JPS585316A - ハイドロゲル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はハイドロゲル、限定的ではないが、特に人間ま
たは動物の損傷外部組織、例えば表皮または外皮組織（
以下、傷という）とその外部環境間の境界として使用し
得るハイドロゲルに関する。

本発明はまたハイドロゲルと活性物質、例えば薬を含む
放出調節組成物（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｒｅｌｅａｓ
ｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）、放出調節組成物の製法な
らびに特にイノピポでのその使用法に関する。

やけどまたは他の（局部手術、事故または皮膚疾患の）
組織損傷の治療においては前述のごとき境界を提供する
ことが特に望ましい。理想的には境界は物理的な外傷（
ｔｒａｕｍａ　）、感染１例えば空気伝染性真菌（ｆｕ
ｎｇｉ　）、バクテリヤおよびウィルス等が傷に接近す
るのを妨げ、傷の水分を調節してかさぶたのふやけを防
ぎ組織を治療するものであるべきであり、所望ならば傷
と接触して薬効を持続する。

現在のガーゼ包帯１例えばリノ・ウェーブＣ１ｅｎｏ　
ｗｅａｖｅ　’）包帯は適用後は不透明で治癒過程を観
察し、投薬するためにしばしば取替える必要がある。こ
れは患者に不愉快な思いをさせ、特に傷の浸出物が乾燥
し、包帯と傷を固めてしまう。

さらにこれらは感染を防止できないのみならず傷の水分
を調節ができず、単に吸収するのみである。

ハイドロゲルを、包帯として使用することはすでに提案
されているが、しかし、これらは一般に天然または半合
成物、例えばコラゲン、ゼラチンおよび澱粉製品である
。これらの物質は通常透明ではなくさらに蛋白質系ハイ
ドロゲルはアレルギーを誘発することがあり、その上感
染作用を抑制しない。むしろ栄養源となる。

本発明は（１）少なくとも一種の重合可能な環式（チオ
）エーテルおよび（１１）少なくとも一種の親水性ホモ
またはコポリマーとから誘導される重合成・分ヲ含むハ
イドロゲルを提供する。

本発明の特徴の一つはハイドロゲルが水性媒体中で加水
分解可能なことである。そのあるいはそれぞれの加水分
解可能な官能基は（１）または（１１）または（１）お
よび（１１）両方に含まれていてもよい。

好ましくはハイドロゲＶは加水分解可能なカルボキシル
エステル、カーボネートエステル、アミド。

ウレタンまたはグリコシド官能基を含む。

望ましくは重合可能な環状（チオ）エーテル（１）〔式
中、ＲＲおよびＲ４は同一または異なつ１”　　　　２ てもよく、それぞれ水素原子または置換または非置換の
ヒドロカルビルまたはヒドロカルボキシル基基Ｒ３は置
換または非置換のメチレン、エチレンまたは１．３−プ
ロピレン基；Ｒ５け１価の重合可能な基；Ｑは酸素また
は硫黄原子；およびＸは１ −　（ＣＨ２）ａ（０）、（Ｃ）ｃ（Ｙ’）、　−（式
中、Ｙは酸素原子または−ＮＲ６−基（Ｒ６はＲ１と同
意義）、ａは０または１．ｂは０または１゜Ｃは１また
は２、ｄはＯｔたはｌ（但し、ｂまたはｄの少なくとも
一方はｌである））で表わされる化合物を含んでもよい
。

特に好ましい重合可能な環式エーテル類は式＝［式中、
Ｒ５ハ好適にはモノメリック、オリゴメリックまたはポ
リメリック、グループであって重合可能な基を含むもの
を表わす；これはハイドロゲルを形成するためのカチオ
ン重合に関与し、重合可能な環式（チオ）エーテルと反
応するか或いは親水性のホモまたはコポリマーまたはそ
の両者と反応する。〕を有する両方の成分と反応する好
ましい例はビニル（チオ）エーテＭとエポキシ基である
。

Ｒ５は環式ビニル（チオ）エーテル、特ニ式：〔式中、
Ｒ′］、Ｒ′２．Ｒ′３およびＲ′４はＲ１，Ｒ２，Ｒ
３およびＲ４と同意義であり、それぞれ同一または異な
っていてもよい；Ｍは基−２Ｘ′−を表わす；Ｑ′は酸
素または硫黄原子；Ｘ′はＸと同意義；およびＺは単結
合またはカーボン様モノ、オリゴまたはホモ−もしくは
コーポリ（置換または非置換のアルキレシモしくけアル
キンオキシド）グループを表わす〕を表わすのが特に好
ましい。

特に好ましい重合可能な環式エーテル類はジヒドロピラ
ンアルデヒド類の一種ないしその混合物をＴｉ５ｃｈｅ
Ｈｋｏ反応にかけて形成される反応生成物である。この
物は式： 〔式中、Ｒ′１．Ｒ′２およびＲ′４はＲ１，Ｒ２およ
びＲ４と同意義であり、同一または異なっていてもよい
〕で表わされる化合物である。好ましい化合物はアクロ
レインテトラマー（即ち、Ｒは全て水素原子を表わす）
である。

Ｘ　がＣＯＯ４たは−ＣＨ２０ＣＯ−基を含ム重合可能
な環式エーテル類は便宜的にはティッシェンコ（Ｔｉ　
５ｃｈｅｎｋｏ　）反応によって製造される。相当する
不飽和アルデヒドのテトラマー、特にから調製してもよ
い。

即ち、ＸがＣＯＯ基を含む環式エーテル類はエステル交
換触媒を用い、このテトラマーとアルコールＲ５０Ｈの
反応によって調製してもよい。この反応は： で示される。

Ｘが−ＣＨ２０Ｃ〇−基を含む環式エーテル類はエステ
ル交換触媒を用い、このテトラマーと低級アルキルカル
ボン酸Ｒ５Ｃ００Ｒ９（式中、Ｒ９は低級アルキル基を
表わす）との反応によって調製してもよい。反応式は で表わされる。

それぞれの副生成物はＲ５ＣＯＯＲ９またはＲ５０Ｈで
エステル化し、相当する化合物： を与えてもよい。

相当するアミド類は同様にして調製すればよい。

ＸがＣ０〇−基を含む環式エーテル類は相当する不飽和
アルデヒドのダイマーの緩和な酸化およびその塩１例え
ば銀塩のエステル化によって得てもよい。

メタカーボネート類とオキザレート類はそれぞれ以下の
エステル化： によって得てもよい。

然しなから、アクロレインテ・トラマーは市販のアクロ
レインから容易に調製され、容易に精製し得ることおよ
び本発明を実施する上で満足すべきものであることを強
調する。

〔式中、　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＱは前
記と同意義、Ｘは ？ −（ＣＨ２）ａ（Ｃ）、　（Ｙ）ｃ− Ｃ式中、Ｙは酸素原子または−ＮＲ６−基、Ｒ６はＲ１
と同意義、３は０または１．ｂは０または１゜Ｃは０ま
たはｌである（但しｂ＋ｃは１である））で表わされる
〕の化合物を含んでいてもよい。

重合可能な環式（チオ）エーテル（１）はまた相当する
不飽和アルデヒドの少なくとも１個のダイマーのアルド
ール縮合生成物： 特に を含んでいてもよい。

重合可能な環式（チオ）エーテル（ｉ）ハ更に少なくと
も一種の不飽和アルデヒドとポリヒドロキシ化合物のポ
リビニルエーテル： Ｃ式中、Ｒ７はｎ−ヒドロキシ化合物のｎ価の炭化水素
またはポリ（オキシ炭化水素）残基を表わす〕のディー
ルス、アルダ−生成物を含んでもよい。

重合可能な環式（チオ）エーテル（１）は更に化Ｃ式中
、Ｒ８はｎ価の非加水分解性架橋残基を表わす〕を含ん
でもよい。

上記最後の４種の化合物は容易には加水分解されないハ
イドロゲルを与える。これらの使用により、所望の加水
分解速度を有する本発明ノ・イドロゲルを提供するだめ
の主要な方法を与える。

所要の加水分解安定性はまた他の多くの異なったメカニ
ズムによっても実施し得る。即ち、アクロレインテトラ
マー同族体１例えばメタアクロレインテトラマーまたは
アクロレイン／メタアクロレイン混合テトラマーは、Ｒ
４が大きくなるにつれて増加する立体障害を加水分解可
能なエステルまたはアミド官能基Ｘに及ぼし、それによ
って誘導体の安定性を向上させる。モノ、ジおよびポリ
−カルボキシおよびフェノール性ヒドロキシ置換炭化水
素は加水分解し易い誘導体を形成し、その上に触媒作用
のある酸性部分を与える；ＸおよびＸ’（これは同一で
あっても異なってもよい）がそれぞれｃｏｏ−または−
ＣＨ２０Ｃ〇−基、および′２が置換または非置換のヒ
ドロカルビレン基を表わす誘導体はまた加水分解を容易
にする。さらにまたｌないしそれ以上のカルバゾールま
たはヒドロキシ基を保持する誘導体は比較的高いレベｌ
しの水を含み、それ自体は加水分解を容易にする。

