AT366910B

AT366910B - Biologisch abbaubare matrix zur herstellung eines formkoerpers bzw. einer masse

Info

Publication number: AT366910B
Application number: AT0419779A
Authority: AT
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1975-01-28
Filing date: 1979-06-12
Publication date: 1982-05-25
Also published as: ATA419779A

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Orthoester- bzw. Orthocarbonatpolymeren als biologisch abbaure Matrix zur Herstellung eines Formkörpers bzw. einer Masse, der (die) einen Wirkstoff durch den Abbau der Matrix freisetzt.

Und zwar besitzen die erfindungsgemäss verwendeten neuen Polymeren wiederkehrende Einheiten der allgemeinen Formel
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wobei
Rl eine (2 bis 10 C)-Alkenylgruppe, eine (2 bis 10 O-AIkenylengruppe, eine (2 bis 6 C)Oxaalkylengruppe mit 1 oder 2 inneren Oxagruppen, eine Cycloalkylengruppe mit 3 bis 7 annularen Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch (1 bis 7 C) -AlkyJ-, (1 bis 7 C)-Alkoxyoder (2 bis 7 C)-Alkenylgruppen substituiert ist, eine Cycloalkenylengruppe mit 4 bis 7 annularen Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch (1 bis 7 C) -AJkyl-, (1 bis 7 C)-Alkoxy-oder (2 bis 7 C)-Alkenylgruppen substituiert ist, eine cycloalkandialiphatische (1 bis 7 C)-Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 7 annularen Kohlenstoffatomen,

wobei der Ring gegebenenfalls durch (1 bis 7 C) -Alkyl-, (1 bis 7 C) -Alkoxy- oder (2 bis 7 C)-Alkenylgruppen substituiert ist, eine cycloalkendialiphatische (1 bis 7 C)-Kohlenwasserstoffgruppe mit 4 bis 7 annularen Kohlenstoffatomen, wobei der Ring gegebenenfalls durch (1 bis 7 C) -Alkyl-, (1 bis 7 D) -Alkoxy- oder (2 bis 7 C)-Alkenylgruppen substituiert ist, eine gegebenenfalls durch (1 bis 7 C) -AJkyl- (1 bis 7 C) -Alkoxy- oder (2 bis 7 C)-Alkenylgruppen substituierte Phenylengruppe oder eine zweiwertige phenyldialiphatische (1 bis 7 C)-Kohlenwasserstoffgruppe,

wobei der Ring gegebenenfalls durch (1 bis 7 C) -Alkyl-, (1 bis 7 C)-Alkoxy-oder (2 bis 7 C)-Alkenylgruppen substituiert ist, und
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Alkenylgruppen, (1 bis 7 C)-Alkoxygruppen oder (2 bis 7 C)-Alkenyloxygruppen sind, wobei entweder einer dieser Reste R2 und R, oder beide über eine Sauerstoffbrücke an das die beiden Sauerstoffe tragende Kohlenstoffatom ("Dioxykohlenstoffatom") gebunden sind, oder
R und R, zusammen mit dem Dioxykohlenstoffatom der Polymerhauptkette eine heteromonocyclische Gruppe mit 5 bis 8 annularen Gliedern mit 1 oder 2 Sauerstoffheteroatomen, die an das Dioxykohlenstoffatom der polymeren Hauptkette gebunden sind, und die restlichen annularen Glieder Kohlenstoffatome bedeuten, die gegebenenfalls durch (1 bis 7 C) -AJkyJ-, (1 bis 7 C)Alkoxy- oder (2 bis 7 C)

-Alkenylgruppen substituiert sind, oder eine kondensierte heteropolycyclische Gruppe mit 7 bis 12 annularen Gliedern, wobei 1 oder 2 Glieder Sauerstoffheteroatome, die an das Dioxykohlenstoffatom der Polymerkette gebunden sind, und die restlichen annularen Glieder Kohlenstoffatome bedeuten, die gegebenenfalls durch (1 bis 7 C) -Alkyl-, (1 bis 7 C) -Alkoxy- oder (2 bis 7 C)-Alkenylgruppen substituiert sind und n eine ganze Zahl von mindestens 10, vorzugsweise 10 bis 1000, bedeuten.

