JP3296579B2 - 成分放出が制御された合成物 - Google Patents
成分放出が制御された合成物Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、制御された方法で活性
成分を水媒体中に放出させ得るようにした合成物に関す
るものである。
成分を水媒体中に放出させ得るようにした合成物に関す
るものである。
【０００２】
【従来の技術】成分の放出が制御された合成物を調合す
るときにキャリア、特に、高分子キャリアを使用するた
めの相当な数の提案が当該技術分野で為されている。そ
の最も簡単な形態にて、これら合成物は、それを水溶性
媒体に露出させた後の経過時間をｔとした場合、ｔ1/2
に比例する速度にてその活性成分を放出させる。
るときにキャリア、特に、高分子キャリアを使用するた
めの相当な数の提案が当該技術分野で為されている。そ
の最も簡単な形態にて、これら合成物は、それを水溶性
媒体に露出させた後の経過時間をｔとした場合、ｔ1/2
に比例する速度にてその活性成分を放出させる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】かかる放出速度は、基
本的に、活性成分が時間に伴って放出される前に移動し
なければならない拡散経路の長さが増すことに起因する
ものである。かかる合成物は、成分の放出速度が遅くな
り、満足すべき程度に迅速でないため、理想的なもので
はない。かかる問題点を緩和するために提案された１つ
の方法は、合成物の幾何学的形状を制御することであ
る。かかる合成物の１つは、米国特許第3,924,622号に
記載されている。この形態は、拡散経路の長さが増大す
るのに伴い、水溶性媒体に露出される活性成分を含むキ
ャリアの面積が増大するようにしたものである。
本的に、活性成分が時間に伴って放出される前に移動し
なければならない拡散経路の長さが増すことに起因する
ものである。かかる合成物は、成分の放出速度が遅くな
り、満足すべき程度に迅速でないため、理想的なもので
はない。かかる問題点を緩和するために提案された１つ
の方法は、合成物の幾何学的形状を制御することであ
る。かかる合成物の１つは、米国特許第3,924,622号に
記載されている。この形態は、拡散経路の長さが増大す
るのに伴い、水溶性媒体に露出される活性成分を含むキ
ャリアの面積が増大するようにしたものである。
【０００４】上記の問題点を緩和するための別の方法
は、水に露出させたとき、その幾何学的形状を変化させ
るキャリア材料を利用するものがある。提案された最も
一般的な型式のキャリアは、水膨潤型材料である。かか
る材料は、その材料の膨潤に伴って活性物質の最初の放
出が有効に遅くなり、活性成分に対してより実質的に一
定の拡散経路の長さを提供する点で有利である。使用す
べく提案された材料の特別な一例は、水膨潤型架橋ポリ
（エチレンオキシド）ハイドロゲルであり、これは英国
特許出願第2,047,093号及び同第2,047,094号に記載され
ている。これら開示は、ハイドロゲルを例えば、中空又
は空の円筒体、球状体、タブレット又はスラブのような
各種の形態に利用可能であることを示唆している。中空
の合成品、特に、中空の円筒状の合成品は、拡散経路の
長さが円筒体の壁の肉厚以上でない限り、当然望まし
い。しかし、かかる物は、製造が困難であり、円筒体の
両端を閉じて内壁からの放出を阻止することが望まし
く、その結果、かかる物の製造が更に複雑になるという
欠点がある。改良された放出プロファイルを有し、製造
が比較的簡単である成分の放出が制御された合成物を提
供することが要望されていることは明らかである。
は、水に露出させたとき、その幾何学的形状を変化させ
るキャリア材料を利用するものがある。提案された最も
一般的な型式のキャリアは、水膨潤型材料である。かか
る材料は、その材料の膨潤に伴って活性物質の最初の放
出が有効に遅くなり、活性成分に対してより実質的に一
定の拡散経路の長さを提供する点で有利である。使用す
べく提案された材料の特別な一例は、水膨潤型架橋ポリ
（エチレンオキシド）ハイドロゲルであり、これは英国
特許出願第2,047,093号及び同第2,047,094号に記載され
ている。これら開示は、ハイドロゲルを例えば、中空又
は空の円筒体、球状体、タブレット又はスラブのような
各種の形態に利用可能であることを示唆している。中空
の合成品、特に、中空の円筒状の合成品は、拡散経路の
長さが円筒体の壁の肉厚以上でない限り、当然望まし
い。しかし、かかる物は、製造が困難であり、円筒体の
両端を閉じて内壁からの放出を阻止することが望まし
