DE3586823T2

DE3586823T2 - Matrize fuer bioaktive zusammensetzung mit dauerverabreichung.

Info

Publication number: DE3586823T2
Application number: DE8585903908T
Authority: DE
Inventors: C Snipes
Original assignee: ZETRACHON Inc
Current assignee: ZETRACHON Inc
Priority date: 1984-07-23
Filing date: 1985-07-17
Publication date: 1993-05-13
Anticipated expiration: 2005-07-18
Also published as: US4806337A; DE3586823D1; WO1986000802A1; AU4638885A; US4629621A; US4744976A; EP0190255B1; US4774074A; EP0190255A4; EP0190255A1; JPS61502759A; AU573149B2; CA1246448A

Description

Erfindungsbereich:

Diese Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen für Dauerverabreichung von bioaktiven Substanzen und insbesondere auf orale Dauerabgabe-Dosierformen, welche eine Arznei in einer erodierfähigen Matrix enthält.

Beschreibung des Standes der Technik:

Bei der Chemotherapie von Erkrankungen ist es häufig wünschenswert, die Konzentration des therapeutisch wirksamen Arzneimittels im Blut oder in dem zu behandelnden Organ auf einem relativ gleichbleibenden Niveau zu halten. Eine Methode, dieses Ziel zu erlangen, ist die Dauergabe dieser Arznei in einer Menge, die der Rate von metabolischer Umsetzung und/oder Ausscheidung entspricht. Im Krankenhaus kann dies durch intravenöse Arzneimittelgabe erreicht werden, aber außerhalb einer solchen Umgebung ist diese Methode der Verabreichung in der Mehrheit aller Fälle undurchführbar. Folglich ist die häufigste Verabreichungsform von Arzneien die orale in Form von Tabletten, Kapseln und ähnlichem, welche vorzugsweise die Charakteristik einer Dauerabgabe haben sollten. Die von solchen Mitteln freigesetzte Arznei wird üblicherweise im Magen-Darm-Trakt absorbiert und erreicht das Zielorgan durch den Blutstrom.
Unter den verschiedenen Arten von Dauerabgabe- Dosierformen, die entwickelt wurden, befinden sich erodierfähige Matrices, z. B. Dosierformen, bei denen die Arznei in einer Matrix gebunden ist, welche sich nach Aufnahme nach und nach in der Darmflüssigkeit auflöst und dabei die Arznei freigibt, die daraufhin absorbiert werden kann. Ein Beispiel einer solchen Dosierform findet man bei Schmitt, U.S. Patent 4,346,709, wobei dieses Mittel eine Arznei umfaßt, die in einem biologisch abbaubaren Polymer, das ein Poly(orthoester) oder Poly(orthocarbonat) ist, und einen Erosionsgeschwindigkeits-Modifikator enthält, dispergiert ist. Die Erosionsgeschwindigkeits-Modifikatoren von Schmitt sind ein- oder mehrbasische organische Säuren, welche den pH an der Oberfläche der erodierfähigen Matrix regulieren und damit die Zersetzung des Polymers im Magen oder im Darmtrakt zu beschleunigen oder zu verlangsamen.
In einem weiteren Beispiel beschreiben Sothmann, et al., im U.S. Patent 4,351,825, eine orale Dauerabgabe-Dosierform, worin die Arznei in einer Matrix aus einem wasserunlöslichen Polymethacrylat dispergiert ist, z. B. einem Copolymer aus Acryl- und Methacrylsäureestern, welche quartäre Ammoniumgruppen enthalten oder einem Copolymer aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat, welches einen anionischen Charakter aufweist. Die Körnchen dieser Matrix sind mit der aktiven Arznei und einem Erosionsgeschwindigkeits-Modifikator vermischt, letzterer ein Ester einer langkettigen Fettsäure mit Glyzerin oder ein langkettiger Alkohol.
Zusätzlich haben Kleber, et al., im U.S. Patent 4,333,919, Rezepturen für kontrollierte Abgabe beschrieben, welche die Arznei vermischt mit einem Copolymer aus Milch- und Glykolsäuren umfassen. Diese Rezepturen können auch noch Hilfsstoffe wie Glyzeryldistearat enthalten und sind hauptsächlich als Wachstumsstimulantien für Widerkäuer gedacht. Demgemäß werden sie verabreicht, indem Boden- und Deckellose Stahlzylinder mit den Rezepturen befüllt und im Magen des Tieres plaziert werden. Die gefüllten Stahlzylinder verbleiben im Magen und der Wachstumsstimulator wird nach und nach durch die Erosion der Matrix durch die Magensäfte freigesetzt.
DE-A-3,217,071, beschreibt eine Arznei für die orale Anwendung, die eine verbesserte biologische Verfügbarkeit der aktiven Bestandteile aufweist. Sie umfaßt als Dauerabgabekomponente eine Fettsäure mit einer Kettenlänge von 10 bis 15 Atomen oder ein Derivat davon. Gemäß dem einzigen Beispiel wird eine Kombination von Myristinsäure, Polyethylenglykol 6000, Natriumbicarbonat und Weinsäure benützt; der Rückgang der Freisetzung der Arznei zum Grundspiegel geschieht in 5-6 Stunden.
GB-A-967,610 beschreibt Dauerabgabe-Dosierform- Mischungen eines Medikaments mit einem Mono- oder Diester eines Polyethylenglykols.
US-A-3,947,573 beschreibt eine Lösung für die Augen, welche im wesentlichen eine wäßrige Lösung eines Ethylenoxid- Polymers mit Molekulargewicht von mindestens etwa 100.000 usw., umfaßt. Diese wäßrige Augenlösung gemäß US-A- 3,947,573 ist keine von einer wäßrigen Flüssigkeit erodierbare Zusammensetzung,
DE-A-2,501,805 gibt die Zusammensetzungen für die kontrollierte Freisetzung von biologisch aktiven Verbindungen, z. B. Pestiziden, bekannt. Diese umfassen eine Verbindung, welche in einer Mischung eines Polyethylenglykols und eines Polyvinylacetat- Polymers dispergiert vorliegt.
US-A-3,374,146, beschreibt Dauerabgabe-Dosierformen, die das Medikament in einem wachsartigen Material gelöst oder suspendiert umfassen. Letzteres kann Myristinsäure sein und kann auch Polyethylenglykol enthalten. Die Beispiele dieser Referenz beschreiben Mischungen eines Medikaments mit Glyzerinmonostearat oder mit Polyethylenglykol eines nicht weiter spezifizierten Molekulargewichts.
EP-A-0,097,507 beschreibt eine Dosierform für Wiederkäuer, welche eine Tablette aus zusammengepreßten Nährstoffen oder anderen biologisch aktiven Substanzen umfaßt, die mit einer dünnen, spröden Schicht eines künstlichen Harzes überzogen sind. Dieses dient zur Kontrolle der Löslichkeitsgeschwindigkeit der Tablette im Magen des Wiederkäuers.
DE-C-287,292 beschreibt eine Dosierform, in der das Medikament mit einem erst im Darm löslichen Überzug überzogen ist, die verhindert, daß diese Dosierform sich auflöst, bevor sie den Dünndarm erreicht hat. Diese Referenz beschreibt ausschließlich die konventionelle Methode der verlangsamten Auflösung eines Medikaments durch den Gebrauch eines fettenthaltenden, erst im Darm löslichen Überzugs.
Nach Durchsicht dieser Beschreibungen ist offensichtlich, daß für die Herstellung erodierfähiger Rezepturen des Standes der Technik im allgemeinen speziell gefertigte Polymere vonnöten waren und daß die Erosionsgeschwindigkeit solcher Polymere nicht immer so angepaßt werden kann, um eine bevorzugte Freisetzung der Arznei an einer bestimmten Stelle im Magen-Darm-Bereich, z. B. im Magen oder im Dünndarm zu gewährleisten.
Daher besteht weiterhin der Bedarf für eine erodierbare Matrix, die aus einfach erhältlichen Materialien hergestellt wird, die für pharmazeutischen Rezepturen zur Dauerabgabe geeignet sind, worin die Erosionsgeschwindigkeit im wesentlichen kontrolliert werden kann.