Ein Verfahren zur Herstellung dieser Polymeren ist in der AT-PS Nr. 356903 der Patentinhaberin angegeben. Dieses Verfahren besteht darin, dass man mindestens eine stöchiometrische Menge eines Diols der Formel :
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:und ihre Stellungsisomeren und Hydroderivate und die 4, 5-Benzoxazinylgruppe und deren Stellungsisomere und Hydroderivate.

Alkylgruppen, wie sie für R, angegeben sind, können gerad- oder verzweigtkettige Gruppen sein, wie die Methyl-, Isopropyl -, Butyl-, Heptyl- und 3-Methylhexylgruppe. Vorzugsweise ist Ru eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, d. h. eine Methyl- bis Butylgruppe.

Die einzelnen Gruppen R. können gleich oder verschieden sein.

Der Ausdruck "wiederkehrende Einheit", wie er hier verwendet wird, bedeutet die (monomere) Einheit des Polymeren. Zum Beispiel sind die wiederkehrenden Einheiten in einem Homopolymeren gleich. Bei einem Copolymeren sind die wiederkehrenden Gruppen unterschiedlich und können in der Polymerkette statistisch angeordnet sein, wenn die ursprünglichen Einheiten in einem gemeinsamen Reaktionsgefäss copolymerisiert werden, oder sie können in Blockform angeordnet sein, wenn die Polymeren nacheinander gebildet werden, wobei zunächst eine Homopolymerisation jeder der einzelnen Monomereneinheiten stattfindet. Ein Terpolymeres ist ein Copolymeres aus drei verschiedenen wiederkehrenden Einheiten.

Wie oben angegeben, können die erfindungsgemäss verwendeten Polymeren hergestellt werden durch Umsetzung eines Diolmonomeren mit einem Ester oder einem Carbonatmonomeren. Die Polymerisationsreaktion wird durchgeführt, indem man stöchiometrische Mengen der Monomeren oder einen Überschuss des Diols, d. h. ungefähr 1 bis 10 Mol Diol auf 1 Mol Ester oder Carbonatmonomeren umsetzt.

Die Polymerisation der Monomeren kann in einem Reaktionsgefäss durchgeführt werden, das mit einem Rührer und einer Vorrichtung zum Anlegen eines Vakuums versehen ist, unter kontinuierlichen Vermischen der Monomeren in Gegenwart eines Umesterungskatalysators. Die Polymerisation umfasst eine anfängliche Umesterungsreaktion und anschliessend eine Polykondensationsreaktion, wobei die gesamte Polymerisation bei einer Temperatur von 60 bis 2200C und innerhalb von 1 bis 90 h durchgeführt wird. Die Umesterungsstufe der Reaktion besteht in einem Vermischen der Monomeren mit dem Katalysator unter kontinuierlichem Rühren des Gemisches und allmählichem Steigern der Temperatur auf 1800C.
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einer Reaktionszeit von 1 bis 12 h bei normalem Atmosphärendruck unter kontinuierlichem Abdestillieren des Alkohols ein.

Die Polykondensationsreaktion wird begonnen, indem man den Druck auf 13, 3 bis 0, 0133 Pa verringert, wobei die erhöhte Temperatur und der verringerte Druck aufrechterhalten werden und die Reaktionspartner 12 bis 96 h kontinuierlich vermischt werden.