基Ｒ，，Ｒ２およびＲ３はそれぞれ置換または非置換の
ヒドロカルビルまたはヒドロカルビロキシ基を表わす：
具体例としては非置換またはノ・ロ置換Ｃ１−Ｃ４アル
キル、例えばメチルもしくはエチル；非置換Ｃ６−Ｃ１
ｏアリールもしくはアラルキル？例えばフェニルまたは
ベンジル；およびオキシ同族体がある。Ｒ４の場合、基
の大きさの増加は全ての加水分解可能なエステルまたは
アミド官能基に対する立体障害を増大させその結果ハイ
ドロゲＶの安定性が向上する。然しなから、製造の容易
性および有用性の点で少なくとも一個、望ましくは全て
のＲ１，Ｒ２およびＲ４が水素原子であるのが好ましい
。基Ｒ３はモノまたはポリ置換エチレン基、好ましくは
非置換エチレン基を表わしてもよい。即ちジヒドロ（チ
ア）ピラン誘導体であってもよい。

好ましい化合物（１）はエーテル類であシ、Ｑが酸素原
子である上記式の化合物、特にジヒドロピランである。

適当な親水性ホモまたはコポリマー（１１）は少なくと
も一個の下記モノマ一群： （ａ）　（メタ）アクリル酸、Ｃメタ）アクリルアミド
、非置換またはヒドロキシ置換エチルまたはプロピル（
メタ）アクリレート、または（メタ）アクリル酸のポリ
（オキシエチレン）エステル； （ｂ）３〜６の環原子を有する置換または非置換の環式
モノまたはポリエーテルまたは３員環を有する環状イミ
ン、または （Ｃ）置換または非置換のビニルアルコール、アルデヒ
ド、エーテル、アセタール、ケトン、エステル、または
置換または非置換のＮ−ビニル異項環化合物 から誘導される残基を含む。ここで（メタ）アクリルは
“メタクリル１または“アクリル１またはその両方を表
わす意味で用いる。

群（ｂ）の七ツマー類はエポキシド類１例えば酸化エチ
レン、酸化プロピレン、１，２−エポキシブタン、２．
３−エポキシブタン、グリシジルエーテル類、Ｎ−（エ
ポキシ置換）異項環化合物１例えばＮ−（２，８−エポ
キシプロビル）−ピロリドン；エビハロヒドリン類、こ
れ自体は環式エーテル類ではないがそれから誘導可能な
ホモおよびコポリマー類を与える：具体的にはエビフル
オルヒドリン、エピクロルヒドリンおよびエビブロムヒ
ドリン等がある。他の環式モノ−またはポリエーテル類
は酸化トリメチレン（ｏｘｅｔａｎｅ　）、テトラヒド
ロフラン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキソ
ラン、およびトリオキサン等がある。それから誘導され
るホモおよびコポリマー類としては部分的にＣ１−Ｃ４
アルキルでエーテル化すれタセルロース類および澱粉類
、ウレタンで架橋されていてもよい、ホモまたはコポリ
（アルキレンオキシド）または不飽和環式エーテル基１
例えばポリオキシメチレン、ポリエチレングリコール類
およびポリプロピレングリコール類およびそれらとジカ
ルボン酸（例えばマレイン酸）とのポリエステル類等が
ある。

群（Ｃ）におけるモノマー類はメチルおよびエチルビニ
ルエーテル、メチルビニルケトン、メタアリルアルコー
ル＋Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルカルバゾール、
Ｎ−ビニルピリジン、Ｎ−ビニルオキサゾ−ｔｖ、Ｎ−
ビニルメチルオキサゾリジン、ビニルホルマール、ビニ
ルブチラール、ビニルメトキシアセタールを包含する。

それから誘導されるホモおよびコポリマー類はポリビニ
ルアセテートおよびポリビニルアルコール等ヲ包含する
。

好ましい親水性ホモまたはコポリマー類は群（ｂ）モノ
マー類から誘導され、望ましくは重合した酸化アルキレ
ン、特に酸化エチレン残基を含む。好ましくは該親水性
ホモまたはコポリマーはホモま官能基に対する数平均分
子量の比ｃ以下、当量（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ　ｗｅｉ
ｇｈｔ、）と云う）が７５０以上。

好ましくは１０００以上のポリエチレンオキシド残基を
有するホモまたはブロックコポリ（アルキレンオキシド
）類が特に好ましい。当量が５００から２５０ないしそ
れ以下のものも使用できるが。

この様なポリマーは膨潤性が低くなる傾向がある。

傷の包帯として使用するためには、ホモまたはコポリ（
アルキレンオキシド）は当１１１，２ｏｏ〜ｔ、ｓｏｏ
、好ましくは約１，４００〜１，６００のポリエチレン
オキシド残基を有するものを用いるのが好ましい。放出
調節組成物に使用するには当量１２００〜４０００ない
しそれ以上、好ましくは約１５００〜ａｏｏｏ、例えば
２０００ないしそれ以上のポリエチレンオキシド残基を
有するホモマタハコポリ（アルキレンオキシド）類を使
用スるのが好ましい。

特に好ましい親水性ポリマー類（１１）は前記のごとき
当量を有するポリ（エチレンオキシド）類である。

それから調製されるヒドロゲル類は乾燥形態では結晶で
あり、湿潤状態で離液現象（５ｙｎｅｒｅｓｉｓ　）を
現わし、その両方の性質が後述するごとく本発明に有用
であることがわかった。

重合アルキレンオキシド残基を有する親水性ホモまたは
コポリマー類は便宜的にはアルキレンオキシド（ａ）１
例えば酸化エチレンと反応性水素原子含有化合物（ｂ）
、例えば脂肪族または芳香族ヒドロキシ、カルボギシ、
アミノまたはメルカプト化合物との付加重合によって調
製する。この化合物はそれ自体、得られる親水性コポリ
マー中でプロツキネス（ｂｌｏｃｋｉｎｅｓｓ　）とな
るポリマーまたはオリゴマーであってもよく、あるいは
ホモポリマー（ここでは唯一種のアルキレンオキシドを
重合する）またはランダムコポリマ（ここではアルキレ
ンオキシドの混合物を重合する）に導くモノマーであっ
てもよい。前者の場合、得られるポリマーまたはオリゴ
マーはそれ自体ホモまたはコポリ（アルキレンオキシド
）であってよい。

化合物（ｂ）は反応性水素含有官能基で２．８−４また
はそれ以上置換されたものを含み、これらはモノメリッ
ク、オリゴメリックまたはボ１ｊメ１ノックであってよ
い。−以上の型の活性水素含有官能基が水酸基、カルポ
ギシＭ基、特に水酸基（これらの基は好ましいのである
）ｌと共に化合物（ｂｌｌラダ存在していてもよい。脂
肪族化合物は特に好ましい。化合物（ｂ）の混合物を用
いてもよい。

ジカルボキシまたはヒドロキシ化合物のｆ！Ａ＋　ハ。

ジカルボン酸類、ジヒドリツタフエノ−１し類、ヒドロ
キシ酸類およびグリコール類である。望ましくは炭素数
１８以下、好ましくは１０以下のものである。例えば蓚
酸、マロン酸、こはく酸、り゛ｌレタール酸、アジピン
酸、　　１．２−シクロヘキサンジカルボン酸、　１．
：ｌｌ−シクロヘキサンジカルボン酸。

１．４−シクロヘキサンジカルボン酸、フｐ−ｎｙ酸。

インフタール酸およびテレフタールｆｉ、４．４’−ジ
ヒドロキシフェニル−２，２−フ０ロノぐン、レソｌレ
ジノール、キノールおよびオルシノール、乳酸、　　２
−ヒドロキシイソ酪酸、１０−ヒドロキシデカン酸、１
２−ヒドロキシオクタデカン酸、１２−ヒドロキシ−シ
ス−９−オクタデカン酸、２−ヒドロキシンクロヘキサ
ンカルボン酸、２−ヒドロキシ−２−フェニルＣＤ）プ
ロピオン酸、シフエニＪレヒドロキシ゛酢酸、２−ヒド
ロキシ安息香酸、８−ヒドロキシ安息香酸、７、 よび４−ヒドロキシ安息香酸、グリコール、プロパンジ
オール類およびブタンジオール類等が例示される。グリ
コール類は最も適しており、特にＣ２−Ｃ６，ソノ中で
モＣ２−Ｃ４グリコール類が好ましい。

