DE2454818A1 - Hochmolekulares polyesterharz - Google Patents
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Description
PFENNING - MAAS - SEiLER
MEiC .1I-J - LEMKE - SPOTT
MEiC .1I-J - LEMKE - SPOTT
eoco München 40
SCHLEISSI-IEIiViEFiSTR. 299
24 395
American Cyanamid Company/ Wayne
,
New Jersey, V.St..A.
Polyesterharze werden hergestellt, indem man Carbonsäuren, wie Diglycolsäure, mit einem Dihydroxyalkohol, wie einem
Glycol, umsetzt. Diese bekannten Polyesterharze haben jedoch nur ein verhältnismäßig niederes Molekulargewicht,
beispielsweise ein Molekulargewicht von etwa 3000 oder 4000, und eine inhärente Viskosität von etwa 0,25. Diese
niedermolekularen Polyester aus Diglycolsäure und Glycolen eignen sich daher nicht zur Herstellung selbsttragender
Filme, und sie werden unter anderem als treibende Weichmacher verwendet. Könnte man aus Diglycolsäure und
Glycol einen Polyester mit einem derart hohen Molekulargewicht herstellen, daß man hierdurch ein Material mit
selbsttragenden fumbildenden Eigenschaften erhalten würde,
dann ließen sich hieraus Filme herstellen, die man .als Abgabesystem
für eine vorherbestimmte Dosis eines Arzneimittels durch gesteuerte kontinuierliche Verabreichung verwenden
könnte. Ein derartiger Film wäre bioabbaubar und hydrolysierbar und könnte im Körper eines lebenden Tieres implantiert
oder sonstwie abgelagert sein und hierbei gleichzeitig
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eine bestimmte Dosis eines Heilmittels freisetzen. Sobald ein
derartiger Film dann seine Funktion als heilmittelfreisetzende Vorrichtung erfüllt hat, würde der hydrolysierbare bioabbaubare
Film in verschiedenen Zeitspannen praktisch vollständig absorbiert werden.
Die Erfindung betrifft somit das Gebiet der Polyesterharze, und insbesondere normalerweise fester bioabbaubarer Polyesterharze,
die durch Umsetzung von Diglycolsäure mit einem nicht
blockierten Glycol unter Bildung eines hochmolekularen Materials hergestellt werden, und dieses Material verfügt über ein
derart hohes Molekulargewicht, daß man hieraus ein Polymermaterial mit selbsttragenden filmbildenden Eigenschaften erhält.
Das Anwendungsgebiet der Erfindung liegt somit auf dem Gebiet von Vorrichtungen, die sich für eine gesteuerte kontinuierliche
Verabreichung einer vorgegebenen Heilmitteldosis an ein lebendes Tier verwenden lassen, wobei" das Polyesterharz als Vehikel oder Träger verwendet wird.
Die Erfindung betrifft ein normalerweise festes bioabbaubares Polyesterharz, das durch Verestern von Diglycolsäure mit einem
nichtblockierten Glycol unter Bildung eines Polymermaterials hergestellt wird, wobei dieses Material derart hochmolekular
ist, daß es selbsttragende filmbildende Eigenschaften aufweist. Die Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren
zur Herstellung eines Polyesterharzes, das darin besteht, daß man bei einer Temperatur von etwa 125 bis 250 0C und unter
einem inerten Schutzgas, wie Stickstoff, Diglycolsäure und ein nicht gehindertes Glycol in Gegenwart von etwa 0,01 bis
0,5 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der Diglycolsäure, Antimontrioxid solange umsetzt, bis ein Polyester mit so hohem
Molekulargewicht entstanden ist, daß dieses Polymermaterial selbsttragend und filmbildend ist. Die Erfindung bezieht sich
ferner auf die Verwendung dieses hochmolekularen Polyesterharzes zur Herstellung einer Vorrichtung für die gesteuerte
kontinuierliche Verabreichung einer vorbestimmten Dosis eines
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Arzneimittels an ein lebendes Tier. Das Arzneimittel ist
in einer derartigen Vorrichtung in Form einer ausgewählten ArzneimitteIvorriehtung verteilt.
Zu Glycolen, die sich zur erfindunsgemäßen Veresterung der
Diglycolsäure eignen, gehören beispielsweise Äthylenglycol,
Diäthylenglycol, 1,2-Propylenglycol, 1,3-Propylenglycol,
1,4-Butylenglycol, Dipropylenglycol, 1,5-Pentandiol,
1,6-Hexandiol, 1,7-Heptandiol, 1,8-Octandiol und und dergleichen.
Diese und andere Glycole lassen sich einzeln oder in Kombination verwenden. Für die Umsetzung mit der Diglycolsäure
sollten diese Glycole in Molmengen eingesetzt werden, die praktisch der Dicarbonsäure entsprechen. Für eine
vollständige Veresterung wird häufig jedoch auch ein Überschuß der G Iy co !komponenten in einer Menge von etwa 10 bis.