Das Polymere kann unter wasserfreien Bedingungen aus dem Reaktionsgefäss gewonnen werden durch übliche Isolierung-un Gewinnungsverfahren. Zum Beispiel kann das Polymere, solange es noch heiss ist, gewonnen werden durch Extrudieren oder Ausgiessen oder das Polymere kann nach dem Abkühlen durch Lösen in einem trockenen organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Dioxan, Toluol oder Xylol und anschliessende Zugabe einer organischen Flüssigkeit, in der das Polymere unlöslich ist oder eine begrenzte Löslichkeit hat, zur Ausfällung des Polymeren gewonnen werden. Organische Lösungsmittel für den zuletzt genannten Zweck sind u. a. Äther, Hexan, Pentan, Petroläther und Hexan-Heptan-Gemische.

Das Polymere wird isoliert durch Abfiltrieren und Trocknen unter wasserfreien Bedingungen.

Andere Verfahren zur Gewinnung des Polymeren sind z. B. Lyophilisieren aus einem Lösungsmittel.

Typische Umesterungskatalysatoren zur Durchführung der Polymerisationsreaktion sind LewisSäuren, wie Bortrifluorid, Bortrichlorid, Bortrichloridätherat, Bortrifluoridätherat, Zinn-IV- - oxychlorid, Phosphoroxychlorid, Zinkchlorid, Phosphorpentachlorid, Calciumacetat, Antimonmischoxyd, Antimonpentachlorid, Antimonpentafluorid, Zin-II-ocotoat, Zinn-IV-chlorid, Diäthylzink, n-Butyllithium und deren Gemische.

Brnsted- Katalysatoren, wie p-Toluolsulfonsäure, Polyphosphorsäure, vernetzte Polystyrolsulfonsäure, saures Silicagel und deren Gemische, Organotitanate, wie Tetrabutyltitanat und Titannatriumhydrogenhexabutoxyd, Oxyde, Carbonate und Acetate von Zink, Calcium, Blei, Magnesium, Mangan, Kobalt, Alkanoate, Hydride und Alkoxyde von Natrium, Lithium, Zink, Calcium, Magne-

sium und Aluminium, Antimontrioxyd, komplexe Alkoxyde und Organomagnesiumhalogenide. Die bevorzugte Menge des Katalysators beträgt ungefähr 1 Teil Katalysator auf ungefähr 500 Teile des Esters oder Carbonatmonomeren. Kleinere oder grössere Mengen können ebenfalls angewandt werden, wie 0, 005 bis ungefähr 2%, bezogen auf das Gewicht des Esters oder Carbonatmonomeren.

Die Polymerisation kann gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst, durchgeführt werden. Wenn kein zusätzliches Lösungsmittel angewandt wird, dient einer der Reaktionsteilnehmer, z. B. das Polyol, zunächst als Lösungsmittel. Mit fortschreitender Polymerisation wird das Lösungsmittelnebenprodukt von dem Reaktionsgemisch durch übliches Abdestillieren, azeotropes Abdestillieren oder Abdestillieren unter vermindertem Druck entfernt. Geeignete Lösungsmittel zum azeotropen Destillieren umfassen Toluol, Benzol, m-Xylol, Cumol, Pyridin und n-Heptan.

Die erfindungsgemäss verwendeten Polymeren sind geeignet zur Herstellung von Formkörpern bzw. Massen zur Abgabe eines Wirkstoffs an eine wässerige Umgebung, da sie eine gesteuerte Hydrophobie in solchen Umgebungen besitzen und da sie darin mit steuerbarer Geschwindigkeit zu ungiftigen Produkten abgebaut werden, die keine schädlichen Wirkungen zeigen. Der Aus- druck"Formkörper"bzw."Masse", wie er hier gebraucht wird, umfasst Gegenstände, die eine Struktur besitzen sowie Produkte, wie Salben, die keine feste Form haben. Die Polymeren können nach bekannten Herstellungsverfahren zu solchen Körpern verarbeitet und auf einen Wirkstoff aufgebracht werden.

Zum Beispiel können die Polymeren zu Fäden extrudiert, zu Fasern gesponnen, zu Formkörpern verpresst, in Lösung zu Folien gegossen, auf einen Wirkstoff durch Verdampfen des Lösungsmittels aufgebracht, mit Hilfe eines Wirbel bettes aufgebracht oder gepresst und geformt werden und nach andern ähnlichen Standardverfahren verarbeitet werden.