ジカルボン酸類、ジヒドリツタフェノール類、ヒドロキ
シ酸類とグリコール類の混合物を使用してもよい。好ま
しくはジカルボン酸類、ジヒドリツクフェノール類、ヒ
ドロキシ酸およびグリコール類が直鎖のものである。

２以上のカルボキシまたはヒドロキシ基によって置換さ
れた化合物（ｂ）の例はポリカルボン酸類。

ポリヒドリックフェノ−Ｖ類、ヒドロキシ酸類およびポ
リヒドリックアルコール類、望ましくは炭素数１８以丁
、好ましくはｌＯ以下のものである：例えば脂肪族ポリ
オール類１例えばグリコール。

エリスリトール、ベンタエリスリトーＩし、ソルビトー
ル、ダルシトール、イノシトール＋２−エチル−２−ヒ
ドロキシ−メチルプロパン−１，ｓ−ジオールおよび１
．２．６−ヘキサンドリオール；芳香族ポリオール類１
例えば１，２．Ｉｔ−トリヒドロキシヘンセン、　　１
，２．４−　）リヒドロキシベンゼン、１゜８．５−’
）リヒドロキシベンゼン；アルアリファティックポリオ
ール類；ヒドロキシアリファテイック、アリサイクリッ
クおよび芳香族カルボン酸類等およびタレブス・サイク
ル酸１例えばくえん酸。

シんご酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−３−メチル（Ｉ）
）こｒｒｒ＜ｅ−アスコルビン酸、２．ｓ−ジヒドロキ
シ安息香酸、２，４−ジヒドロキ７安息香ｅ、　２゜５
−ジヒドロキシ安息香酸、２，６−ジヒドロキシ安息香
酸、　　２，８．４−　）　ＩＪジヒドロキシ安息香酸
２゜４．５−）ジヒドロキシ安息香酸、　　２，４．６
−）ジヒドロキシ安息香酸および８，４．５−）ジヒド
ロキシ安息香酸等である。

ポリカルボン酸類、ポリヒドリックフェノール類、ヒド
ロキシ酸類およびポリヒドリックアルコール類の混合物
を使用してもよい。好ましくはポリカルボン酸類、ポリ
ヒドリックフェノール類。

ヒドロキシ酸類およびポリヒドリックアルコール類が直
鎖のものである。

オリゴマーまたはポリマーであってもよい他の例は硬い
あるいは柔軟なフオーム工業の分野に詳しい者によく知
られた物質１例えばオキシプロピル化トリオール類、テ
トロ−Ｖ類および蔗糖類ならびにポリエステル類を包含
する。然しなから。

一般に低分子量化合物が好ましく、これは高分子量のも
のがハイドロゲルの調製をよシ困難にする相溶性の問題
を与えるからである。

親水性ポリマー類（＋＋）ｔｔｉ重合重合アルキレンオ
キシド残金むポリマー類であり、典型的には前述のごと
くして調製する。これらは酸化エチレンに加えて少量の
成分を含むのが好ましく１例えばより大きいアルキレン
オキシド、例えば酸化プロピレンまたは酸化ブチレンで
ある。典型的にはとノ量はコポリマーの２０重量％以下
、好ましくは１０重量％以下ないしそれよ多少ない量で
ある。然しなからこの様なコポリマ、−は、ポリ（アル
キレンオキシド）類のうちでもポリ（エチレンオキシド
）が本発明に特有の価値をもたらす親水性によって生ず
る独特の性質を有しているのでそれ程興味のあるもので
はない。従って本発明の好ましい見地からはこの親水性
ポリマーは（ａ）酸化エチレンと（ｂ）脂肪族または芳
香族ヒドロキシ、カルボキシ。

アミノまたはメルカプト化合物との反応生成物であるポ
リ（エチレンオキシド）である。

１ないしそれ以上の化合物（１）ば１またはそれ以上の
化合物（１１）と重合してもよ°い。

重合可能な環式（チオ）エーテル（１）と親水性ホモま
たはコポリマー（１）を重合してヒドロゲルを形成する
。通常、しかし必らずしも必要ではないが（１）とに１
）は化学的に架橋させてヒドロゲルを形成する。またそ
れに代えて、これらを重合させて直鎖の高分子量物質を
得１次いでこれを別の重合し得る系中に分散させ、その
後この系を重合して該高分子量物質を絡んだネットワー
ク中に捕えてもよく、あるいはそれらを重合して疎水′
性ブロックを有するコポリマーを形成して両親媒性の物
質を得てもよい。しかしながら化学的架橋を生ずるのが
好ましい。

化学的架橋はカチオン重合に関与し得る少なくとも３個
の基を含む化合物をハイドロゲル中に導入することによ
り行なってもよい。好ましくは化学的架橋は２より多い
活性水素原子を有する化合物をハイドロゲル中に導入す
ることにより行なってもよい。この様な化合物はトリ、
テトラまたはより高度の置換された脂肪族または芳香族
ヒドロギシル、カルボキシル、アミドまたはメルカプト
化合物を包含する。これらは２より多い活性水素原子を
有する上記化合物（ｂ）のいずれであってもよい。この
架橋化合物を化合物（ｂ）として利用しホモまたはコ（
ポリアルキレンオキシド）を形成させることは可能であ
る。これに代えて、この架橋化合物を重合混合物中に導
入してもよい。

化学的架橋を２より多い重合可能な環式（チオ）エーテ
ル基を有する化合物をハイドロゲル中に導入することに
よって達成してもよい。この様な化合物の例は化学量論
的量の非置換のアクロレインテトラマーまたはトリ、テ
トラまたはそれ以上の置換された脂肪族または芳香族ヒ
ドロキシル。

カルボキシル、アミノ捷たはメルカプト化合物で置換さ
れたアクロレインテトラマー；例えばアクロレインテト
ラマーをグリセロールのごときポリヒドリックアルコー
ルでエステル交換して得られる生成物等を含む。

ハイドロゲルはまた前述したアルドール縮合生成物の場
合のごとく、１個の重合可能な環式（チオ）エーテル基
および２個の反応性水素原子または２個の重合可能な環
式（チオ）エーテル基および１個の反応性水素原子を含
む化合物で化学的に架橋してもよい。

ハイドロゲルへの化学量論的過剰量の成分（Ｉ）の導入
はまた化学的架橋を達成する。

架橋剤の混合物を使用してもよい。

加水分解可能なハイドロゲルは少なくとも一種の重合可
能な環式（チオ）エーテル（１）と少なくとも一種の親
水性ホモまたはコポリマー（１１）とを少なくとも一種
の架橋剤および所要により酸触媒の存在下にカチオン重
合して調製してもよ−。

有利には重合は昇温下１例えば５０〜１２０’Ｃ。

好ましくは６０〜１００’Ｃ，特に７０〜９０’Ｃで行
なう。周囲圧または自然圧（ａｕｔｏｇｅｎｏｕｓｐｒ
ｅｓｓｕｒｅ　）を使用してもよい。

好適な酸触媒はプ〆ンステッドおよびルイス酸の両方を
含む。曲者は重合条件下ではレドクス試薬ではない強鉱
酸１例えば塩酸、硫酸１ｐ−トルエンスルホン酸（ｔｏ
ｓｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　）、’ｆ　ＣＩ　Ｖ　ｔｖ酸（
ｂｒｏｓｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　）およびそのメタノール
付加物および三フッ化硼素、三塩化硼素、三臭化硼素。

三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、三塩化ガリ
ウム、四塩化ゲルマニウム、四臭化錫、塩化亜鉛および
塩化第二鉄等であシ、塩化第二鉄が好まし込。重合混合
物の０．０１〜２重量％、好ま　　　　　　″しくは０
．０４〜１重量％使用する。

成分（１）：（ｉｉ）のモル比は広範囲にわたって変え
てもよい。しかしながら１本発明の好ましい態様にあっ
ては環式（チオ）エーテルが化学量論的に要請される量
より過剰、典型的には５〜１０００重量％、好ましくは
１０〜５００重量％、特に２０〜１００重量％過剰であ
るのが好ましい。驚くべきことには、その場合には環式
（チオ）エーテルがそれ自体で重合するのみならず、得
られたポリマーの全相分離（ｇｒｏｓｓ　ｐｈａｓｅ　
５ｅｐａｒａｔｉｏｎ　）を生じないこと、即ちこの系
はむしろ均一であり。

コロイド領域が形成されてハイドロゲＶを強化し、物理
的強度の著るしく高い放出調節組成物を与えることがわ
かった。

（以下、余白） このことは放出調節組成物に使用されるであろウヨウな
フィルムまたはより大きい塊に成形するハイドロゲルの
場合には特に重要である。モジ、当量１２００から１８
００のポリエチレンオキシド残基を含むポリマーから化
学量論的量の反応試剤を用いて上記物質を作ると得られ
たζ′ドロゲルは通常、乾燥および膨潤いずれの状態で
も弱くなるであろう。これは傷の包帯用の細粉生成物を
得るのに便利である。他の生成物にとって、該生成物が
取扱いおよび膨潤に耐えて（例えば活性物質を担持し放
出すること）、過剰、好ましくは実質的に過剰の成分（
１）を確保することが特に望ましい。

