JPS60209517A - エアゾ−ル組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、エアゾール組成物に関するものであり、さら
に詳しくはエアゾール組成物の有効成分として生理活性
物質固定化材料を含有してなるエアゾール組成物に関す
るものである。本発明に係るエアゾール組成物は９通常
のエアゾール噴霧より生体に適応された場合、生体に対
して生理的に作用するもので、ある。

従来より１種々のクリーナー（硝子クリーナー。

家具クリーナー等）、化粧品、シャンプー、硝予防曇剤
等をエアゾール製品とすることはよ（知られており、使
用、保存の簡便さ等からさらに各種のエアゾール化が活
発に行われている。最近では医薬品、医薬部外品等の生
理活性物質のエアゾール化も進められ、水虫薬、消臭剤
、制汗剤、消炎鎮痛剤１局所麻酔剤、殺菌剤、皮膚病治
療剤等のエアゾール化が行われている。しかしながら、
このような製品の辞意はエアゾール化による生理活性物
質の活性低下と保存中での活性低下であった。

また、生理活性物質のうちでも蛋白製剤、血液分画製剤
、ホルモン、酵素、抗原、抗体等生体由来のものについ
ては特に失活が大きいと考えられていたためか、エアゾ
ール化に関する検討はほとんど行われておらず、木出廟
人が先に擢案じた（特願昭５２−２２９７９０号）血液
凝固剤を含有してなるエアゾール組成物等がその数少な
い例である。

本発明者らはかかる現況に鑑み、失活を起こす事の少な
い生理活性物質含有エアゾール組成物について鋭意研究
を重ねた結果、生理活性物質を構進物に固定化したもの
を含有したエアゾール組成物については、エアゾール化
による失活度合及び保存期間中の失活度合が大巾に減少
することを見出し１本発明に到達したものである。

すなわち２本発明は高分子物質を素材とした繊維集合体
、スポンジ、粉末、薄片、モノフィラメント　フィルム
、マイクロカプセル等の形状を有する構造物に、生理活
性物質が固定化さた生理活性物質固定化材料を有効成分
として含有してなるエアゾール組成物である。

今日、エアゾールとは、有効成分を含む原液又は粉末と
噴射剤（原液又は粉末を噴出させるために必要な蒸気圧
を持つ高圧の液化ガス又は圧縮ガス）とを耐圧容器に充
填した包装製品の総称として用いられる語句であるが１
本発明にいうエアゾール組成物とは耐圧容器に充填され
る内容物のことをいう。

本発明において構造物を構成する素材としては例えばシ
リコーン、ポリエステル、ボデアミド。

ポリウレタン、ポリアクリロルトリル、ポリアクリルア
ミド８ポリアクリル酸エステル、ポリエチレン、ポリプ
ロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアルコール等の
合成高分子、木綿、麻、パルプ等のセルロース、ビスコ
ース法、銅アンモニア法により得られる再生セルロース
、エチルセルロース、セルロースアセテート等のセルロ
ース誘導体、絹、ゼラチン、キチン、コラーゲン、ポリ
グリコール酸、グリコール酸−乳酸共重合体、ポリグル
タミン酸、アミロース、酸化セルロース等があげられる
。これらのうち２本発明のエアゾール組成物は体内に適
応される場合も多いので、生体吸収性物質が好ましく用
いられ、その中でもゼラチン、キチン、コラーゲン、酸
化セルロース等が寺に好ましく用いられる。

本発明における生理活性物質とは２例えば酵素。

補酵素、酵素阻害剤、プロ酵素、ホルモン、抗生物質、
殺菌剤、抗癌剤１局所麻酔剤等の各種薬剤。

免疫反応性物質、ビタミン、アミノ酸等動植物等の生理
機能に重要な影響を与える物質をいう。

酵素としては９例えばアルコール脱水素酵素。

乳酸脱水素酵素、グルコース−６−リン酸脱水素酵素、
グルコースオキシターゼ、ルシフェラーゼ。

■、−アミノ酸オキシタ−セ、カタラーセ、チロシナー
セ、パーオキシターゼ等の酸化還元酵素、ヘキソキナー
ゼ、ピルビン酸脱水酵素、カルバメートキナーゼ、アセ
テートキナーゼ、リボヌクレアーゼ等のトランスフェラ
−セ、リバ−セ、アセチルコリンエステラーゼ、ステロ
イトエステラ−セ。