Der Ausdruck"Hydrophobie", wie er hier und in der weiteren Beschreibung verwendet wird, bezieht sich auf die Eigenschaft der Polymeren, keine nennenswerten Mengen von Wasser zu absorbieren. Die neuen hydrophoben Polymeren absorbieren Wasser nicht in Mengen, die über 5% ihres Trockengewichtes hinausgehen.

Die Ausdrücke"abbaubar"und"biologisch abbaubar", wie sie hier verwendet werden, bezeichnen die Eigenschaft der Polymeren innerhalb einer Zeitspanne in einer wässerigen nicht
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wird, umfasst irgend ein Mittel, das, wenn es aus dem Abgabekörper freigesetzt wird, zu einem günstigen Ergebnis führt, z. B. Pesticide, Herbicide, Biocide, Algicide, Rodenticide, Fungicide, Insektizide, Hemmstoffe für das Pflanzenwachstum, Konservierungsmittel, Kosmetika, Arzneimittel, Mittel zur Verminderung bzw. Aufhebung oder Begünstigung der Fruchtbarkeit, Luftreiniger und Nährstoffe. Der Ausdruck "Arzneimittel" umfasst phyiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanzen, die zu lokalen oder systemischen Wirkungen bei Säugetieren führen.

Die Wirkstoffzubereitung innerhalb des Abgabe-Körpers kann in verschiedenen Formen vorliegen, z. B. als Lösung, Dispersion, Paste, Creme, in Form einzelner Teilchen, Mikrokapseln, Emulsionen und Suspensionen.

Der Formkörper kann hergestellt werden, um einen Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit nullter Ordnung oder mit einer variablen Geschwindigkeit freizusetzen, je nach dem Molekulargewicht und der Zusammensetzung des Polymeren, der Konzentration des Wirkstoffs in den Polymeren und der Oberfläche des Körpers, die für den Zutritt des umgebenden Mediums freiliegt.

Formkörper mit unterschiedlicher Freisetzungsgeschwindigkeit können ebenfalls hergestellt werden durch Verwendung unterschiedlicher Polymeren, die mit verschiedenen Geschwindigkeiten biologisch abgebaut werden oder unter Anwendung verschiedener Strukturen, wie Laminaten mit unterschiedlichem Wirkstoffgehalt in dem Polymeren.

Beispiele für solche Formkörper zur Freisetzung von Wirkstoffen sind im folgenden angegeben.

Ein plattenförmiger Körper (7, 5 x7, 5 250 pm) zur Freisetzung von Hydrocortison wurde hergestellt durch Vermischen von Hydrocortison mit Pol y (2, 2-dioxy-trans-l, 4-cyclohexan-dimethylen- tetrahydrofuran) auf die folgende Weise : 2, 375 g des Polymeren wurden in einem Tiegel auf ungefähr 150 C erhitzt und anschliessend 0, 125 g feinstteiliges Hydrocortison zu dem Polymeren zugegeben. Das Polymere und das Hydrocortison wurden gründlich miteinander vermischt, um eine gute Dispersion des Arzneimittels in dem Polymeren zu erhalten.

Nach Abkühlen des Tiegels auf Raumtemperatur wurde die POlymer-Arzneimittpl-Z1Jbel eitung aus dem Tiegel entnommen und der Körper hergestellt durch 5 min langes Pressen bei 1210e und 700 bar mit Hilfe einer Druckplatte mit einem offenen Bereich von 250 pm 7, 5x7, 5 cm zwischen Folien aus Polytetrafluoräthy- len.

Der Körper wurde unter einer im wesentlichen trockenen inerten Atmosphäre mit Hilfe einer im Ofen getrockneten Vorrichtung hergestellt. Die Oberfläche des Körpers wird im wässerigen Medium mit gesteuerter Geschwindigkeit von ungefähr 2 pm Tiefe pro Stunde biologisch abgebaut.