Zusammenfassung der Erfindung

Demgemäß ist es eine Aufgabe der Erfindung eine orale Dauerabgabe-Dosierform bereitzustellen.
Eine weitere Aufgabe besteht darin, eine orale Dauerabgabe-Dosierform bereitzustellen, welche einen Erosionsgeschwindigkeits-Modifikator enthält.
Eine weitere Aufgabe ist, eine Dauerabgabe-Dosierform bereitzustellen, deren Rezeptur und/oder Struktur dahingehend angepaßt werden kann, die Arznei entweder im Magen oder im Dünndarm freizusetzen.
Eine weitere Aufgabe besteht darin, eine Dauerabgabe- Zusammensetzung bereitzustellen, welche eine bioaktive Verbindung enthält, die durch die Erosion der Matrix in einer wäßrigen flüssigen Umgebung freigesetzt wird.
Eine weitere Aufgabe ist es, eine in einer Flüssigkeit erodierfähige Zusammensetzung bereitzustellen, bei der die Erosionsgeschwindigkeit durch die Einarbeitung eines Erosionsgeschwindigkeits-Modifikators verändert werden kann.
Eine weitere Aufgabe besteht darin, eine durch Flüssigkeit erodierfähige Zusammensetzung bereitzustellen, bei der die Erosionsgeschwindigkeit durch den pH der sie umgebenden wäßrigen Flüssigkeit veränderbar ist.
Zusätzliche Aufgaben werden durch die folgende Beschreibung der Erfindung offensichtlich werden.
Die Aufgaben der Erfindung werden gelöst durch eine Zusammensetzung, die durch eine wäßrige Flüssigkeit erodierfähig ist und ein Polyethylenglykol und einen Erosionsgeschwindigkeits- Modifikator enthält, die folgende Bestandteile umfaßt:
- 5 bis 95 Gew.-% eines Polyethylenglykols mit einem Molekulargewicht zwischen 1.000 und 20.000; - 95 bis 5 Gew.-% eines Erosionsgeschwindigkeits- Modifikators, der eine in der besagten wäßrigen Flüssigkeit unlösliche amphiphile Verbindung ist, und 0,1 bis 10 Gew.-% eines Polyethylenglykols mit einem Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 10.000 und mit OH-Gruppen an einem oder an beiden Enden, verestert mit einer C&sub1;&sub2;-C&sub2;&sub0; aliphatischen Fettsäure, was zu einer höheren Kompatibilität des Polyethylenglykols und des Erosionsgeschwindigkeits-Modifikators führt;
unter der Bedingung, daß die Gesamtmenge der Verbindung 100 Gew.-% entspricht.
Die Aufgaben der Erfindung werden weiterhin gelöst durch eine Zusammensetzung, die durch eine wäßrige Flüssigkeit erodierfähig ist und ein Polyethylenglykol und einen Erosionsgeschwindigkeits-Modifikator enthält, die folgende Bestandteile umfaßt:
- 5 bis 95 Gew.-% eines Polyethylenglykols mit einem Molekulargewicht zwischen 1.000 und 20.000;
- 95 bis 5 Gew.-% eines Erosionsgeschwindigkeits- Modifikators, der eine in der besagten wäßrigen Flüssigkeit unlösliche amphiphile Verbindung ist; und
- 5 bis 60 Gew.-% Stärke als Desintegriermittel,
unter der Bedingung, daß die Gesamtmenge der Verbindungen 100 Gew.-% entspricht.
Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf eine Zusammensetzung, die durch eine wäßrige Flüssigkeit erodierfähig ist und ein Polyethylenglykol und einen Erosionsgeschwindigkeits- Modifikator enthält und folgende Bestandteile umfaßt:
- 5 bis 95 Gew.-% eines Polyethylenglykols mit einem Molekulargewicht zwischen 1.000 und 20.000;
- 95 bis 5 Gew.-% eines Erosionsgeschwindigkeits- Modifikators, der eine in der besagten wäßrigen Flüssigkeit unlösliche amphiphile Verbindung ist;
- 5 bis 60 Gew.-% Stärke als Desintegriermittel; und
- 0,1 bis 10 Gew.-% eines Polyethylenglykols mit einem Molekulargewicht zwischen etwa 200 und etwa 10.000 und mit OH-Gruppen an einem oder an beiden Enden, verestert mit einer C&sub1;&sub2;-C&sub2;&sub0; aliphatischen Fettsäure, was zu einer höheren Kompatibilität des Polyethylenglykols und des Erosionsgeschwindigkeits-Modifikators führt;
unter der Bedingung, daß die Gesamtmenge der Verbindung 100 Gew.-% entspricht.
Eine Dauerabgabe-Dosierform gemäß der Erfindung umfaßt eine Matrix der erodierfähigen Zusammensetzung der Erfindung, welche darin gelöst oder verteilt eine bioaktive Komponente enthält, die über einen Zeitraum hinweg freigesetzt werden soll.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung und der bevorzugten Ausführungformen