150 Molprozent über der stöchiometrisch berechneten Menge verwendet, die für eine Veresterung der gesamten Carboxylgruppen
der Diglycolsäure erforderlich ist. Mit zunehmendem Molekulargewicht des Polyesters während der Veresterungsreaktion wird das überschüssige Glycol entfernt. Nach beendeter
Veresterungsreaktion läßt sich ein eventueller Glycolüberschuß
entfernen.
Möchte man einen vernetzbaren Diglycolsäurepolyester herstellen, dann kann man der Reaktionsmasse eine verhältnismäßig
kleine Menge einer alpha,ß-äthylenisch ungesättigten
Dicarbonsäure zusetzen, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Citraconsäure,
Itaconsäure, Chlormaleinsäure und dergleichen. Auch Anhydride dieser Säuren lassen sich verwenden, falls
es diese gibt. Die alpha,ß-äthylenisch ungesättigten Dicarbonsäuren
können entweder einzeln oder in Kombination in Diglycolsäurepolyester eingesetzt werden. Diese zusammen
mit der Diglycolsäure verwendeten Dicarbonsäuren können in solchen Mengen zugegen sein, daß man einen umgesetzten
Gehaltvvon bis zu etwa 25 Molprozent, und vorzugsweise bis
zu etwa 10 Molprozent, der alpha,ß-äthylenisch ungesättigten
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Dicarbonsäure erhält, wobei diese Molprozentangaben auf die gesamte Molmenge aller vorhandenen Dicarbonsäuren bezogen
sind.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man als katalytisches Material Antimontrioxid in schwankender
Menge zwischen etwa 0,1 und 0,5 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der Diglycolsäure, verwenden. Vorzugsweise
werden etwa 0,05 bis 0,25 Gewichtsprozent Antimontrioxid eingesetzt, bezogen auf das Gewicht der Diglycolsäure. Die
Veresterung kann bei Temperaturen zwischen etwa 125 und 250 0C durchgeführt werden, und sie wird vorzugsweise
bei Temperaturen zwischen etwa 150 und 225 C vorgenommen. Zur Herstellung des erfindungsgemäßen hochmolekularen Polyesters
wird die Veresterungsreaktion in drei Stufen durchgeführt. Die oben angegebenen Temperaturbereiche eignen sich
für alle drei Verfahrensstufen. Bei der ersten Verfahrensstufe erhitzt man etwa 1 bis 5 Stunden unter Inertgasatmosphäre,
wie Stickstoff oder Kohlendioxid, auf eine Temperatur von etwa 175 0C. Bei dieser ersten Stufe arbeitet
man im allgemeinen bei Atmosphärendruck. Bei der zweiten Verfahrensstufe wird der Druck im System auf etwa 1,5 mm
Quecksilber abgesenkt, und das Erhitzen erfolgt über eine Zeitspanne von etwa 8 bis etwa 24 Stunden. Die hierbei angewandte
Arbeitstemperatur beträgt normalerweise etwa 175 0C. Bei der dritten Verfahrensstufe arbeitet man unter
höherem Vakuum (niedrigerem Druck), und es wird normalerweise etwa 2 bis 36 Stunden umgesetzt, bis eine sehr viskose Schmelze
entstanden ist. In der ersten Reaktionsstufe setzt man das
Erhitzen vorzugsweise über Zeitspannen von etwa 2 bis 3,5 Stunden fort. Bei der zweiten Verfahrensstufe erhitzt man
vorzugsweise über eine Zeitspanne von etwa 15 bis 18 Stunden.
Bei der dritten Verfahrensstufe wird vorzugsweise über eine Zeitspanne von etwa 6 bis 24 Stunden erhitzt. Die jeweils
angewandte Temperatur steht in umgekehrtem Verhältnis zur
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Reaktionszeit, d. h. bei höheren Temperaturen sind die Zeitintervalle
kürzer und umgekehrt.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Alle darin enthaltenen Teilangaben sind auf das Gewicht bezogen, sofern nichts anderes gesagt ist.
Beispiel 1.