Gleichzeitig wird Hydrocortison mit ebenfalls gesteuerter proportionaler Geschwindigkeit freigesetzt. Der Körper kann angewandt werden zur Behandlung von Entzündungen und Bursitis (Schleimbeutelentzündung), wenn er auf die Haut oder Schleimhaut aufgebracht wird.

Eine Arzneimittel abgebende Salbe wurde fol gen dermassen hergestellt : Zu 2, 375 g des viskosen Polymeren Poly (2, 2-dioxy-l. 6-hexamethylentetrahydrofuran) mit einern Molekul argewicht von ungefähr 25000, wurden 0, 125 g Hydrocortison gegeben und die Bestandteile 5 min gründlich vermischt. Das Vermischen geschah mit Hi ! fe üb) icher Labormischvorriohtungen bei Raumtempera- tur und in trockener inerter Atmosphäre. Die Salbe ist als lokal anwendbares entzündungshemmendes Mittel geeignet.

Der Formkörper kann hergestellt werden in Form eines festen Implantats, wie eines Implantats, das ein Analgetikum freisetzt und angewandt wird bei chirurgischen Operationen, die mit schweren Schmerzen nach der Operation verbunden sind. In diesen Fällen kann ein Implantat, das ein Analgetikum enthält, in den Körper eingesetzt werden, während er für die Operation geöffnet ist, um den Schmerz herabzusetzen, da das Implantat biologisch abgebaut wird und das Analgetikum während der Verheilungszeit freisetzt.

Injizierbare (z. B. durch Trokar-Injektion) Implantate können ebenfalls hergestellt werden.

Ein injizierbares Implantat umfassend ein Polymeres mit einer Abbaugeschwindigkeit von ungefähr 2 pm/h in einer biologischen wässerigen Umgebung mit einem physiologischen PH-Wert von 6 bis 8 wurde folgendermassen hergestellt: Zu 2, 375 g Pol y (2, 2-dioxy-trans-l, 4-cyclohexandimethy- lentetrahydrofuran) wurden 0, 125 g Hydrocortison gegeben und die Bestandteile unter Bildung einer Schmelze auf 150 C erwärmt. Der Wirkstoff wurde durch 5 min langes Vermischen der Bestandteile in der Schmelze gut verteilt.

Das Mischen wurde unter trockener inerter Atmosphäre unter Normaldruck mit einer trockenen Vorrichtung vorgenommen. Nachdem das Polymere auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde es in eine Presse gegeben und durch Spritzgussverfahren zu einem festen zylinderförmigen Implantat mit einem Durchmesser von 3 mm und einer Länge von 8 mm geformt. Das Implantat wurde in einen Muskel eines Tieres mit Hilfe eines Trokars eingesetzt, wo es biologisch abgebaut wurde und das Steroid zur Behandlung der Entzündung freisetzte.

Ein ähnliches Implantat, enthaltend 20% Progesteron in Poly (2, 2-dioxy-trans-l, 4-cyclohexan- dimethylentetrahydrofuran) mit einer ursprünglichen Masse von ungefähr 114 mg besass in vivo eine Freisetzungsgeschwindigkeit von Progesteron innerhalb von 7 Tagen von 3, 7, 3, 2, 2, 9, 2, 2, 2, 5 bzw. 3, 8 mg/Tag.

Ein anderes injizierbares Implantat, enthaltend Norethisteron, wurde hergestellt durch Dispergieren des Arzneimittels in Poly (2, 2-dioxy-trans-l, 4-cyclohexandimethylentetrahydrofuran) nach dem oben angegebenen Verfahren mit der Ausnahme, dass der Wirkstoff und das Polymere bei 130 C in trockener Helium-Atmosphäre vermischt wurden. Das aus diesem Gemisch hergestellte Implantat besass eine Arzneimittelkonzentration von 20% und war zylinderförmig. Das Implantat wurde auf beiden Seiten in die paravertebralen Muskeln von Kaninchen mit Hilfe eines Trokars eingesetzt, wo es mit gesteuerter Geschwindigkeit biologisch abgebaut wurde unter Freisetzung von Norethisteron mit einer Geschwindigkeit von 600 pg/Tag.