この様なハイドログルの毒性は非常に低く、外からの（
ａｄｖｅｎｔｉｔｉｏｕｓ）水分の存在によって形成さ
れるときガスを発生せず、従って薄いフィルムおよび鋳
造物が望ましくない気泡なしに容易に調製される。また
物理的性質に変化をもたらさない反応剤の比率の実質的
な許容度が広い。

加えて、＋１）とカチオン的に重合し得る他の化合物を
典型的にはハイドロゲルの３０’重量％を越えない量、
好ましくは２０重量％以下重合混合物中に導入してもよ
い、具体例は ＋ａｌ　　直鎮モノおよびポリビニル（チオ）エーテ類
、但しこれらはヒドロゲルに急速に加水分解する性質を
与える傾向がある。

Ｌｂｌ　　少なくとも一種の３またＩ′ｉ４−員オキサ
またはチア−置換環、例えばモノまたはポリエポキシド
類 （Ｃ）４−員環を有するラクトン類 （ｄ）　　マレイン酸無水物を包含する環式り旨肪族無
水物類 ＋ｅｌ　　脂肪族アルデヒド類 （ｆ）　　フルフラールおよびフルフラールアルコール ＋ｇ）　　モノ８よびポリビニル芳香族炭化水素類例エ
バスチレン、アルキルスチレンおよびジビニルベンセ０
ン 等がある。

これらの化合物の全ては顕微鏡的相分離により強化組成
物を提供し得る。この様な化合物の混合物を使用しても
よい。

本明細書におい工、用語「ハイドロゲル」は水性媒体に
よって膨潤するポリマーを意味し、未膨潤、乾燥状態、
膨潤または湿潤状態のいずれのポリマーについても用い
られる。

乾燥ハイドロゲルは結晶性を示してもよく、前述のごと
く、これは親水性ポリマー（１１）が当量１０００以上
、好ましくは２０００以上のポリ（エチレンオキシド）
を含む場合である。このハイドロゲル類中の微結晶の存
在は上記のことに加えて、乾燥ハイドロゲルまたは膨潤
ハイド６ゲルの強度により重要な貢献をする。

本発明のハイドロゲルは望ましくは一１２０℃から＋１
５℃のガラス転位温度を有し、乾燥時＋１０℃から＋６
０℃の微結晶融点を有する。

本発明ハイドロゲルは支持されたあるいは支持されてい
ないフィルムとして使用してもよい。前者の場合、支持
体は例えばす４ｏン等の連続した、好ましくは透明の裏
張り材またはメツシュであってよく、そのまわりでハイ
ドロゲルを重合する。

顕微鏡的相分離によって強化したハイドロゲルの場合は
特にフィルムを支持しなくてもよい。

ハイドロゲルはまた繊維として紡ぎ織布番こ織ってもよ
い。

最後におよび最も好ましくはハイドロゲルは粉末として
使用してもよい。この粉末は我々の英国特許出願第８１
３８７１３号に開示されているごとく重合においてそれ
なりに形成してもよくあるいは同英国特許出願第８１１
８０８７号に記載するごとく形成後に粉砕してもよい。

本発明の別の特徴は活性物質、特に生物学的に活性な物
質例えば薬物（ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ　ｓｙｇｔｅｍ）
を含む放出調節組成物およびここに記載のハイドロゲル
を含むキャリヤーを提供する。

薬物とは予防または治療のためにインビボに供給される
のが望ましい全ての生理学的に活性な物質を意味する。

本発明は活性物質の製剤に広い適用性を有し、特に、限
定的ではないが、一定の速度で生物学的に活性な物質を
放出し得る製剤に適用し得るつ本発明の支持された放出
組成物に導入してもよい生物学的に活性な物質の群の例
は香料、医薬、静菌剤、 香味料、薬物、制菌剤、フィルス撲滅剤、また殺虫剤、
線虫撲滅剤、軟体動物撲滅剤、幼虫撲滅剤などの虫撲滅
剤、そして除草剤、殺菌剤、殺藻削、局所薬あるいは皮
嘴病治療薬、海洋生物付着防止剤、酵素のような蛋白質
、ペプチド、微生物、植物水性培養塩分（ｐｌａｎｔ　
ｈｙｄｒｏｃｕｌｔｕｒｅ　５ａｌｔｓ）栄養素、防腐
剤、獣医用トレース金属配合物（ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ
　ｔｒａｃｅ　ｍｅｔａｌ　ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ
）、さらに他の農業用成長促進剤（たとえば抗貧血薬、
同化ステ０イドなど）等である。

特に興味ある本発明組成物は生物学的活性物質として少
なくとも一種の医薬を含むものである。

従って、本発明組成物は獣医を含む医学、外科、フンテ
ラクツ（ｃｏｎｔｅｘｔｓ）、園芸および農業ならびに
これらの＠域外のものに広く適用することがわかる。

この活性物質はしばしばある程度の水溶性を有するが、
水溶性である必要はない； 必要な全てのことは活性物質がそれを加水分解可能なハ
イドａゲルキャ１バー中に導入する際、このキャリヤー
を膨潤するために使用する水または有機溶剤に本発明放
出調節組成物に必要な濃度に相当する量溶解することで
ある。

本発明の放出調節組成物中に用いてもよい典型的な例は プロスタグランジンのような堕胎薬、催眠薬、鎮静剤、
トランキライザー、下熱薬、抗炎症薬、抗所薬あるいは
皮冑病治療薬、利尿薬（例えばヨク化カリクムのように
カリタムを含む薬物）、精神病治療薬（例えば繰うつ病
治療に用いるリチクム含有製剤、あるいは精神分裂病に
用いるプロスタグランジン含有製剤）、抗痙中葉、抗潰
瘍薬、抗菌剤を含めて病原体伝染治療用の種々の物質を
含有する製剤（例えば子宮薬（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏ
ｌｅ）、駆虫薬そして他の殺−剤）、抗マラリア剤、心
臓血管用製剤、ホルモン含有製前（例えば男性ホルモン
（ａｎｄｒｏｇｅｎ）、発情ホ／Ｌ／モン（ｅｓｔｒｏ
ｇｅｎ）そして黄体ホ／Ｌ／（−ン（ｐｒｏｇｅｓｔｅ
ｒｏｎｅ）を含む製剤）、女性ホルモンのような明白な
ステａイド、交感神経興奮剤、低血糖症剤、妊娠調節剤
、栄養剤、種々のタイプの効果を示す酵素を含有する製
剤（例えばキモトリプシンを含む製剤）、鎮痛剤含有製
剤（例えばアスピリン）、また線虫撲滅剤や他の獣医学
用製剤を含み、その他の多くのタイプの効果を示す薬品
がある。

本発明放出調節組成物は活性物質として少なくとも一種
の天然または合成ステロイド性ホルモン例えばエストロ
ゲンまだはプ□グストゲンを適当に含む避妊用組成物と
して使用してもよい。好ましいプロゲストゲン類は天然
プロゲスチミンおよび合成同族体、例えば−°゛°− ■−デヒドａプａゲステ。ン、デラルチン、２１−フル
オａ−１７−アセドキシー６−メチルプロ’；ｉ　ステ
ａン、酢酸メト。キシプａゲステａン、酢酸メゲスト０
−ル、酢酸りａルマジノン、エチステａン、ジメチステ
ａン、Ａ−フルプロゲステロン、１９−ノルプａｌｌス
テロン、２１−フルプロゲステロン、ノルメタンドロン
、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンとその酢酸塩、
ＤＬ−およびＤ−フルジエストレル、ノルジニストリエ
ノン、二酢酸エチノジオール、リンストレノール、エチ
ニルエストラジオール、リドｏ７’ロゲステロン、グイ
ドロゲステロン、ノルパイノドレル、酢酸キングエスト
ラノール、ノルエチステロンとその酢酸塩及びエナンチ
ル酸塩、酢酸アナゲステロン、発情ホルモン（エストロ
ゲン）としては、天然のβ−エストラジオール、及びそ
の合成類似物（主としてエチニルエストラジオールある
いはメストラノールなど）（β−エストラジオールの方
がより好ましいが）などが適当にあげられる。