く、その結果、かかる物の製造が更に複雑になるという
欠点がある。改良された放出プロファイルを有し、製造
が比較的簡単である成分の放出が制御された合成物を提
供することが要望されていることは明らかである。
【０００５】成分の放出特性が改良された合成物は、キ
ャリアを表面の上に一連の鋸歯状のギザギザを有する形
態に形成することにより製造可能であることがわかっ
た。本発明は、活性成分と、その活性成分のための水膨
潤性キャリアとを備え、その活性成分の制御された放出
がキャリアの膨潤の結果として達成される放出が制御さ
れた合成物であって、鋸歯状の表面を備え、その表面の
鋸歯状形状が合成物の長さ方向に沿って並んで伸びる一
連の溝とリッジの形態を有し、リッジの半径方向寸法
が、合成物の軸線から測ったとき、その軸線から測った
ときの溝の寸法の少なくとも２倍であるように構成され
ている。
ャリアを表面の上に一連の鋸歯状のギザギザを有する形
態に形成することにより製造可能であることがわかっ
た。本発明は、活性成分と、その活性成分のための水膨
潤性キャリアとを備え、その活性成分の制御された放出
がキャリアの膨潤の結果として達成される放出が制御さ
れた合成物であって、鋸歯状の表面を備え、その表面の
鋸歯状形状が合成物の長さ方向に沿って並んで伸びる一
連の溝とリッジの形態を有し、リッジの半径方向寸法
が、合成物の軸線から測ったとき、その軸線から測った
ときの溝の寸法の少なくとも２倍であるように構成され
ている。
【０００６】かかる鋸歯状物の性質は、特に、合成物の
基本的形状に従って変えることができる。従って、例え
ば、合成物が球状である場合、表面はゴルフボールの形
状に類似したディンプルを形成することができる。該鋸
歯状物は、規則的に又は不規則的に配置することができ
る。例えば、リッジ又は溝歯平行に位置し、或いは相互
にある角度を成すように配置することができる。これら
を連続的にするか否かは任意である。好適な実施例にお
いて、合成物の全面は鋸歯状に形成され、その鋸歯状形
状の深さは、合成物の最大寸法（合成物の中心からリッ
ジの最外側までの距離）と少なくとも一方向に測定した
最小寸法（中心から溝までの寸法）との比が、少なくと
も２体１であるようにする。該鋸歯状形状は、同一量の
キャリアを含むが平滑な面及び同一の基本的形状を有す
る合成物と比べた場合、合成物の外面積を少なくとも１
５％、又は更に、少なくとも２５％増加するように配置
されかつそのような形状にされることが望ましい。
基本的形状に従って変えることができる。従って、例え
ば、合成物が球状である場合、表面はゴルフボールの形
状に類似したディンプルを形成することができる。該鋸
歯状物は、規則的に又は不規則的に配置することができ
る。例えば、リッジ又は溝歯平行に位置し、或いは相互
にある角度を成すように配置することができる。これら
を連続的にするか否かは任意である。好適な実施例にお
いて、合成物の全面は鋸歯状に形成され、その鋸歯状形
状の深さは、合成物の最大寸法（合成物の中心からリッ
ジの最外側までの距離）と少なくとも一方向に測定した
最小寸法（中心から溝までの寸法）との比が、少なくと
も２体１であるようにする。該鋸歯状形状は、同一量の
キャリアを含むが平滑な面及び同一の基本的形状を有す
る合成物と比べた場合、合成物の外面積を少なくとも１
５％、又は更に、少なくとも２５％増加するように配置
されかつそのような形状にされることが望ましい。
【０００７】鋸歯状物の隆起部分は、合成物の総重量の
重量比で少なくとも３０％、望ましくは少なくとも５０
％を占めるようにする。このように、好適な合成物は、
大きい表面積を有する成分放出が制御された合成物を提
供し、その鋸歯状物が少なくとも隆起部分に含めた活性
成分に対する拡散経路の長さが略一定であるようにする
ようにする。
重量比で少なくとも３０％、望ましくは少なくとも５０
％を占めるようにする。このように、好適な合成物は、
大きい表面積を有する成分放出が制御された合成物を提
供し、その鋸歯状物が少なくとも隆起部分に含めた活性
成分に対する拡散経路の長さが略一定であるようにする
ようにする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明の合成物は、薬学
的に活性である合成物を人間の患者又は動物に投与する
のに便宜でかつ有用なものである。これらは、口経投
与、皮下への埋込み又は頬部分、頚部分、子宮内、鼻、
皮膚への挿入物、又は人工的な腺として使用することが
出来る。これらは、坐薬又はペッサリーとして特に適用
可能である。該合成物は、これら適用例に対して従来通
