 다음의 모이어티를 함유한다:
Figure pct00031
,
Figure pct00032
, 및
Figure pct00033
.
4. 중성 친수성 모노머
폴리머는 아래에 나타낸 친수성 측쇄를 갖는 중성 친수성 모노머를 함유한다:
Figure pct00034
,
화학식 VI
여기서, d는 중성 친수성 측쇄가 폴리머의 주쇄에 공유 결합하는 지점이고; 과
p는 1 내지 10,000, 바람직하게는 1 내지 30의 정수이다.
화학식 VI의 일부 실시예에서, R21은 비치환된 알킬, 치환된 알킬, 비치환된 알케닐, 치환된 알케닐, 비치환된 케닐, 치환된 알키닐, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 아실 티오, 치환된 아릴티오, 치환된 아릴티오, 치환된 카르보닐, 치환된 카르보닐, 치환된 카르복실, 비치환된 아미노, 치환된 아미노, 비치환된 아미도, 치환된 아미도, 비치환된 술포닐, 치환된 술포닐, 비치환된 술파모일, 치환된 C3-C20 시클릭, 치환된 C3-C20 시클릭 헤테로시클릭, 치환된 C3-C20 시클릭 헤테로시클릭, 아미노산, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(락트산 글리콜산), 펩티드, 또는 폴리펩티드 군.
R22, R23 및 R24는 독립적으로 수소, 비치환된 알킬, 치환된 알킬, 치환된 아실 티오, 치환된 아릴티오, 치환된 카르보닐, 치환된 카르복실, 치환된 카르복실, 비치환된 아미도, 치환된 아미도, 비치환된 술포닐, 치환된 술폰일, 비치환된 술파모일, 치환된 술파모일, 비치환된 C3-C20 시클릭, 치환된 C3-C20 헤테로시클릭, 치환된 C3-C20 헤테로시클릭, 아미노산, 폴리(락틱-코-글리콜산), 펩티드, 또는 폴리펩티드 군이다.
화학식 VI의 일부 실시예에서, R21은 치환된 카르보닐이고, R22, R23 및 R24는 수소이고, p는 1 내지 20의 정수이다.
화학식 VI의 일부 실시예에서, R21은 치환된 카르보닐이고, R22 및 R23은 수소이고, R24는 메틸이고, p는 1 내지 1000, 바람직하게는 1 내지 20의 정수이다.
C. 중량 평균 분자량
폴리머의 중량 평균 분자량은 다양할 수 있다. 일부 실시예에서, 크기 배제 크로마토 그래피(SEC)에 의해 결정된 바와 같은 폴리머의 중량 평균 분자량은 약 500 달톤 내지 약 50,000 달톤, 바람직하게는 약 2000 달톤 내지 약 30,000 달톤, 가장 바람직하게는 약 5,000 달톤 약 20,000 달톤. 폴리머의 중량 평균 분자량은 또한 이들의 중합도에 좌우될 수 있다. 용어 "중합도"는 당업계에 공지되어 있고, 주어진 폴리머, 예를 들어, 본원에 기재된 쌍성 이온성 폴리머에서의 모노머 단위의 수를 지칭한다. 일부 실시예에서, 중합도는 약 2 내지 약 10,000(포함한다), 약 2 내지 약 5,000(약 5 내지 약 1,000), 약 5 내지 약 500(약 10 내지 약 200), 또는 약 20 내지 약 80(포함)이다. 일부 실시예에서, 폴리머의 중량 평균 분자량은 세포에 대한 독성이 회피될 수 있도록 선택된다.
D. 가교제
일부 실시예에서, 가교제를 사용하여 폴리머를 가교 결합시켜 쌍성 이온성 하이드로겔을 형성시킨다. 모든 가교제를 사용할 수 있다. 일부 실시예에서, 가교제는 수용성이다. 일부 실시예에서, 쌍성 이온성 가교제, 중성 가교제 또는 이들의 조합이 폴리머를 가교 결합 시키는데 사용될 수 있다. 가교제는 폴리머의 반응성 측쇄와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 반응성 모이어티를 함유한다. 반응성 모이어티는 히드록실, 티올, 말레이미드, 아지리딘, -N3, -CN, 아크릴아미드, 비닐 술폰, 시아 네이트, 티오 시아 네이트, 이소시아네이트, 이소 티오 시아 네이트, 비닐 실란, 수소화 실리콘, 아세토 히드라 지드, 아실 아지드, 아실할라이드, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 술포닐 클로라이드, 글리 옥살, 카르보디이미드, 아릴할라이드, 이미도 에스테르 및 알킨을 포함한다.
가교 결합 밀도는 쌍성 이온성 하이드로겔의 분해 속도, 강도 또는 둘 모두를 변화 시키도록 조절될 수 있다. 가교 결합 밀도는 폴리머 중 반응성 측쇄를 함유하는 모노머의 비율을 조절하고, 가교 결합 반응에서 가교제의 농도를 조절하고, 가교제에서 반응성 아암의 수를 변화시킴으로써 조정될 수 있다(4-arm)링커 대신에 2 중(two-arm)링커 또는 이들의 조합을 사용함에 의한 다. 가교 결합 밀도는 당업계에 공지된 임의의 수단, 예를 들어 문헌 [Wang, et al., Nat. Biotechnol. 2002, 20(6), 602-606]에 기재되어있다.
1. 쌍성이온성 가교제
쌍성 이온성 가교제는 하나 이상의 쌍성 이온성 그룹 및 하나 이상의 음이온성 그룹을 함유하는 가교제를 포함한다. 쌍성 이온성 가교제를 사용하여 폴리머를 가교 결합시켜 쌍성 이온성 하이드로겔을 형성할 수 있다. 일부 실시예에서, 쌍성 가교제는 2-또는 다중-아암이다. 예시적인 쌍성 가교제는 미국 특허 출원 공보 제2015/0037598 호에 기재된 것들을 포함하며, 이의 내용은 본원에 참고로 인용된다.
2-아암(two-armed) 쌍성 가교제
2 아암 쌍성 이온성 가교제는 폴리머를 가교 결합시키는 데 사용되는 2 개의 반응성 모이어티를 함유하는 것이다. 양극성 쌍성 가교제는 동종-이작 용성(즉, 동일한 반응성 모이어티를 함유 함)또는 이종성-이작용성(즉, 상이한 반응성 모이어티를 함유 함)일 수 있다. 일부 실시예에서, 반응성 모이어티는 독립적으로 티올 및 말레이미드이다. 예시적인 2-아암, 호모-이작용성 쌍성 이온성 가교제를하기에 나타낸다:
Figure pct00035
g 및 각 e 및 f는 독립적으로 1 내지 10의 정수이다. 바람직하게는, 각각의 f는 독립적으로 1 내지 9의 정수이고, 각각의 e는 독립적으로 1 또는 2이고, g는 1 내지 3의 정수이다.
멀티-아암 쌍성 이온성 가교제
멀티-아암 쌍성 이온성 가교제는 폴리머를 가교 결합시키는 데 사용되는 3 개 이상의 모이어티를 함유하는 것이다. 다중-작용기의 쌍성 가교제는 호모-다작용성(즉, 동일한 반응성 모이어티를 함유 함)또는 헤테로-다작용성일 수 있다(즉, 상이한 반응성 모이어티를 함유할 수 있다).
예시적인 다-작용성, 호모-다작용성 쌍성 가교제를하기에 나타낸다:
Figure pct00036
,
e, f 및 g은 상기 바와 같다.
예시적인 네 가지-쌍성 가교제는 하기와 같다:
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
, and
Figure pct00041
,
각각의 n1은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고; 각 x1은 독립적으로 1 내지 1000의 정수이다.
2. 중성 가교제
중성 가교제는 가교제 내의 다른 원자에 공유 결합된 하전 그룹을 함유하지 않는 가교제를 포함한다. 중성 가교제는 폴리머를 가교 결합시켜 쌍성 이온성 하이드로겔을 형성 시키는데 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 중성 교차-연결기는 2-또는 다중-아암이다.
2 중 중성 가교제
2 중 중성 가교 반응기는 호모 2 작용성 또는 헤테로 2 작용성일 수 있다.
예시적인 호모-이작용성 중성 가교제는 하기와 같다:
Figure pct00042
h는 1 내지 1,000의 정수, 10 내지 600의 정수 또는 100 내지 500의 정수이다. 바람직하게는, h는 약 450이다.
2-아암 중성 가교제의 추가적인 예로는 에탄디알, 피루발데히드, 2-포르밀-말론알데히드, 글루타르알데히드, 아디핀알데히드, 헵탄데알, 옥탄디 알 등의 알데히드류; 1,2-에탄디올, 1,3-프로판디올, 1,4-부탄디올, 2,3-부탄디올, 1,5-펜탄디올, 벤젠-1,4-디올, 1,6-헥산디올 등의 디올류, PEG, 1,2-에탄디티올, 1,3-프로판디티올, 1,4-부탄디티올, 2,3-부탄디티올, 1,5-펜탄디티올, 벤젠-1(펜탄디올)등의 디티올류,(에틸렌글리콜)디티올), 에틸렌디아민, 프로판-1,2-디아민, 프로판-1,3-디아민, N-메틸에틸렌디아민, N, N'-디메틸렌에틸렌디아민, 펜탄-1,5-디아민, 헥산-1,6-디아민, 스페르민 및 스퍼미딘, 디비닐아디페이트, 디비닐세바신산 염, 디아민-말단 PEG, 이중-에스테르 PEG-N-하이드록시숙신이미드 및 디이소시아네이트-말단 PEG, N-히드록시숙신이미드 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드, 요오도 아세트산 N-히드록시숙신이미드 에스테르, 4-(N-말레이미도)벤조페논 3-(2-피리딜디티오)프로피온산 N-히드록시숙신이미드 에스테르 3 N-히드록시숙신이미드 에스테르, N, N'-시스타민-비스-아크릴아미드, N, N'-메틸렌-비스-아크릴아미드 및 N, N'-에틸렌-비스-아크릴아미드를 포함한다.
멀티 아암(multi-armed) 중성 가교제
멀티-아암 중성 가교제는 호모-다작용성 또는 헤테로-다작용성 할 수 있다.
예시적인 호모-다작용성, 다중-아암 중성 가교제는하기와 같다:
Figure pct00043
각 i는 독립적으로 1 이상 1,000 이하의 정수이다.
일부 실시예에서, 가교제는 하기 화학식 III에 나타낸 구조를 갖는다:
Figure pct00044
화학식 III
또는 화학식 IV의 구조를 가지고,
Figure pct00045
화학식 IV
A가 -(CH2)2O-또는 수소이고,
m, n, o 및 p는 독립적으로 1 내지 50의 정수이고,
원자가가 허용하는 바에 따라, X5, X6, X7 및 X8은, 존재하는 경우, 독립적으로
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
및
Figure pct00060
이다.
일부 실시예에서, 존재하는 경우, X5, X6, X7 및 X8은 동일하고, 호모-다작용성 가교제를 생성시킨다. 호모-다작용성 가교제의 추가의 예로는 글리세롤, 모노사카라이드, 다이사카라이드, 다당류, 과분지 폴리글리세롤, 트리메틸올 프로판, 트리메틸올 프로판 트리아크릴레이트, 트리에탄올아민 및 글리세롤 트리글루타로일 클로라이드가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
일부 실시예에서, 존재하는 경우, X5, X6, X7 및 X8은 상이하고, 헤테로-다작용성 가교제를 생성시킨다. 헤테로 다작용성 가교제의 추가의 예로는 2-아미노말론알데히드, 게닌핀, 2,3-디티오프로판올, 2,3-비스(티오메틸)부탄-1,4-디올, 2,3-디히드록시부탄-1,4-디티올 및 메틸 3,4,5-트리하이드록시벤조에이트, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄을 포함한다.
3. 중량 평균 분자량
가교제의 중량 평균 분자량은 쌍성 이온성 하이드로겔의 다공성을 변화시키기 위해 다양할 수 있다. 중량 평균 분자량은 약 500 달톤 내지 약 50 달 달톤(약 1000 달톤 내지 약 45,000 달톤 포함), 약 1,500 달톤 내지 약 10,000 달톤(약 10,000 달톤)을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 가교제의 중량 평균 분자량은 2000 달톤, 5,000 달톤, 10,000 달 달, 20,000 달톤 또는 40,000 달톤 일 수 있다.
III. 캡슐화될 세포
모든 생물학적 세포는 공개된 제품에 포함될 수 있다.