アミラーセ、セルラーセ、テクストラナーセ、インへル
ターゼ、ペプシン、レニン、トリプシン。

キモトリプシン、パパイン、フィンン、トロンビン、カ
リクレイン、ストレブトキナーゼ、ウロキナーゼ、プラ
スミン１ブリノラ−レ、アスパラキナーゼ、ウレアーゼ
、ペニシリンアミダーセ、アピラーセ等の加水分解酵素
、ピルビン酸デカルボキシラーゼ、アルパルターゼ、ス
レオニンデアミナ−セ等のリアーセ、グルコースイソメ
ラ−セ等のイソメラーゼ、チロシル＝ＴＲＮへシンセタ
ーゼ。

アセチル−Ｃｏへシンセターセ等のリガーセがあげられ
る。

補酵素としては１例えはピリドキサールリン酸。

ニコナンアデニンシヌクレオチド等があげられる。

酵素阻害剤としては２例えはオホムロイトＫｕロｉｔｚ
大豆トリプシン阻害剤、アプロチニン２アンチトロピン
ＩＩＩ　、α２−マクロクロプリン、α１−アンチトリ
プシン、α１−アンチプラスミン。

プラスミノ−ケンアンチアクチヘ−ター、ヘパリン等が
あげられる。

プロ酵素としては１例えはプラスミノ−ケン。

フィブリノ−ケン、プロトロンヒン、血液凝同第Ｘ　Ｉ
ｎ　ｌｊ、ｌ子等かあげられる。

ホルモンとしては、イ列えば二７ルチ′シン、テースＩ
〜ロン、エストロン、ニストランオール、ニストロケン
、合成ニストロケン、プロケステロン１　インシュリン
、ツマスタチン、コナドト１コヒン、アｌ−レナリン、
ルアドレナリン、ケスタケン、ガスＩ・リン等があげら
れる。

抗生物質としては１例えばクロキサソリン、ンクロキサ
シリン、フルクロキ勺シリン、アンピノリン、ヘクシリ
ン、タランピシリン、シクラシリン、アモキシシリン、
ビブメシリナム、ピペラジリン等のペニシリン類、セフ
ァロリジン、セファログリシン、セファレキシン・、セ
ファゾリン、セファピリン、セフラジン、セフラゾール
、セフオキシチン、セファトリジン等のセファロスポリ
ン類、ストレプトマイシン、カナマイシン、フラジオマ
イシン、パロモマイシン、ゲンタマイシン。

ベカナマイシン、リボスタマイシン、ジヘカシン。

アミカシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン等の
アミノグリコシド類、オキシテトラサイクリン、テトラ
サイクリン、デメチルクロルテトラサイクリン、メタサ
イクリン、ドキシサイクリン。

ミノサイクリン等のテトラサイクリ゛ン類、エリスロマ
イシン、キタサマイシン、オレアンドマイシン、スピラ
マイシン、ジョサマイシン、ミデカマイシン等のマクロ
ライド類、リンコマイシン、タリンダマイシン等のり′
ンコマイシン類、ミカマイシン、グラミシジンＳ、グラ
ミシジン等のアンチグラム陽性バクテリア類、コリスチ
ン、ポリミキシンＢ等のポリミキシン類、バイオマイシ
ン、カブレオマイシン、エンビオマイシン、サイクロセ
リン等のアンチミコバクテリウム類、アムホテリシンＢ
、ピマリシン等のポリエンマクロライＦ弗リファンピシ
ン、ビロールニドリン、マイトマイシンＣ，アクチノマ
イシン、プレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビ
シン、ネオカルチノスタチン等があげられる。

殺菌剤としては９例えばアクリノール、アクリルフラビ
ン等の色素製剤、ニトロフラゾン等のフラン製剤、塩化
ヘンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の第４級アン
モニウム塩、クロルヘキシンジン等のグアニジウム塩５
．ポビドンヨード等のヨードの錯体、アルキルジアミノ
エチルグリジン塩酸塩のような両性界面活性剤等があげ
られる。′抗癌剤としては１例えばニトロゲンマスター
ド。

ニトロミン、クロラムブシル、サイクロフォスフアミド
、メルフアラン、ウラシルマスタード、マンノムスチン
、ドーバン、　ＢＣＮＵ、）リエチレンメラミン、チオ
−ＴＥＰＡ、八ｉａ　−ＴｅＰＡ、）レニモン。