Die Eigenschaft der Zusammensetzung dieser Erfindung, welche sie in Dauerabgabe-Präperaten von bioaktiven Material zweckmäßig macht, ist ihre erodierfähige Charakteristik. Dadurch, daß es die Oberfläche einer erodierbaren Zusammensetzung ist, die sich ins umgebende Medium auflöst oder zersetzt und die erodierende Flüssigkeit weitgehend nicht in ihre Struktur eindringt, ist es möglich, größtmögliche Kontrolle über die Auflösungsgeschwindigkeit der festen Zusammensetzung zu erreichen, so daß dies in einer Vielfalt von Anwendungen ausgenützt werden kann.
Die erodierfähige Matrix dieser Erfindung ist insbesondere zur Einarbeitung einer Arznei geeignet, die über einen gewissen Zeitraum hinweg zur Absorption im Darmtrakt verabreicht wird. Sie ist aus einer Zusammensetzung hergestellt, die ein festes Polyethylenglykol und einen amphiphilen Erosionsgeschwindigkeits-Modifikator umfaßt und die Kinetiken der Arzneimittelfreisetzung werden durch die Eigenschaften der Matrix und der äußeren Form der Dosierform bestimmt. Demgemäß kann die Geschwindigkeit der Freisetzung durch Variation von Größe und Form der Dosierform genauso wie durch den Anteil und den Typ des Erosionsgeschwindigkeits-Modifikators kontrolliert werden.
Die feste Polyethylenglykol-Komponente der erodierfähigen Matrix dieser Erfindung kann jeder Polyethylenglykol (PEG) sein, der ein Molekulargewicht zwischen ungefähr 1.000 und etwa 20.000 aufweist. Alle Polyethylenglykole in diesem Bereich sind wasserlösliche Feststoffe, die im Kontakt mit einem wäßrigen Medium langsam in Lösung gehen. Mischungen aus Polyethylenglykolen mit verschiedenen Molekulargewichten können ebenfalls verwendet werden. Ein vorzugsweise verwendeter PEG hat ein Molekulargewicht von etwa 8.000. Die PEG Komponente der erodierfähigen Matrix kann in Mengen von etwa 5 bis 95 Gew.-% der erodierbaren Matrix vorliegen, idealerweise zwischen 40 und 80 Gew.-%.
Der Erosionsgeschwindigkeits-Modifikator ist ein unlösliches Amphiphil, das bedeutet, ein Material, dessen Moleküle einen hydrophilen und einen lipophilen Anteil aufweisen, die gewöhnlich an den entgegengesetzten Enden eines relativ länglichen Moleküls liegen. Die Anwesenheit des lipophilen Anteiles im Erosionsgeschwindigkeits-Modifikator verlangsamt die Geschwindigkeit, mit der sich die Matrix auflöst, wenn sie mit einer wäßrigen Umgebung in Kontakt tritt. Daher kann die Geschwindigkeit der Erosion durch das Einarbeiten von relativ kleinen Mengen des Erosionsgeschwindigkeits-Modifikators ein wenig und durch Einarbeiten von großen Mengen Erosionsgeschwindigkeits-Modifikator stark verringert werden.
Der Erosionsgeschwindigkeits-Modifikator kann auch gewählt werden, um die Geschwindigkeit der Erosion bei sich ändernden pH-Bedingungen zu verändern. Wenn der Erosionsgeschwindigkeits-Modifikator zum Beispiel eine langkettige Fettsäure wie Myristinsäure ist, wird die Geschwindigkeit der Erosion der Matrix in saurem Medium, wo die Carboxylgruppe der Myristinsäure nicht ionisiert wird und das amphiphile Molekül daher relativ hydrophob ist, relativ langsam von Statten gehen. Im anderen Falle, unter basischen Bedingungen, wird die Carboxylgruppe ionisiert und ist demzufolge hydrophil, was die Erosionsgeschwindigkeit deutlich erhöht. Augenscheinlich setzt eine Dosierform dieser Rezeptur nur relativ wenig Arznei im sauren Milieu des Magens frei, während sie später viel einfacher die Arznei in der basischen Umgebung des Dünndarms freisetzt. Im Falle, daß die Auflösung der Matrix im Magen erwünscht wird, können diejenigen Erosionsgeschwindigkeits-Modifikatoren, die basische Gruppen haben, welche unter sauren Bedingungen ionisiert sind, in die Zusammensetzung der Matrix aufgenommen werden.
Der Erosionsgeschwindigkeits-Modifikator kann auch dergestalt gewählt werden, daß er die Effekte von geladenen Formen der bioaktiven Verbindung auf die Erosionsgeschwindigkeit ausgleicht. Wenn die bioaktive Verbindung, z. B. eine Arznei, in der Matrix der Erfindung in Mengen vorliegt, die mehr als 2-3 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung ausmachen, kann der ionische Charakter der Arznei die Erosionsgeschwindigkeit bei verschiedenen pH's im erodierenden Milieu beeinflussen. Wenn die erodierbare Matrix zum Beispiel eine basische Arznei enthielte, welche im sauren Milieu des Magens eine positive Ladung annehmen würde und damit die Erosionsgeschwindigkeit erhöhen würde, dann könnte ein saurer Erosionsgeschwindigkeits-Modifikator, z. B. eine langkettige Fettsäure wie Myristinsäure, als Erosionsgeschwindigkeits-Modifikator benützt werden. Die Säure würde im sauren Milieu des Magen unionisiert bleiben und demzufolge die Erosionsgeschwindigkeit verlangsamen und den Effekt der basischen Arznei aufheben.
Der Gebrauch von Erosionsgeschwindigkeits-Modifikatoren, welche keine ionisierbaren hydrophilen Gruppen enthalten, wie etwa langkettige aliphatische Alkohole, resultiert in einer erodierfähigen Matrix, bei der die Erosionsgeschwindigkeit durch den pH des sie umgebenden Milieus nicht stark beeinflußt wird.
Der Erosionsgeschwindigkeits-Modifikator kann in den erodierbaren Zusammensetzungen der Erfindung in Mengen zwischen etwa 95 und etwa 5 Gew.-%, vorzugsweise zwischen etwa 60 und etwa 20 Gew.-%, vorliegen.
Brauchbare Erosionsgeschwindigkeits-Modifikatoren schließen C&sub1;&sub2;-C&sub2;&sub0; Fettsäuren, wie Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure und Arachinsäure, C&sub1;&sub2;-C&sub2;&sub0; Alkohole, wie Laurylalkohol, Myristylalkohol, Palmitylalkohol, Stearylalkohol und Arachidylalkohol, amphiphile Ester von Fettsäuren mit Glyzerin, besonders die Monoester der C&sub1;&sub2;-C&sub2;&sub0; Fettsäuren, wie Glyzerylmonopalmitat, C&sub1;&sub2;-C&sub2;&sub0; Amine, wie Laurylamin, Myristylamin, Palmitylamin, Stearylamin und Arachidylamin und Amide von C&sub1;&sub2;-C&sub2;&sub0; Fettsäuren ein.
In verschiedenen Ausführungsformen der Dosierform dieser Erfindung kann die Geschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung durch Veränderung der äußeren Form der Dosierform oder durch Überziehen der Oberfläche der Dosierform verändert werden. Demnach kann, zum Beispiel, eine erodierfähige Dosierform dieser Erfindung eine zylindrische Form haben, wobei die Höhe des Zylinders viel größer ist als sein Durchmesser, so daß die größte Oberfläche des Zylinders, die der erodierenden Wirkung der wäßrigen Flüssigkeit ausgesetzt ist, durch die gebogene Oberfläche des Zylinders gegeben ist. Wenn ein solcher Zylinder in ein flüssiges Medium eingetaucht wird, wird die Oberfläche des seitlichen Randes des Zylinders erodiert werden. Wenn sich dann der Durchmesser des Zylinders durch Erosion verringert, verringert sich die Fläche der seitlichen Oberfläche, die der erodierenden Wirkung des wäßrigen Mileus ausgesetzt ist, in gleichem Maße. Daher wird die Dosierform mit einer Geschwindigkeit erodieren, die in etwa eine Kinetik der Arzneimittelfreisetzung erster Ordnung darstellt.