りの寸法及び形状にて製造することが出来る。好適な実
施例において、かかる合成物は、その他の軸線より長い
長手方向軸線を有しかつ比較的小さい断面積を有するス
ラブ又は円筒体の形態をした合成品とすることが便宜で
ある。本発明は、以下にかかる合成品について説明する
が、その他の形状も採用可能であることが理解されよ
う。
的に活性である合成物を人間の患者又は動物に投与する
のに便宜でかつ有用なものである。これらは、口経投
与、皮下への埋込み又は頬部分、頚部分、子宮内、鼻、
皮膚への挿入物、又は人工的な腺として使用することが
出来る。これらは、坐薬又はペッサリーとして特に適用
可能である。該合成物は、これら適用例に対して従来通
りの寸法及び形状にて製造することが出来る。好適な実
施例において、かかる合成物は、その他の軸線より長い
長手方向軸線を有しかつ比較的小さい断面積を有するス
ラブ又は円筒体の形態をした合成品とすることが便宜で
ある。本発明は、以下にかかる合成品について説明する
が、その他の形状も採用可能であることが理解されよ
う。
【０００９】
【実施例】３つの合成品の断面積は略等しい、即ち、長
さの等しい各円筒状の合成品は、等しい量の材料を備え
ている。図３の中空の円筒状の合成品は、典型的に内径
７ｍｍ及び外径１０ｍｍである。図１の合成品は、最大
径Ａ８．７ｍｍ及び最小径Ｂ３ｍｍである。鋸歯状物の
径Ｃは１３ｍｍである。半径Ｄは４．３５ｍｍである。
図２の合成品は、これに対応する寸法４ｍｍ（Ｂ）、３
ｍｍ（Ｃ）及び４．１５ｍｍ（Ｄ）を有している。
さの等しい各円筒状の合成品は、等しい量の材料を備え
ている。図３の中空の円筒状の合成品は、典型的に内径
７ｍｍ及び外径１０ｍｍである。図１の合成品は、最大
径Ａ８．７ｍｍ及び最小径Ｂ３ｍｍである。鋸歯状物の
径Ｃは１３ｍｍである。半径Ｄは４．３５ｍｍである。
図２の合成品は、これに対応する寸法４ｍｍ（Ｂ）、３
ｍｍ（Ｃ）及び４．１５ｍｍ（Ｄ）を有している。
【００１０】鋸歯状物の数は変えることが出来るが、３
乃至６とすることが望ましい。又、鋸歯状物の形状も別
のものに変えることが出来る。これらは、三角形、円形
又は四角形であってもよい。かかる鋸歯状物は等寸法と
し、合成物の軸線に沿って等間隔に離間させることが望
ましい。直立部分は、その両端の寸法をそのネック部分
より幅を広くし、その場合、鋸歯状物間のスペースはそ
れに対応する狭隘なネック及び広い基部を有するように
する。この後者の構造は、本発明の別の実施例にとって
特に望ましく、この場合、鋸歯状物間のスペースには、
治療効果のある更に別の合成物を充填することが特に望
ましい。該スペースには、選択随意にキャリア又は放出
が制御された別の合成物と混合させたその他の活性物質
を充填し、１つの物質又は活性物質の組み合わせによ
り、新規な放出プロファイルが得られるようにする。
乃至６とすることが望ましい。又、鋸歯状物の形状も別
のものに変えることが出来る。これらは、三角形、円形
又は四角形であってもよい。かかる鋸歯状物は等寸法と
し、合成物の軸線に沿って等間隔に離間させることが望
ましい。直立部分は、その両端の寸法をそのネック部分
より幅を広くし、その場合、鋸歯状物間のスペースはそ
れに対応する狭隘なネック及び広い基部を有するように
する。この後者の構造は、本発明の別の実施例にとって
特に望ましく、この場合、鋸歯状物間のスペースには、
治療効果のある更に別の合成物を充填することが特に望
ましい。該スペースには、選択随意にキャリア又は放出
が制御された別の合成物と混合させたその他の活性物質
を充填し、１つの物質又は活性物質の組み合わせによ
り、新規な放出プロファイルが得られるようにする。
【００１１】図１及び図２に示した合成品は均一な断面
を備えている。しかし、これは、本発明の合成品にとっ
て必須の特徴ではないことが理解されよう。実際上、鋸
歯状物は円筒体の長手方向軸線に沿ってら旋状に形成し
又は相互に交差させ、及び／又はオフセットさせること
が出来る。
を備えている。しかし、これは、本発明の合成品にとっ
て必須の特徴ではないことが理解されよう。実際上、鋸
歯状物は円筒体の長手方向軸線に沿ってら旋状に形成し
又は相互に交差させ、及び／又はオフセットさせること
が出来る。
【００１２】本発明のこの好適な特徴の合成品は、完全
な円筒状の断面を備える必要はなく、楕円形とし又は極
端な場合、矩形の断面とすることも可能である。
な円筒状の断面を備える必要はなく、楕円形とし又は極
端な場合、矩形の断面とすることも可能である。
【００１３】好適な実施例において、該合成品は、連続