포함시키기 위해 선택된 세포 유형은 원하는 치료 효과에 달려 있다. 예를 들어, 세포는 내분비 세포, 줄기 세포 및/또는 감각 및 반응 기능을 갖는 유전적으로 조작된 세포 일 수 있다. 세포는 환자(autologous cell), 동일한 종의 다른 기증자(allogeneic cells)또는 다른 종(xenogeneic)의 것일 수 있다. 이종 세포는 쉽게 접근할 수 있지만, 거부 가능성과 환자에게 바이러스가 전염될 위험이 있어 임상 적용을 제한한다. 이러한 유형의 세포는 모두 천연 자원, 줄기 세포, 파생 세포 또는 유전적으로 조작된 세포 일 수 있다.
일부 실시예에서, 세포는 단백질 또는 핵산과 같은 치료학적으로 유효한 물질을 분비한다. 일부 실시예에서, 세포는 대사 산물을 생성한다. 일부 실시예에서, 세포는 독성 물질을 대사시킨다. 일부 실시예에서, 세포는 피부, 뼈, 연골, 혈관 또는 근육과 같은 구조적 조직을 형성한다. 일부 실시예에서, 세포는 자연적으로 인슐린을 자연적으로 분비하는 췌장 세포 또는 자연적으로 해독하는 간세포와 같은 천연 세포이다. 일부 실시예에서, 세포는 이종 단백질 또는 핵산을 발현하도록 및/또는 내인성 단백질 또는 핵산을 과발현하도록 유전적으로 조작된다.
개시된 제품에 포함시키기위한 세포의 유형은 이종의 세포, 사체의 세포 및 일차 세포와 같은 천연 공급원으로부터의 세포; 배아 줄기 세포, 중간 엽 줄기 세포 및 유도된 다 능성 줄기 세포와 같은 줄기 세포; 줄기 세포, 세포주 유래 세포, 재 프로그램 화 세포, 재 프로그램된 줄기 세포 및 재 프로그래밍된 줄기 세포 유래 세포와 같은 유래 세포; 단백질 또는 핵산을 발현하도록 유전적으로 조작된 세포, 대사 산물을 생산하도록 유전적으로 조작된 세포 및 독성 물질을 대사하기 위해 유전적으로 조작된 세포와 같은 유전자 조작 세포를 포함한다.
개시된 제품에 포함시키기위한 세포의 유형은 간세포(예를 들어, 간세포 간상 세포, 담즙 세포 또는 간세포), 인슐린 생성 세포(예를 들어, 췌장 섬 세포, 분리된 췌장 베타 세포 또는 인슐린 종 세포), 신장 세포, 신경절 세포 및 신경 교세포(예: 성상 세포), 신경절 세포, 망막 상피 세포, 부신 수질 세포, 폐 세포, 심장 근육 세포, 조골 세포, 파골 세포, 골수 세포, 비장 세포 , 흉선 세포, 선 세포, T 세포, B 세포, 대식 세포 계통 세포, 림프구 또는 단핵구), 내분비 호르몬 생성 세포(예: 부갑상선, 갑상선 또는 부신 세포), 장 기원 세포 및 내피 세포(예: 모세 혈관 내피 세포), 섬유 아세포(예: 피부 섬유 아세포), 근원 세포, 각화 세포, 평활근(예를 들어, 골수 전구 세포, 지방 전구 세포, 간 전구 세포, 내피 전구 세포, 말초 혈액 전구 세포 또는 근육, 피부로부터의 전구 세포)및 골수 간질 세포를 포함한다.
바람직한 세포 유형은 췌장 섬 세포 또는 다른 인슐린-생산 세포이다. 췌장 섬 세포를 분리하는 방법은 당업계에 공지되어있다. Field et al., Transplantation 61: 1554(1996); Linetsky 등, Diabetes 46: 1120(1997). 신선한 췌장 조직은 분쇄, 괴롭히기, 분쇄 및/또는 콜라게나 제 소화로 나눌 수 있다. 그 다음 랑게르한스는 세척, 여과, 원심 분리 또는 피킹 절차에 의해 오염된 세포 및 물질로부터 분리될 수 있다. 섬 세포를 분리 및 정제하기위한 방법 및 장치는 Langley의 미국 특허 제 5,447,863 호, Scharp 등의 미국 특허 제 5,322,790 호, Langley의 미국 특허 제 5,273,904 호 및 Scharp 등의 미국 특허 제 4,868,121 호에 기재되어있다. 분리된 췌장 세포는 임의로 당업계에 공지된 바와 같은 췌장 세포 배양의 임의의 적합한 방법을 사용하여 제품에 포함되기 전에 배양될 수 있다. Brothers의 미국 특허 제 5,821,121 호 참조. 분리된 세포는 항원 성분을 제거하는 것을 돕는 조건하에 배지에서 배양될 수 있다. 인슐린을 생성하는 세포는 줄기 세포와 세포주에서 유래할 수 있으며 인슐린을 생산하도록 유전자 조작된 세포 일 수 있다.
호르몬 생산 세포는 인슐린, 부갑상선 호르몬, 항 이뇨 호르몬, 옥시토신, 성장 호르몬, 프로락틴, 갑상선 호르몬, 부 신피질 자극 호르몬, 난포 자극 호르몬, 황체 형성 호르몬, 티록신, 칼시토닌, 알도스테론과 같은 하나 이상의 호르몬을 생성할 수 있다. , 코르티졸, 에피네프린, 글루카곤, 에스트로겐, 프로게스테론, 테스토스테론. 유전자 조작 세포는 또한 개시된 제품에 포함시키기에 적합하다. 일부 실시예에서, 세포는 인슐린, 부갑상선 호르몬, 항 이뇨 호르몬, 옥시토신, 성장 호르몬, 프로락틴, 갑상선 자극 호르몬, 부 신피질 자극 호르몬, 난포 자극 호르몬, lutenizing 호르몬, 티록신과 같은 하나 이상의 호르몬을 생성하도록 조작된다, 칼시토닌, 알도스테론, 코티솔, 에피네프린, 글루카곤, 에스트로겐, 프로게스테론, 테스토스테론이 있다. 일부 실시예에서, 세포는(예를 들어, 혈우병 환자에서)혈액 응고 인자를 분비 시키거나 또는 성장 호르몬을 분비하도록 조작된다. 일부 실시예에서, 세포는 천연 또는 생물 공학적 조직에 함유된다. 예를 들어, 개시된 제품에 포함시키기위한 세포는 일부 실시예에서 생물 인공 신장 사구체이다. 일부 실시예에서, 세포는 신경 퇴행성 질환의 경우 중추 신경계로의 이식에 적합하다.
세포는 기증자, 기증자의 세포 배양액 또는 확립된 세포 배양 계통에서 직접 얻을 수 있다. 바람직한 실시예에서, 세포는 도너로부터 직접 수득되고, 세정되고 폴리머 물질과 조합하여 직접 이식된다. 조직 배양 분야의 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 세포를 배양한다.
세포 생존력은 조직학 및 형광 현미경과 같은 표준 기술을 사용하여 평가 할 수 있다. 이식된 세포의 기능은 이들 기술 및 기능적 분석의 조합을 사용하여 결정할 수 있다. 예를 들어, 간세포의 경우, 생체 내 간 기능 연구는 수혜자의 공통 담관에 캐 뉼러를 놓음으로써 수행될 수 있다. 담즙은 다음 증분으로 수집할 수 있다. 담즙 안료는 P-글루쿠로니다아제로 처리하거나하지 않고 디아조화된 아조디피롤 에틸안트라닐레이트와의 반응에 의해 아조디피롤로 전환된 후 유화되지 않은 테트라피롤을 찾는 고압 액체 크로마토 그래피 또는 박층 크로마토 그래피로 분석할 수 있다. 이중 결합된 및 단일 결합된 빌리루빈은 또한 결합 담즙 안료의 알칼리성 메탄올 분해 후 얇은 층 크로마토그래피로 확인할 수 있다. 일반적으로, 이식된 간세포의 수가 증가함에 따라, 접합된 빌리루빈의 수준이 증가 할 것이다. 간단한 간 기능 테스트는 또한 알부민 생산과 같은 혈액 샘플에서도 수행할 수 있다. 유사한 장기 기능 연구는 이식 후 세포 기능의 정도를 결정하기 위해 요구되는 바와 같이 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 췌장 섬 세포 및 다른 인슐린-생산 세포를 인슐린의 적절한 분비에 의해 글루코스 조절을 달성하기 위해 이식할 수 있다. 다른 내분비 조직과 세포도 이식할 수 있다.
IV. 매체 및 약학적으로 허용가능한 부형제
캡슐화될 세포는 생리 식염수 및 인산염 완충 식염수("PBS")와 같은 사람의 이식에 적합한 임의의 세포 배양액, 배지 또는 약학적으로 허용되는 부형제로 제형화될 수 있다.
제약 상 허용되는 부형제가 제제에 포함될 수 있다. 제제에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 부형제는 불활성 희석제, 분산 및/또는 과립 화제, 표면 활성제 및/또는 유화제, 붕괴 제, 결합제, 방부제, 완충제, 윤활제, 및/또는 오일. 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제, 착색제, 코팅제, 감미료, 향료 및 방향제가 제제의 판단에 따라 조성물 중에 존재할 수 있다.
V. 폴리머 재료의 제조 방법
A. 쌍성이온 하이드로겔 캡슐화 세포
1. 재료
쌍성 이온성 하이드로겔은 전술한 가교제를 사용하여 전술한 쌍성 이온성 폴리머를 가교 결합시킴으로써 생성된다. PBS 중의 약 20 w/v %의 폴리머를 PBS에 용해된 적당한 양의 가교제와 혼합하여 하이드로겔을 형성시킬 수 있다. 혼합시, 하이드로겔은 실온에서 약 10-60 초 내에 형성될 수 있다.
2. 속성
크기
쌍성 이온성 하이드로겔은 도 1에 도시된 것과 같은 적절한 몰드를 사용하여 임의의 크기 및 형태를 가질 수 있다. 도 2a 및 2b에 도시된 바와 같이, 폴리머가 주입되어 원하는 형상 및 크기로 경화된다. 몰드는 화학적으로 불활성인 물질 및/또는 표면 자유 에너지가 낮은 물질, 즉 물질이 물질을 쉽게 방출하는 물질을 사용하여 형성될 수 있다. 이들 물질은 폴리실록산, 폴리트리플루오르에틸렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리실록산 및 폴리이미드를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 몰드는 폴리디메틸실록산과 같은 폴리실록산으로 제조된다. 일부 실시예에서, 쌍성 이온성 하이드로겔은 구형(즉, 도 2c), 즉 구형이다. 일부 실시예에서, 구형 쌍성 이온성 하이드로겔은 약 150 ㎛ 내지 약 30 ㎜(약 500 ㎛ 내지 약 30 ㎜ 포함)또는 약 2 ㎜ 내지 약 20 ㎜의 직경을 갖는다. 구형 쌍성 이온성 하이드로겔의 직경은 약 500 ㎛ 또는 5 ㎜ 일 수 있다.
다공성
일부 실시예에서, 저온 스캐닝 전자 현미경을 사용하여 측정된 쌍성 이온성 하이드로겔의 평균 공극 크기는 약 10 nm 내지 약 20 μm(포함), 약 25 nm 내지 약 15 μm(포함), 약 50 nm 내지 약 15 약 75 ㎚ 내지 약 10 ㎛(또는 그 이상)또는 약 100 ㎚ 내지 약 5 ㎛(포함)이다.
이물질 반응
일반적으로, 쌍성 이온성 하이드로겔은보다 낮은 이물 반응을 유도하는 것과 같은 유익한 효과를 갖는다. 쌍성 이온성 하이드로겔의 이물질 반응은 in vivo PROSENSE-680 ™(VisEn Medical, Woburn, MA, 여기 파장 680 ㅁ 10 nm, 방출 700 ㅁ 10 nm)을 사용하여 대식세포 및 호중구의 반응 활성을 측정함으로써 측정할 수 있다. 기본 이미지 기술을 사용하여 PEG 대조군 겔에 대한 이물질 반응과 비교하였다. 생체 내 PROSENSE ™ 이미징을 수행하기 위한 절차는 문헌 [Vegas, et al., Nat. Biotechnol. 일부 실시예에서, 쌍성 이온성 하이드로겔에 대한 이물질 반응은 95 %, 90 %, 85 %, 80 %, 75 %, 70 %, 65 %, 60 %, 55 %, 50 %, 45 %, 40 %, 35 %, 30 %, 35 % 또는 20 %의 이물질이 대조 하이드로겔에 반응한다.