In ein geeignetes Polymerisationsgefäß/ das mit einem T-Rohr versehen ist,, so daß durch eine öffnung ein Kapillareinleitrohr eingesetzt werden kann und durch die andere öffnung die
flüchtigen Bestandteile entweichen können, gibt man ein Gemisch aus 26,8 Teilen Diglycolsäure (0,20 Mol) (unter Verwendung von
Aktivkohle aus Wasser umkristallisiert und entfärbt) und 0,040 Teilen
Antimontrioxid. Das Gemisch dieser beiden Bestandteile wird
mit 24,8 Teilen Äthylenglycol (0,40 Mol), das man vorher durch Behandeln mit Natrium unter Stickstoff und anschließende Destillation
gereinigt hat, in das Polymerisationsgefäß gespült. In das Polymerisationsgefäß wird dann über eine Gummidichtung
derart ein Kapillargaseinleitrohr eingesetzt, daß das untere Ende
des Einleitrohres über der Flüssigkeit im Reaktionsgefäß liegt. Das ganze System wird mit Argon gespült und dann in ein
Sandbad gegeben, das auf 175 0C erhitzt ist. Das Reaktionsgefäß
wird so tief in den Sand gesetzt, daß das Niveau der Reaktanten gerade überhalb dem Sand liegt, worauf man das Kapillarrohr
zum Boden der Flüssigkeit stößt. Die flüchtigen Bestandteile
werden aus dem Reaktionsgefäß durch den seitlichen Ansatz abdestilliert und in einer Falle aufgefangen. Nach
2,75 Stunden langem Erhitzen auf 175 0C wird der Druck allmählich
abgesenkt, so daß man nach 45 Minuten einen Druck von
1,5 mm Quecksilber erreicht. Die Umsetzung wird unter diesen Bedingungen 16,5 Stunden fortgeführt. Im Anschluß daran taucht
man das Reaktionsgefäß bis zu seinem Hals ein und erniedrigt
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den Druck weiter auf etwa 0,4 mm Quecksilber. Man beläßt das
Ganze 8,5 Stunden unter diesen Bedingungen, worauf die Umsetzung abgebrochen wird. Das dabei erhaltene Produkt stellt
ein dunkelbraunes klares gummiartiges Material dar, das in Hexafluoraceton-sesquihydrat eine inhärente Viskosität von
0,78 (gemessen in Form einer 0,5-prozentigen Lösung bei 30 0C) hat. Das Polymer ist ferner in Chloroform löslich.
Analyse für C ,.H0O^:
O ö D
berechnet: C 45,00; H 5,04;
gefunden: C 44,61; H 5,04.
gefunden: C 44,61; H 5,04.
Beispiel 2
Ein wie in Beispiel 1 ausgerüstetes geeignetes Reaktionsgefäß
wird mit einem Gemisch aus 26,8 Teilen (0,20 Mol) Diglycolsäure,
0,040 Teilen Antimontrioxid und 30 Teilen 1,3 Propylenglycol (0,40 Mol), das vorher unter Vakuum destilliert
wird, beschickt. Das System wird mit Argon gespült, und das Gemisch erhitzt man 2 Stunden auf 175 0C, worauf man den Druck
über eine Zeitspanne von 25 Minuten auf 1 mm Quecksilber erniedrigt. Die Umsetzung wird unter diesen Bedingungen
15,5 Stunden fortgeführt. Sodann wird das Reaktionsgefäß möglichst weit in das Bad eingesetzt, und man erniedrigt
den Druck weiter auf 0,4 bis 0,5 mm. Unter diesen niedrigeren Druckbedingungen wird dann weitere 24,5 Stunden auf etwa
175 0C erhitzt, wodurch ein sehr viskoses bernsteinfarbenes
Produkt entsteht. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches lassen sich 24,2 Teile eines zähen flexiblen und opaken Polymers
gewinnen. Dieses Material verfügt in Hexafluoraceton-sesquihydrat über eine inhärente Vikosität von 0,85 (und zwar gemessen
anhand einer 0,5-prozentigen Lösung bei 30 0C).
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Analyse für
berechnet: C 48,27; H 5,79;
gefunden: C 48,18;.47,71; H 5,52; 5,77.
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird erneut wiederholt, wobei man in diesem Fall jedoch 13,4 Teile (0,10 Mol)
Diglycolsäure, 0,020 Teile Antimontrioxid und 16,7 Teile
1,2-Propandiol (0,22 Mol, mit Natrium unter Argon behandelt
und.destilliert) in das Polymerisationsgefäß einführt. Nach
dreistündigem Erhitzen auf 175 0C unter atmosphärischem
Druck und Argonschutzgas erniedrigt man den Druck langsam und führt die Umsetzung über weitere 2 4 Stunden bei 0,3 mm
Quecksilber fort, wobei man durch das Reaktxonsgemisch langsam Argon leitet. Hierbei erhält man als Produkt ein bernsteinfarbenes
gummiartiges und transparentes Material, das in Hexafluoraceton-sesquihydrat eine inhärente Viskosität
von 0,68 hat (gemessen anhand einer 0,5-prozentigen Lösung bei 30 0C).
Analyse für C7H10O5:
berechnet: C 48,27; H 5,79.;
gefunden: C 48,15; H 5,75.
gefunden: C 48,15; H 5,75.
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird erneut wiederholt,
wobei man das Polymerisationsgefäß jedoch mit 25,20 Teilen Diglycolsäure (0,188 Mol), 1,40 Teilen Fumarsäure
(0,012 Mol) und 0,040 Teilen Antimontrioxid versetzt und
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dann 3O Teile 1,2 Propandiol (0,40 Mol) zugibt. Der Ansatz
wird unter Argonschutzgas 2,5 Stunden auf 175 0C erhitzt.
Im Anschluß daran erniedrigt man den Druck über eine Zeitspanne von 20 bis 30 Hinuten auf etwa 1 mm Quecksilber und
führt die Umsetzung weitere 16 Stunden bei 175 0C fort. Das
Reaktionsgefäß wird dann soweit wie möglich in das Sandbad getaucht, und den Druck reduziert man dann weiter auf 0,4
bis 0,5 mm Quecksilber. Abschließend wird das Reaktionsgemisch unter diesen Bedingungen weitere 15 Stunden erhitzt.