的な断面を備えているが、中空の断面を有する合成品も
又有用である。しかし、連続的な断面を有する合成品と
することが特に望ましい。それは、中空断面の合成品と
比べて製造が比較的容易であり、皮革的堅牢でかつ身体
に対する全体的な断面積が小さいからである。
的な断面を備えているが、中空の断面を有する合成品も
又有用である。しかし、連続的な断面を有する合成品と
することが特に望ましい。それは、中空断面の合成品と
比べて製造が比較的容易であり、皮革的堅牢でかつ身体
に対する全体的な断面積が小さいからである。
【００１４】本発明の合成品は、成分の放出を制御する
技術分野で公知あるいは提案された任意の材料にて形成
することが出来る。該材料は、高分子材料とすることが
便宜であり、特に、水膨潤性の高分子材料であることが
望ましい。
技術分野で公知あるいは提案された任意の材料にて形成
することが出来る。該材料は、高分子材料とすることが
便宜であり、特に、水膨潤性の高分子材料であることが
望ましい。
【００１５】キャリア材料は、本発明に有用な鋸歯状物
の形状にて便宜に製造することが出来るものとする必要
がある。かかる製造は、特定のキャリアに対して有用で
ある当該技術分野で公知の各種の技術の１つを利用して
行うことが出来る。合成物は活性成分が放出される期間
中、その物理的完全性を保持し得るものであることを要
する。水膨潤型材料は、その期間中、その形状を幾分変
えるものであってもよいが、鋸歯状物の形状は維持しな
ければならない。
の形状にて便宜に製造することが出来るものとする必要
がある。かかる製造は、特定のキャリアに対して有用で
ある当該技術分野で公知の各種の技術の１つを利用して
行うことが出来る。合成物は活性成分が放出される期間
中、その物理的完全性を保持し得るものであることを要
する。水膨潤型材料は、その期間中、その形状を幾分変
えるものであってもよいが、鋸歯状物の形状は維持しな
ければならない。
【００１６】特に好適な実施例において、該合成物は、
英国特許第2,047,094号に記載された高分子にて形成す
る、即ち、これらはウレタン群を介して架橋され、平均
分子量と官能性との比が１０００以上であるポリエチレ
ンオキサイドを含み、高分子材料は、乾燥形態で結晶状
ハイドロゲルで、湿潤形態にてシネレシスを示す残留物
を含む高分子キャリアである。
英国特許第2,047,094号に記載された高分子にて形成す
る、即ち、これらはウレタン群を介して架橋され、平均
分子量と官能性との比が１０００以上であるポリエチレ
ンオキサイドを含み、高分子材料は、乾燥形態で結晶状
ハイドロゲルで、湿潤形態にてシネレシスを示す残留物
を含む高分子キャリアである。
【００１７】本発明の合成物は、特に薬剤を人間に投与
するための坐薬及びペッサリーの形態にて特に有用であ
る。これらは、４８時間以内の期間で放出させるために
使用することが出来るが、場合によっては、３日及び１
０以内の長期に亙る放出も実現可能でありかつ望ましい
ことである。該合成物の表面の鋸歯状物は、平滑な面を
有するものと比べて、必要なとき人体からより迅速に除
去し得るという更なる利点が得られる。該鋸歯状物は、
使用時、人体の外部に伸長し、合成物を人体外に引き出
すときに使用する合成物の紐の位置決めを容易にする。
するための坐薬及びペッサリーの形態にて特に有用であ
る。これらは、４８時間以内の期間で放出させるために
使用することが出来るが、場合によっては、３日及び１
０以内の長期に亙る放出も実現可能でありかつ望ましい
ことである。該合成物の表面の鋸歯状物は、平滑な面を
有するものと比べて、必要なとき人体からより迅速に除
去し得るという更なる利点が得られる。該鋸歯状物は、
使用時、人体の外部に伸長し、合成物を人体外に引き出
すときに使用する合成物の紐の位置決めを容易にする。
【００１８】本発明の合成物は、所望の形状にて水膨潤
型材料を形成し、成形されたポリマーを活性材料の溶液
中に浸漬させ、該材料が膨潤するのを許容し、その後、
膨潤したポリマーを乾燥させることにより、便宜に製造
することが出来る。再度、英国特許第2,047,093号及び
同2,047,094号のポリマーは、このようにして容易に製
造し得るため、望ましいものである。
型材料を形成し、成形されたポリマーを活性材料の溶液
中に浸漬させ、該材料が膨潤するのを許容し、その後、
膨潤したポリマーを乾燥させることにより、便宜に製造
することが出来る。再度、英国特許第2,047,093号及び
同2,047,094号のポリマーは、このようにして容易に製
造し得るため、望ましいものである。
【００１９】水膨潤型である本発明の合成品は、体内、