쌍성 이온성 하이드로겔은 가교 결합 후 정제되어 쌍성 이온성 하이드로겔과 함께 존재하는 미반응 또는 부분적으로 반응된 오염물을 제거할 수 있다. 정제된 쌍성 이온성 하이드로겔은 정제되지 않은 유사한 쌍성 이온성 하이드로겔보다 낮은 이물질 반응을 유도할 수 있다.
생분해성
쌍성 이온성 하이드로겔은 생체적합성, 생분해성, 비-생분해성, 또는 이들의 조합일 수 있다. 쌍성 이온성 하이드로겔이 생분해성일 때(즉, 생분해성 또는 생체적합성 및 생분해성), 폴리머 골격의 선택, 폴리머의 중량 평균 분자량, 가교제의 중량 평균 분자량, 가교제의 유형, 연결 밀도 또는 이들의 조합은 생리적 조건 하에서의 분해 속도에 영향을 줄 수 있다.
B. 장치 코팅
1. 재료
일부 실시예에서, 쌍성 이온성 폴리머는 집합적으로 기질이라고 불리는 다른 생체 재료 및 장치의 표면에 코팅된다. 쌍성 이온성 폴리머 코팅은 이식 후 생체 물질 및 장치에 대한 이물질 반응 및 섬유화를 감소시킬 수 있다. 쌍성 이온성 폴리머는 임의의 형상 및 크기의 임의의 기재 상에 코팅될 수 있다. 코팅제로서 사용되는 경우, 쌍성 이온성 폴리머는 기판의 표면상의 반응성 기와 반응하여 공유 결합을 형성하거나, 기판의 표면 상에 물리적으로 흡착되거나, 전술한 임의의 가교제와 함께 가교 결합되거나, 또는 이들의 조합과 결합될 수 있다.
기판은 다양한 재료로 제조할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 물질은 생체적합성, 생분해성, 비생체적합성, 또는 이들의 조합이다. 예시적인 재료는 금속 재료, 금속 산화물, 분해성 및 비 분해성 폴리머 재료, 세라믹, 도자기, 유리, 동종 제, 이종 골 또는 뼈 매트릭스를 포함하는 폴리머 재료; 유전자 변형 뼈; 및 이들의 조합을 포함한다.
많은 약학적으로 허용 가능한 폴리머는 폴리머성 쌍성 이온이 코팅되는 생체적합 물질을 형성하는데 사용될 수 있다. 예시적인 폴리머는 알기네이트, 키토산, 히알루론산 및 콘드로이틴 술페이트와 같은 다당류, 폴리스티렌, 폴리포스파젠,폴리(아크릴산),폴리(메타크릴산),폴리(알킬렌옥사이드),폴리(비닐아세테이트),폴리비닐피롤리돈(PVP),폴리(비닐아민),폴리(비닐피리딘),폴리(비닐이미다졸),폴리(무수물),폴리(히드록시산),폴리에스테르,폴리(오르토에스테르),폴리(프로필렌푸마레이트),폴리아미드,폴리아미노산,폴리에테르,폴리아세탈,폴리히드록시알카노에이트,폴리케탈,폴리에스테르아미드,폴리(디옥사논),폴리카보네이트,폴리오르토탄산에스테르,폴리알킬렌옥살레이트, 폴리알킬렌숙시네이트, 폴리(말산), 폴리(메틸비닐에테르),폴리(에틸렌이민), 폴리(말레산무수물), 코폴리머 및 이들 블렌드를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
쌍성 이온성 폴리머는 기질의 표면과 공유 결합 또는 비공유 결합될 수 있다. 일부 실시예에서, 쌍성 이온성 폴리머는 표면과 비공유 결합되어있다. 쌍성 이온성 폴리머는 침지, 습윤, 침지, 침지(dip), 예컨대 침지 코팅, 도장 또는 소수성, 쌍성 이온성 폴리머를 임플란트의 표면에 도포하는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시예에서, 쌍성 이온성 폴리머는 생체적합 물질 또는 장치의 표면 상에 직접 코팅될 수 있다.
다른 실시예에서, 생체적합 물질 또는 장치의 표면은 폴리머와 같은 물질로 처리한 다음, 처리된 표면 상에 쌍성 이온성 폴리머를 적용할 수 있다. 비 제한적인 예로서, 기판의 표면은 도파민의 산화 자기 중합에 의해 홍합-영감의 폴리 도파민(PDA)필름으로 우선 개질될 수 있으며, 그 다음에 쌍성 이온성 폴리머의 임의의 반응기를 통해 PDA 필름에 접합될 수 있다. 쌍성 이온성 폴리머의 반응성 측쇄, 예컨대 티올 또는 아민. 알칼리성 도파민 수용액에 거의 모든 기질을 간단히 담그면 얇은 PDA 필름이 자발적으로 증착되어이 필름이 아민 및 티올을 향해 반응하여 광고 층을 형성하게된다(Lee, et al., Science 2007, 318, 426, Lee, et al., Adv. Mater. 2009, 21, 431] 및 [Ham et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 732] 참조). 이 방법을 사용하여 티올을 함유한 쌍성 이온성 폴리머를 생체 물질의 표면에 부착시켜 이물질 반응과이 생체 물질에 대한 섬유화를 줄였다. 코팅 방법의 효능을 시험하고 이러한 코팅의 생체 내 성능을 연구하기 위해, 생체 재료의 비 제한적인 예로서 알기네이트 및 폴리스티렌(PS)미립자가 선택되었다.
트리스 염산 완충액(10 mM, pH 8.5)에서 약 0.5 mm의 직경을 갖는 알기네이트 및/또는 PS 마이크로 파티클을 벤치탑 궤도 진탕기에서 간단히 흔든다. 동일한 트리스 완충액 중의 도파민 하이드로클로라이드의 스톡 용액을 최종 농도 3 mg/mL로 마이크로 구에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 진탕시킨 후, 맑은 상등액이 될 때까지 트리스 완충액으로 여러 번 세척하였다. 이어서, 도파민 코팅된 구를 트리스 완충액(pH 8, 10 mM)에 넣었다. 이 용액에 동일 완충액 중 폴리(메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린)(폴리(MPC))의 스톡 용액을 첨가하여 최종 4 w/v % 폴리(MPC)농도를 얻었다. 최종 반응 혼합물을 질소로 10 분 동안 퍼지하여 반응 용액을 탈산 소화시켰다. 생성된 혼합물을 암실에서 실온에서 18-20 시간 동안 진탕시키고, 트리스 완충액으로 여러 번 세척하고 이후 사용시까지 4 ℃에서 0.9 % 염수 용액으로 저장하였다.
본원에 기재된 폴리머를 사용하여 피복될 수 있는 다른 장치는 적어도 부분적으로 신체에의 이식 또는 생체 재료와의 장기간의 접촉을 필요로하는 환자 또는 환자의 임의 유형의 의료 장치를 포함한다.
예로는 이식 가능한 의료 제품, 이식 가능한 의료 기기, 카테터 및 기타 튜브(비뇨기 및 담즙 튜브, 기관 내 튜브, 상처 드레인 튜브, 바늘 주입 카테터, 말초 삽입 가능한 중심 정맥 카테터, 투석 카테터, 긴 카테터 등을 포함하는 임플란트가 포함 되나, 단기간 중심 정맥 카테터, 동맥 카테터, 폐동맥 카테터, 스완-간츠 카테터, 요도 카테터, 복막 카테터), 혈관 카테터 포트, 혈액 응고 필터, 장기 요로 장치(장기 장기 정맥 카테터, 담즙 성 스텐트, 기관지 스텐트, 식도 스텐트, 요관 스텐트 및 뇌수종 션트), 캐 뉼러(를 포함하여)를 포함하는(이에 한정되지는 않음)캐 뉼러 정맥 캐 뉼러 및 비강 캐 뉼러), 풍선, 맥박 조정기, 이식 형 d(예: 유방 보형물, 음경 보철물, 혈관 이식 보철물, 인공 관절 보철물, 인공 관절 보철물, 인공 관절 보철물, 인공 관절 보철물, 인공 관절 보철물, 인조 심장, 인공 혈관 및 인공 신장), 동맥류 채움 코일 및 기타 코일 장치, 경 심근 혈관 재개발 장치, 경피 심근 혈관 재생 장치, 튜브, 섬유, 중공 사, 멤브레인 밸브, 내시경, 필터, 펌프 챔버, 메스, 바늘, 가위(및 침습 수술, 치료 또는 진단 절차에 사용되는 기타 장치)및 기타 의료용 장치(예를 들어, 제품 및 장치는 항 섬유성을 나타낸다. "의료용 제품"이라는 표현은 광범위하며, 특히 혈액과 잠깐 접하는 제품(예: 내시경)또는 영구적으로(예: 스텐트)제품을 나타낸다.
유용한 의료 제품은 풍선 카테터와 혈관 내 인공 보철물, 특히 스텐트이다. 전통적인 디자인의 스텐트는 금속 스트럿으로 구성된 선조지지 구조를 가지고 있다. 지지 구조체는 초기에 신체 내로의 삽입을 위해 비 팽창 상태로 제공되고, 이어서 적용 부위에서 확장된 상태로 넓혀진다. 스텐트는 벌룬에 압착되기 전이나 후에 코팅될 수 있다. 다양한 의료용 인위적 인공 삽입물 또는 매우 다양한 용도의 의료 제품 또는 임플란트로 알려져 있다. 예를 들어 혈관, 중공의 기관 및 덕트 시스템(혈관 내 임플란트)을 지탱하고 조직 임플란트 및 조직 이식을 부착하고 일시 고정하고 핀, 플레이트 또는 나사와 같은 정형 외과 용으로 사용한다.
기질은 필름, 입자(나노 입자, 마이크로 파티클 또는 밀리미터 직경 구슬), 섬유(상처 드레싱, 붕대, 거즈, 테이프, 패드, 스폰지, 직포 및 부직포 스폰지의 형태 또는 형태 일 수 있음)카테터, 스텐트, 콘택트 렌즈, 뼈 임플란트(고관절 치환술, 핀, 리벳, 판, 뼈 시멘트 등), 또는 조직 재생 또는 세포 배양 장치, 또는 신체 내에서 또는 신체와 접촉하여 사용되는 기타 의료 기기를 포함한다.
폴리머로 코팅하기 위한 기질 인 입자는 세포를 캡슐화하는 입자일 수 있다. 폴리머로 코팅될 이러한 세포 캡슐화 입자는 세포를 캡슐화하기 위해 공지되거나 유용한 임의의 물질로 형성될 수 있고 임의의 공지되고 유용한 구조 및 적층을 가질 수 있다.
2. 속성
a. 코팅의 두께와 밀도
일부 실시예에서, 주사 전자 현미경을 사용하여 측정된 상기 장치의 표면상의 코팅의 두께는 약 10nm 내지 1cm 사이, 약 50 nm 내지 약 1 cm 사이, 약 500 nm 내지 약 100 nm 약 1 내지 약 500 ㎛ 사이, 약 50 내지 500 ㎚ 사이, 약 100 내지 500 ㎚ 사이, 약 1 내지 약 2 ㎜ 사이, 또는 약 1 내지 약 5 mm사이 일 수 있다.
b. 다공성
일부 실시예에서, 주사 전자 현미경을 사용하여 결정된 코팅의 평균 공극 크기는 약 5 nm 내지 약 15 μm 사이, 약 5 nm 내지 약 10 μm 사이, 약 10 ㎚ 내지 약 5 ㎛ 사이, 또는 약 10 ㎚ 내지 약 1 ㎛의 사이일 수 있다.
c. 이물질 반응
일반적으로, 코팅은 디바이스에 보다 낮은 이물 반응을 유도하는 것과 같은, 디바이스에 유익한 효과를 부여한다. 코팅에 대한 이물질 반응은 생체 내 PROSENSE-680TM(VisEn Medical, Woburn, MA, 여기 파장 680 ㅁ 10nm, 방출 700 ㅁ 10nm) 기반 이미징 기술을 사용하여 반응성 대식세포 및 호중구의 활성을 측정함으로써 측정할 수 있다. 일부 실시예에서, 코팅된 디바이스에 대한 이물 반응은 코팅을 포함하지 않는 유사한 장치의 95 %, 90 %, 85 %, 80 %, 75 %, 70 %, 65 %, 60 %, 55 %, 50 %, 45 %, 35 %, 30 %, 35 % 또는 20 % 이하이다.