Das auf diese Weise erhaltene Produkt ist hellbernsteinfarben,
klar und gummiartig und verfügt über eine inhärente Viskosität von 0,42 in Hexafluofaceton-sesquihydrat (gemessen
anhand einer 0,5-prozentigen Lösung bei 30 0C). Die magnetische
Kernresonanzanalyse ergibt 3,5 Molprozent Fumarat.
Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wird in allen wesentlichen
Einzelheiten wiederholt, wobei man abweichend jedoch 5 Molprozent Fumarsäure verwendet. Die magnetische Kernresonanzanalyse
des Produktes ergibt 4,2 Molprozent Fumarateinheiten.
Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wird erneut in allen wesentlichen Einzelheiten wiederholt, wobei man abweichend
jedoch 10 Molprozent Fumarsäure einsetzt. Die magnetische Kernresonanzanalyse ergibt 7,3 Molprozent Fumarat im erhaltenen
Polymer. Die innere Viskosität dieses Produkts beträgt 0,77, und zwar gemessen anhand einer 0,5-prozentigen Lösung des
Polymers in Hexafluoraceton-sesquihydrat bei 30 0C.
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B e i s ρ i e 1 7
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird in allen wesentlichen
Einzelheiten wiederholt/ mit der Ausnahme, daß man ein Gemisch aus 25/5 Teilen Diglycolsäure (O,19O Mol),
1,-16 Teilen Maleinsäure (0,010 Mol) und 0,040 Teilen Antimontrioxid
und ferner 30 Teile 1,2 Propandiol (0,40 Mol) verwendet. Der Ansatz wird anfangs unter atmosphärischem
Druck sowie Stickstoff als Schutzgas 3 Stunden auf 175 0C
erhitzt. Im Anschluß daran erhitzt man das Reaktionsgemisch 7,5 Stunden bei 0,3 bis 0,5 mm Quecksilber. Hierbei erhält
man ein klares rötliches gummiartiges halbfestes Produkt, das eine inhärente Viskosität von 0,40 hat (gemessen in
Form einer O,5-prozentigen Lösung bei 30 0C). Die amgnetische
Kernresonanzanalyse zeigt, daß die Maleinsäure weitgehend unter Bildung von Fumaratestern isomerisiert wurde. Die
Gesamtmenge an vorhandener ungesättigter Säure beträgt etwa 2,6 Molprozent, und das Verhältnis aus Fumarat und
Maleat macht etwa 4,5 : 1 aus.
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird in allen
wesentlichen Einzelheiten wiederholt, mit der Ausnahme, daß man zur Erleichterung der Entfernung des bei diesem
Beispiel verwendeten Butandiols die Seitenöffnung erhitzt. In das Reaktionsgefäß werden 26,8 Teile Diglycolsäure
(0,20 Mol), 0,040 Teile Antimontrioxid und 36,0 Teile '
1,4 Butandiol (0,40 Mol, redestilliert) eingeführt. Der Ansatz wird unter Stickstoffspülung 2 Stunden auf 175 0C
erhitzt, bevor man den Druck allmählich auf 0,8 mm Quecksilber absenkt. Hierauf läßt man die Umsetzung 23,5 Stunden
bei einem Druck von 0,5 bis 0,8 mm sowie einer Temperatur von 175 0C weiterlaufen. Während der letzten 7,5 Stunden
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wird das Polymerisationsgefäß bis zum Hals in das auf
175 °C erhitzte Bad getaucht. Nach beendeter Umsetzung
läßt man das Polymerisationsgemisch unter Stickstoffatmosphäre auf Raumtemperatur abkühlen. Durch weiteres Kühlen
in flüssigem Stickstoff löst sich der Großteil des 36/5 Teile (theoretisch 37,6 Teile) ausmachenden Polymers vom Glasgefäß,
eine bestimmte Menge weiteren Polymers haftet jedoch fest am Glasgefäß und wird nicht gewonnen. Das so hergestellte
Polymer wird in Chloroform gelöst, worauf man die Lösung
filtriert. Das nach Verdünnen der filtrierten Lösung mit der siebenfachen Menge Aceton erhaltene ausgefällte Polymer
wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und bei 40 bis 45 0C
unter vermindertem Druck auf ein konstantes Gewicht getrocknet. Das dabei erhaltene Polymer hat eine inhärente Viskosität
von 0,65 (gemessen anhand einer 0,5-prozentigen Konzentration in Chloroform bei 30 0C) und einen Schmelzpunkt von 77 0C
(Differentialthermoanalyse).
Analyse für CgH..,,O5:
berechnet: C 51,06; H 6,43;
gefunden: C 51,03; H 6,17.
gefunden: C 51,03; H 6,17.