Wenn eine Dosierform eine relativ geringe Höhe, verglichen mit dem Durchmesser, besitzt, so daß das meiste der exponierten Fläche durch die beiden Basisflächen des Zylinders gebildet wird, wird sich die erodierende Oberfläche der Dosierform im Laufe der Erosion nicht stark ändern. In diesem Falle wird die Geschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung im großen und ganzen konstant bleiben, das heißt, die Kinetik der Arzneimittelfreisetzung wird in etwa nullter Ordnung sein.
In einer weiteren Ausführungsform kann die Oberfläche der Dosierform teilweise von einem flüssigkeitsundurchlässigen Überzug bedeckt sein, so daß nur bestimmte Flächen der Dosierform der erosiven Wirkung des Mediums ausgesetzt sind. Diese Methode erlaubt ebenso die Anpassung der Kinetiken der Arzneimittelfreisetzung. Wenn eine zylindrische Dosierform zum Beispiel an ihren gebogenen Seitenflächen überzogen ist, so daß nur die Enden des Zylinders der erosiven Wirkung des Mediums ausgesetzt sind, dann wird sich die Fläche der Dosierform, die der erosiven Wirkung ausgesetzt ist, mit der Zeit nicht ändern. Daher wird in dieser Ausführungsform die Arznei mit gleichbleibender Geschwindigkeit freigesetzt, das heißt, die Freisetzungskinetik wird ungefähr nullter Ordnung sein.
Um sicherzustellen, daß die Geschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung für diese überzogene zylindrische Dosierform auch wirklich konstant bleibt, ist es erforderlich, daß der Überzug nicht-selbstragend ist. Wäre der Überzug selbstragend, würde er über die Enden der zylindrischen Form hervorragen, nachdem ein Teil der Dosierform erodiert ist. Diese Verlängerung würde den Zugang der erodierenden wäßrigen Flüssigkeit zu den Enden des Zylinders stören und deshalb die Kinetik beeinflussen. Deshalb ist der bevorzugte Überzug für diesen Typ von Dosierform ein sehr dünnes, bröckeliges Material, welches nicht-selbsttragend ist. Mit einem solchen Überzug würde jede Portion, die über die Enden des Zylinders heraussteht, nachdem die darunterliegende Matrix erodiert worden ist, durch die Bewegung der Dosierform im Magen- Darm-Trakt abgebrochen werden und damit verbleiben die nichtüberzogenen Enden des Zylinders der erodierenden Wirkung des Mediums voll ausgesetzt.
In den meisten Fällen wird es günstig sein, das Überzugsmaterial in Form einer Schmelze aufzubringen, die dann durch Abkühlung auf der Oberfläche der Dosierform erhärtet. Bevorzugte Überzugsmaterialien sind langkettige Fettsäuren mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen. Solche Säuren sind Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure und Arachinsäure. Die Dicke des Überzugs wird typischerweise zwischen etwa 0,02 mm und etwa 0,5 mm liegen.
Zusätzliche Bestandteile können eingearbeitet werden, um die Eigenschaften der Zusammensetzung zu verändern und/oder zu kontrollieren. Um zum Beispiel die Verträglichkeit zwischen dem Polyethylenglykol und dem Erosionsgeschwindigkeits-Modifikator zu verbessern und eine Phasentrennung zu verhindern, wenn die geschmolzene Mischung abgekühlt wird, kann ein modifiziertes Polyethylenglykol, bei dem die OH-Gruppen an einem oder beiden Enden mit langkettigen Fettsäuren verestert sind, der Mischung beigesetzt werden. Brauchbare langkettige Fettsäuren sind aliphatische Fettsäuren mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie die oben beschriebenen. Bevorzugte Polyethylenglykole zur Herstellung von veresterten PEG-verträglichkeitsverbesserern sind solche mit einem Molekulargewicht zwischen 200 und 10.000, am besten zwischen etwa 200 und 2.000. PEG 400 und PEG 600 sind besonders bevorzugte Materialien zur Herstellung der veresterten PEG's. Zum Beispiel können die veresterten PEG's Monoester, insbesondere Laurin- oder Stearinester sein. Noch mehr bevorzugt sind die Diester, speziell Dilauroyl- und Distearoylester. Diese modifizierten Polyethylenglykole werden mit den konventionellen, allen Fachleuten bekannten Veresterungsmethoden hergestellt, wie zum Beispiel durch Umsetzen von Polyethylenglykol mit den Säurechloriden der gewählten Säure. Der modifizierte Polyethylenglykol kann in die Zusammensetzungen dieser Erfindung in jeder wirkungsvollen Menge eingearbeitet werden, wie zum Beispiel in einer Menge bis zu 10 Gew.-%., vorzugsweise zwischen etwa 0,1 und 10 Gew.-% und am besten mit etwa 2 Gew.-%.
Stärke kann der erodierbaren Mischung dieser Erfindung als Desintegriermittel ebenfalls zugefügt werden, um die Erosionsgeschwindigkeit anpassen zu können. Stärke tendiert dazu, die erodierbare Charakteristik der Zusammensetzung zu verbessern, dadurch, daß sie eine Auflösung des festen Materials von der Oberfläche her bewirkt, ohne daß wäßrige Flüssigkeit ins Innere des Festkörpers vordringt. Jede Form von Stärke kann verwendet werden, am besten eine pharmazeutisch annehmbare und einfach erhältliche Form von Stärke, zum Beispiel Getreidestärke. Stärke kann in Mengen zwischen etwa 5 und etwa 60 Gew.-% vorliegen, vorzugsweise zwischen etwa 10 und etwa 50 Gew.-% und am besten zwischen etwa 20 und etwa 40 Gew.-%.
Pressling-Hilfstoffe können der Zusammensetzung dieser Erfindung ebenfalls zugesetzt werden. Es hat sich gezeigt, daß die Zugabe eines Polyethylenoxids (PEO) mit einem Molekulargewicht zwischen etwa 100.000 und etwa 5·10&sup6; einen günstigen Einfluß auf die Viskosität und die Formbarkeit der Mischung hat. Dies vereinfacht die Füllung der Formen und das Herausnehmen der geformten Teile, besonders wenn geformte Dosierformen dieser Erfindung durch Spritzguß hergestellt wurden. Das PEO kann in wirksamen Mengen bis zu etwa 2 Gew.-% zugefügt werden, vorzugsweise zwischen etwa 0,05 und etwa 1 Gew.-% und am besten etwa 0.1 Gew.-%. Es wird von Fachleuten auf dem Gebiet anerkannt werden, daß das Spritzguß-Formen von Zusammensetzungen, welche eine relativ große Anzahl von Zusätzen enthalten, wie zum Beispiel die Zusammensetzung dieser Erfindung, nicht häufig ist. Daher wird einiges Experimentieren vonnöten sein, um die genaue Menge von Pressling-Hilfsmittel für die jeweilig gegebene Zusammensetzung zu bestimmen.