코팅은 기판의 표면에 도포된 후에 정제되어 코팅과 함께 존재하는 미 반응 또는 부분적으로 반응된 오염 물질을 제거할 수 있다. 정제된 코팅은 정제되지 않은 유사한 코팅보다 낮은 이물질 반응을 유도한다.
d. 생분해성
코팅은 생체적합성, 생분해성, 비생분해성, 또는 이들의 조합 일 수 있다. 코팅이 생분해성일 때, 폴리머 백본의 선택, 폴리머의 중량 평균 분자량, 가교제의 중량 평균 분자량, 가교제의 유형, 가교 결합 밀도 또는 이들의 조합은 생리학적 조건 하에서의 분해 속도에 영향을 미칠 수 있다.
VI. 제조 방법
A. 쌍성이온 폴리머
쌍성 이온성 모노머, 반응성 측쇄를 갖는 모노머 및 소수성 측쇄를 갖는 모노머 또는 중성 친수성 측쇄를 갖는 모노머로부터 폴리머를 합성하는 방법이 또한 제공된다. 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 모노머로부터 폴리머를 생성시킬 수 있다. 일부 실시예에서, 모노머는 중합 전에 쌍성 이온성 측쇄, 반응성 측쇄, 소수성 측쇄 및 중성 친수성 측쇄를 함유한다. 일부 실시예에서, 폴리머가 먼저 형성되고이어서 폴리머의 변형이 일어나 쌍성 이온성 측쇄, 반응성 측쇄, 소수성 측쇄 및 중성 친수성 측쇄를 도입시킨다. 예시적인 쌍성 이온성 모노머 및 반응성 측쇄를 갖는 모노머가 도 1에 도시되어있다. 일부 실시예에서, 폴리머는 도식 1 및 도식 2에 나타낸 바와 같이 가역적 부가-분열 사슬 전달을 통해 제조된다.
도식 1
Figure pct00061
도식 1: 2 개의 상이한 쌍성 이온성 모노머 및 반응성 측쇄를 갖는 모노머를 함유하는 쌍성 이온 폴리머의 제조. CTA-사슬 이동제; ACVA-4,4'-아조비스(4-시아노발레르산); RAFT-가역 추가-단편 체인 전송. M1-반응성 측쇄를 갖는 모노머. 각각의 x는 독립적으로 1 내지 1,000, 바람직하게는 10 내지 200의 정수이다. y는 1 내지 1,000의 정수이고, 바람직하게는 10 내지 200의 정수이다. 이 도식에서 MPC/M1/SB1의 모노머 공급 비는 70:10:20이었다.
하기 도식 2와 같은 일부 실시예에서, z는 0 일 수 있다. 따라서, 일부 형태에서, x 및 y는 독립적으로 1 내지 1000의 정수이고, 바람직하게는 x 및 y는 모두 10 내지 200이고, 바람직하게는 y는 2 내지 20이고; z는 0 이상 1000 이하이며, 바람직하게는 z는 10 이상 200 이하이다.
도식 2
Figure pct00062
도식 2: 일종의 쌍성 이온성 모노머 및 반응성 측쇄를 갖는 모노머를 함유하는 쌍성 이온성 폴리머의 제조. CTA-사슬 이동제; ACVA-4,4'-아조비스(4-시아노발레르산). x 및 y는 독립적으로 1 내지 1,000의 정수이고, 바람직하게는 x 및 y는 각각 2 내지 20이고, y는 2 내지 20이다. 일부 실시예에서, 단계(i)는 70 ℃에서 CTA/ACVA, 메탄올 및 N, N-디메틸 아크릴아미드 중에서 수행될 수 있다.
반응성 측쇄를 함유하는 모노머와 쌍성 이온성 모노머의 약 1: 1 내지 약 1: 500(약 1: 1 내지 약 1: 100 포함)사이의 약 1: 1 내지 약 1: 50 이상, 약 1: 1 내지 약 1:30, 약 1: 1 내지 약 1:25, 또는 약 1: 1 내지 약 1:20(포함)이다.
B. 쌍성 이온성 하이드로겔 (ZWITTERIONIC HYDROGELS)
쌍성 이온성 하이드로겔은 전술한 바와 같은 쌍성 이온성 측쇄를 함유하는 폴리머를 상기 가교제와 같은 당업계에 공지된 임의의 적합한 가교제와 가교 결합시킴으로써 제조된다.
일부 실시예에서, 폴리머는 유기 용매를 사용하지 않고 수용성 가교제를 사용하여 가교 결합된다. 가교 결합 반응은 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시예에서, 가교 반응은 캡슐화될 세포 또는 다른 물질의 존재하에 실온에서 수행될 수 있다. 일부 실시예에서, 반응성 측쇄는 티올기를 함유하고, 가교제는 말레이미드기를 함유한다. 이 경우, 가교 반응은 실질적으로 유기 용매가없는 매질에서 실온에서 티올-말레이미드 반응을 통해 일어날 수 있다.
유기 용매가 실질적으로없는 매질에서 반응을 수행하고 온화한 조건을 사용하면 유기 용매가 극도로 유해하고 독성 광개시제 및 시약의 존재가 세포에 손상을 줄 수 있기 때문에 중요한 개선이된다. 생물학적 세포에 도움이되는 어떠한 조건도 쌍성 이온 하이드로겔 형성 반응에 사용될 수 있다. 쌍성 이온성 하이드로겔이 세포의 존재하에 형성될 수 있는 예시적인 온화한 조건은 약 3 ℃ 내지 약 48 ℃의 온도(염산을 약 0.01 % 내지 약 3 % 포함하는 용액)또는 조합 그것의. 가교 결합 반응은 개시제, 자유 라디칼 또는 자외선을 사용하지 않고 수행될 수 있다.
전술한 폴리머 및 가교제를 사용하여 쌍성 이온성 하이드로겔을 생성 시키는데 사용될 수 있는 예시적인 접근법이 도식 3에 도시되어있다.
도식 3
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도식 3: 쌍성 이온성 하이드로겔의 제조 방법. g는 1 내지 20의 정수이다. 각각의 j는 독립적으로 1 내지 1,000의 정수이다. 각각의 x는 독립적으로 1 내지 1,000의 정수이고, y는 1 내지 1,000의 정수이다. 각각의 e 및 f는 독립적으로 1 내지 10의 정수이다. 바람직하게는, 각각의 f는 독립적으로 1 내지 9의 정수이고, 각각의 e는 독립적으로 1 또는 2이고, g는 1 내지 3의 정수이다.
VII. 사용 방법
이 제품은 상업적으로 입수할 수 있는 다른 제품이나 제어 제품과 비교하여 향상된 생체적합성 및 물리적 특성(예: 항 섬유성제)이 유용하거나 선호되는 용도로 사용할 수 있다. 여기에는 조직 공학, 이식된 센서, 약물 전달, 유전자 전달 시스템, 의료 나노 기술 및 생명 공학, 섬유화 및 이물 반응을 줄이기위한 이식 형 의료 기기가 포함 되나 이에 국한되지 않는다.
본원에 기재된 제품은 광범위한 질병, 장애 및 상태의 치료 또는 진단, 즉 인간 또는 동물 대상에서 질환, 장애 및 상태를 개선 또는 진단하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 세포 또는 조직을 포함하는 제품은 세포 또는 조직에 의해 생성된 생성물 또는 세포 생성물에 의해 매개되는 반응의 필요성을 특징으로하는 장애에 사용될 수 있다. 예를 들어, 세포는 췌도 세포 일 수 있고 장애는 당뇨병이다. 일부 실시예에서, 생성물은 대상에 의해 생성된 기질을 대사 또는 변형시키는 세포를 포함할 수 있다.
A. 캡슐 주입 및 이식 방법
세포가 이식되어야 하는 부위는 필요한 세포수와 같이 개인의 필요에 따라 결정된다. 장기 또는 샘 기능을 대체하거나 보완하는 세포(예: 간세포 또는 섬 세포)의 경우 장간막, 피하 조직, 후 복막, 복막 공간 및 근육 내 공간에 혼합물을 주입할 수 있다.
제품에 포함된 세포의 양과 밀도는 세포와 이식 부위의 선택에 따라 다르다. 일부 실시예에서, 단일 세포는 0.1 x 106 내지 4 x 106 세포/ml, 바람직하게는 0.5 x 106 내지 2 x 106 세포/ml의 농도로 제품에 존재한다. 다른 실시예에서, 세포는 세포 응집체로서 존재한다. 예를 들어, 랑게르한스 세포 집합체(또는 전체 섬도)는 바람직하게는 약 150 내지 1,000 ㎛의 직경을 갖는 각각의 응집체에 대해 약 1500 내지 약 2000 세포를 포함하며, 이는 아일렛 당량(IE)으로 정의된다. 일부 실시예에서, 섬 세포는 약 100 내지 약 10000 IE/ml, 바람직하게는 약 200 내지 약 3000 IE/ml, 보다 바람직하게는 약 500 내지 약 1500 IE/ml의 농도로 존재한다.
캡슐화될 세포는 임의의 세포 배양액, 배지 또는 인간에게 이식하기에 적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중에 제형화될 수 있다. 세포가 있거나없는 쌍성 이온성 하이드로겔은 임플란트를 위해 상기 기재된 임의의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 선택적으로 함유하는 임의의 매질 중에 제형화될 수 있다.
일부 실시예에서, 쌍성 이온성 폴리머는 다른 생체 재료로부터 형성된 캡슐에 도포된다. 일반적으로, 코팅은 생체 내 PROSENSE-680 ™(VisEn Medical, Woburn, MA, 여기 파장 680 ㅁ 10 nm, 방사 700 ㅁ 10 nm)기반 이미징을 사용하여 측정된 개선된 생체적합성과 같은 장치에 유익한 효과를 부여한다 기술을 사용하고 코팅을 포함하지 않는 유사한 장치와 비교한다. 예를 들어, 2-메타크릴로일옥시에틸-2'-트리메틸암모늄에틸포스페이트-(3-아크릴로일아미노-프로필)-(2-카르복시-에틸)-디메틸-암모늄-폴리에틸렌 글리콜 (MPC-CBAA-PEG)는 알기네이트 캡슐의 생체 내 생체적합성을 향상시킨다. 도 3 참조.
B. 코팅 장치의 이식
세포가 이식되어야 하는 장소는 필요한 세포수와 같이 개인의 필요에 따라 결정된다. 기관 또는 샘 기능을 대체하거나 보완하는 세포(예: 간세포 또는 섬 세포)의 경우, 쌍성 이온성 하이드로겔 또는 세포를 포함하는 장치를 장간막, 피하 조직, 복강 내, 뇌, 후 복막, 특발 적 공간 및 근육 내 공간으로 이식할 수 있다.
쌍성 이온성 하이드로겔의 라이브러리의 조합 합성 및 스크리닝
조합 합성 및 스크리닝 전략을 사용하여, 쌍성 이온성 아크릴레이트 하이드로겔의 광범위한 라이브러리(400 개 이상의 제형)가 생성되었고, 이물질 반응 및 섬유증을 감소시키는 능력이 테스트되었다.
재료 및 방법
쌍성 이온성 폴리머의 라이브러리 합성
도 1a 내지 1g에 도시된 쌍성 이온을 하우스에서 합성하고, 도식 1 또는 도식 2에서 입증된 접근법에 따라, 이들 모노머의 상이한 조합을 사용하여 쌍성 이온성 폴리머의 라이브러리를 생성하는데 사용하였다. 라이브러리 중의 각 쌍성 이온성 폴리머를 상기 쌍성 이온성 폴리머를 가교 결합시켜 쌍성 이온성 하이드로겔의 라이브러리를 생성하는 도식 3에 나타낸 가교제. 도 8a 내지 8m 참조. 가교 결합 반응은 식염수에서 수행되었다.
체외 선별 대식세포 접착 분석
대식세포는 다양한 쌍성 겔 배합물 상에 시딩되고, 알기네이트 하이드로겔을 조절한다. 형광은 대식세포의 부착 정도 또는 면역 반응을 나타낸다.
쌍성 이온성 하이드로겔의 세포 독성을 측정하기위한 생체 내 스크리닝
마우스에게 쌍성 겔 겔 주입 및 대조 염수 용액을 투여하였다. 이미지는 이식 7 일 후에 촬영되었다. 겔과 대조군 사이의 형광의 차이는 임플란트에 대한 면역 반응을 나타냈다. 겔 면역 반응을 비교하기 위해 형광 강도를 정량화하였다. 도 4는 대식세포, 호중구 및 단핵 세포를 비교한 것이다.