特に人体に使用したとき、平滑な面を有する同一の合成
品により提供されるものより遥かに均一である再現可能
な活性材料の放出プロファイルを提供するものであるこ
とが分かった。該鋸歯状面は、体内の環境に配置した場
合、より反復可能な方法で膨潤し得ると考えられる。本
発明は、活性物質、特に生物学的に活性な物質の製造に
広く適用可能である。本発明の合成物に組み込むことが
出来る生物学的に活性な物質の種類は、薬剤、静菌剤、
ウイルス増殖阻止剤、殺虫剤、除草剤、幼虫用殺虫剤、
殺菌剤、アルジサイド、線虫駆除剤、局所性又は皮膚病
用薬剤、海中微生物の成長を阻止する防汚剤、酵素及び
防腐剤が含まれる。特に対象となるのは生物学的に活性
な物質として少なくとも１つの薬剤を含む本発明の合成
物である。
特に人体に使用したとき、平滑な面を有する同一の合成
品により提供されるものより遥かに均一である再現可能
な活性材料の放出プロファイルを提供するものであるこ
とが分かった。該鋸歯状面は、体内の環境に配置した場
合、より反復可能な方法で膨潤し得ると考えられる。本
発明は、活性物質、特に生物学的に活性な物質の製造に
広く適用可能である。本発明の合成物に組み込むことが
出来る生物学的に活性な物質の種類は、薬剤、静菌剤、
ウイルス増殖阻止剤、殺虫剤、除草剤、幼虫用殺虫剤、
殺菌剤、アルジサイド、線虫駆除剤、局所性又は皮膚病
用薬剤、海中微生物の成長を阻止する防汚剤、酵素及び
防腐剤が含まれる。特に対象となるのは生物学的に活性
な物質として少なくとも１つの薬剤を含む本発明の合成
物である。
【００２０】このように、本発明の合成物は、獣医学、
園芸及び農業、更にこれら領域外の内科及び外科の広い
分野での適用が可能である。
園芸及び農業、更にこれら領域外の内科及び外科の広い
分野での適用が可能である。
【００２１】かかる活性物質は水膨潤型である必要はな
いが、ある程度の水溶性を示すことが多い。必要なこと
は、内部に活性物質を含む場合、高分子キャリアを膨潤
させるのに使用される水又は有機溶剤内で本発明の放出
が制御された合成物の所望の濃度（この濃度は、生物学
的に活性な物質の場合、その活性に関係する）に適合す
る程度に溶融可能であることである。
いが、ある程度の水溶性を示すことが多い。必要なこと
は、内部に活性物質を含む場合、高分子キャリアを膨潤
させるのに使用される水又は有機溶剤内で本発明の放出
が制御された合成物の所望の濃度（この濃度は、生物学
的に活性な物質の場合、その活性に関係する）に適合す
る程度に溶融可能であることである。
【００２２】本発明の放出が制御された合成物に利用可
能な特別な種類の薬剤は、中絶薬、睡眠薬、鎮静剤、ト
ランキライザ、解熱剤、炎症抑制剤、抗ヒスタミン薬、
鎮咳薬、抗痙攣薬、筋弛薬、例えば、悪性腫瘍の治療用
の抗癌剤、例えば、ヨウ素酸カリウムのようなカリウム
を含む局部麻酔薬、抗パーキンソン病薬剤、局所性又は
皮膚病用薬剤、利尿剤、例えば、躁鬱病の治療に使用さ
れるリチウムを含む調合剤のような精神病治療用調合
剤、鎮痙剤、抗潰瘍剤、例えば、膣炎治療剤、抗寄生虫
剤及びその他の抗生物質、抗マラリア薬のような殺菌剤
を含む病原体による感染を治療する各種の物質を含む調
合剤、心臓血管剤、例えば、男性ホルモン、女性ホルモ
ン、黄色ホルモン、特に、エストラジオールのようなス
テロイドのようなホルモンを含む調合剤、低血糖剤、避
妊薬、栄養剤、例えば、キモトリプリンのような各種の
活性酵素を含む調合剤、例えば、アスピリンのような鎮
痛剤を含む調合剤、抗線虫剤を含むその他の多くの活性
剤があり、及びその他多くの獣医学の適用が可能であ
る。これら活性物質の混合体は高分子キャリア内に組み
込むことが出来る。
能な特別な種類の薬剤は、中絶薬、睡眠薬、鎮静剤、ト
ランキライザ、解熱剤、炎症抑制剤、抗ヒスタミン薬、
鎮咳薬、抗痙攣薬、筋弛薬、例えば、悪性腫瘍の治療用
の抗癌剤、例えば、ヨウ素酸カリウムのようなカリウム
を含む局部麻酔薬、抗パーキンソン病薬剤、局所性又は
皮膚病用薬剤、利尿剤、例えば、躁鬱病の治療に使用さ
れるリチウムを含む調合剤のような精神病治療用調合
剤、鎮痙剤、抗潰瘍剤、例えば、膣炎治療剤、抗寄生虫
剤及びその他の抗生物質、抗マラリア薬のような殺菌剤
を含む病原体による感染を治療する各種の物質を含む調
合剤、心臓血管剤、例えば、男性ホルモン、女性ホルモ
ン、黄色ホルモン、特に、エストラジオールのようなス
テロイドのようなホルモンを含む調合剤、低血糖剤、避
妊薬、栄養剤、例えば、キモトリプリンのような各種の
活性酵素を含む調合剤、例えば、アスピリンのような鎮
痛剤を含む調合剤、抗線虫剤を含むその他の多くの活性