Die erodierbare Matrix dieser Erfindung ist überall da nützlich, wo eine kontrollierte Abgabe eines Materials in ein wäßriges Milieu erwünscht wird. Solch ein erodierfähiges Material kann zum Beispiel auch ohne eingearbeitete Arznei als Überzug für eine Substanz benutzt werden, die für verzögerte Auflösung nach Eintauchen in wäßrige Flüssigkeit bestimmt ist. In ähnlicher Funktion kann es als Stöpsel für einen Behälter dienen, der ein Material verzögert freisetzen soll, nachdem er in wäßrige Flüssigkeit eingetaucht oder mit ihr in Kontakt gebracht wurde.
Die erodierbare Zusammensetzung dieser Erfindung kann darin dispergiert auch ein ökologisches Mittel enthalten und das ökologische Mittel in einem wäßrigen Milieu nach und nach freisetzen. Ein ökologisches Mittel ist für die Zwecke dieser Erfindung als nicht-pharmakologische Substanz definiert, welche biologische Effekte auf Pflanzen oder Tiere in der Umwelt ausübt. Ein ökologisches Präparat kann ein Pestizid, wie z. B. ein Insektizid oder ein Herbizid, ein Dünger, ein Pheromon, ein Pflanzenwachstumshormon oder ähnliches sein. Wenn Dosierformen, hergestellt mit solch bioaktive Inhaltsstoffe enthaltenden Zusammensetzungen, mit einer wäßrigen Umgebung in Kontakt kommen, werden die bioaktiven Materialien langsam in die Umgebung abgegeben. Demgemäß sind die Zusammensetzungen dieser Erfindung geeignet, solch ökologische Wirkstoffe ins Wasser oder an Land abzugeben, wo sie ihre aktiven Bestandteile in Kontakt mit Regen oder stehendem Wasser abgeben können und dabei die effektive Konzentration des Mittels in der Umgebung für einen relativ langen Zeitraum aufrecht erhalten können.
Vorzugsweise wird die erodierfähige Matrix dieser Erfindung aber als ein Träger für Dauerabgabe von Arzneien verwendet werden, die oral denjenigen Patienten verabreicht werden, die eine relativ konstante Konzentration eines Medikaments benötigen. Die Arzneien können lokal oder systemisch wirkende Arzneien sein und können aus jeder Gruppe ausgewählt werden, bei der eine gleichbleibende Konzentration der Arznei im Organismus erwünscht wird. Demgemäß können die Arzneien Schmerzmittel, Anorektika, antiarthritisch, antibakteriell, antibiotisch, krampflösend, antidepressiv, antidiabetisch, Antimykotika, Antihistaminika, Antihypertensiva, entzündungshemmend, cytostatisch, gegen Parkinson, Fiebermittel, anticholinergisch, entzündungshemmend, anästhetisch, antimikrobiell, antiviral, gegen Geschwüre, Bronchodilatoren, cadiovaskular, empfängnisverhütend, das Zentralnervensystem beeinflussend, Inotropika, gefäßerweiternd, gefäßverengend, abschwellend, diuretisch, hypoglykämisch, ein Hormon, ein Schlafmittel, hämatinisch, Elektrolytlösung, keimtötend, zur Muskelentspannung, Parasympatholytika, Parasympathomimetika, Beruhigungsmittel, für die Augen, Psychostimulantien, Vitamine und ähnliche Arzneien sein. Die Arzneien können sowohl in Form der Stammverbindung, als auch als pharmazeutisch akzeptable Salze verabreicht werden, und auch als Vorstufen.
Bevorzugte Arzneien für den Gebrauch in Dosierformen gemäß der Erfindung beinhalten Clonidin, Theophyllin, Chinidin, Dipyridamol, Hydrochlorothiazid, Scopolamin, Indomethazin, Furosemid, Kaliumchlorid und ähnliches.
Die Arznei, die von der Dosierform der Erfindung freigesetzt werden soll, kann in die erodierfähige Matrix einfach durch Lösen in der geschmolzenen Matrix und durch Beimischen eingearbeitet werden.
Die Proportionen von Arznei und erodierfähiger Matrix in der Dosierform dieser Erfindung kann zwischen weiten Grenzen variieren. Da manche Arzneien in sehr geringen Dosen wirksam sind und andere relativ hohe Dosen für ihre Wirkung benötigen, werden die Proportionen veränderlich sein und von der Arzneimenge abhängen, die pro Einheit Dosierform integriert werden muß. Demgemäß kann die Arznei in einer wirksamen Menge bis zu etwa 70 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegen. Mehr bevorzugt ist, wenn die Arznei zwischen etwa 0,1 und etwa 50 Gew.-% der Zusammensetzung und die erodierfähige Matrix den Rest ausmacht.
Die Einheits-Dosierform dieser Erfindung kann durch konventionelle Methoden wie Pressformen, Tablettierung, Extrusion und Spritzguß hergestellt werden. Vorzugsweise ist die Dosierform der Erfindung nicht-porös, damit die Erosion von der Oberfläche der Dosierform ausgeht. Solch nicht-poröse Dosierformen werden am besten durch Erhärtung einer Schmelze der Zusammensetzung, die alle Inhaltsstoffe enthält, gefertigt, und das Spritzgießen ist besonders günstig für diesen Zweck. In der Tat ist die Dosierform der Erfindung besonders gut an die Produktion durch Spritzguß angepaßt, da die Zusammensetzung der erodierfähigen Matrix der Erfindung eine relativ niedrige Schmelztemperatur aufweist und daher kann das Spritzgießen bei einer Temperatur ausgeführt werden, die der Arznei in der Dosierform nicht schadet.
Die bevorzugten Dosierformen der Erfindung haben eine zylindrische Form und einen Durchmesser zwischen etwa 3 mm und etwa 8 mm und vorzugsweise etwa 5 mm. Die Länge der zylindrischen Dosierform ist typischerweise etwa zwischen 5 und 20 mm und vorzugsweise etwa 10 mm. Die bevorzugten Dosierformen können auf ihren seitlichen zylindrischen Oberflächen mit der bereits früher erwähnten flüssigkeitsundurchlässigen, nicht-selbsttragenden Hülle überzogen sein.
Die Dauerabgabe-Zusammensetzungen dieser Erfindung werden nach folgendem allgemeinen Protokoll hergestellt.
Eine abgemessenen Menge eines Polyethylenglykols wird in einem Gefäß geschmolzen, z. B. einem Kochtopf mit Dampfmantel oder Hitzemantel, der mit einem Rührmechanismus ausgestattet ist. Eine Temperatur von 85ºC ist ausreichend, um jegliche Polyethylenglykole zu schmelzen. Die abgemessene Menge der unlöslichen amphiphilen Substanz wird dann entweder geschmolzen oder in Festform zugefügt. Vorzugsweise ist die unlösliche amphiphile Substanz zu schmelzen und dann langsam dem gerührten und geschmolzenen PEG zuzufügen. Die langkettigen Fett- Amphiphile, die in der Zusammensetzung dieser Erfindung nützlich sind, werden gewöhnlich mit der Temperatur des geschmolzenen PEG's geschmolzen und können dann einfach dem PEG beigemischt werden. Der bioaktive Wirkstoff, die Arznei, oder ähnliches wird dann zugefügt und in der geschmolzenen Mischung gelöst. Andere Beigaben, wie Desintegriermittel (z. B. Stärke), Formhilfen (z. B. Polyethylenoxid) und ähnliches werden dann zugefügt und die Mischung wird sorgfältig vermischt. Die Dosierformen können dann direkt aus der Schmelze mit den oben genannten Methoden erstellt werden.
Die Erfindung wird nun weiterhin durch die folgenden Beispiele, die nur als Erläuterungen enthalten sind, veranschaulicht werden. Wenn nicht anders angegeben, sind in den Beispielen alle Prozentangaben und Anteile als Gewichtsprozent und Gewichtsanteile ausgewiesen.