Es wurden Augeneinsätze hergestellt in Formen wie einer 8 mm Scheibe und einem 6 x12 mm Ellipsoid jeweils mit einer Dicke von 0, 4 mm durch Lösen des Arzneimittels und des Polymeren in einem trockenen Lösungsmittel, wie Benzol oder 1, 4-Dioxan und Lyophilisieren des Gemisches. Dann wurde das trockene Gemisch bei 100 C unter einem Druck von 1050 bar zu einer arzneimittelhaltigen Polymerfolie verpresst.

Nach diesem Verfahren hergestellte Augeneinsätze enthielten 10% Pilocarpinnitrat und Poly (2, 2-dioxy-trans-l, 4-cyclohexandimethylentetrahydro- furan), 5% Pilocarpin als freie Base und Poly (2, 2-dioxy-trans-1, 4-cyclohexandimethylentetra-
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(2, 2-dioxy-trans-1, 4-cyclohexandimethylentetra-- dioxy-2-0xa-l, 3-propylen-tetrahydrofuran) und 10% Chloramphenicol und Poly (2, 2-dioxytrans-l, 4- -cyclohexandimethylentetrahydrofuran-2,2-dioxy-2-oxa-1,3-propylen-tetrahydrofuran). Diese Augeneinsätze wurden kontinuierlich biologisch abgebaut und gaben eine abgemessene Menge des Wirkstoffs an das Auge und das umgebende Gewebe über einen langen Zeitraum ab.

Weitere Augeneinsätze, enthaltend Zinkbacitracin und das Copolymere mit statistischer Verteilung Poly(2,2-dioxy-trans-1,4-cyclohexandimethylentetrahydrofuran-2,2-dioxy-1,6-hexamethyllentetrahydrofuran) wurden hergestellt durch 5 min langes Vermischen des BAcitracins bei 1200C in der heissen Schmelze des Polymeren. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die ArzneimittelPolymer-Zubereitung bei 1200C unter einem Druck von 700 bar innerhalb von 5 min zu einer Folie verpresst. Aus dieser Folie wurden Augeneinsätze hergestellt.

Die Freisetzungsgeschwindigkeit von Augeneinsätzen innerhalb von 3 Tagen, die aus der oben angegebenen ArzneimittelPolymer-Zubereitung hergestellt worden waren, ist in der folgenden Tabelle angegeben :
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<tb>
<tb> Form <SEP> und <SEP> Grösse <SEP> OberfJäche <SEP> enthaltene <SEP> Zn-Bacitracin-t <SEP> g/h <SEP> innerhalb <SEP> 72 <SEP> h
<tb> (cm2) <SEP> Masse <SEP> (mg)
<tb> 6 <SEP> mm <SEP> rund <SEP> 0, <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 21
<tb> 5 <SEP> x <SEP> 8 <SEP> mm <SEP> Ellipse <SEP> 0, <SEP> 62 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 22
<tb> 6,5 <SEP> x <SEP> 12,7 <SEP> mm <SEP> Ellipse <SEP> 1,1 <SEP> 2,9 <SEP> 40
<tb>

Es können auch Auflagen (appliques) mit dem wirkstoffhaltigen Polymeren hergestellt werden, wie solche, die für Verbrennungen und zur Wundbehandlung angewandt werden, indem die Masse (Wirkstoff-Polymeren)

in einen absorbierenden Träger eingebaut wird (es können Träger, wie Stoffe, Plastik, Fasern, Schaumstoffe oder Papier angewandt werden). Typische Wirkstoffe, die in solchen Auflagen verwendet werden können, sind die verschiedenen SulfaArzneimittel, Salicylsäurederivate und andere Antibiotika.