Beispiel 9
Für dieses Beispiel wird das in Beispiel 1 verwendete Reaktionsgefäß
mit einem geheizten Seitenarmrohr weiter Bohrung modofiziert, so daß sich die Austrittsöffnung nicht mit überschüssigem
Diol versetzt. Diesem modifizierten Reaktionsgefäß wird ein Gemisch aus 16,8 Teilen Diglycolsäure (0,125 Mol),
29,5 Teilen Hexamethylenglycol (0,25 Mol) und 0,025 Teilen
Antimontrioxid zugesetzt. Nach 2-stündigem Erhitzen des Reaktionsgefäßes auf 175 0C reduziert man den Druck allmählich
auf 0,8 mm Quecksilber und führt das Polymerisationsgefäß
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langsam in das Sandbad ein, so daß eine ständige Entwicklung
von überschüssigem Diol aufrechterhalten bleibt. Nach Entfernen der Hauptmenge des Diolüberschusses erniedrigt man den
Druck weiter auf 0,2 bis 0,3 mm und setzt die Reaktion solange fort, bis eine sehr viskose Schmelze entstanden ist. Das dabei
erhaltene trübe zähe bernsteinfarbene Polymer hat eine inhärente Viskosität von 0,70 in Chloroform (0,5-prozentige Konzentration,
bei 30 0C gemessen. Die Umfällung dieses Materials wird
durch Kühlen des Polymers in Acetonlösung auf -78 0C und anschließendes
Entfernen des Acetons bei vermindertem Druck bei -50 bis -60 0C vorgenommen. Der zusainmengebackene Rückstand
wird unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur weiter getrocknet.
Analyse für C
berechnet: C 55,5 4; H 7,46;
gefunden: C 54,97; H 7,43.
gefunden: C 54,97; H 7,43.
Beispiel 10
Eine Lösung des nach Beispiel 3 hergestellten Polymers, nämlich
des Polyesters aus 1,2-Propylenglycol und Diglycolsäure,
wird hergestellt, indem man 0,9 Teile dieses Polymers und 0,045 Teile JBenzophenon in 3 Volumina Hexafluoraceton-sesquihydrat
löst. Aus dieser Lösung wird dann ein Film gegossen,
den man an der Luft trocknet und anschließend 12 Stunden mit einer 100 Watt-Hannovia-Ultraviolettlampe bestrahlt, die in
einem Abstand von 8,25 cm angeordnet ist. Nach erfolgter Bestrahlung
quillt der zähe selbsttragende Film in Hexafluorac.eton-sesquihydrat
stark an, er löst sich jedoch nicht auf.
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Beispiel 11
Das nach Beispiel 4 hergestellte Polymer (1 Teil) wird in
1,5 Volumina Aceton zusammen mit 0,010 Teilen Benzoylperoxyd gelöst. Der aus dieser Lösung gegossene Film wird an der
Luft getrocknet und eine Stunde bei 100 0C in einem Vakuumschrank gehärtet. Der gehärtete Film quillt in Chloroform
stark an, löst sich jedoch nicht auf. Das ungehärtete Polymer ist demgegenüber in Chloroform löslich.
1,5 Volumina Aceton zusammen mit 0,010 Teilen Benzoylperoxyd gelöst. Der aus dieser Lösung gegossene Film wird an der
Luft getrocknet und eine Stunde bei 100 0C in einem Vakuumschrank gehärtet. Der gehärtete Film quillt in Chloroform
stark an, löst sich jedoch nicht auf. Das ungehärtete Polymer ist demgegenüber in Chloroform löslich.
Beispiel 12
Das in Beispiel 11 beschriebene Verfahren wird in den wesentlichen
Einzelheiten wiederholt, wobei man die Lösung zusätzlich mit 0,05 Teilen Äthylenglycoldimethacrylat versetzt. Ein
aus dieser Lösung gegossener Film wird an der Luft getrocknet und etwa eine Stunde bei 100 0C in einem Trockenschrank gehärtet.
Der so erhaltene Film quillt in Chloroform stark an, löst sich jedoch nicht auf. Das nicht-vernetzte Polymer ist
demgegenüber wie in Beispiel in Chloroform löslich.
Die erfindungsgemäßen Polyesterharze können zur Herstellung einer Vorrichtung für die gesteuerte kontinuierliche Verabreichung einer vorbestimmten Dosis eines Arzneimittels verwendet
werden.
Die erfindungsgemäßen bioabbaubaren Polymerzubereitungen
eignen sich besonders zur Formulierung pharmazeutischer
Zubereitungen. Beispiele geeigneter pharmakologischer
Wirkstoffe sind Nitroglycerin, antivirale Mittel, Triamcinolonacetonid, Enzyme, wie Streptokinase, Papain, Asparaginase und dergleichen, Nitroimidazol, Nitrofurdantoin,
17alpha-Äthinyl-17ß-hydroxy-5(iO)östren-3-on, alpha-Cyclohexyl-alpha-phenyl-1-piperidin-propanol-hydrochlorid, Pilocarpin, Acetazolamid, Prostaglandine und Diäthylcarbamazin.
eignen sich besonders zur Formulierung pharmazeutischer
Zubereitungen. Beispiele geeigneter pharmakologischer
Wirkstoffe sind Nitroglycerin, antivirale Mittel, Triamcinolonacetonid, Enzyme, wie Streptokinase, Papain, Asparaginase und dergleichen, Nitroimidazol, Nitrofurdantoin,
17alpha-Äthinyl-17ß-hydroxy-5(iO)östren-3-on, alpha-Cyclohexyl-alpha-phenyl-1-piperidin-propanol-hydrochlorid, Pilocarpin, Acetazolamid, Prostaglandine und Diäthylcarbamazin.