Beispiel 1.

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von Dosierformen der Erfindung, welche Polyethylenglykole verschiedener Molekulargewichte enthalten.
Eine Serie von Zusammensetzungen wurden erstellt, die die folgenden Zusammensetzungen haben:
A. PEG-1000 37,5%
Myristinsäure 15%
Stärke 22,5%
Indomethacin 25%
B. PEG-4000 37,5%
Myristinsäure 15%
Stärke 22,5%
Indomethacin 25%
C. PEG-8000 37,5%
Myristinsäure 15%
Stärke 22,5%
Indomethacin 25%
D. PEG-20000 37,5%
Myristinsäure 15%
Stärke 22,5%
Indomethacin 25%
Zylindrische Dosierformen wurden aus den Zusammensetzungen A-D durch Gießen der geschmolzenen Mischungen in offene Plastikformen aus Polyethylen mit einem Durchmesser von ungefähr 6 mm und Abkühlenlassen der Schmelze auf Zimmertemperatur geformt. Die erhärtete Zusammensetzung wurde dann aus den Formen herausgepreßt und in die entsprechenden Längen für zylindrische Dosierformen geschnitten. Auf diese Weise wurden Dosierformen mit einem Durchmesser von etwa 6 mm und einer Länge von etwa 14 mm, die ungefähr je 0,44 g wiegen, hergestellt.
Die Dauerabgabe-Eigenschaften der Dosierform wurden dann durch das folgende Verfahren getestet:
Simulierte Darmflüssigkeit (SIF) wurde durch folgende Methode hergestellt:
1) 6,8 g monobasisches Kaliumphosphat wurden in 250 ml Wasser gelöst.
2) 190 ml 0,2 N NaOH wurde unter Rühren zugegeben.
3) 400 ml Wasser und 10 ml Pankreatin wurden zugesetzt.
4) Der pH der Lösung wurde auf 7,5 ± 0,1 mit 0,2 N NaOH eingestellt.
5) Die Lösung wurde mit Wasser auf 1000 ml verdünnt.
Jede zylindrische Dosierform wurde in 80 ml SIF bei 37ºC eingebracht und sanftem Schütteln ausgesetzt. Die Menge der Arzneimittelfreisetzung wurde durch Messen der optischen Dichte des wäßrigen Mediums am Absorptionsgipfel von Indomethacin in Intervallen mit einem Ultraviolett-Photospektrometer gemessen. Bei jeder Dosierform konnte eine Freisetzung der Arznei allmählich über einen Zeitraum von mehreren Stunden festgestellt werden.
Zylindrische Dosierformen der selben Größe und Form wie oben wurden aus jeder Zusammensetzung A bis D gefertigt, nur waren diese Zylinder auf ihren zylindrischen Oberflächen mit Myristinsäure überzogen worden, indem die Zylinder in geschmolzene Myristinsäure getaucht worden waren, herausgenommen worden waren, der Myristinsäureüberzug ausgehärtet worden war und dann der Überzug an den Enden des Zylinders abgekratzt worden war. Diese Dosierformen wurden in SIF mit denselben Methoden wie die nicht-überzogenen Dosierformen getestet. Auch bei ihnen wurde eine Arzneimittelfreisetzung über mehrere Stunden festgestellt, wobei die Arzneifreisetzung mit einer ungefähr konstanten Geschwindigkeit stattfand.