インプロキュオン、ブスルファン、ジメチルミレラン、
ビポスルファン、エトグルシド、エポキシプロピジン、
エポキシピペラジン、ヘキサメチルメラミン、ジブロモ
マンニトール、ピボブロマン等のアルキル化剤１葉酸、
アミノプリテンメトトレキセート、グアニン、８−アザ
ガニン、６−メルカブトプリン、アザチオプリン、ウラ
シル、５−フルオロウラシル、シクラビン、アザセリン
。

ジアゾマイシン等の代謝括抗剤、アクチノマイシンＩ）
、ナタロマイシン、マイトマイシンＣ，ダウノマイソン
、プレオマイシン、クロモマイジン。

カルジノフィリン等の抗生物ｚ、５−＋４Ｐ、　Ｉ［１
−を等の合成剤、チオテハ、シクロホスファミド、ドキ
ソルヒシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスクン等の
植物成分、Ｈｇ−へマドポルフィリン、　Ｃ。

−プロトポルフィリン、ステイルヘストロール。

ヒドロキシウレア、プロカルバジン、メチルグリョキザ
ルービスーグアニルヒドラゾン、１．−アスハラギナー
ゼ等があげられる。

局所麻酔剤としては１例えばトロバコカイン。

コカイン、プロカイン、マーカイン、クロルプロカイン
、テトラカイン、キシロカイン、ナエパイン、ブタ力イ
ン等があげられる。

免疫反応性物質とは５例えは抗腺、抗体のような免疫学
的な結合を生成しうるちのをいう。抗原とは抗原抗体反
応を誘起しうる物質のごとであ６一般的にはペプチド、
蛋白、多糖類、グルコプロティン、ステロイド等である
。抗体とは抗原の刺激により生体内に作られ、抗原と特
異的に結合する蛋白質のことであり、その科学的な）こ
態は免疫グロブリンである。このような免疫反応性物質
としては１例えば糸状菌、酵母、原生動物、ビールスの
ような微生物、それらの免疫学的活性成分。

人及び動物から分離された抗体、　、［Ｉｕ清酸成分毒
素。

ホルモン、酵素、アルカロイド、細胞、ｍｍの抽出物、
血液細胞、骨髄細胞、レクチン等があげられる。

ビタミンとしては２例えばビタミンＡ、ビタミンＢ、ビ
タミンＣ，ビタミンＤ、　ビタミンに等があげられる。

本発明においては、これらの生理活性物質を車独で用い
てもよいし、また組み合わせて用いてもよい。

本発明に用いる生理活性物質は、前記構造物ち結合させ
るか、又は吸着させるか、又は内包させることにより固
定化することができる。生理活性物質を構造物に結合さ
せるには９例えばＯ＋　Ｚａｂｏｒｓｋｙ＋Ｉｍｍｏｂ
ｉｌｉｚｅｄ’　Ｅｎｚｙｍｅｓ″ＣＲＣＰｒｅｓｓ、
　１９７３に記載されているような従来より公知の共有
結合法やイオン結合法を採用することができるし、また
吸着させるには、同じく物理的吸着法や抱括法を採用す
ることができるし、また内包させるには構造物を構成す
る素材を外壁として、公知のマイクロカプセル化法にて
マイクロカプセル化する方法を採用することができる。

本発明に用いる生理活性物質固定化材料を製造する際に
は２例えば次の−ようにして構造物に生理活性物質を結
合させることができる。すなわち。

生理活性物質がアミノ基、カルボキシル基等の共有結合
又はイオン結合形成能を持つ官能基を有する場合には、
これらを含む溶液にて、これらの官能基と共有結合又は
イオン結合し得る官能基を持つ構造物を処理することに
より、目的とする結合による固定化を行うことができる
。また、この際構造物が生理活性物質のもつ官能基と共
有結合又はイオン結合し得る官能基を全く有しない場合
には、あらかじめ構造物にそれらの官能基を化学反応に
より導入した後、生理活性物質をその構造物に結合する
ことができる。生理活性物質が官能基を有しない場合に
は、前述の場合と同様に化学反応にて官能基を導入して
後、使用することも可能であるが、多くの場合このよう
に化学反応にては生理活性物質の特性がそこなわれるこ
ととなるので、この方法は好ましく採用されることはな
い。

なお、共有結合させる場合は、ジシクロへキシルカーポ
ジイミド、１−シクロへキシル−３−（２〜モルホリノ
エチル）−カーポジイミド−メト−ｐ−）ルエンスルホ
ネート等の脱水縮合剤を用いるのが好ましい。