本発明の放出調節組成物は糖尿病、悪性貧血の処置にも
有用であり、ここでは例えばインシュリンおよびコバラ
ミンの放出の調節にそれぞれ利用してもよい。

さらに本発明の放出調節組成物は熱帯性疾病、例えばマ
ラリア、癩、住血吸虫症および肝吸虫症の予防および治
療に特に適している。本発明による放出組成物中の生物
活性物質、あるいは他の熱帯性疾病の処理に使用し得る
薬剤の例としてはキニン、スルホンアミド類、リファム
シン、りａ７アジミン、チアンブトシン、りａルフェニ
ル誘導体、りａルグアミド、シクログアニル、ピリメタ
ミン、スル７アジアジン、トリメトプリム、キノリン誘
導体、例えばパマキン、りｏｏキン、ペンタキン、プリ
マキンおよびアモジキン、パラロサニリン、スル７アメ
チゾール、キナクリン、ダプソン、ソジクムｌスルホキ
ソン、スル７エトロン、ソジクム・ヒドノカルベイトお
よび大風子酸ナトリクム等がある。特に有効な薬剤はシ
ミグアニル、ピリメタミンおよびスル７アジアジンであ
る。

本発明の放出調節組成物は獣医術への適用にも適してい
る。例えば通常の抗菌活性のための、および仔牛のアナ
プラズマ感染病の処置用抗菌剤の調製：外部寄生体、例
えば節足動物、発育の停止した幼虫段階のネマトーダ、
ラングフオーム（ｌｕｎｇｗｏｒｍｓ、）、一般のスト
ロンギルス類を含む外部寄生体および白蟻類の両方に対
して広範囲の活性を提供するための調製：これらはアベ
ルメクチン類を含んでりてもよい；トレモトーデ（ｔｒ
ｅｍｏｔｏｄｅ）、セストープおよび回虫（ｒｏｕｎｄ
ｗａｒｍ）感染に対する活性の提供用調製：これらはア
ミドカ−ブおよびブラシカンチルを含んでいてもよい、
仔牛中のタイレリアに対す活性の提供用調９：これはメ
ックトンのごとき生物学的に活性なナフトキノン類を含
んでいてもよい。

仔牛、馬および犬のパペシオシスに対する活性提供用調
製：これはベレニル、アミドカーブおよびジアンプロン
を含んでもよいｉ羊および仔羊の肝吸虫類およびヘモン
カン（ｔ（ａｅｍｏｎｃｈｕｓ　）種に対する活性の提
供用調剤：これはクロサンチルを含んでもよい；が包含
される。

この活性物質は分散状態でこれと共にキャリヤー中に混
合してもよいか、より好ましくけこれを適当な物理的形
状に成型した後、キャリヤー中に導入する。従って通常
の生物学的に活性な物質の導入法は適当な物理的形状で
キャリヤーを溶液（水性であってもよい）を用いて膨潤
することである。しかしながら、特により容易に加水分
解するキャリヤーでは有機のｉ調剤を用いるのが好まし
い。有機膨潤剤の使用はしばしば活性物質を溶解するた
めにも必要である。さらにこれらは水性媒体を越える膨
潤性を備えることもできる。ある場合には、完全に非水
性の有機溶剤、例えばりｏ。

ホルム、エタノール／り００ホルム、テトラヒドロす７
タレン、ニトロベンゼン、安息香酸メチル、ブチａラク
トンまたはベンジルアルコールを用いてもよい。膨潤お
よび活性物質の吸収後、放出調節組成物を乾燥し溶剤を
除去するか、あるいは膨潤状態で使用してもよい。膨潤
工程、特に許容されたもとの容積に対する膨潤比は、そ
れが使用前乾燥されたとしても、インビボにおける放出
組成物のその後の挙動に極めて重要な影響を有する。

従って、好ましくは生物学的には活性な物質の導入中の
膨潤の程度はもとの乾燥容積１００部当り１５０〜７０
０部、特に２００〜５００部である。

前述のごとく、使用するキャリヤーｉｌｔノ、イドＯゲ
ルであって、これは初期乾燥状態であるいは初期膨潤状
態で使用してもよく、それぞれの場合で放出のモードは
異なる。乾燥結晶ゲルは膨潤時におけるゴム状ゲルが一
般には有しない特殊な性質を有する。例えば体液による
ゲルのシリンダー状ペッサリーから膨潤またはゴム状の
外殻を結晶物質の周囲に形成させる。これはある特殊な
利益をもたらす。まずゴム状ゲルで通常見られるかなり
一十 急速な指数またはｔ　の減少に比べ、長期間にわたって
非常にリーな物質の放出が一般に達成、される。さらに
活性物質が優れた水溶性と比較的小さい分子量を有して
いるときは放出の＜ターンが純粋な（ｅｎｔｉｒｅ）放
出組成物の性質よ□りむしろキャリヤーの性質によって
非常に大きくコントロールされ、その結果、特定の放出
速度を得るための放出組成物の調剤はかなり単純化し得
る。低い水溶性および／または高い分子量の活性物質の
場合には放出−個々の物質により依存するであろう。

しかしながら、驚くべきことに、本発明の完全に膨潤し
たハイドロゲルは活性物質の初期大放出の後に均一な放
出を与えることかわかった。このことは多くの薬物就中
、高い治療指数の薬剤において高い利益がある。

湿潤ゲルは活性物質を貯蔵する温度からその上昇の結果
生ずるインビボでのプラスの作用により放出組成物から
活性物質を排出することにより、およびその結果として
の斧ヤリャーからめ放出溶剤および活性物質の離液によ
って機能を果してもよい。このことはキャリヤーを使用
する温度以下の温度での活性物質の導入および放出調節
組成物の貯蔵を必要とするものと解される。この様に活
性物質が医薬用であるとき、キャリ＋は便宜的には２０
℃ないしそれ以ド、例えば０℃ないし−１９℃の温度で
所望程度の活性物質の吸収および膨潤を達成する医薬溶
液で処理してもよい。その様に形成された放出組成物の
患者への投与はその温度を体温まで高め（人間では約３
７℃）、次いでポリマーの収縮で溶剤および活性物質の
排出を生ずる。膨潤ゲルの安定性に関して遭遇するいが
なる場合でも、使用前短時間に膨潤を達成することが可
能である。

本発明はさらにある温度で活性物質を含む液状媒体でキ
ャリヤーを膨潤することにより該キャリヤーに活性物質
を導入し、次いで、第二のより高い温度環境下で膨潤キ
ャリヤを利用して、該膨潤ポリマーから活性物質と液状
媒体の排出を生じさせる方法に関する。さらに本発明は
人まだは動物の患者に生物学的に活性な物質とキャリヤ
ーとを含む組成物（該組成物は結晶および／または膨潤
型である）を投与することを特徴とする。

（以下、余白） 活性物質の物理的形態を含めて、キャリヤー中に生物学
的に活性な物質を導入するために使用する方法の詳細な
態様は所望の放出特性を得ると云う観点から適当に選択
すればよい。第１の目標は適当な時間内に調節した放出
を達成することであり、便宜的には活性物質の大部分、
例えば８０％ないし９０％が達せられることである。実
質上一定の割合での放出、即ちほぼ直線状の放出はある
場合には適当な目標であり、平板状または平担なシート
のとき、本発明ハイドロゲルによりかなりの程度まで達
成される。

しかしながら通常でない放出プロファイルは開放キャビ
ティー、例えば−ないしそれ以上の孔や窪みを有する中
空シリンダーまたはスラブを有するキャリヤーを使用す
ることにより得てもよい。

この様な重合体キャリヤーの放出プロファイルは経時的
に最大値を通ることがわかった。この様な幾何学的放出
調節プロファイルは改良放出プロプアイルを得および調
節する他の非常に有用な手段を提供する。

しかしながら、他に、本発明に用いられる好ましいキャ
リヤーは高膨潤領域においてできるだけ長期間にわたっ
てほぼ直線状の放出速度を維持する助けとなる挙動を示
すことがわかった。即ち、驚くべきことにこのキャリヤ
ーは、一度約１０倍のファクターで膨潤すると、典型的
には約９倍の膨潤レベルに自然収縮することがわかった
。使用中乾燥キャリヤーを膨−するかあるいは湿潤キャ
リヤーがさらに膨潤するため、活性物質の放出速度が丁
度低下し始めるとき、それによりその速度をしり押しす
る。

さらにハイドロゲルの加水分解は直線状放出速度の持続
性または加水分解が急速に行なわれるときは放出速度に
おける初期最大値に貢献するであろう活性物質の放出の
増加をもたらす。

本発明組成物の医薬への利用のある分野、例えばホルモ
ン、種々の条件での処理および予防用薬剤、例えば病原
性微生物に対する活性を有する物質は特に該活性物質の
膣または直腸投与に特に適しており、ペッサリーはこの
様な用途に特に望ましい。しかしながら組成物は体の他
の部分の局所投与、例えば口腔、眼の病気、例えば緑内
障に使用してもよい。この組成物はまた経口投与または
治療、あるいは皮膚によって吸収される薬剤を放出する
ための局部パッチおよび注入（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏ
ｎ）によって使用するために利点がある。