인슐린 종 세포를 대표적인 쌍성 이온성 겔에 캡슐화하였다. 이미지 캡슐화 다음날 찍은. 녹색 형광 표시 살아있는 세포. 표시된 젤은 상당한 세포 생존을 나타냈다.
도 5는 5 kD 및 2 kD 가교제를 비교하여 가교제의 함수로서의 혈당 차이를 나타내는 선 그래프이다.
생체 물질의 표면에 쌍성 이온성 코팅을 적용
재료
2-(메타크릴로일옥시)에틸 2-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트 및(R)-α-리포산은 TCI Chemicals Inc. 사로부터 구입하였다. 2-아미노에틸 메타크릴레이트 하이드로클로라이드, 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP), N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보이미드 하이드로클로라이드(EDC.HCl), 메탄올, N, N-디메틸아세트아미드, 디클로로메탄(DCM), 디메틸포름아미드(DMF), 트리에틸아민(NEt3), 소디움 보로하이드라이드(NaBH4), 4-시아노-4-(페닐카르보노티오일티오)펜탄산, 4,4'-아조비스(4-시아노발레르산) 및 도파민 하이드로클로라이드 염은 Sigma-Aldrich로부터 구입하였다. 재생 셀룰로오스 에스테르 투석막 튜빙(2 kDa)은 Spectrum Labs에서 구입했다. Polystyrene 마이크로 구s(0.5 mm)는 Phosphorex Inc.에서 구입했다. Cy3 결합 항 마우스 알파 평활근 액틴 항체는 Sigma Aldrich에서 구입했다. Filamentous actin(F-actin)특이 적 Alexa Fluor 488 conjugated Phallaoidin 및 DAPI는 Life Technologies에서 구입했다.
방법
수단
1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼은 내부 표준으로서 용매의 잔류 쌍성자 공명을 사용하여 Varian Inova 500 MHz NMR 분광기상에서 기록되었다. 화학적 이동은 백만 분율(ppm)로보고된다. 고해상도 매스 스펙트럼(HRMS)데이터는 7 가지 Tesk Bruker 푸리에 변환 이온 사이클로트론 공명 질량 분석기에서 얻은 것이다. 폴리머의 분자량 및 PDI 값을 0.05 M 질산 나트륨을 함유하는 수성 완충액 중에서 GPC로 평가하였다. 하나의 보호 컬럼과 3 개의 Tosoh GMPWxL 컬럼은 폴리(에틸렌 산화물)표준으로 보정되었다. 유속은 1.0 mL/min으로 설정하고 Viscotek 굴절률 검출기는 기존 교정에 사용되었다.
회수된 캡슐의 위상 콘트라스트 이미징을 EVOS X1 현미경을 사용하여 수행하였다. 검색된 재료의 명 시야 이미징을 위해 Leica Stereoscopic microscope가 사용되었다. ZEN 현미경 소프트웨어가있는 Zeiss LSM 700 시스템을 사용하여 스테인드 마이크로 구를 이미지화하고 분석했다.
모든 XPS 측정은 XPS 분석 동안 단색화된 Al Kα X 선원(1486.6eV)이 있는 Physical Electronics의 PHI Versaprobe II X 선 광전자 분광계를 사용하여 수행되었으며 XPS 분석 동안 1x10-9 토르의 기본 압력에서 작동되었다. 분석 영역은 테이크-오프 각도가 45ㅀ인 200μm였다.
리포산 메타크릴레이트의 합성
디클로로메탄(100 mL)중 2-아미노에틸 메타크릴레이트 하이드로클로라이드(5.0 g, 27.17 mmol)의 현탁액에 실온에서 트리에틸아민(4.54 mL, 32.60 mmol)을 첨가하고 몇 분 동안 교반하였다. (R)-α-리포산(5.61 g, 27.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, DMAP(1.66 g, 13.59 mmol)에 이어서 EDC ㅇ HCl(7.81 g, 40.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2하에 0 ℃에서 실온으로 밤새 교반하고, 1N HCl(100 mL x 2), 포화 NaHCO3(100 mL ㅧ 2) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 크루드 폴리머를 10-50 % EtOAc/헥산 용출로 플래쉬 크로마토 그래피(80g ISCO 실리카 겔 컬럼)로 정제하여 7.80g(90 %)의 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ6.13(s, 1H), 5.63-5.59(m, 1H), 4.28-4.22(m, 2H), 3.62-3.52(m, 3H), 3.23-3.07(m, 2H), 2.50-2.41(m 1H), 2.24-2.16(m, 2H), 1.97-1.39(m, 10H); 13C NMR(500 MHz, CD3OD): δ176.2, 168.6, 137.6, 126.5, 64.3, 57.5, 41.3, 39.4, 39.3, 36.8, 35.7, 29.8, 26.7, 18.5; C14H23NO3S2에 대한 HRMS 계산치 318.1192, 실측치 318.1189 [M + H].
폴리(MPC)폴리머의 합성
2-(트리메틸암모니오)에틸 2-(트리메틸암모니오)에틸포스페이트(2.0g, 6.78mmol), 리포산 메타크릴레이트(113mg, 0.35mmol), 4-시아노-4-(페닐카르보닐티오일티오)펜탄산(10mg, 0.035mmol) 및 4,4'-아조비스(4-시아노발레르산(2.0 mg, 0.0071 mmol)를 계량 보트로 달아서 10 ml의 Schlenk flask에 옮기고 메탄올(3.6 mL)과 N, N-디메틸아세트아미드(2.4 mL)가 플라스크를 고무 격막으로 밀봉한 후, 섞은 후 균일한 용액을 취하여 질소로 10 분간 정화한 후 70 ℃의 예열된 오일 배스에 넣고 4 시간 후 반응을 종결시켰다. 동결 건조 후 분홍색을 띠는 고체(2.09 g)를 얻고, 얻어진 폴리머를 메탄올(5 mL)과 물(10 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 이어서 용액을 N2 분위기하에 0℃로 냉각시켰다. 물(2 mL)중의 NaBH4(200 mg)의 새로 제조된 용액 천천히 첨가됨. 반응물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 2N HCl을 첨가하여 pH를 3-4로 조정하였다. 생성물을 차가운 룸(4 ℃)에서 암실에서 2 일 동안 1kDa MWCO 투석 막을 사용하여 물에 대하여 투석하였다. 동결 건조 후, 생성물(1.96 g)을 백색 고체로서 수득하고, -20 ℃에서 저장하였다. Mn(aq. GPC): 27 kDa, PDI: 1.3.
알기네이트 마이크로 구의 제조
알기네이트 마이크로 구 제조에 대한 상세한 절차는 문헌, Vegas, et al., Nat. Biotechnol. 2016, 34, 345 및 Veiseh, et al. Nat. Mater에서 확인될 수 있다. 간단히, 전압 발생기, 수직 시린지 펌프 및 접지된 오토 클레이브 가능한 유리 수집기로 구성된 주문형 장치를 사용하여 0.5 mm 알기네이트 구를 제조하였다. 상업적으로 이용 가능한 0.9 % 식염수로 제조된 초순수-무균 알기네이트(Pronova SLG20, NovaMatrix, Norway)용액의 1.4 % 용액을 20 mM BaCl2 용액이 들어있는 유리 접시에 펌핑하였다. 그 다음 캡슐을 모으고 HEPES 완충액으로 씻고 사용하기 전까지 4 ℃에서 보관한다. 다음 설정을 사용하여 0.5mm 캡슐을 만들었다: 25G 무딘 바늘, 5 kV의 전압 및 200 μL/min 유량. 동물 연구를 위해, 이식 직전에 캡슐을 0.9 % 멸균 생리 식염수로 추가로 2 회 세척하였다.
쌍성 이온성 폴리머를 이용한 마이크로 구체의 변형
도 6에 도시된 바와 같이, Tris HCl 완충액(10 mM, pH 8.5)중 0.5 mm 직경을 갖는 알기네이트 및/또는 PS 마이크로 파티클을 벤치 탑 궤도 진탕기에서 간단히 흔든 다음, 동일한 트리스 완충액 중의 도파민 하이드로클로라이드 원액을 3 ㎎/㎖의 최종 농도로 마이크로 구에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 진탕시킨 후, 맑은 상등액이될 때까지 트리스 완충액으로 여러 번 세척하였다. 이어서, 도파민 코팅된 구를 트리스 완충액(pH 8, 10 mM)에 넣었다. 이 용액에 동일한 완충액에 폴리(MPC)의 원액을 첨가하여 최종 4 w/v % 폴리(MPC)농도를 얻었다. 최종 반응 혼합물을 질소로 10 분 동안 퍼지하여 반응 용액을 탈산 소화시켰다. 생성된 혼합물을 암실에서 실온에서 18-20 시간 동안 진탕시키고, 트리스 완충액으로 여러 번 헹구고 이후 사용시까지 4 ℃에서 0.9 % 염수 용액으로 저장하였다.
마이크로구의 이식 및 회수
모든 동물 실험은 MIT의 Animal Care Committees에 의해 승인되었으며 모든 수술 절차 및 수술 후 관리는 MIT Division of Comparative Medicine 수의진이 감독했다. Immunocompetent male C57BL/6J(Jackson Laboratory, ME)생쥐를 모든 생체 내 연구에 사용했다.
세포 염색 및 공 초점 면역 형광
검색된 물질을 밤새 4 % 파라 포름 알데히드에서 하룻밤 고정시킨 다음, 샘플을 KREBS 완충액으로 2 회 세척하고, 0.1 % Triton X-100 용액을 사용하여 30 분 동안 투과성 화시킨 다음, 1 % BSA 용액을 사용하여 1 시간 동안 차단시켰다. 다음에, BSA 중 DAPI(500 nM), 특이 마커 프로브(1: 200 희석)로 이루어진 염색 용액에서 1 시간 동안 배양하였다. 실온에서 암실에서 45 분 후, 염색 용액을 흡인한 다음, 구를 0.1 % Tween 20 용액으로 3 회 세척하고, 50 % 글리세롤 용액에서 유지시켰다. 구체를 유리 바닥 접시에 옮기고 5X 및 10X 대물 렌즈가 장착된 LSM 700 포인트 스캐닝 공 초점 현미경(Carl Zeiss)을 사용하여 이미지를 찍는다.
FACS 분석
신선하게 절제된 조직의 단일 세포 현탁액을 제조사의 프로토콜에 따라 부드러운 MACS 분리기(Miltenyi Biotec, Auburn, CA)를 사용하여 제조하였다. 단일 세포 현탁액을 수동 PEB 해리 완충액(1X PBS, pH 7.2, 0.5 % BSA 및 2mM EDTA)에서 제조하고 현탁액을 70㎛ 필터(Cat. # 22363548, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA)를 통과시켰다. 이 과정으로 표면에 부착된 세포의 대부분이 제거되었다(> 90 %)25. 모든 조직 및 재료 샘플에서 추출한 단일 세포 집단을 1X RBC 용해 완충액(Cat. 00-4333, eBioscience, San Diego, CA, USA)로 4 ℃에서 5 분간 처리하였다. 20 ml의 멸균 1X PBS를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 남아있는 세포를 4 ℃에서 300-400g으로 원심 분리하고 항체 배양을 위한 최소 부피(~50㎕)의 eBioscience Staining Buffer(카탈로그 # 00-4222)에 재현탁한다. 모든 표본은 세포 표지자 CD68(Alexa-647, Clone FA-11, Cat. # 11-5931, BioLegend)에 특이적인 2 개의 형광 표지된 단클론 항체로 4 ℃에서 25 분 동안 암실에서 동시 염색되었다. Ly-6G(Gr-1)(Alexa-647, 클론 RB6-8C5, 카탈로그 # 108418, BioLegend), CD11b(Alexa-488, 클론 M1/70, 카탈로그 # 101217, BioLegend). eBioscience Flow Cytometry Staining Buffer(cat. # 00-4222, eBioscience)2ml를 넣고 샘플을 4 ℃에서 5 분간 400-500g에서 원심 분리했다. 상청액을 흡인으로 제거하고, 이 세척 단계를 염색 완충액으로 2 회 반복하였다. 세번째 세척 후, 각 샘플을 500 ㎕의 Flow Cytometry Staining Buffer에 재현탁하고 BD FACSCalibur(카탈로그 번호 # 342975)를 사용하여 최종 FACS 분석을 위해 40㎛ 필터(Cat. # 22363547, Fisher Scientific)BD Biosciences, San Jose, CA, USA). 적절한 배경 및 레이저 강도 설정을 위해, 염색되지 않은 단일 항체 및 IgG(Alexa-488 또는 Alexa-647, BioLegend로 표지 됨)컨트롤도 실행되었다.