剤があり、及びその他多くの獣医学の適用が可能であ
る。これら活性物質の混合体は高分子キャリア内に組み
込むことが出来る。
【００２３】活性基層は、ポリマー内に組み込むことが
出来、これは分散した形態にあるが、適当な物理的形状
に形成した後に高分子キャリアに組み込むことが望まし
い。従って、生物学的に活性な基層を組み込む通常の方
法は、適当な物理的形態の高分子にて、組み込むべき１
又は２以上の基層を含む溶液を利用して膨潤させること
である。かかる溶液は、水溶性であることが多いが、例
えば、エチルアルコールといったアルコールのような有
機溶剤を含み、成分に溶融性を持たせ、又かかる混合体
の膨潤特性を向上させることが出来、又、場合によって
は、クロロホルム、安息香酸メチル、ブチロラクトン又
はベンジルアルコールのような完全に不溶性の有機溶剤
を使用することも出来る。活性成分の膨潤及び吸収後、
放出合成物は乾燥させ、溶剤を除去するか、又はこれと
選択的に、膨潤した形態にて使用することも可能であ
る。この膨潤方法、特に、最初の容積に対して許容し得
る膨潤比率は、使用前に乾燥させることが出来るが、生
体内での放出合成物のその後の挙動に対してて極めて顕
著な影響を及ぼすものである。故に、生物学的に活性な
物質の組み込み中、膨潤程度は、最初の乾燥容積の１０
０部分当たり５０部分乃至７０部分、特に、１００部分
当たり２００乃至５００部分の範囲内であることが望ま
しい。
出来、これは分散した形態にあるが、適当な物理的形状
に形成した後に高分子キャリアに組み込むことが望まし
い。従って、生物学的に活性な基層を組み込む通常の方
法は、適当な物理的形態の高分子にて、組み込むべき１
又は２以上の基層を含む溶液を利用して膨潤させること
である。かかる溶液は、水溶性であることが多いが、例
えば、エチルアルコールといったアルコールのような有
機溶剤を含み、成分に溶融性を持たせ、又かかる混合体
の膨潤特性を向上させることが出来、又、場合によって
は、クロロホルム、安息香酸メチル、ブチロラクトン又
はベンジルアルコールのような完全に不溶性の有機溶剤
を使用することも出来る。活性成分の膨潤及び吸収後、
放出合成物は乾燥させ、溶剤を除去するか、又はこれと
選択的に、膨潤した形態にて使用することも可能であ
る。この膨潤方法、特に、最初の容積に対して許容し得
る膨潤比率は、使用前に乾燥させることが出来るが、生
体内での放出合成物のその後の挙動に対してて極めて顕
著な影響を及ぼすものである。故に、生物学的に活性な
物質の組み込み中、膨潤程度は、最初の乾燥容積の１０
０部分当たり５０部分乃至７０部分、特に、１００部分
当たり２００乃至５００部分の範囲内であることが望ま
しい。
【００２４】ホルモンの投与、各種の症状治療薬剤、例
えば、病原性微生物に対する活性を有する物質のような
本発明による合成物の医薬分野での適用領域において、
活性物質は膣又は腸からの投与に特に適しており、かか
る意味において、ペッサリーが特に対象となる。しか
し、この合成物は、例えば、緑内障のような口又は目の
病気の治療のような身体の他の部分の各種の局部的な症
例にも適用可能である。この合成物は、口径投与又は局
部的絆創膏にて使用して薬剤を放出させ、この薬剤は、
皮膚を治療し又は皮膚により吸収され、又埋め込んで使
用することも出来る。
えば、病原性微生物に対する活性を有する物質のような
本発明による合成物の医薬分野での適用領域において、
活性物質は膣又は腸からの投与に特に適しており、かか
る意味において、ペッサリーが特に対象となる。しか
し、この合成物は、例えば、緑内障のような口又は目の
病気の治療のような身体の他の部分の各種の局部的な症
例にも適用可能である。この合成物は、口径投与又は局
部的絆創膏にて使用して薬剤を放出させ、この薬剤は、
皮膚を治療し又は皮膚により吸収され、又埋め込んで使
用することも出来る。
【００２５】放出が制御される本発明の合成物内に組み
込まれる活性物質の濃度は、極めて高濃度から極めて低
濃度に及ぶ。従って、ポリマーを１０００ｐｐｈ以上ま
で膨潤させるｍ−クレゾールのような生物学的に活性な
液体材料を使用してポリマーを膨潤させる場合、その活
性物質は、重量比で放出合成物の９０％以上を占めるこ
とになる。１０００ｐｐｈまで膨潤させ、薬剤の重量比
で２５％を含む液体は乾燥ポリマー中の重量比で薬剤の
７０％以上を占め、重量比で３０％の比率は一般に実現
可能であろう。例えば１．０％乃至０．５％といった遥
かに低い比率も又容易に実現可能である。
込まれる活性物質の濃度は、極めて高濃度から極めて低