また１本発明に用いる生理活性物質固定化材料を製造す
る際には９次のようにして構造物に生理活性物質を物理
的吸着法や包括法等により吸着することかできる。すな
わち、構造物を湿潤しうる溶媒に生理活性物′ｉグを溶
解又は懸濁し、この溶液により構造物を処理することに
より生理活性物質を物理的に吸着することができる。包
括法は、生理活性物ηをゲルの微細な格子の中に包み込
んで脱離できないようにする方法である。この吸着法及
び包括法はとのような生理活性物宵、構造の組合せにも
自助であり、簡便で、かつ生理活性物質としての特性を
そこなうことも少な（ないので。

未発明Ｃ１二おいては好ましく採用される。

本発明に用いる生理活性物質固定化材料を製造するには
、前記のごとく構造物に生理活性物質を結合させるか又
は吸着させる方法のほかに、まず構造物にｊＪ［Ｉ王す
る前の素材そのものに生理活性物質を結合させるか又は
吸着させ、しかるのち生理活性物質を結合するか又は吸
着した材料を構造物に加工して製造することもできる。

例えば、あらかじめ高分子物質に生理活性物質を結合さ
せるか又は吸着させたものを用いて構造物を得て本発明
の固定材料を製造することができる。

上記のいずれかの方法により単独の生理活性物質を固定
化してもよいし、複数の生理活性物質を同時に固定化し
てもよいし、あるいは先に一種の生理活性物質を固定化
しておいてから、引き続き他種の生理活性物質を固定化
してもよい。

未発明のエアゾール組成物を製造するには１例えば次の
ようにして行うことができる。生理活性物質固定化材料
とエアゾール用噴射剤とが重量比で１；２〜１：５００
の範囲の割合にてエアゾール組成物充てん用のチェンバ
ーに２５°Ｃにおける内圧が０．５〜５ｋｇ／ｃｎｌ（
ゲージ圧）となるごとくに充てんする。エアゾール用噴
射剤としてはノクロロジフルオロエタン等のフロン類１
　ジメチルエーテル、液化石油ガス及びそれらの混合物
が用いられるが１本発明においてはフロン１１．　フロ
ン１２．フロン１１４及びその混合物が好ましく用いら
れる。

また、必要に応して適宜定着剤、香料等を用いてもよい
。

本発明のエアゾール組成物２例えは以下のごとく利用す
ることができる。トロンピン。血液凝固第ｘｍ因子（以
下ｒＦＸＩＩＩＪと略記する。）、フィブリノーゲンの
血液凝固剤等をそれぞれ単独もしくは組合ゼでゼラチン
、キチン、オキシセルロ〜ス、コラーゲン等を素材とし
た構造物に固定化した材料を有効成分として含有させた
場合は、止血剤あるいは創傷治癒剤として用いられる。

この場合２通常トロンビンとＦＸＩ［の三者、トロンビ
ンとＦＸ［ｌとフィブリノーゲンの王者等を共存させて
おけば、実際の使用の場にて起きるべき化学反応が保存
中に起こり２例えばプロ酵素が酵素に変換をしたりして
、結果としてそれぞれ活性が低下することとなり、それ
らを例えば水溶液中に共存させておくことは不合理と考
えられている。しかしながら９本発明のエアゾール組成
物においては、それらの生理活性物質は固定化されてい
ること及び組成物としてエアゾール用噴射剤と共存して
いることによって、お互いに反応を起こしにく＜、シた
がって活性の低下が少ない。また、生理活性物質として
プラスミノーゲン、ウロキナーゼ等が単独もしくは組み
合わせ使用された場合には。

血栓融解剤となり、トロンビン、ＦＸＩ［Ｉ等が抗癌剤
とともに使用された場合には徐放性抗癌剤として使用さ
れる。

本発明のエアゾール組成物は、生理活性物質を固定化し
ないでエアゾール組成物の有効成分として用いた場合に
比べてエアゾール化乙こよる活性低下、保存中の活性低
下は少なく、また適応部位の位置や形状いかんにかかわ
らず、適確かつ簡便に使用できる。