결과
이 예제는 쉽고 확장 가능한 방법론을 사용하여 생체 물질 표면에 생체 오염 물질을 코팅하는 플랫폼 접근법을 보여준다. 생체 내 생체적합성에 대한이 코팅의 영향을 평가했다. 이 접근법은 첫째로 도파민의 산화 자기 중합에 의한 홍합-영감의 폴리 도파민(PDA)필름으로 표면을 개질한 다음, 이 PDA 층에 티올-함유 쌍성 이온성 폴리머의 접합을 이용한다. 알칼리 수용액의 도파민에 실질적으로 임의의 기질을 간단히 담그면 얇은 PDA 필름이 자발적으로 증착되어이 필름이 아민 및 티올에 대해 반응하여 광고 층을 형성한다는 사실이 이전에 밝혀졌다(Lee, et al Science, 318, 426, Lee, et al., Adv. Mater. 2009, 21, 431] 및 [Ham et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 732] 참조). 이 접합 방법을 사용하여, 생체 재료의 표면에 쌍성 이온성 폴리머를 붙이고 생체 내에서 이식된 생체 재료에 대한 숙주 면역 반응 및 섬유화를 감소시키는 코팅 접근법의 효능을 시험하였다.
예비 평가로서, 쌍성 이온성 폴리머를 알기네이트 하이드로겔 마이크로구의 표면에 접합시켰다. 자연 발생적인 음이온성 생체 폴리머 인 Alginate는 Ca2 + 및 Ba2 +와 같은 2 가의 양이온을 첨가하여 수성 조건에서 하이드로겔을 형성한다. 일반적으로 겔화된 마이크로구로 제조된 알기네이트는 약물 전달, 조직 공학 및 세포 이식을 위한 생체적합 물질로 광범위하게 사용되어왔다(Lee and Mooney, Prog. Poly. Sci. 2012, 37, 106.). 그러나 이식 후 알기네이트 마이크로구는 마이크로 구 주변의 과도한 섬유성 과증식의 형성을 촉진하여 임플란트의 기능을 손상시킨다(Vegas, et al., Nat. Biotechnol.2016, 34, 345, King, et al., J. Biomed. Mater. Res. 2001, 따라서, 쌍성 이온성 폴리머로 생체 물질을 코팅하기위한 방법은 알기네이트 마이크로 구에 대한 섬유성 반응을 감소시키기 위해 평가되었다. 예를 들어, 미국 특허 제 5,337,338 호; 및 Scharp and Marchetti, P. Adv. Drug, Deliv. Rev. 2014, 67-68, poly-L-lysine(PLL)과 같은 폴리 싸이클은 섬유증을 줄이기 위해 알기네이트 표면을 코팅하는 데 일반적으로 사용된다(Ma, et al., Adv. Mater. 2011, 23, H189; Spasojevic, et al., PLoS One, 2014, 9, e109837 및 Lim and Sun, Science, 1980, 210, 908).
알기네이트 마이크로구의 생체적합성에 대한 쌍성 이온성 코팅의 효과를 평가하기 위해 펜던트 디티올 함유 공 모노머를 갖는 쌍성 이온성 포스포릴 콜린 폴리머를 합성하였다. 포스포릴 콜린 폴리머는 친수성, 높은 수용성 및 생체 오염 특성을 포함하는 코팅 물질로서 몇 가지 이점을 갖는다(Seetho, et al., ACS Macro Lett. 2015, 4, 505 및 Chen, et al., Macromolecules 2013, 46, 119). 메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린(MPC)및 리포산 메타크릴레이트 모노머의 이황화 환원에 의한 가역적 부가-분열 사슬 전이(RAFT)중합은 골격을 따라 자유 펜던트 티올 그룹을 갖는 폴리(MPC)를 생성하였다(도 6B)자유 티올 그룹(Mn: 27 kDa, PDI: 1.3)을 갖는 폴리(MPC)코폴리머를 성공적으로 합성한 후, 이들 폴리머를 Ba2 + 가교 결합된 알기네이트 하이드로겔 마이크로 구(직경 ~ 0.5 mm)상에 고정시켰다(Veiseh, et al., Nat. Mater. 2015, 14, 643)알기네이트 마이크로 구를 3 mg/mL 도파민에 18-20 시간 동안 침지시켜 PDA로 코팅하였다 10 mM 트리스 완충액(pH 8.5), 이어서 트리스 완충액을 이용한 다중 린스(Kim, et al., Angew. Chem. Int. 에드. 2014, 53, 14443)PDA로 코팅된 알기네이트 마이크로 구를 실온에서 18-24 시간 동안 트리스 완충액(pH 8.0)내의 폴리(MPC)폴리머로 처리하였다. X-선 광전자 분광법(XPS)을 사용하여, PDA의 특성 N1s 피크는 399.5eV이고, 134eV에서 폴리(MPC)폴리머의 뚜렷한 P2P 피크가 관찰되었으며, 알기네이트 마이크로 구의 성공적인 피복을 확인했다(Ham, et al Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 732 참조).
이물질 반응에 대한 폴리(MPC)코팅 효과를 알아보기 위해 MPC-변형된 알기네이트 마이크로 구 및 대조군(폴리스티렌)마이크로 구를 면역 적 C57BL/6J 마우스(n = 5)의 복강 내 공간에 이식하였다. 14 일 후, 캡슐을 회수하고 세포의 과증식 및 섬유증을 검사하였다. 회수된 비 변형 캡슐의 암시 야 위상차 현미경 검사는 변형되지 않은 마이크로 구 상에 광범위한 세포 침착을 보인 반면, 폴리(MPC)코팅된 마이크로 구는 거의 세포 침착을 나타내지 않았다(도 7A). 미소형광 이미징은 마이크로 구 표면에 세포 침착을 특성화하기 위해 사용되었다. DAPI(핵 염색), F-액틴(세포 세포 간 표식 마커)및 α 평활근 액틴(α-SMA, 섬유증 관련 근섬유 마커)을 사용하여 회수된 마이크로 구를 염색하는 것은 쌍성 이온 코팅된 마이크로 구에서 세포 염색을 거의 나타내지 않았다. 대조적으로, 변형되지 않은 알기네이트 마이크로 구는 이들 마커에 대해 광범위하게 염색되었지만, 변형되지 않은 알기네이트 마이크로 구(미소 구)변형되지 않은 구체에서 유의미한 섬유화 형성을 나타내었다.
변형된 알기네이트 마이크로 구상의 세포 침착 감소가 폴리(MPC)코팅에 기인한 것인지를 확인하기 위해, 이후 쌍성 이온성 변형이 없는 PDA 코팅된 알기네이트 마이크로 구도 평가하였다. 착상 14 일 후, 이들 PDA 마이크로구의 위상차 현미경 검사는 응집 및 광범위한 세포 침착을 나타내었다. 이것은 섬유성 조직 반응을 완화시키는 쌍성 이온성 폴리(MPC)코팅의 기능을지지한다.
다른 생체 재료에 대한 이 항 섬유화 효과의 다쌍성도 평가되었다. PDA 코팅 절차가 모든 유형의 재료에 효과적으로 사용될 수 있으므로 코팅 전략도 마찬가지로 재료 독립적이어야 한다. 생체 재료로 사용될 때 폴리스티렌(PS)은 이식시 더 심한 섬유성 반응을 유도하는 것으로 알려져 있다(Ma, et al., Adv. Mater. 2011, 23, H189; Veiseh, et al. Nat. Mater. 2015, 14, 643; and Bratlie, K. et al. Plos One 2010, 5(4), e10032).
또한, 마이크로 구 표면에 존재하는 면역 세포(대식세포 및 호중구)를 정량하기 위해 검색 마이크로 구s에서 세포 증착에 대한 유동 세포 계측 분석을 수행했다. 도 7을 참조하십시오. 4. 폴리(MPC)코팅은 알기네이트에 대해 약 4 배, PS 마이크로 구에 대해 약 25 배의 대식세포 부착을 감소시키는 것으로 나타났다. 쌍성 이온성 코팅은 두 물질에 대한 호중구의 부착을 완전히 없애는 것으로 보인다. 물질 표면의 면역 세포 감소는 poly(MPC)코팅으로 인한 세포 침착의 감소를 현미경으로 분석한 결과를 확인시켜준다.
요약하면, 오염 방지 형 쌍성 이온성 폴리머로 된 생체 재료의 표면 개질을 위한 쉽고 다양한 방법이 입증되었다. 이 접근법은 생체 내 표면 매개 섬유 반응을 감소시킴으로써 이식된 물질의 생체적합성을 향상시켰다. 이 방법론은 알기네이트와 PS 마이크로 구 둘 다에 대해 수집된 데이터에서 입증된 것처럼, 쌍성 이온성 폴리머 표면 코팅제를 다양한 소재에 부여하는 데 광범위하게 적용될 수 있다. 쌍성 이온성 폴리머를 이용한 표면 변형에 대한 이러한 접근법은 세포 이식, 약물 전달, 조직 공학 및 생물 의학 장치 삽입에 광범위하게 사용되는 거의 모든 이식 가능한 생체적합 물질에 적용될 수 있다.

Claims (41)

  1. 모노머 서브 유닛 A 및 B를 포함하는 생체적합성 폴리머이고,
    상기 폴리머는 모노머 서브 유니트 C를 선택적으로 추가로 포함하고;
    각각의 A는 쌍성 이온성 모노머이고;
    각각의 B는 반응성 측쇄를 갖는 모노머이고;
    각각의 C는 독립적으로 소수성 모노머 또는 중성 친수성 모노머이고;
    반응성 측쇄는 d-R1-Y이고;
    d는 폴리머의 주쇄에 반응성 측쇄를 공유 결합시키는 지점이고;
    여기서, R1은 비치환된 알킬, 치환된 알킬, 비치환된 알케닐, 치환된 알케닐, 비치환된 알키닐, 치환된 알키닐, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 알콕시, 치환된 알콕시, 비치환된 아록시, 치환된 아록시, 비치환된 알킬티오, 치환된 알킬티오, 비치환된 아릴티오, 치환된 아릴티오, 비치환된 카르보닐, 치환된 카르보닐, 비치환된 카르복실, 치환된 카르복실, 비치환된 아미노, 치환된 아미노, 비치환된 아미도, 치환된 아미도, 비치환된 술포닐, 치환된 술포닐, 비치환된 술파모일, 치환된 술파모일, 비치환된 포스포닐, 치환된 포스포닐, 비치환된 폴리아릴, 치환된 폴리아릴, C3-C20 시클릭, 비치환된 C3-C20 시클릭, 치환된 C3-C20 시클릭, 비치환된 C3-C20 헤테로시클릭, 치환된 C3-C20 헤테로시클릭, 아미노산, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(락틱-코-글리콜산), 펩티드 또는 폴리펩티드 군이고;
    또는
    R1은 비치환된 알킬, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알케닐, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 알콕시, 치환된 알콕시, 아실옥시, 치환된 아실옥시, 비치환된 알킬티오, 치환된 아릴티오, 치환된 아릴티오, 치환된 카르보닐, 치환된 카르보닐, 치환된 카르복실, 치환된 아미노, 치환된 아미노, 비치환된 아미도, 치환된 아미도, 치환된 C3-C20 헤테로시클릭, 치환된 C3-C20 헤테로시클릭, 아미노산, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(락틱-코-글리콜산), 펩티드 또는 폴리펩티드 그룹; Y는 프로판-1,3-디티올, 1,2-디티올란-3-일, 1,2-디티올-3-일리덴, -SH, 말레이미드, 아지리딘, -N3, -CN, 아크릴아미드, -C(O), OR2, -C(O)R3, 비닐술폰, 시아 네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 비닐실란, 실리콘 하이드라이드, 아세트하이드라지드, 아실아지드, 아실할라이드, N-하이드록시숙신이미드 에스테르, 이미도 에스테르;이고,
    R2, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 아미노, 하이드록실, 티올, 옥소, 포스페이트, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬렌, 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 알케닐, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알키닐, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬 아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬티오, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 알콕시, 치환된 알콕시, 비치환된 C2-C10 알키닐, 비치환된 카르보닐, 치환된 카르보닐, 치환된 카르복실, 아미노, 치환된 아미노, 아미도, 치환된 아미도, 폴리아릴, 치환된 폴리아릴, C3-C20 환식, 치환된 아릴옥시, 치환된 아릴티오, C3-C20시클릭, 비치환된 C3-C20 헤테로시클릭 또는 치환 C3-C20 헤테로시클릭; 이고,
    R3은 수소, 아미노, 히드록실, 티올, 옥소, 포스페이트 또는 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬 아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬티오, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 폴리아릴, 치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 C3-C20의 시클릭, 치환된 C3-C20의 시클릭, 치환된 아릴티오, 치환된 아릴티오, 치환된 아릴티오, 비치환된 C3-C20 헤테로시클릭 또는 치환된 C3-C20 헤테로시클릭인 생체적합성 폴리머.