5098 21/0 9
Dosismengen für die oben angegebenen biologisch wirksamen
Verbindungen werden anhand eines spezifischen Beispiels nicht angegeben. Derartige Materialien sind jedoch gut bekannt,
und man kennt auch die entsprechenden Dosierungsmengen für verschiedene Anwendungen. Aufgrund dieser Kenntnisse
kann der Fachmann erfindungsgemäß Zubereitungen mit gesteuerter Freisetzung herstellen, die biologisch oder
sonstwie aktiv sind.
Medizin-, Medikations- oder sonstige biologisch aktive Zureitungen
unter Einschluß von Arzneimitteln können nach verschiedenen Techniken, wie Lösungsverfahren, Suspensionsverfahren
oder Schmelzpreßverfahren, im aus den erfindungsgemäßen
Polydiglycolsäureestern bestehende Vorrichtungen eingearbeitet werden.
Hierzu werden beispielsweise 52 mg Pilocarpinhydrochlorid in
95-prozentigem Äthylalkohol (0,5 ml) gelöst, und 0,5 ml dieser Lösung werden zu einer Lösung von Poly(1,4-butylendigly- ·
colat) gegeben (0,9 5 g Polymer, gelöst in 3 ml Chlororofm).
Die so erhaltene Lösung wird zu einem Film vergossen, und nach Trocknen an der Luft und anschließendem Trocknen unter
Vakuum erhält man einen trüben starken und kaitverstreckbaren
Film. ■ ·
Bei einem anderen Beispiel gibt man feinvermahlenes PiIocarbinhydrochlorid
(50 mg) wie beim oben beschriebenen Verfahren zu einer Lösung des Polymers, mit der Ausnahme,
daß das Hydrochlorid in Suspension vorliegt. Das erhaltene
Gemisch wird solange gerührt, bis man eine gute Verteilung hat, und diese Dispersion wird dann zu einem Film vergossen
und wie beschrieben getrocknet.
Der aus obiger Lösung hergestellte Film wird in breite Stücke geschnitten und zwischen Aluminiumfolien gelegt,
50 9 821/0994
die durch 0,15 mm starke Abstandshalter voneinander getrennt sind. Der so hergestellte Sandwich wird nach 3 Minuten langem
Vorerhitzen 30 Sekunden zwischen chromplattierten Stahlplatten bei einer Plattentemperatur von etwa 100 0C gepreßt.
Man läßt die Sandwichanordnung über Nacht in einem Exzikator stehen, um dem Polymer Zeit zum Kristallisieren zu geben.
Aus diesen Polyesterzubereitungen lassen sich eine Reihe anderer Spendervorrichtungen zur Verabreichung von Heilmitteln
nach einer Reihe von Wegen herstellen. Hierzu gehören beispielsweise Intrauterinvorrichtungen zur Freisetzung
fertilitätshemmender Mittel mit gesteuerter Geschwindigkeit über eine längere Zeitspanne, Medizinalbandagen zur kontinuierlichen
Verabreichung gesteuerter Mengen systemisch wirksamer Heilmittel über eine verlängerte Zeitspanne durch Absorption
durch die äußere Körperhaut oder Mucosa, sowie ein zwischen Gaumen und Wange einsetzbarer Streifen, so daß es zu
einer Absorption des Medikaments in einem vorgegebenen Intervall durch die Bucalmucosa in den Blutstrom kommen kann.
Heilmittel"lassen sich auch in feine Teilchen dieser Polyesterharze
einarbeiten, und eine Dispersion dieser Teilchen läßt sich daher anschließend parenteral, subkutan, intramuskulär
und dergleichen injizieren, und das Polymer kann dann langsam biochemisch zerfallen und das Heilmittel über eine
verlängerte Zeitspanne freigeben. Es lassen sich auch andere Heilmittelverabreichungen ins Auge fassen, und der Fachmann
kann aus diesen Zubereitungen erfindungsgemäß entsprechende Vorrichtungen mit gesteuerter Freisetzung des Wirkstoffes
herstellen.
Eine wirksame kontinuierliche Dosierungsmenge für eine Therapie von Glaucoma mit Pilocarpinhydrochlorid beträgt etwa
20 yug pro Stunde, und eine vorbestimmte Menge hiervon wird
in eine entsprechende Vorrichtung eingearbeitet, wie beispielsweise ein Tampon aus den erfindungsgemäßen Polyestern
509821 /0994
in Form einer dünnen kreisförmigen Scheibe. Es wird davon ausgegangen, daß sich das Tampon nur an der Oberfläche
biochemisch zersetzt, wodurch das Heilmittel freigelegt und gleichzeitig entlassen wird, so daß die Freisetzungsfläche während des Zerfalls praktisch konstant bleibt. Es
läßt sich ein einfacher Ausdruck ableiten, der sich auf die Fläche, die Stärke der Arzneimittelkonzentration, die
Dichte und die Dosierungsgeschwindigkeit der Lebenserwartung des Tampons, nämlich die bis zum völligen biochemischen
Abbau erforderliche Zeit, bezieht. Diesem Sachverhalt entspricht folgende Gleichung:
L A C 8
48 d
48 d
worin die einzelnen Symbole folgende Bedeutung haben:
t = Lebensdauer des Tampons in Tagen L = Stärke des Tampons in Mikron
2
A = Tamponfläche in cm
A = Tamponfläche in cm
C = Arzneimittelkonzentration in Volumprozent .