Zum Beispiel werden in einen runden Ausschnitt aus einem doppelt gewirkten Polyesterstoff 4 g Poly (2, 2-dioxohexamethylentetrahydrofuran), enthaltend 0, 1 bis 30, üblicherweise 2 bis
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einheiten einer Protease, wie Streptokinase oder ähnliches.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verwendung von Orthoester- bzw. Orthocarbonatpolymeren mit wiederkehrenden Einheiten der allgemeinen Formel EMI6.4 <Desc/Clms Page number 7> wobei R, eine (2 bis 10 C)-Alkylengruppe, eine (2 bis 10 C)-Alkenylengruppe, eine (2 bis 6 D)Oxaalkylengruppe mit 1 oder 2 inneren Oxagruppen, eine Cycloalkylengruppe mit 3 bis 7 annularen Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch (1 bis 7 C) -Alkyl-, (1 bis 7 C) -Alkoxy- oder (2 bis 7 C)-Alkenylgruppen substituiert ist, eine Cycloalkenylengruppe mit 4 bis 7 annularen Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch (1 bis 7 C) -Alkyl-, (1 bis 7 C) -Alkoxy- oder (2 bis 7 C)-Alkenylgruppen substituiert ist,

eine cycloalkandialiphatische (1 bis 7 C)-Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 7 annularen Kohlenstoffatomen, wobei der Ring gegebenenfalls durch (1 bis 7 C) -Alkyl (1 bis 7 C)-Alkoxy oder (2 bis 7 C)-Alkenylgruppen substituiert ist, eine cycloalkendialiphatische (1 bis 7 C)-Kohlenwasserstoffgruppe mit 5 bis 7 annularen Kohlenstoffatomen, wobei der Ring gegebenenfalls durch (1 bis 7 C) -Alkyl-, (1 bis 7 C) -Alkoxy- oder (2 bis 7 C)-Alkenylgruppen substituiert ist, eine gegebenenfalls durch (1 bis 7 C)-Alkyl-, (1 bis 7 C) -Alkoxy- oder (2 bis 7C) -Alkenylgruppen substituierte Phenylengruppe oder eine zweiwertige phenyldialiphatische (1 bis 7 C)-Kohlenwasserstoffgruppe,

wobei der Ring gegebenenfalls durch (1 bis 7 C) -Alkyl-, (1 bis 7 C-)-Alkoxy-oder (2 bis 7 C)-Alkenylgruppen substituiert ist, und R2 und R, wenn sie getrennt betrachtet werden, (1 bis 7 C)-Alkylgruppen, (2 bis 7 C)Alkenylgruppen, (1 bis 7 C)-Alkoxygruppen oder (2 bis 7 C)-Alkenyloxygruppen sind, wobei entweder einer dieser Reste R2 und R, oder beide über eine Sauerstoffbrücke, an das die beiden Sauerstoffe tragende Kohlenstoffatom ("Dioxykohlenstoffatom") gebunden sind, oder R2 und R, zusammen mit dem Dioxykohlenstoffatom der Polymerhauptkette eine heteromonocyclische Gruppe mit 5 bis 8 annularen Gliedern mit 1 oder 2 Sauerstoffheteroatomen, die an das Dioxykohlenstoffatom der polymeren Hauptkette gebunden sind,

und die restlichen annularen Glieder Kohlenstoffatome bedeuten, die gegebenenfalls durch (1 bis 7 C) -Alkyl-, (1 bis 7 C)Alkoxy- oder (2 bis 7 C)-Alkenylgruppen substituiert sind, oder eine kondensierte heterocycli- sche Gruppe mit 7 bis 12 annularen Gliedern, wobei 1 oder 2 Glieder Sauerstoffheteroatome, die an das Dioxykohlenstoffatom der Polymerkette gebunden sind, und die restlichen annularen Glieder Kohlenstoffatome bedeuten, die gegebenenfalls durch (1 bis 7 C) -Alkyl-, (1 bis 7 C)Alkoxy- oder (2 bis 7 C)-Alkenylgruppen substituiert sind und n eine ganze Zahl von mindestens 10, vorzugsweise 10 bis 1000, bedeuten, als biologisch abbaubare Matrix zur Herstellung eines Formkörpers bzw. einer Masse, der (die) einen Wirkstoff durch den Abbau der Matrix freisetzt.