湿潤ポリマー・キャリヤーからの放出モードはある種の
特別の用途に用いてもよいことを意味している。例えば
薬剤を毎日少量体内に放出する必要のある病気の治療等
である。人の体温は一日を通して変化しており、一般に
サイクルを形成している。ポリマーの膨潤の程度は温度
に依存しているのでその中に吸収された適当な薬剤の溶
液を有に する膨潤ポリマーのキャリヤーを聞えつけてもよい。ポ
リマーは体温の変動に応答して収縮したり、膨潤したり
する。収縮期間中、即ち洗浄温度期間中、吸収した薬剤
の増加部分はポリマーのキャリヤーから血液流中に放出
され、薬剤の毎日のサイクル投与を提供する。

本発明の放出調節組成物中に導入される活性物質の濃度
は非常に高くから低い範囲をとり得る。

従って、もし例えば１０００ｐｐｈ以上にポリマーを膨
潤スるｍ−クレゾールのごとき液状の生物学的に活性な
物質をポリマーを膨潤するために使用するときは活性物
質は放出組成物の９０重量幅以上含むことができる。１
０００ｐｐｈに膨潤し、２５％の薬剤を含む液体は乾燥
ポリマー中に７０％以上の薬剤を残し得る。３０〜７０
％の薬剤を含ますことはごく普通になし得ることであり
、さらに低い装填、例えば１．０〜０．５％も容易に達
成し得る。

高度のポリマー膨潤（これは可能である）と自然な体温
サイクルで生ずる温度の微かな相異は少量の薬剤か長時
間にわたって毎日体内に放出されることを可能にし、従
ってこのことは例えば水溶性の、低い長期作用型避妊薬
等の領域で興味深い。

湿潤ポリマーの別の応用は医薬分野外にもある。

一つの農業用用途は貯蔵牧草の醗酵の抑制にある。

この醗酵は高温で促進されるので、上昇温度で活性化さ
れる抑制剤が望まれる。もし活性物質として醗酵抑制剤
を含む膨潤ポリエチレンオキシドを周囲温度が低い時に
貯蔵牧草中に注入すると、温度の上昇はポリマーを収縮
させて抑制剤を放出し貯蔵牧草の醗酵を防止また抑制す
る。

ポリマーの膨潤の温度依存性はまた微量成分や必須成育
成分が年または日をもとにして土壌中に放出されるのを
可能にし、夏の温度の上昇につれて、膨潤ポリエチレン
オキシドに、吸収された微酸成分や生育成分溶液を放出
させる。従って本発明組成物での土壌の処理は非離液機
構で生ずる放出の程度にもよるが数年にわたって有効で
ある。

本発明組成物の他の用途は昼の温度の上昇の結果として
抗スライム剤（または殺藻剤）の適用によるスイミング
・プールの藻のごときスライムの形成の防止、および貯
蔵重合性モノマー中の温度の上昇に応答する重合抑制剤
の放出による重合の抑制等がある。これらの場合、膨潤
ポリエチレンオキサイド中に吸収された活性物質はそれ
ぞれ抗スライム剤（または殺藻剤）および重合抑制剤で
ある。本発明の放出調節組成物は乾燥状態で結晶マトリ
ックス中への導入により位置的に不安定な化合物の貯蔵
安定性におよぼす効果に関しても重要である。

活性物質の形成において本発明に使用される重合キャリ
ヤーの一般的な利点を、本目的のために当該技術分野に
おいて記載されている他のポリマー類と比較して以下に
要約する。このポリマーは非直線状で、架橋した、本質
的に水および有機溶剤に不溶性である高当量系（ｈｉｇ
ｈ　ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｗｅｉｇｈｔ　ｓｙｓｔｅｍ
ｓ）であり、水および非水系溶剤の両方で高度の膨潤性
を示し、乾燥および湿潤型両方で強靭な物質を形成する
（但し後者の場合、より小さい範囲になる）。重合キャ
リヤーはまた乾燥ゲル中に存在する結晶化度または湿潤
ポリマーで得られる離液効果のいずれかで抑制される好
ましい放出プロファイルを示す。

従って本発明はさらに活性物質およびそのための重合キ
ャリヤーを含む放出調節組成物を含み、該キャリヤーは
ポリエチレンオキシドを含み、乾燥形態で適度の結晶化
度を有し湿潤状態て離液を示すことが理解されるであろ
う。上で使用される用語ｉ代は１００℃よりも０℃にお
ける方が水性媒体中で実質的に大きい膨潤を行なう性質
を意味している。結晶化度は乾燥型の正確な切断を行な
う助けとなる。

以下、実施例により本発明を説明する。

実施例１〜３７ ヘキサンー１．２．６　−）リオール（ＨＴ）（アルド
リッチ社（Ａｌｄｒｉｃｂ　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏ、）市販
品を室温で２４時間真空乾燥したもの１２．４４３ｇを
、触媒としての無水塩化第二鉄（アルドリッチ社の市販
品をコールドフィンガーコンデンサー内で昇華させるこ
とによってさらに精製したもの）０．５３４９ｇとビー
カー内で混合した。混合物を９０℃で１５分間放置し、
数平均分子量３，１００のポリエチレンオキシド（ＰＥ
Ｏ）（ハイゼ社（Ｈｙｔｈｅ　ＣｈｅｍｉｃａｌｓＬｔ
ｄ、　）の市販品を乾燥窒素パージ下、真空で４〜５時
間乾燥したもの〕４０ｇを加え、攪拌混合し、混合物を
９０℃で１５分間放置した。蒸留したアクロレインテト
ラマー（ＣＩ）　［カナディアン・インダストリーズ社
（Ｃａｎａｄｉａｎ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ　Ｌｔ　ｄ
、）　　の提供品］を添加して５分間攪拌した。アクロ
レインテトラマーは窒素気流中での減圧下で３回蒸留　
、した。最後の蒸留においては、最初の留分（１０％）
と最後の留分（２０％）を除き、中間の留分（沸点７８
〜８０℃）を不活性雰囲気下に捕集し、使用するまでガ
ラスアンプルに封じ込んだ。混合物は予熱したポリプロ
ピレン製モールド内に注ぎ込み、排気ファンを備えた通
気室内において９０℃で４，５一時間保持することによ
って硬化させた。

塩化第二鉄触媒の使用量は反応成分の全重量の０．１％
とした。ヘキサントリオールの使用量はポリエチレンオ
キシドの１．３９４モル当量とした。使用したアクロレ
インテトラマーは２４％過剰とした。

モールドをオーブンから取り出し、室温まで冷却した。

ヒドロゲルをモールドから取り出し、スライスを切り取
り、結晶化度と水中での重量増加を測定した。（より弾
性のヒドロゲルはモールドから取り出す前に一２５℃で
約２時間冷却した。）結晶化度は融解熱の測定から決定
した（ポリマーの融解熱は結晶化度に比例する）。ヒド
ロゲルの融解熱は微結晶を融解するのに必要な熱を測定
することによって決定し、結晶化度（％）は、完全な結
晶性試料から得られた値に対するこの値の比から計算し
た。〔完全な結晶性試料は入手できなかったので、純粋
なＰＥＯの融解熱を用いた。この値はブラウンらによっ
て２２０．１２Ｊｇ　’と決定されティる（　Ｂｒａｕ
ｎ　ｅｔ　ａｌ、Ｋｏｌｌｏｉｄ　Ｚｅｉｔ、第２１５
巻、第１０頁、１９６７年）］。

所定量（約１０〜４０　ｍｇ）のヒドロゲル試料の融解
エンドグラム（ｆｕｒｉｏｎ　ｅｎｄｏｇｒａｍｓ　）
を熱分析器（デュポン社製９１０型および９９０型）を
用いて２回描き、各々の融解エンドグラムの下の面積を
プラニメーターを用いて測定した。ピークの下の測定面
積の平均値から融解熱を計算した。

水中での重量増加は、重量と厚さく約１．３５±０、２
　ｍ　）が既知の試料スライスを蒸留水中に浸漬し、室
温（約２０℃）で約２４時間放置することによって決定
した。スライスを取り出し、水分をテラシュを用いて吸
取り、秤量した。

実施例２〜３７はこれと実質上同じ操作でおこなった。

触媒としてトシル酸（ｔｏｓｙｌ　ｉｃ　ａｃｉｄ　）
（Ｐ−トルエンスルホン酸）（ＰＴＳＡ）［フイソンズ
社（、Ｆｉｓｏｎｓ　）から−水和物として市販されて
いるものを、ゾーン・スタークトラップ（Ｄｅａｎ＆　
５ｔａｒｋ　ｔｒａｐ　）を備えたフラスコ内において
トルエン２５０ｄと共に乾燥窒素ブリード下で４時間還
流して脱水し、濃縮し、真空下で凍結乾燥したもの）を
用いるときは、反応成分の全重量の０．３５％とした。