6 - Arzneimitteldichte in g/cc.
d = Freisetzungsgeschwindigkeit in .ug pro Stunde
Die Werte Lebensdauer/Konzentration werden für ein Modelltam-
2 pon mit einer Gesamtoberfläche von 1,5 cm und einer Stärke
von 1 mm berechnet, das ein Heilmittel mit Einheitsdichte in einer Geschwindigkeit von 20 ,ug pro Stunde abgibt.
1 Tag 0,64
1· Woche . 4,48
7,8 Tage 5,0
1 Monat (30 Tage) , 19,2
3 Monate ' 57,6
509821 /0994
In Abhängigkeit von der für den Bioabbau des Polymers erforderlichen
Zeit lassen sich daher vernünftige Dosen erreichen, indem man die Heilmittelkonzentration in einem praktischen
Bereich variiert.
Bestimmte erfindungsgemäße Polyester haben elastomere Charakteristiken,
andere erfindungsgemäße Polyester mit höheren Schmelzpunkten und einer gewissen Kristallinität können demgegenüber
zu Fäden hoher Zugfestigkeit versponnen werden, die sich einzeln oder kollektiv, beispielsweise in geflochtener Form, als
sterile Nahtmaterialien oder Ligaturen verwenden lassen. Die erfindungsgemäßen Diglycolatpolyestermaterialien können ferner
als Überzugsmaterialien für Nahtraaterialien und Ligaturen verwendet werden, und zwar entweder in Form ihrer Einzelfasern
oder in Form ihrer geflochtenen Strukturen. So würde sich beispielsweise das nach Beispiel 8 hergestellten Poly(1,4-butylendiglycolat),
dessen Schmelzpunkt bei etwa 77 0C liegt, zur Herstellung von Fasern für Nahtmaterial eignen, da dieses Polymermaterial
ein kristallines Polymer ist und man für diesen Anwendungszweck ein Polymermaterial mit wenigstens einer bestimmten
Kristallinität braucht. Werden die erfindungsgemäßen Polyester zum überziehen von Borten zur Verbesserung der
Knotfestigkeitscharakteristiken von Naht- oder Ligaturmaterial verwendet, dann löst man das Polymermaterial in einem
geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, und beschichtet den
jeweiligen Faden oder die jeweilige geflochtene Struktur mit der Polymerlösung durch Tauchen, Aufbürsten, Aufsprühen und
dergleichen, worauf man das Lösungsmittel verdampft und so einen Polymerfilm auf den Fäden oder dem Garn erhält. Die
niedriger schmelzenden erfindungsgemäßen Polymeren eignen sich besonders gut zum Überziehen der Ligaturen und Nahtmaterialien,
um diese mit dem gewünschten Maß an Schlüpffähigkeit
zu versehen. Diese Überzüge lassen sich auf die Polyglycolsäurenahtmaterialien und -iigaturen aufbringen.
Andere Nahtmaterialien, wie die aus Polyethylenterephthalat
509821/0994
hergestellten Materialien/ können ebenfalls mit Filmen der
erfindungsgemäßen Polymeren überzogen werden.
Das folgende Beispiel zeigt ein Verfahren zum Beschichten geflochtener Polyglycolsäurefäden mit Diglycolatpolyestern.
Beispiel 13
Ein Polyglycolsäuregarn wird durch Tauchen mit dem Poly(äthylendiglycolat)
nach Beispiel 1 beschichtet, indem man das Garn entweder durch eine 1-prozentige, eine 2-prozentige
oder eine 4-prozentige Lösung (Gewicht/Volumen) des Diglycolats
in Chloroform leitet. Das feuchte Garn wird zum Verflüchtigen des Lösungsmittels bei Raumtemperatur getrocknet,
wodurch auf der Garnoberfläche ein Überzug von 0,93
bis 4,6 Gewichtsprozent (bezogen auf das Gewicht des Garns)
an Poly(äthylendiglycolat) zurückbleibt. In ähnlicher Weise
werden auch andere Poly(alkylendiglycolate) und p.Lglycolatcopolymere
auf Polyglycolsäuregarn aufgebracht.