濃度に及ぶ。従って、ポリマーを１０００ｐｐｈ以上ま
で膨潤させるｍ−クレゾールのような生物学的に活性な
液体材料を使用してポリマーを膨潤させる場合、その活
性物質は、重量比で放出合成物の９０％以上を占めるこ
とになる。１０００ｐｐｈまで膨潤させ、薬剤の重量比
で２５％を含む液体は乾燥ポリマー中の重量比で薬剤の
７０％以上を占め、重量比で３０％の比率は一般に実現
可能であろう。例えば１．０％乃至０．５％といった遥
かに低い比率も又容易に実現可能である。
【００２６】本発明の合成物のその他の用途としては、
日中の気温の上昇時にスライムサイド（又はアルジサイ
ド）を投入することにより、水泳プール内の藻のような
スライムの形成を阻止し、貯蔵した重合可能なモノマー
の温度上昇に応答して、重合阻止剤を放出することによ
り重合を阻止することも可能である。これらの場合、膨
潤したポリエチレンオキサイド中に吸収される活性物質
は、それぞれスライムサイド（アルジサイド）及び重合
阻止剤である。乾燥状態で本発明の合成物の放出を制御
することは、又結晶状マトリックス内に組み込むことで
不安定となる可能性のある化合物の貯蔵安定性に有利な
影響がある。本発明は次の実験例により示す。
日中の気温の上昇時にスライムサイド（又はアルジサイ
ド）を投入することにより、水泳プール内の藻のような
スライムの形成を阻止し、貯蔵した重合可能なモノマー
の温度上昇に応答して、重合阻止剤を放出することによ
り重合を阻止することも可能である。これらの場合、膨
潤したポリエチレンオキサイド中に吸収される活性物質
は、それぞれスライムサイド（アルジサイド）及び重合
阻止剤である。乾燥状態で本発明の合成物の放出を制御
することは、又結晶状マトリックス内に組み込むことで
不安定となる可能性のある化合物の貯蔵安定性に有利な
影響がある。本発明は次の実験例により示す。
【００２７】実験例１ 英国特許第2,047,093号及び同第2,947,094号の教示に従
い、結晶性ポリ（エチレンオキサイド）ハイドロゲルを
次の反応により製造した。
い、結晶性ポリ（エチレンオキサイド）ハイドロゲルを
次の反応により製造した。
【００２８】平均分子量４０００のポリ（エチレングリ
コール）（Ｋ＆Ｋグリーフ・カンパニー（Greef Compan
y）から医薬用等級ＰＥＧ４０００として投入）を重量
比で一部分。
コール）（Ｋ＆Ｋグリーフ・カンパニー（Greef Compan
y）から医薬用等級ＰＥＧ４０００として投入）を重量
比で一部分。
【００２９】重量比で一部分のヘキサントリオール。
【００３０】重量比で２．５部分のヘキサメチレンイソ
シアナート基。
シアナート基。
【００３１】反応剤は適当な金型内で重合させ、図１、
図２及び図３に示した形状を有する３つの別個の固体ポ
リマーを製造した。
図２及び図３に示した形状を有する３つの別個の固体ポ
リマーを製造した。
【００３２】この合成物は等しい長さに切断した。この
合成物は、３０ｇ／ｌのモルヒネ硫酸塩ＢＰを含む水溶
性のモルヒネ溶液中に２４時間浸漬させた。膨潤したポ
リマーを除去し、外気温度にて真空圧により乾燥させ
た。
合成物は、３０ｇ／ｌのモルヒネ硫酸塩ＢＰを含む水溶
性のモルヒネ溶液中に２４時間浸漬させた。膨潤したポ
リマーを除去し、外気温度にて真空圧により乾燥させ
た。
【００３３】これら合成物の放出プロファイルは、ＵＳ
Ｐ ＸＸ１パドル方法（回転速度５０ｒｐｍ）を利用
し、適当なｐＨ７．９硫酸バッファ内で測定した。適当
な時間の点で標本を引き出し、２１０ｎｍの紫外線スペ
クトルで分析した。その結果は次の通りである。
Ｐ ＸＸ１パドル方法（回転速度５０ｒｐｍ）を利用
し、適当なｐＨ７．９硫酸バッファ内で測定した。適当
な時間の点で標本を引き出し、２１０ｎｍの紫外線スペ
クトルで分析した。その結果は次の通りである。
【００３４】 実験例２ 第２のシリーズの中空の合成物及び４つのリブ付き合成
物のモルヒネ硫酸を加えて作製し、実験例１に記載した
方法で試験した。各シリーズは異なるポリマーの製造バ
ッチにて形成した４つの坐薬から成る。試験結果は以下
に掲げる通りである。
物のモルヒネ硫酸を加えて作製し、実験例１に記載した
方法で試験した。各シリーズは異なるポリマーの製造バ
ッチにて形成した４つの坐薬から成る。試験結果は以下
に掲げる通りである。