ＰＴＳＡを用いるときは、ヒドロゲルの脆化を防ぐため
に触媒を溶離させる必要があった。

表−１において、「Ｂ、１．Ｆ、Ｊは２０時間以内にフ
ラグメントに破壊したことを意味する。

ＰＴＳＡを用いてヒドロゲルを調製すると結晶化度が高
くなり、約２〜３日間放置すると脆化した（ヒドロゲル
を約−２５℃に凍結すると幾分長い時間がｍ＊ＩＪされ
た）。脆化した試料は容易に水和せず、崩壊する傾向が
みられた。この不利な点は、調製直後のポリマーを水中
４こ一浸漬し、乾燥することによって完全に克服された
（この作用は触媒を浸出させるものと考えられる）。）
　ｅ　Ｃｌ　３を用いて調製したヒドロゲルはこのよう
な挙動を示さなかった。

ＨＴとＣ□の両方の比が増加するにつれて結晶化は増加
し、水の吸水は減少した。過剰の５の使用は結晶化度を
約５６％〜約７％にわたって変化させ、また水の吸収を
約９５６％〜約１０３鴨にわたって変化させる特に有用
な技術であった。Ｃ１それ自体がポリマーの架橋密度を
変化させることが結果から明らかである。

実施例３８ 本実施例においては、各々７種類のヒドロゲルから成る
２系列の試料を実質上実施例１に記載したようにして調
製した。これらの試料の組成は次の通りである。

（２，９，７８９％過剰） （３，１７２７％過剰） （４，２４，０３幅過剰） （５，５７，８％過剰） （６，１２，５％過剰） （７，２００％過剰） （２，１０％過剰） （３，２０％過剰） （４，３０％過剰） （５，５０％過剰） （６，１００％過剰） （７，２００％過剰） ヒドロゲルの上記２系列の蒸留水（２１℃）中での膨潤
特性は、重量と寸法が既知のヒドロゲルの小さなスラブ
（表−２参照）を蒸留水中に浸漬させることによって調
べた。スラブは浸漬してから１分後、２分後、３分後、
４分後、８分後、１０分後、２０分後、３０分後、およ
び６０分後に取り出し、水分を吸取り、秤量して再浸漬
した。この操作を平衡に達するまで続行した。

この実験は表−３に示すように選択したヒドロゲルを用
いて蒸留水（３７℃）中で繰り返した。

この実験は表−４に示すように膨潤剤としてエタノール
とクロロホルムとの５０：５０（Ｗ／Ｗ）混合物（２１
℃）を用い、選択したヒドロゲルについて繰り返した。

実施例３９ 本実施例では、実質上実施例１に記載されたようにして
６種類の２．５ヒドロゲルスラブを調製した。ペンシカ
イン〔ビー・ディー・エイチ・ケミカルズ社（Ｂ、Ｄ、
ＨｏＣｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｌｔｄ、　）　ノ市販品エチ
ルー４−アミノベンゾエート〕をエタノールとクロロホ
ルム混合物（７５：２５Ｖ／Ｖ）５００−中に室温（２
１℃）で添加した。スラブを薬剤溶液（室温）中に一夜
（１７時間）膨潤させた（表−５参照）。

膨潤スラブを取り出じ、水分を吸取り、秤量した。これ
らの試料は真空オーブン中で３日間乾燥させ、未膨潤の
ポリマーマトリックス中に含まれた薬剤を効果的に除去
した。薬剤を含んだ３種類のスラブ（１，２および３）
を蒸留水（３７℃）中で再膨潤させた。スラブは浸漬し
てから１分後、２分後、４分後、８分後、１０分後、２
０分後、３０分後、６０分後に取り出し、水分を吸取り
、秤量し、再浸漬した。この操作を平衡に達するまで続
行した。

他の３種類の薬剤含有スラブ（４，５および６）をガー
ゼ容器に入れ、ソーレンセン（５ｏｒｅｎｓｅｎ　）緩
衝溶液（ｐＨ７，５，３７℃）１０００−中に浸漬し、
一定の速度で回転させた。薬剤は装置から拡散するので
回転によってバルク緩衝溶液中へ急速に分散した。緩衝
溶液のアリコートを浸漬してから３分後、６分後、１０
分後、２０分後、３０分後、６０分後に取り出し、ＵＶ
分光光度計（ＰＥＲＫＩ−ＮＥＬＭＥＲ５５１）を用い
て２８５ｎｍでのＵＶ吸光度を測定した。吸光度は、種
々の既知濃度のペンシカインを含有した緩衝溶液の吸光
度を測定することによって検量した。

この実験を６種類の２．６ヒドロゲルスラブを用いて繰
り返した（表−６参照）。未膨潤のヒドロゲルマトリッ
クスに含まれたペンシカインを乾燥除去した後、６種類
のスラブをエタノール／クロロホルムベンシカイン溶液
中で一夜（１６時間）再膨潤させた。充分に膨潤したス
ラブ（１，２および３）を前述のようにガーゼ容器に入
れ、緩衝溶液に浸漬し、回転させた。アリコートを取り
出し、前述のようにしてＵＶ吸光度を測定した。

この実験は、ペンシカイン溶液の表示以外は実質上６種
類の２．６ヒドロゲルスラブの場合と同様にして６種類
の゛２，７ヒドロゲルスラブを用いて繰り返した（表−
７参照）。

この実験はさらに、ペンシカイン２３．６４ｇを用いて
６種類の２．６ヒドロゲルスラブについて繰り返した（
表−８参照）。充分膨潤した３種類のスラブ（２，３お
よび４）を前述のようにしてガーゼ容器に入れ、緩衝溶
液中に浸漬し、回転した。

アリコートを取り出し、前述のようにしてＵＶ吸光度を
測定した。他の３種類のスラブ（１，５および６）は真
空オーブン中で２日間乾燥させ、前述のようにしてガー
ゼ容器内で再膨潤させ、緩衝溶液中に浸漬させ、回転さ
せた。アリコートを取り出し、前述のようにしてＵｖ吸
光度を測定した。