Die Knotenfestigkeit von mit Poly(alkylendiglycolat) überzogenen
Garnen, mit Bienenwachs überzogenen Garnen und einem nicht überzogenen Polyglycolsäurevergleich wird durch Vergleichsversuche
ermittelt. Zur Durchführung dieser Versuche schlingt man das Garn um einen starren Stab, macht einen
Knoten in den oberen Teil des Garns und beurteilt dann, wie leicht der Knoten längs des Garns durchschlüpfen kann
und wie fest er am Stab hält. Bei diesen Untersuchungen erhält man eine Schlupfverbesserung für Poly/Ί ,2-propylendiglycolatfumaratmaleat:/,
Poly/1 ,2-propylendiglycolatfumarat/,
Poly/1,3~propylendiglycölat/ und Poly/äthylendiglycolat/, die
etwa derjenigen von Bienenwachs entspricht.
50 9 8 21/0994
Wie bereits erwähnt, lassen sich die erfindungsgemäßen Polyester von Diglycolsäure als Vorrichtungen für gesteuerte
kontinuierliche Verabreichung einer vorbestimmten Dosis eines Heilmittels, zur Herstellung von Fäden für Naht- und
Ligaturmaterialien in sterilem Zustand, sowie zum Überziehen von geflochtenen Nahtmaterialien und Ligaturen verwenden.
Die erfindungsgemäßen Diglycolsäurepolyester können jedoch auch zu orthopädischen Stiften, Klammern und dergleichen
geformt und verarbeitet werden, oder aus Fäden der erfindungsgemäßen
Polydiglycolsäureester hergestellte fibrilläre Produkte lassen sich wirken oder weben und dann als Brandauflagen,
Gaze, Bandagen und dergleichen verwenden.
509821/0994
Claims (1)
- Patentansprüche1. Normalerweise festes bioabbaubares hydrolysierbares Polyesterharz aus Diglycolsäure und einem nicht gehinderten Glycol mit einem für selbsttragende filmbildende Eigenschaften ausreichend hohen Molekulargewicht.2. Selbsttragender Film, hergestellt aus dem Polyesterharz nach Anspruch 1.3. Polyesterharz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es einen umgesetzten Anteil von bis zu 25 Molprozent zumindest einer alpha,ß-äthylenisch ungesättigten Dicarbonsäure enthält, und zwar bezogen auf die Gesamtmole aller vorhandenen Dicarbonsäuren.4. Polyesterharz nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es vernetzt ist.5. Selbsttragender Film, hergestellt aus dem Polyesterharz nach Anspruch 3.6. Selbsttragender Film, hergestellt aus dem Polyesterharz nach Anspruch 4.•7. Verfahren zur Herstellung eines Polyesterharzes, da-durch gekennzeichnet, daß man bei einer Tempratur zwischenetwa 125 und 250 0C Diglycolsäure und ein nichtgehindertes509821/0994Glycol in Gegenwart von etwa 0,01 bis 0,5 Gewichtsprozent Antimontrioxid, bezogen auf das Gewicht der Diglycolsäure, solange erhitzt, bis ein hochmolekularer Polyester mit selbsttragenden fUmbildenden Eigenschaften entstanden ist.8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung des Polyesterharzes ferner bis zu 25 Molprozent wenigstens einer alpha/ß-äthylenisch ungesättigten Dicarbonsäure verwendet, und zwar bezogen auf die Gesamtmole aller vorhadenen Dicarbonsäuren.9. Vorrichtung zur gesteuerten kontinuierlichen Verabreichung einer vorbestimmten Dosis eines Arzneimittels an ein lebendes Tier, gekennzeichnet durch eine in dem Polyesterharz nach Anspruch 1 gleichförmig verteilte Arneimittelformulierung.10. Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyesterharz einen umgesetzten Gehalt von bis zu 25 Molprozent wenigstens einer alpha,ß-äthylenisch ungesättigten Dicarbonsäure enthält, und zwar bezogen auf die Gesamtmole aller vorhandenen Dicarbonsäuren.11. Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form eines selbsttragenden Films hat.12. Polyesterharz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es einen umgesetzten Gehalt von bis zu 10 Molprozent wenigstens einer alpha,ß-äthylenisch ungesättigten Dicarbonsäure509821/0994enthält, und zwar bezogen auf die Gesamtmole aller vorhandener Dicarbonsäuren.13. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung des Harzes ferner bis zu 10 Molprozent wenigstens einer alpha,ß-äthylenisch ungesättigten Dicarbonsäure verwendet, und zwar bezogen auf die Gesamtmole aller vorhandenen Dicarbonsäure.14. Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyesterharz einen umgesetzten Gehalt von bis zu 10 Molprozent wenigstens einer alpha,ß-äthylenisch ungesättigten Dicarbonsäure enthält, und zwar bezogen auf die Gesamtmole aller vorhandenen Dicarbonsäuren.15. Steriles chirurgisches Element, dadurch gekennzeichnet, daß es an seiner freien Oberfläche einen überzug des Polyesters nach Anspruch 1 enthält.16. Steriles chirurgisches Element nach Anspruch 5 in Form eines Naht- oder Ligaturmaterials.17. Steriles chirurgisches Element, hergestellt aus dem Polyester nach Anspruch 1.18. Steriles chirurgisches Element nach Anspruch 17 in Form eines Nahtmaterials oder einer Ligatur.509821/0994
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