EMI7.1 alkyldialkylengruppe mit 4 bis 6 annularen Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylengruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, eine (2 bis 10 C)-Alkylengruppe oder eine (2 bis 6 C)-Oxaalkylengruppe mit 1 bis 2 inneren Oxagruppen bedeuten und R2 und R, zusammen mit dem Dioxykohlenstoffatom der Polymerhauptkette einen heteromonocyclischen Ring von 5 bis 6 Gliedern mit einem Sauerstoffheteroatom, das an das Dioxykohlenstoffatom gebunden ist und die übrigen Glieder des Ringes Kohlenstoffatome sind, bedeuten, für den in Anspruch 1 angegebenen Zweck.

3. Verwendung von Homopolymeren gemäss Anspruch l, in denen R, eine Tetramethylen-, Hexamethylen-, Decamethylen-, 1, 4-Cyclohexandimethylen-, 2, 2, 4, 4-Tetramethyl-l, 3-cyclobutylen- oder 3-Oxa-1, 5-pentylengruppe und R2 und R zusammen mit dem Dioxykohlenstoffatom eine Tetrahydrofurylgruppe bedeuten, für den in Anspruch 1 angegebenen Zweck.

4. Verwendung von Copolymeren mit statistischer Verteilung aus zwei Monomeren gemäss Anspruch 1, in denen R und R, jeweils zusammen mit dem Dioxykohlenstoffatom eine Tetrahydrofurylgruppe bedeuten und bei einer der wiederkehrenden Einheiten R eine 1, 4-Cyclohexandimethy- lengruppe und bei der andern der wiederkehrenden Einheiten eine Hexamethylen-oder 3-Oxa- - 1, 5-pentylengruppe ist, für den in Anspruch 1 angegebenen Zweck.

5. Verwendung von Blockcopolymeren aus zwei Monomeren gemäss Anspruch 1, in denen R 2 und R, jeweils zusammen mit dem Dioxykohlenstoffatom eine Tetrahydrofurylgruppe bedeuten und bei einer der Einheiten R, eine 1, 4-Cyclohexandimethylengruppe und in der andern Einheit eine Hexamethylen-oder 3-0xa-l, 5-pentylengruppe bedeutet, für den in Anspruch 1 angegebenen Zweck. <Desc/Clms Page number 8>

6. Verwendung eines Blockterpolymeren gemäss Anspruch 1, in dem R2 und R, jeweils zusammen mit dem Dioxykohlenstoffatom eine Tetrahydrofurylgruppe bedeuten und bei einer Einheit R eine 1,4-Cyclohexandimethylengruppe, bei der zweiten Einheit R, eine Hexamethylengruppe und bei der dritten Einheit R, eine 3-0xa-l, 5-pentylengruppe bedeutet, für den in Anspruch 1 angegebenen Zweck.

7. Verwendung eines Homopolymeren gemäss Anspruch 1, in dem R 1 eine 1, 4-Cyclohexandi- methylengruppe und R und R, zusammen mit dem Dioxykohlenstoffatom eine Tetrahydropyranylgruppe bedeuten, für den in Anspruch 1 angegebenen Zweck.

8. Verwendung eines Homopolymeren gemäss Anspruch 1, in dem R, eine 1,4-Cyclohexandimethylengruppe und R 2 und R, zusammen mit dem Dioxykohlenstoffatom eine 5- Methyltetrahydrofurylgruppe bedeuten, für den in Anspruch 1 angegebenen Zweck.