放出の１，０００分後にベール−ランベルの法則（Ｂｅ
ｅ　ｒ　−Ｌａｍｂｅｒｔ　ｌａｗ　）　ニ従わなく−
なったノテ分析を中止した。

実施例３８と３９の結果を添付図に示す。

第１図および第２図は（時間）ｙ２の関数としたポリマ
ー系列１の膨潤百分率を示す。

第３図はＣ□過剰の関数としたポリマー系列１の膨潤百
分率を示す。

Ｃ以下、余白） □４３およ。、□５□よ３．４．□号。０、いポリマー
系列２の膨潤百分率を示す。

第。図（よ（時間当。関数よした表−３，）ボ。

マーの膨潤百分率を示す。

第７図は表−６の充分に膨潤したポリマーの時間の関数
とした生体外でのペンシカイン放出速度を示す。

第８図は表−６の乾燥ポリマーの時間の関数とした生体
外でのペンシカイン放出速度を示す。

第９図は表−７の充分に膨潤したポリマーの時間の関数
とした生体外でのペンシカイン放出速度を示す。

表−１ 表　　−２ 表−３ 表＝４ 表−５ 表−６ 表−７ 表−８

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は（時間）１／２の関数としたポリ
マー系列１の膨潤百分率を示す。 第３図はＣ１過剰の関数としたポリマー系列１の膨潤百
分率を示す。 第４図および第５図は（時間）１／２の関数としたポリ
マー系列２の膨潤百分率を示す。 第６図は（時間）１／２の関数とした表−３のポリマー
の膨潤百分率を示す。 第７図は表−６の充分に膨潤したポリマーの時間の関数
とした生体外でのベンゾカイン放出速度を示す。 第８図は表−６の乾燥ポリマーの時間の関数とした生体
外でのペンシカイン放出速度を示す。 第９図は表−７の充分に膨潤したポリマーの時間の関数
とした生体外でのベンゾカイン放出速度を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（１）少なくとも一種の重合可能な環式（チオ）エ
   ーテルおよび（ｉｉ）少なくとも一種の親水性ホモまた
   はコポリマーから誘導し得る重合部分を含むハイドロゲ
   ル。 ２、水性媒体中で加水分解し得る第１項記載のハイドロ
   ゲル。 ３、（ｉ）が加水分解な官能基を含む第１項または第２
   項記載のハイドロゲル。 ４、（ｉｉ）が加水分解可能な官能基を含む前項いずれ
   かに記載のハイドロゲル。 ５、ハイドロゲルが加水分解可能なカルボキシルエステ
   ル、カーボネートエステル、アミド、ウレタンまたはグ
   リコシド官能基を有する前項いずれかに記載のハイドロ
   ゲル。 ６、重合可能な環式（チオ）エーテル（ｉ）が式：［式
   中、Ｒ１、Ｒ２，およびＲ４は同一または異なってもよ
   く、それぞれ水素原子または置換もしくは未置換のヒド
   ロカルビルもしくはヒドロカルビロキシ基を表わし； Ｒ３は置換または未置換のメチレン、エチレン。 または１．８−プロピレン基ヲ表わす；Ｒ５は１価の重
   合可能な基； Ｑは酸素または硫黄原子；および Ｘは式： ｃ式中、Ｙは酸素原子または−ＮＲ６−基であり。 Ｒ６はＲ１と同意義； ３は０またはｌ； ｂは０またけ１； Ｃは１または２； ｄは０または１； 但し、ｂまたはｄの少なくとも１つは１である）をそれ
   ぞれ示す］で表わされる前項いずれかに記載のハイドロ
   ゲル。 ７、ｘが−ｃｏｏ−または−ＣＨ２０ＣＯ−を表わす第
   ６項記載のハイドロゲル。 ８、重合可能な環式エーテルが式： を有する第７項記載のハイドロゲル。 ９、重合可能な環式エーテルが式： 〔式中、Ｒ′１、Ｒ′ＩおよびＲ′４　　は向−または
   異なってもよく、それぞれＲ１，Ｒ２およびＲ４と同意
   義］を有する第８項記載のハイドロゲル。 １０、重合可能な環式エーテルがアクロレイン・テトラ
   マーである第９項記載のハイドロゲル。 １１、重合可能な環式（チオ）エーテル（１）が式＝〔
   式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＱは前記と
   同意親御およびＸは式： （式中、Ｙは酸素原子または−ＮＲ６−基を表わしＲ６
   はＲ１と同意親電 ３はＯまたは１； ｂは０またはｌ； Ｃは０または１； 但しｂ＋ｃはｌを表わす）を示す〕を有する前項いずれ
   かに記載のハイドロゲル。 １２、重合可能な環式（チオ）エーテル（１）カ式ｌｔ
   中、　Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４オ！ヒＱｉ！：前記ト同
   意−義”　Ｒ′１’　”２”　Ｒ′３、Ｒ１，Ｒ′２．
   Ｒ′３および机は同一または異なってもよく、それぞれ
   Ｒ，、Ｒ２およびＲ３と同意義；Ｒ７はｎ−ヒドロキシ
   化合物のｎ　−価のハイドロカーボンまたはポリ（オキ
   シノ１イドロカーボン）残基Ｓ　Ｒ８はｎ−価の加水分
   解されない架橋（ｂｒｉｄｇｉｎｇ　）残基を表わす〕
   を有する前項いずれかに記載のノ・イドロゲル。 １３、Ｒ１，Ｒ２またはＲ４の少なくとも１個は水素原
   子である第６項から第９項、第１１項または第１２項い
   ずれかに記載の／Ｎイドロゲル。 １４、Ｒはモノ−またはポリ−置換もしくは非置換のエ
   チレン基を表わす第６項から第９項、第１１項から第１
   ３項いずれかに記載のノ）イドロゲル。 １５、重合可能な環式化合物がエーテルである前項いず
   れかのノ・イドロゲル。 １６、親水性ホモまたはコポリマー（１１）が少なぐと
   も１個の下記のモノマ一群： （ａ）（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリルアミドま
   たは未置換のまたはヒドロキシ置換エチルまタハプロピ
   ル（メタ）アクリレート、または（メタ）アクリル酸の
   ポリ（オキシエチレン）エステル； （ｂ）３〜６個の環原子を有する置換または未置換の環
   式モノまたはポリエーテルまたは３個の環原子を有する
   環式イミン；または （Ｃｈｉ換または未置換のビニルアルコール、アルデヒ
   ド、エーテル、ア七タール、ケトン、エステルまたは置
   換もしくは未置換のＮ−ビニル異項環式化合物 から誘導される残基を含む前項いずれかに記載のハイド
   ロゲル。 １７、親水性ホモまたはコポリマー（１１）が重合酸化
   アルキレン残基を含む前項いずれかに記載のノ・イドロ
   ゲル。 １８、酸化アルキレンが酸化エチレンを含む第１７項記
   載のハイドロゲル。 １９、親水性ホモまたはコポリマーがホモまたはコポリ
   （アルキレンオキシド）である第１６項。 第１７項または第１８項記載のノ）イドロゲル。 ２０、親水性ホモまたはコポリマーがホモまたはコポリ
   （エチレンオキシド）である第１０項または第１３項記
   載のノ・イドロゲル。 ２１、ホモまたはコポリ（アルキレンオキシド）上のポ
   リエチレンオキシド残基を有する第１８項または第２０
   項記載のハイドロゲル。 ２２、該残基が官能基に対する数平均分子量の比１５０
   ０以上を有する第２１項記載のノ・イドロゲル。 ２３、残基が官能基に対する数平均分子量の比を ２０．００以上戸する第２２項記載の・・イドロゲル。 ２４、乾燥状態で結晶性であり、湿潤状態で離液中≠央
   を示す前項いずれかに記載のノ・イドロゲル。 ２５、ポリエチレンオキシドが（ａ）酸化エチレンと（
   ｂ）脂肪族または芳香族ヒドロキシル、カルボキシル、
   アミノまたはメルカプト化合物である第１９項から第２
   ４項いずれかに記載のハイドロゲル。 ２６、　（ｂｌがジまたはトリヒドロキシル置換脂肪族
   化合物を含む第２５項記載のハイドロゲル。 ２７、（１）と（１１）を化学的に架橋させてハイドロ
   ゲルを形成させる前項いずれかに記載のハイドロゲル。 ２８、化学的な架橋を２以上の活性水素原子を有する化
   合物をハイドロゲル中に導入することにより行なった第
   ２７項記載のノ・イドロゲル。 ２９、該化合物が２以上の水酸基を有する第２７項記載
   のハイドロゲル。 ３０、化学的架橋を、２以上の環式（チオ）エーテル基
   を含む化合物をハイドロゲル中に導入することによって
   行なう第２７項記載のハ”イドロゲル。 ３１、化学的架橋を、化学量論的過剰量の（１）をハイ
   ドロゲル中に導入することによって行なう第２７項記載
   のハイドロゲル。 ３２、−１２０°Ｃから＋１５°Ｃのガラス転移温度を
   有する前記いずれかに記載の゛ハイドロゲル。 ８８、＋１０°Ｃから＋６０°Ｃの微結晶融点を有する
   前記いずれかに記載のハイドロゲル。 ３４、予防または治療に使用する前項いずれかのハイド
   ロゲル。 ３５、傷の包帯として用いる第３４項のハイドロゲル。 ３６゜粒状である前項いずれかのハイドロゲル。 ３７、活性物質と前記いずれかのハイドロゲルを含むキ
   ャリヤーを含有する放出調節組成物。 ８８、活性物質が医薬を含む第３７項記載の組成物。 ３９、医薬が催眠薬、鎮静剤、トランキライザー。 下熱剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳鎮漱剤。 悪性腫瘍治療剤１局所または皮膚病薬、利尿剤。 抗繰うつ症剤、抗菌剤、ステロイドまたは鎮痛剤を含む
   中≠串墳傘４第３７項または第３８項記載の組成物。 ４０、シリンダー、フィルムまたはスラブの形状をした
   第３７項から第３９項の組成物。 ４１４シリンダーが中空であるかまたはフィルムもしく
   はスラブが１ないしそれ以上の窪みまたは孔を有し、放
   出性質を変えている第３７項から第４０項記載の組成物
   。 ４２、活性物質が殺菌剤、殺藻剤、除草剤、殺線虫剤ま
   たは殺虫剤を包含する第３７項から第４１項いずれかの
   組成物。 ４８、活性物質が重合抑制剤を含む第８７項記載の組成
   物。 ４４、第３１項から第８６項いずれかに定義のハイドロ
   ゲルを所望の形状に製造し、該ハイドロゲルを活性物質
   の溶液に接触し、その中で、これを膨潤し、該溶液から
   膨潤ハイドロゲルを取シ除き。 随意にこれを乾燥し、これによって活性物質含有放出調
   節組成物を提供することを特徴とする第３７項から第４
   ３項のいずれかに記載の放出調節組成物の製造法。 ４５、ハイドロゲルの許容膨潤度が初期乾燥容積１００
   容量部当シ２００〜７００容量部である第４４項記載の
   方法。 ４６、膨潤を一２０°Ｃから＋２０℃で行なう第４４項
   または第４５項の方法。 ４７、活性物質を第３７項から第４２項いずれかの放出
   調節組成物に活性物質を導入し、この組成物を治療すべ
   き患者の部分に適用することを特徴とする７°ロスタグ
   ランジン以外の生物学的に活性な物質を人または動物の
   患者に調節しながら投与する方法。