  2. 제 1 항에 있어서, 모노머 소 단위체 A, B 및 C는 각각 x: y: z의 비이고, x 및 y는 독립적으로 1 내지 1000의 정수이고, z는 0 이상 1000 이하의 정수이고,
    상기 폴리머는 n 개의 총 모노머 소단위를 가지며, 여기서 n은 2 내지 2000의 정수인 생체적합성 폴리머.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 적어도 하나의 A는 제 1 쌍성 이온성 모노머이고, 적어도 하나의 A는 제 2의 쌍성 이온성 모노머 인 폴리머.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2의 쌍성 이온성 모노머는 각각 v: w의 비율로 상기 폴리머에 존재하며, 여기서 v 및 w는 독립적으로 1 내지 1000의 정수인 폴리머.
  5. 제 3 항에 있어서, 하나 이상의 A가 제 3의 쌍성 이온성 모노머 인 폴리머.
  6. 제 5 항에 있어서, 제 1 및 제 3 쌍성 이온성 모노머가 t: u의 비율로 폴리머에 존재하며, t 및 u는 독립적으로 1 내지 1000의 정수인 폴리머.
  7. 제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 쌍성 이온성 모노머가 포스포릴 콜린 그룹을 포함하는 카복시 베타 인 그룹을 포함하는 폴리머.
  8. 제 7 항에 있어서, 카르복시 베타인 기가 -CH2-CH2-N+((CH3)2)-CH2-CH2-C(O)-O-인 폴리머.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 포스포릴 콜린 기가 -CH2-CH2-O-P-(O2)-O-CH2-CH2-N+((CH3)3)인 폴리머.
  10. 제 4 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, v가 3이고 w가 7 인 폴리머.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 C는 중성 친수성 모노머이고 하나 이상의 C는 소수성 모노머 인 폴리머.
  12. 제 11 항에 있어서, 중성 친수성 모노머 및 소수성 모노머가 각각 q: s의 비율로 폴리머에 존재하며, q 및 s는 독립적으로 1 내지 1000의 정수인 폴리머.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응성 측쇄가 술프하이드릴 기를 포함하는 폴리머.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응성 측쇄가(CH2)n-CH2-CH2-SH이다.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 B는 제 1 반응성 측쇄를 갖는 제 1 모노머이고, 적어도 하나의 B는 제 2 반응성 측쇄를 갖는 제 2 모노머 인 폴리머.
  16. 제 15 항에 있어서, 제 1 반응성 측쇄를 갖는 제 1 모노머 및 제 2 반응성 측쇄를 갖는 제 2 모노머는 각각 d: e의 비로 폴리머 내에 존재하며, d 및 e는 독립적으로, 1부터 1000까지의 정수인 폴리머.
  17. 제 2 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, x는 1 내지 10이고, y는 1 내지 10이고, z는 0 인 폴리머.
  18. 제 2 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, x는 10이고, y는 1이고, z는 0 인 폴리머.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리머를 형성하기위한 중합 전에, 모노머 소 단위체 A, B 및 C는 각각 메타크릴레이트 기 또는 메타 크릴 아미드기를 포함하고, 중합 중에 폴리머를 형성하는 폴리머, 메타크릴레이트 및 메타 크릴 아미드 기가 반응하여 폴리머 주쇄를 형성하는 폴리머.
  20. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 포함하는 폴리머:
    Figure pct00064

    x 및 y는 독립적으로 1 내지 1000의 정수이고, 바람직하게는 x 및 y는 각각 10 내지 200이고, 바람직하게는 y는 2 내지 20이고; 과
    z는 0 이상 1000 이하이고, 바람직하게는 z는 10 이상 200 이하인 폴리머.
  21. 모노머 서브 유닛 A 및 B를 포함하는 생체적합성 폴리머이고,
    상기 폴리머는 모노머 서브 유니트 C를 임의로 추가로 포함하고;
    각각의 A는 쌍성 이온성 모노머이고;
    각각의 B는 반응성 측쇄를 갖는 모노머이고;
    각각의 C는 독립적으로 소수성 모노머 또는 중성 친수성 모노머이고;
    하나 이상의 A가 제 1의 쌍성 이온성 모노머이고, 하나 이상의 A가 제 2의 쌍성 이온성 모노머이고, 제 1의 쌍성 이온성 모노머가 카복시 베타인기를 포함하고, 제 2의 쌍성 이온성 모노머가 포스포릴 콜린 기;를 포함하고,
    반응성 측쇄는 d-R1-Y이고;
    여기서:
    d는 폴리머의 주쇄에 반응성 측쇄의 공유 부착 점이다;
    R1은 비치환된 알킬, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알케닐, 비치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 아릴티오, 치환된 아릴티오, 비치환된 카르보닐, 치환된 카르보닐, 치환된 카르복실, 치환된 카르복실, 비치환된 아미노, 치환된 아미노, 비치환된 아미도, (에틸렌 글리콜), 폴리(락트산-글리콜산), 펩타이드, 또는 치환된 C3-20 사이클로 알킬, 치환된 C5-C20 헤테로시클릭, 치환된 C3-폴리펩티드 그룹; 과
    Y는 프로판-1,3-디티올, 1,2-디티올란-3-일, 1,2-디티올-3-일리덴, 수소, -SH, 말레이미드, 아지리딘, -N3, -CN, 아크릴로일, 아크릴아미드, 비닐 실란, -NHR4R5, 아세트 하이 드라 자이드, 아실 아지드, 아실할라이드, N-히드록시숙신이미드 에스테르(예를 들어, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸포름아미드, 술포닐 클로라이드, 글리옥살, 에폭시드, 카르보디이미드, 아릴할라이드, 이미도 에스테르;
    치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬렌, 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 알케닐, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알키닐, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬 아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬티오, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 알콕시, 치환된 알콕시, 비치환된 C2-C10 알키닐, 비치환된 아릴티오, 치환된 아릴티오, 비치환된 카르보닐, 치환된 카르보닐, 치환된 카르복실, 치환된 카르복실, 비치환된 아미노, 치환된 아미노, 비치환된 아미도, 치환된 아미도, 비치환된 폴리아릴, 치환된 폴리아릴, C3-C20 시클릭, 치환된 C3-C20시클릭, 비치환된 C3-C20 헤테로시클릭 또는 치환된 C3-C20 헤테로시클릭; 과
    R3은 수소, 아미노, 히드록실, 티올, 옥소, 포스페이트 또는 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬 아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬티오, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 치환된 아릴티오, 치환된 아릴티오, 치환된 카르보닐, 치환된 카르보닐, 치환된 카르복실, 치환된 카르복실, 비치환된 아미노, 치환된 아미노, 비치환된 아미도, 치환된 아미도, 비치환된 폴리아릴, 치환된 폴리아릴, C3-C20시클릭, C3-C20 헤테로시클릭 또는 치환된 C3-C20 헤테로시클릭 인 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항의 폴리머를 포함하고, 분 지형 가교제가 가교 결합된 하이드로겔이고, 상기 분지된 가교제는, 복수의 분지를 포함하고, 상기 2 개 이상의 분지는 반응성 기를 포함하며, 상기 반응성 기는 폴리머의 반응성 측쇄상의 Y 기와 반응하여 폴리머를 가교 결합시키는 하이드로겔.
  23. 제 22 항에 있어서, 반응성 측쇄상의 Y기가 술프하이드릴기를 포함하고, 가교제상의 반응성 기가 말레이미드기를 포함하는 하이드로겔.
  24. 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, 저온 스캐닝(cryo-scanning)전자 현미경을 사용하여 측정시 약 10 nm 내지 약 20 ㎛의 평균 공극 크기를 갖는 하이드로겔.
  25. 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 배양 배지, 사람에게 이식하기에 적합한 약학적 허용 부형제 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는 것 인 하이드로겔.
  26. 코팅을 포함하는 생체 재료 또는 장치이고, 상기 코팅은 가교 결합 이전에 가교 결합 전에 상기 생체적합성 폴리머가 모노머 서브 유닛 A 및 B를 포함하며, 상기 폴리머는 모노머 서브 유닛 C를 임의로 추가로 포함하고;
    각각의 A는 쌍성 이온성 모노머이고;
    각각의 B는 반응성 측쇄를 갖는 모노머이고;
    각각의 C는 독립적으로 소수성 모노머 또는 중성 친수성 모노머이고;
    반응성 측쇄는 d-R1-Y이고;
    d는 폴리머의 주쇄에 반응성 측쇄를 공유 결합시키는 지점이고;
    여기서, R1은 비치환된 알킬, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알케닐, 비치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 아릴티오, 치환된 아릴티오, 비치환된 카르보닐, 치환된 카르보닐, 치환된 카르복실, 치환된 카르복실, 비치환된 아미노, 치환된 아미노, 비치환된 아미도, 치환된 C3-C20 헤테로 환, 치환된 C3-C20 헤테로시클릭, 아미노산, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(락틱-코-글리콜산), 펩타이드 또는 폴리펩티드 그룹;
    Y는 프로판-1,3-디티올, 1,2-디티올란-3-일, 1,2-디티올-3-일리덴, 수소, -SH, 말레이미드, 아지리딘, -N3, -CN, 아크릴로일, 아크릴아미드, 비닐 실란, -NHR4R5, 아세트 하이 드라 자이드, 아실 아지드, 아실할라이드, N-히드록시숙신이미드 에스테르(예를 들어, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸포름아미드, 술포닐 클로라이드, 글리 옥살, 에폭시드, 카르보디이미드, 아릴할라이드, 이미도 에스테르;
    치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬렌, 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 10의 알케닐, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알키닐, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬 아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬티오, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 알콕시, 치환된 알콕시, 비치환된 C2-C10 알키닐, 비치환된 아릴티오, 치환된 아릴티오, 비치환된 카르보닐, 치환된 카르보닐, 치환된 카르복실, 치환된 카르복실, 비치환된 아미노, 치환된 아미노, 비치환된 아미도, 치환된 아미도, 비치환된 폴리아릴, 치환된 폴리아릴, C3-C20 시클릭, 치환된 C3-C20시클릭, 비치환된 C3-C20 헤테로시클릭 또는 치환된 C3-C20 헤테로 로시클릭; 과
    R3은 수소, 아미노, 히드록실, 티올, 옥소, 포스페이트 또는 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬 아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬티오, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 폴리아릴, 치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 C3-C20의 시클릭, 치환된 C3-C20의 시클릭, 치환된 아릴티오, 치환된 아릴티오, 치환된 아릴티오, 비치환된 C3-C20 헤테로시클릭 또는 치환된 C3-C20 헤테로시클릭,
    여기서 가교 결합된 생체적합성 모노머는 반응성 측쇄 및 가교제를 통해 가교 결합된 바이오 물질 또는 장치.
  27. 제 26 항에 있어서, 상기 장치는 임플란트, 이식 가능한 의료용 제품, 이식 가능한 장치, 카테터, 혈관 카테터 포트, 혈병 필터, 요로 장치, 션트, 캐 뉼러, 풍선, 맥박 조정기, 이식 형 제세동 기, 정형 제품, 이식물, 보철, 동맥류 충전 코일 및 기타 코일 장치, 심근 경색 혈관 재건 장치, 경피적 심근 재관류 장치, 섬유, 중공 섬유, 막, 혈액 용기, 역가판, 흡착제, 투석기, 연결 피스, 센서, 밸브, 내시경, 필터, 펌프 챔버, 메스, 바늘 및 가위인 장치.