Beispiel 2.

Dieses Beispiel illustriert Variationen des Fettsäure- Erosionsgeschwindigkeits-Modifikators.
Mehrere Dosierformen wurden mit den Methoden von Beispiel 1 hergestellt und hatten folgende Zusammensetzungen:
A. PEG-8000 37,5%
Myristinsäure 15%
Stärke 22,5%
Indomethacin 25%
B. PEG-8000 37,5%
Palmitinsäure 15%
Stärke 22,5%
Indomethacin 25%
C. PEG-8000 37,5%
Stearinsäure 15%
Stärke 22,5%
Indomethacin 25%
Die Dosierformen wurden durch die Methode in Beispiel 1 getestet und eine Arzneimittelfreisetzung über eine Periode von mehreren Stunden bei relativ konstanter Geschwindigkeit wurde festgestellt.

Beispiel 3.

Dieses Beispiel erläutert eine weitere Zusammensetzung der Erfindung, welche zusätzliche Inhaltsstoffe enthält.
Eine Dauerabgabe-Zusammensetzung wurde mit der üblichen, oben beschriebenen Prozedur gefertigt und hat folgende Zusammensetzung:
PEG-8000 27%
Palmitinsäure 13%
PEG 400 Monostearat 10%
PEO (MG 5·10&sup6;) 0,1%
Getreidestärke 49,8%
Clonidin HCl 0,1%
Die geschmolzene Mischung wurde auf eine Oberfläche gegossen, kühlte sich ab und erhärtete. Das festgewordene Material wurde daraufhin granuliert und in eine Spritzgußmaschine gefüllt, um damit Dosierformen gemäß der Erfindung herzustellen.

Beispiel 6.

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von PEG- estern.
PEG-8000 wurde in einem Gefäß, welches mit einem Rührer ausgestattet ist, geschmolzen und auf 100ºC erhitzt. Eine bestimmte Menge von Myristinchlorid, die zur Hälfte der End- Hydroxylgruppen von PEG equivalent ist, wurde geschmolzen und dem geschmolzenen PEG unter anhaltendem Rühren tropfenweise beigefügt. Chloroform wurde der Mischung zugefügt, die Lösung mittels Filterpapier (Whatman Nr. 4) abgefiltert und über Nacht zum Abdampfen des Lösungsmittels stehengelassen. Das verbleibende Lösungsmittel wurde am nächsten Tag durch Erhitzen auf 60ºC abgedampft. Das auf diese Weise erhaltene Material ist ein harter, wachsähnlicher Feststoff mit Schmelzpunkt bei etwa 60ºC.

Beispiel 7.

Dieses Beispiel verdeutlicht die Herstellung von Dosierformen der Erfindung mit verschiedenen Arzneimitteln.
Dauerabgabe-Zusammensetzungen wurden mit der üblichen, oben beschriebenen Prozedur gefertigt und haben folgende Zusammensetzungen:
A. PEG (MG 3,350) 37%
Stearylalkohol 15%
Theophyllin 50%
B. PEG-8000 30%
Myristinsäure 20%
PEG 400 monostearat 10%
PEO (MG 5·10&sup6;) 0,1%
Getreidestärke 24,9%
Dipyramidol 15%
C. PEG-8000 2,8 g
Myristinsäure 1,2 g
Stärke 1,8 g
Hydrochlorothiazid 50 mg
D. PEG-8000 1,5 g
Myristinsäure 0,6 g
Stärke 0,9 g
Furosemid 1,0 g
E. PEG-8000 5%
Myristinsäure 10%
Stärke 15%
Flubiprofen 70%
F. PEG-1000 0,7 g
PEG-8000 0,7 g
PEG-20000 0,7 g
Myristinsäure 1,0 g
Palmitinsäure 1,0 g
Stearinsäure 1,0 g
Stärke 0,9 g
KCI 6,0 g
G. PEG-8000 50%
Glyzerinmonostearat 5%
Stärke 20%
Dipyramidol 25%

Beispiel 8.

Dieses Beispiel verdeutlicht eine Dosierform dieser Erfindung, die ein Pestizid beinhaltet.
Eine Zusammensetzung der Erfindung wurde durch das Verfahren in Beispiel 1 hergestellt und hat folgende Zusammensetzung:
PEG-8000 37,5%
Myristinsäure 15,0%
Stärke 22,5%
Carbofuran 25,0%
Zylindrische Dosierformen (nicht-überzogen) wurden mit dem Verfahren in Beispiel 1 hergestellt. Es wurde festgestellt, daß diese Dosierformen sich etwa innerhalb eines Tages in einer wäßrigen Umgebung auflösen.

Beispiel 9.

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von überzogenen Dosierformen der Erfindung.
Eine Zusammensetzung wurde durch das Verfahren in Beispiel 1 hergestellt und hat folgende Zusammensetzung:
PEG-3350 27%
Myristinsäure 13%
PEG-400 distearat 2%
Kartoffelstärke 13%
Chinidin·2 H&sub2;SO&sub4; 45%
Nach dem Mischen wurde die geschmolzene Zusammensetzung auf eine Oberfläche gegossen und ihr somit ermöglicht, sich abzukühlen und auszuhärten. Die ausgehärtete Mischung wurde dann granuliert und in den Extrusionsapparat gefüllt. Ein zylindrischer Strang wurde aus dem Extruder gepreßt und gleichzeitig, um einen vollständigen Überzug über den neugeformten Zylinder herzustellen, eine wasserundurchlässige Überzugsflüssigkeit coextrudiert die folgende Zusammensetzung hat:
Cetylalkohol 99%
Diethylphthalat 1%
Der extrudierte Zylinder wurde dann in Dosierformen von etwa 10 mm Länge geschnitten und mit der Testmethode von Beispiel 1 wurde festgestellt, daß diese Dosierformen die Arznei über einen Zeitraum hinweg abgeben.

Claims

1. Eine Zusammensetzung, die durch eine wäßrige Flüssigkeit erodierfähig ist und ein Polyethylenglykol und einen Erosionsgeschwindigkeits-Modifikator enthält, die folgende Bestandteile umfaßt:

- 5 bis 95 Gew.-% eines Polyethylenglykols mit einem Molekulargewicht zwischen 1.000 und 20.000;

- 95 bis 5 Gew.-% eines Erosionsgeschwindigkeits- Modifikators, der eine in der besagten wäßrigen Flüssigkeit unlösliche amphiphile Verbindung ist, und 0,1 bis 10 Gew.-% eines Polyethylenglykols mit einem Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 10.000 und mit OH-Gruppen an einem oder an beiden Enden, verestert mit einer C&sub1;&sub2;-C&sub2;&sub0; aliphatischen Fettsäure, was zu einer höheren Kompatibilität des Polyethylenglykols und des Erosionsgeschwindigkeits-Modifikators führt;

unter der Bedingung, daß die Gesamtmenge der Verbindungen 100 Gew.-% entspricht.