以下に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明する
。

実施例１．比較例１．２ 粉末セルフオーム（生体吸収性粉末ゼラチン。

日本アップジョン製）　５００　ｍＢをトロンビンの生
理食塩水溶液〔人トロンビンの濃縮乾燥製剤（ミドリ十
字製）１ビン（５００ｕｎｉｔ　）を生理食塩水５ｍｌ
に溶解したもの〕に室温にて減圧下５分間浸潤した後、
−３０℃にて凍結乾燥を１５時間行ってトロンビンが固
定された固定化粉末ゼルフォームを得得た。このもの全
量をフィブロガミン水溶液〔ＦｘＩＩＩｆＩｊ縮乾燥製
剤（ヘ生乾燥製剤ｌビア　（２５０ｕｎｉ）を水１ｍｌ
に溶解したもの）及びフィブリノーゲン水溶液〔フィブ
リノーゲンヒユーマンプラズマ、人フィブリノーゲン製
剤（ミドリ十字製）１ビン（５０ｍｇ）を水１ｍｌに溶
解したもの〕及びトロンビン水溶液（１ビン（５００ｕ
ｎｉｔ　）を水１ｍｌに溶解したもの〕の混合液に０℃
にて減圧下１分間浸漬した後、−４０℃にて凍結乾燥を
２０時間行ってＦＸ、ｎｌ、　フィブリノーゲン及びト
ロンビンの三種の生理活性物質が固定された固定化オキ
シセル綿を得た。ついで、この固定化オキシセル綿を全
量用いて実施例１と同様の方法にてエアゾールを作成し
た。。

比較のため、Ｆｘｍ、フィブリノーゲン及びトロンビン
の各々１バイアルづつを粉末状で混合したもの（比較例
２）及び実施例２にて調製した混合液と同様の混合液（
比較例３）を用いて実施例２と同様にして二種のエアゾ
ールを作成した。

このようにして作成した三種のエアゾールを用いて経口
的に噴射ナストを行ったところ、実施例２のエアゾール
については３力月後においてもバルブづまりはみられな
っがたが、粉末含有エアゾール（比較例２）については
約３カ月目に、混合水溶液含有エアゾール（比較例３）
については約２カ月目にＦＸＩＩＩとフィブリノーゲン
とトロンビンの相互作用によるフィブリノーゲンがら、
フィブリン塊への転換のためと思われるバルブづまりが
起こった。

実施例３ ポリエチレンテレフタレート製のビーズ（粒子径約３０
ミクロン）を１０％ポリエチレンイミン水溶液とその５
倍容量のメタノールとからなる混合液中に浸漬し、室温
にて３０分間放置した。ついで。

この混合液にポリエチレンイミンの２倍容量の５重量％
ジシクロへキシルカーポジイミドのメタノール溶液を添
加し、さらに２時間室温にて放置した。放置後のビーズ
をメタノールにて洗浄後、乾燥した。このポリエチレン
イミン処理を行ったビーズを４重量％のメチルビニルエ
ーテル−無水−マレイン酸共重合体を含むアセトン溶液
に浸漬し室温で２時間放置した後、アセトンで洗浄し、
ついで洗浄後のビーズを乾燥した。この乾燥ヒース２０
０　ｍｇを秤早し、このものをアトリアジン水？ｇ　？
＆〔塩酸トキンルヒノン、１ビンｌｏｍｇ力価（協和発
酵）ｌヒンを水４ｍｌに溶解したもの。）４ｍｌに室温
にて３分間浸漬した後、−３０°Ｃにて凍結乾燥を１５
時間行つ−ζ、アトリアジン固定化ポリエチレンテレフ
タレートヒースを得た。

このアトリアジン固定化ポリエチレンテレフタレートを
用いて実施例１と同様にしてエアゾールを得た。このも
のを用いてアトリアジンの力価の経時変化を測定したと
ころ、エアゾール作成後６カ月経過した時点の力価保持
率はほぼ１００％であった。なお、アトリアジンの力価
測定は円筒平板法により以下のようにして行った。すな
わち９作成したエアゾールよりバルブを通じて円筒平板
法のうちのカップ法に用いられるカップ内に直接エアゾ
ール組成物を５秒間噴射し、一定量のアトリアジンを円
筒平板上に供給するという方法をとった。

特許出願人　ユ＝亭力株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）高分子物質を素材とした繊維集合体、スポンジ、
   粉末、薄片、モノフィラメント、フィルム、マイクロカ
   プセル等の形状を有する構造物に生理活性物質が固定化
   された生理活性物質固定化材料を有効成分として含有し
   てなるエアゾール組成物。