  28. 제 26 항에 있어서, 상기 생체 재료는 폴리머 다당류, 폴리스티렌, 폴리포스파젠, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 폴리(알킬렌 옥사이드), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리비닐피롤리돈(PVP)(비닐피리딘), 폴리(비닐이미다졸), 폴리(무수물), 폴리(히드록시산), 폴리에스테르, 폴리(오르토에스테르), 폴리(프로필렌푸마레이트), 폴리아미드, 폴리아미노산, 폴리에테르폴리알킬렌옥살레이트, 폴리알킬렌숙시네이트, 폴리(말산), 폴리(메틸비닐에테르), 폴리(에틸렌이민), 폴리(말레산 무수물), 폴리카르복실산, 공폴리머 및 이들의 블렌드인 생체 재료.
  29. 제 26 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅의 두께는 약 10 nm와 약 1 cm 사이 인 것을 특징으로 하는 장치 또는 생체 재료.
  30. 제 26 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅은 약 1 nm 내지 약 20 ㎛의 평균 기공 크기를 갖는 것을 특징으로하는 장치 또는 생체 재료.
  31. 제 26 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체 재료의 디바이스는 세포를 둘러싸거나 캡슐화하는 것을 특징으로하는 장치 또는 생체 재료.
  32. 하이드로겔이고,
    (i)세포 및
    (ii)가교 결합 이전에 생체적합성 폴리머가 가교 반응하기 전에 폴리머가 모노머 서브 유닛 C를 임의로 추가로 포함하는 모노머 서브 유닛 A 및 B를 포함하는 가교 결합된 생체적합성 폴리머;
    각각의 A는 쌍성 이온성 모노머이고;
    각각의 B는 반응성 측쇄를 갖는 모노머이고;
    각각의 C는 독립적으로 소수성 모노머 또는 중성 친수성 모노머이고;
    반응성 측쇄는 d-R1-Y이고;
    d는 폴리머의 주쇄에 반응성 측쇄를 공유 결합시키는 지점이고;
    여기서, R1은 비치환된 알킬, 치환된 알킬, 비치환된 알케닐, 치환된 알케닐, 비치환된 알키닐, 치환된 알키닐, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 알콕시, 치환된 알콕시, 비치환된 옥시, 치환된 아실옥시, 비치환된 알킬티오, 치환된 알킬티오, 비치환된 아릴티오, 치환된 아릴티오, 비치환된 카르보닐, 치환된 카르보닐, 비치환된 카르복실, 치환된 카르복실, 비치환된 아미노, 치환된 아미노, 비치환된 아미도, 치환된 아미도, 비치환된 술포닐, 치환된 술포닐, 비치환된 술파모일, 치환된 술파모일, 비치환된 포스포닐, 치환된 포스포닐, 비치환된 폴리아릴, 치환된 폴리아릴, 비치환된 C3-C20시클릭, 치환된 C3-C20시클릭, 비치환된 C3-C20 헤테로시클릭, 치환된 C3-C20 헤테로시클릭, 아미노산, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(락트산-글리콜산), 폴리펩티드, 또는 폴리펩티드 그룹;이고,
    Y는 프로판-1,3-디티올, 1,2-디티올란-3-일, 1,2-디티올-3-일리덴, 수소, -SH, 말레이미드, 아지리딘, -N3, -CN, 아크릴로일, 아크릴아미드, -C(O)OR2, -C(O)R3, 비닐술폰, -OH, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 알콕시실란, 비닐실란, 실리콘하이드라이드,-NR4R5, 아세토히드라지드, 아실아지화물, 아실할라이드, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 술포닐 클로라이드, 글리옥살, 에폭시드, 카르보디이미드, 아릴할라이드, 이미도에스테르;이고,
    R2, R4 및 R5는 독립적으로, 수소, 아미노, 하이드록실, 티올, 옥소, 인산염, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알키닐, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알콕시 기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬 아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬티오, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 알콕시, 치환된 알콕시, 비치환된 옥시, 치환된 아실옥시, 비치환된 알킬티오, 치환된 알킬티오, 비치환된 아릴티오, 치환된 아릴티오, 비치환된 카르보닐, 치환된 카르보닐, 비치환된 카르복실, 치환된 카르복실, 비치환된 아미노, 치환된 아미노, 비치환된 아미도, 치환된 아미도, 비치환된 폴리아릴, 치환된 폴리아릴, 비치환된 C3-C20시클릭, 치환된 C3-C20시클릭, 비치환된 C3-C20 헤테로시클릭, 또는 치환된 C3-C20 헤테로시클릭이고;이고,
    R3은 수소, 아미노, 하이드록실, 티올, 옥소, 인산염, 또는치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알키닐, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알콕시 기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬 아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬티오, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 알콕시, 치환된 알콕시, 비치환된 옥시, 치환된 아실옥시, 비치환된 알킬티오, 치환된 알킬티오, 비치환된 아릴티오, 치환된 아릴티오, 비치환된 카르보닐, 치환된 카르보닐, 비치환된 카르복실, 치환된 카르복실, 비치환된 아미노, 치환된 아미노, 비치환된 아미도, 치환된 아미도, 비치환된 폴리아릴, 치환된 폴리아릴, 비치환된 C3-C20시클릭, 치환된 C3-C20시클릭, 비치환된 C3-C20 헤테로시클릭, 또는 치환된 C3-C20 헤테로시클릭이고,
    여기서 가교 결합된 생체적합성 모노머는 반응성 측쇄 및 가교 결합기를 통해 가교 결합되고, 세포는 가교 결합된 생체 폴리머에 의해 캡슐화된 하이드로겔.
  33. 제 32 항에 있어서,
    상기 세포는 내분비 세포,줄기 세포,신장 세포,표피 세포,상피 세포,신경 세포,부신 수질 세포,폐 세포,심장 근육 세포,조골 세포,파골 세포,골수 세포,비장 세포,흉선 세포,선 세포,혈액 세포,감각과 반응 기능을 가진 유전적으로 조작된 세포,및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 하이드로겔.
  34. 제 32 항 또는 제 33 항에 있어서, 저온 스캐닝 전자 현미경을 사용하여 측정시 약 10 nm 내지 약 20 μm의 평균 공극 크기를 갖는 하이드로겔.
  35. 제 33 항 또는 제 34 항에 있어서, 가교 결합 제가 복수 개의 가지를 포함하고, 2 개 이상의 가지가 반응기를 포함하고, 반응성 기가 폴리머의 반응성 측쇄상의 Y 기와 반응하는 하이드로겔 폴리머를 가교 결합시킨 하이드로겔.
  36. 제 32 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 배양 배지, 사람에게 이식하기에 적합한 약학적 허용 부형제 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는 하이드로겔.
  37. 제 32 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 따른 하이드로겔을 제조하는 방법으로서,
    (i)완충액 중에 세포를 제공하는 단계;
    (ii)실질적으로 유기 용매가없는 배지에 생체적합성 폴리머를 용해시켜 용액을 형성시키는 단계;
    (iii)(i)의 세포를(ii)의 용액과 접촉시키는 단계;
    (iv)(iii)의 용액을 수용성이고 반응성 관능기를 함유하는 가교제와 접촉시키는 단계;
    (v)실질적으로 유기 용매가없는 매질에서 생체적합성 폴리머를 가교제와 가교 결합시키는 단계;를 포함하는 하이드로겔 제조방법.
  38. 제 37 항에 있어서, 가교 결합이 개시제, 유리 라디칼 또는 UV 광을 사용하지 않고 수행되는 하이드로겔 제조방법.
  39. 생체 재료 또는 장치의 표면을 코팅하는 방법이고,
    (i)생체 재료 또는 장치를 제공하는 것;
    (ii)생체적합성 폴리머를 용매에 용해시켜 용액을 형성시키는 단계;
    (iii)(i)의 생체 재료 또는 장치를(ii)의 용액과 접촉시키는 단계;
    (iv)(iii)의 용액을 가교제와 접촉시키는 단계로서, 여기서 상기 가교제는 반응성 관능기를 함유하고;
    (v)생체적합성 폴리머를 가교제와 가교 결합시키는 단계;를 포함하고,
    상기 생체적합성 폴리머는 모노머 서브 유닛 A 및 B를 포함하며, 상기 폴리머는 모노머 서브 유닛 C를 임의로 추가로 포함하고;
    각각의 A는 쌍성 이온성 모노머이고;
    각각의 B는 반응성 측쇄를 갖는 모노머이고;
    각각의 C는 독립적으로 소수성 모노머 또는 중성 친수성 모노머이고;
    반응성 측쇄는 d-R1-Y이고;
    d는 폴리머의 주쇄에 반응성 측쇄를 공유 결합시키는 지점이고;
    여기서, R1은 비치환된 알킬, 치환된 알킬, 비치환된 알케닐, 치환된 알케닐, 비치환된 알키닐, 치환된 알키닐, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 알콕시, 치환된 알콕시, 비치환된 옥시, 치환된 아실옥시, 비치환된 알킬티오, 치환된 알킬티오, 비치환된 아릴티오, 치환된 아릴티오, 비치환된 카르보닐, 치환된 카르보닐, 비치환된 카르복실, 치환된 카르복실, 비치환된 아미노, 치환된 아미노, 비치환된 아미도, 치환된 아미도, 비치환된 술포닐, 치환된 술포닐, 비치환된 술파모일, 치환된 술파모일, 비치환된 포스포닐, 치환된 포스포닐, 비치환된 폴리아릴, 치환된 폴리아릴, 비치환된 C3-C20시클릭, 치환된 C3-C20시클릭, 비치환된 C3-C20 헤테로시클릭, 치환된 C3-C20 헤테로시클릭, 아미노산, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(락트산-글리콜산), 폴리펩티드, 또는 폴리펩티드 그룹이고;
    Y는 프로판-1,3-디티올, 1,2-디티올란-3-일, 1,2-디티올-3-일리덴, 수소, -SH, 말레이미드, 아지리딘, -N3, -CN, 아크릴로일, 아크릴아미드, -C(O)OR2, -C(O)R3, 비닐술폰, -OH, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 알콕시실란, 비닐실란, 실리콘하이드라이드, -NR4R5, 아세토히드라지드, 아실아지화물, 아실할라이드, N-히드록시숙신이미드에스테르, 술포닐클로라이드, 글리옥살, 에폭시드, 카르보디이미드, 아릴할라이드, 이미도에스테르이고; 상기 폴리머는 가교제로 가교 결합되며;
    R2, R4 및 R5는 독립적으로, 수소, 아미노, 하이드록실, 티올, 옥소, 인산염, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알키닐, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알콕시 기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬티오, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 알콕시, 치환된 알콕시, 비치환된 옥시, 치환된 아실옥시, 비치환된 알킬티오, 치환된 알킬티오, 비치환된 아릴티오, 치환된 아릴티오, 비치환된 카르보닐, 치환된 카르보닐, 비치환된 카르복실, 치환된 카르복실, 비치환된 아미노, 치환된 아미노, 비치환된 아미도, 치환된 아미도, 비치환된 폴리아릴, 치환된 폴리아릴, 비치환된 C3-C20시클릭, 치환된 C3-C20시클릭, 비치환된 C3-C20 헤테로시클릭, 또는 치환된 C3-C20 헤테로시클릭이고;
    R3은 수소, 아미노, 하이드록실, 티올, 옥소, 인산염, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알키닐, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬티오, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 알콕시, 치환된 알콕시, 비치환된 옥시, 치환된 아실옥시, 비치환된 알킬티오, 치환된 알킬티오, 비치환된 아릴티오, 치환된 아릴티오, 비치환된 카르보닐, 치환된 카르보닐, 비치환된 카르복실, 치환된 카르복실, 비치환된 아미노, 치환된 아미노, 비치환된 아미도, 치환된 아미도, 비치환된 폴리아릴, 치환된 폴리아릴, C3-C20시클릭, 치환된 C3-C20시클릭, 비치환된 C3-C20 헤테로시클릭, 또는 치환된 C3-C20 헤테로시클릭인 코팅방법.
  40. 제 39 항에 있어서, 상기 생체 재료 또는 장치를 상기 용액과 접촉시키기 전에, 상기 생체 재료 또는 장치의 표면을 재료로 처리하는 단계를 더 포함하는 코팅방법.
  41. 인간 또는 동물 대상에서 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 진단하는 방법으로서,
    인간 또는 동물 환자에게 제 22 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항의 생체적합 물질, 장치 또는 하이드로겔을 이식 또는 이식하는 단계를 포함하는 방법.
KR1020197000546A 2016-06-13 2017-06-13 이물질 반응 및 섬유화를 감소시키기 위한 생체적합성 코팅 및 하이드로겔 KR20190020318A (ko)

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