【００３５】 （１）中空合成物−モルヒネ硫酸溶融％ 時間 １ ２ ３ ４ ０．５ １２．７０ １６．９０ １３．７１ １４．２３ １．０ １７．１０ ２０．６５ １９．００ １９．９３ ２．０ ３０．０３ ３６．２１ ３１．１８ ２８．７３ ４．０ ５０．０７ ５８．３０ ５１．１７ ４３．１３ ８．０ ７４．９８ ８０．２０ ７３．９８ ５７．９８ １２．０ ８６．８８ ８９．８７ ８２．２９ ６７．６７ （２）４つのリブ付き合成物−モルヒネ硫酸溶融％ 時間 １ ２ ３ ４ ０．５ ３３．９３ ３１．９２ ２５．１０ ２１．９６ １．０ ４０．１８ ３９．３５ ３４．０８ ３２．９７ ２．０ ５２．１３ ５１．８４ ５０．０６ ５０．２５ ４．０ ７２．５５ ７２．６０ ７３．３１ ７４．５２ ８．０ ９０．０２ ９０．３３ ９０．０７ ９２．０５ １２．０ ９５．４２ ９６．２１ ９５．８８ ９６．７５
【図１】４つの鋸歯状物を備える略円筒状の合成品の断
面図である。
面図である。
【図２】５つの鋸歯状物を備える略円筒状の合成品の断
面図である。
面図である。
【図３】公知の中空の円筒状の合成品の断面図である
（これは比較の目的にのみ掲げたものである）。
（これは比較の目的にのみ掲げたものである）。
【図４】図１に示した断面を有する合成品の側面図であ
る。
る。
【図５】図４に示した合成品の斜視図である。
【図６】図２に示した断面を有する合成品の側面図であ
る。
る。
【図７】図２に示した断面を有する合成品の別の側面図
である。
である。
【図８】図６及び図７に示した合成品の別の側面図であ
る。
る。
Ａ 最大径 Ｂ 最小径 Ｃ 鋸歯状物の径 Ｄ 半径
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭52−26791（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−40048（ＪＰ，Ａ) 実開 昭59−161836（ＪＰ，Ｕ) 実開 昭60−73523（ＪＰ，Ｕ) 実公 昭９−6322（ＪＰ，Ｙ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/00 A61K 9/02
Claims (10)
- 【請求項１】 活性成分と、その活性成分のための水膨
潤性キャリアとを備え、その活性成分の制御された放出
がキャリアの膨潤の結果として達成される、放出が制御
された合成物であって、鋸歯状の表面を備え、その表面
の鋸歯状形状が合成物の長さ方向に沿って並んで伸びる
一連の溝とリッジの形態を有し、鋸歯状の表面が、合成
物の表面積を、同じ基本形状を有する鋸歯状形状になっ
ていない合成物に比較して少なくとも１５％増加する合
成物。 - 【請求項２】 請求項１に記載の合成物にして、前記キ
ャリアがウレタン群を通じて架橋され、平均分子量と官
能性との比が１０００である残留物から成る高分子材料
であり、前記高分子材料が、乾燥形態にて結晶性ハイド
ロゲルであり、湿潤形態にてシネレシスを示すことを特
徴とする合成物。 - 【請求項３】 請求項１又は２に記載の合成物にして、
前記合成物の表面が３ないし６つの鋸歯状物を備えるこ
とを特徴とする合成物。 - 【請求項４】 請求項３に記載の合成物にして、表面が
４つの鋸歯状物を備えることを特徴とする合成物。 - 【請求項５】 請求項３に記載の合成物にして、表面が
５つの鋸歯状物を備えることを特徴とする合成物。 - 【請求項６】 請求項３ないし５のいずれかに記載の合
成物にして、鋸歯状物が等寸法でありかつ等間隔に離間
されていることを特徴とする合成物。 - 【請求項７】 請求項３ないし６のいずれかに記載の合
成物にして、平滑な外面を有する同一量の材料にて形成
された合成物より少なくとも１５％大きい外表面積を有
することを特徴とする合成物。 - 【請求項８】 請求項３ないし７のいずれかに記載の合
成物にして、人体内の坐薬として有用であることを特徴
とする合成物。 - 【請求項９】 請求項３ないし７のいずれかに記載の合
成物にして、人体内のペッサリーとして有用であること
を特徴とする合成物。 - 【請求項１０】 請求項５ないし９のいずれかに記載の
合成物にして、前記活性材料がモルヒネ又はその誘導体
であることを特徴とする合成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9101502:4 | 1991-01-23 | ||
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|---|---|
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| ES (1) | ES1021151Y (ja) |
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