2. Die Zusammensetzung, die durch eine wäßrige Flüssigkeit erodierfähig ist und ein Polyethylenglykol und einen Erosionsgeschwindigkeits-Modifikator enthält, die folgende Bestandteile umfaßt:

- 95 bis 5 Gew.-% eines Erosionsgeschwindigkeits- Modifikators, der eine in der besagten wäßrigen Flüssigkeit unlösliche amphiphile Verbindung ist; und

- 5 bis 60 Gew.-% Stärke als Desintegriermittel,

3. Eine Zusammensetzung, die durch eine wäßrige Flüssigkeit erodierfähig ist und ein Polyethylenglykol und einen Erosionsgeschwindigkeits-Modifikator enthält, die folgende Bestandteile umfaßt:

- 95 bis 5 Gew.-% eines Erosionsgeschwindigkeits- Modifikators, der eine in der besagten wäßrigen Flüssigkeit unlösliche amphiphile Verbindung ist;

- 5 bis 60 Gew.-% Stärke als Desintegriermittel; und

- 0,1 bis 10 Gew.-% eines Polyethylenglykols mit einem Molekulargewicht zwischen etwa 200 und etwa 10.000 und mit OH-Gruppen an einem oder an beiden Enden, verestert mit einer C&sub1;&sub2;-C&sub2;&sub0; aliphatischen Fettsäure, was zu einer höheren Kompatibilität des Polyethylenglykols und des Erosionsgeschwindigkeits-Modifikators führt;

4. Eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-3, die zusätzlich eine biologisch aktive Verbindung enthält.

5. Eine Depot-Zusammensetzung in einer angemessenen Dosierform zur Freigabe einer biologisch aktiven Verbindung in das sie umgebende Milieu, die die besagte biologisch aktive Verbindung umfaßt, dispergiert in einer Matrix, die ein Polyethylenglykol und einen Erosionsgeschwindigkeits- Modifikator enthält und die nach und nach erodiert, wenn sie in Verbindung mit einer wäßrigen Flüssigkeit gebracht wird, wobei die besagte Matrix ein Gemisch umfaßt aus:

- 5 bis 60 Gew.-% Stärke als Desintegriermittel;

6. Die Zusammensetzung aus Anspruch 5, die zusätzlich bis zu etwa 2 Gew.-% eines Preßling-Hilfsstoffes umfaßt, der aus Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 100.000 bis 5.000.000 besteht.

7. Eine Depot-Zusammensetzung in einer angemessenen Dosierform zur Freigabe einer biologisch aktiven Verbindung in das sie umgebende Milieu, die eine pharmazeutisch aktive Verbindung oder ein nicht toxisches, pharmazeutisch akzeptables Salz der besagten pharmazeutisch aktiven Verbindung umfaßt, dispergiert in einer Matrix, die ein Polyethylenglykol und einen Erosionsgeschwindigkeits- Modifikator enthält und die nach und nach erodiert, wenn sie in Verbindung mit einer wäßrigen Flüssigkeit gebracht wird, wobei die besagte Matrix ein Gemisch umfaßt aus:

- 5 bis 60 Gew.-% Stärke als Desintegriermittel; und

8. Die Zusammensetzung von Anspruch 7, in der die besagte Verbindung Clonidin ist.

9. Die Zusammensetzung von Anspruch 7, in der die besagte Verbindung Dipyridamol ist.

10. Die Zusammensetzung von Anspruch 7, in der die besagte Verbindung Furosemid ist.

11. Die Zusammensetzung von Anspruch 7, in der die besagte Verbindung Indometacin ist.

12. Die Zusammensetzung von Anspruch 7, in der die besagte Verbindung Scopolamin ist.

13. Die Zusammensetzung von Anspruch 7, in der die besagte Verbindung ein Bronchodilatator ist.

14. Die Zusammensetzung von Anspruch 13, in der der besagte Bronchodilatator Theophyllin ist.

15. Eine Depot-Zusammensetzung in einer angemessenen Dosierform zur Freigabe einer ökologisch aktiven Verbindung in das sie umgebende Milieu, die die besagte ökologisch aktive Verbindung umfaßt, dispergiert in einer Matrix, die ein Polyethylenglykol und einen Erosionsgeschwindigkeits- Modifikator enthält und die nach und nach erodiert, wenn sie in Verbindung mit einer wäßrigen Flüssigkeit gebracht wird, wobei die besagte Matrix ein Gemisch umfaßt aus:

- 5 bis 60 Gew.-% Stärke als Desintegriermittel; und

16. Die Zusammensetzung von Anspruch 15, in der die besagte ökologisch aktive Verbindung ein Düngemittel ist.

17. Die Zusammensetzung von Anspruch 15, in der die besagte ökologisch aktive Verbindung ein Pestizid ist.

18. Die Zusammensetzung von Anspruch 15, in der die besagte ökologisch aktive Verbindung ein Insektizid ist.

19. Die Zusammensetzung von Anspruch 15, in der die besagte ökologisch aktive Verbindung ein Herbizid ist.

20. Die Dosierform von Anspruch 5-19, in der die besagte Dosierform die Form eines Zylinders mit einem Durchmesser von 3 bis 8 mm und einer Länge von 5 bis 20 mm hat.

21. Die Dosierform von Anspruch 20, die zusätzlich mindestens einen Teilüberzug eines flüssigkeitsundurchlässigen, nicht selbsttragenden Überzug umfaßt.

22. Die Dosierform von Anspruch 21, in der der besagte Überzug eine feste C&sub1;&sub2;-C&sub2;&sub0; Fettsäure umfaßt.

23. Die Dosierform von Anspruch 22, in der der besagte Überzug Myristinsäure und/oder Palmitinsäure umfaßt.

24. Ein Verfahren zur Herstellung einer Dosierform für die Freigabe einer biologisch aktiven Verbindung in eine wäßrige, flüssige Umgebung unter Verwendung eines Polyethylenglykols und eines Erosionsgeschwindigkeits-Modifikators, wobei das Gemisch die besagte biologisch aktive Verbindung mit einer geschmolzenen Verbindung umfaßt, die aus folgendem Gemisch besteht:

- 5 bis 60 Gew.-% Stärke als Desintegriermittel; und

25. Das Verfahren aus Anspruch 24, das zusätzlich bis zu etwa 2 Gew.-% eines Preßling-Hilfsstoffes umfaßt, der aus Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 100.000 bis 5.000.000 besteht.

26. Die Verbindung eines der oben genannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Erosionsgeschwindigkeits-Modifikatoren C&sub1;&sub2;-C&sub2;&sub0; Fettsäuren umfassen, wie Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure und Arachinsäure;

C&sub1;&sub2;-C&sub2;&sub0; Alkohole, wie Laurylalkohol, Myristylalkohol, Palmitylalkohol, Stearylalkohol, amphiphile Ester von Fettsäuren mit Glyzerin, insbesondere Monoester von C&sub1;&sub2;-C&sub2;&sub0; Fettsäuren wie Glyzerinmonopalmitate, C&sub1;&sub2;-C&sub2;&sub0; Amine wie Laurylamin, Myristylamin, Palmitylamin, Stearylamin und Archidylamin und Amide von C&sub1;&sub2;-C&sub2;&sub0; Fettsäuren.