NO833480L - Forbindinger av polyvinylpyrrolidongel - Google Patents

Description

Foreliggende søknad er en fortsettelse av den verserende

søknad nr. 425,354 innsendt 28. september 1982.

Foreliggende oppfinnelse angår forbindinger av polyvinylpyrrolidongel, mer spesielt slike forbindinger som er myke, sterile, klebrige, transparente og absorberende, og

som er blitt tverrbundet ved hjelp av ioniserende stråling. Slike forbindinger kan brukes ved behandling av sår, hudlidelser og brannsår.

Det er for tiden på markedet mange typer forbindinger.

Skjønt de er meget anvendt, så har forbindinger av gas en tendens til å feste seg til sårflaten og forårsaker smerter når de skal fjernes.

Polymeriske materialer så som collagen, polyvinylalkohol og gelatin kan brukes ved behandling av sår, men de er ikke transparente og heller ikke gir de særlig beskyttelse mot bakterievekst.

Det er nylig kommet på markedet en sårforbinding bestående

av en hydrogel ved at man ved hjelp av stråling tverr-

binder en vanndig oppløsning av polyetere (U.S. Patent

nr. 3,419,006). Slike hydrogelforbindinger er transparente, sterile, sterkt absorberende og kan lett fjernes fra sår-

flaten uten at dette gir smerter for pasienten.

Foreliggende oppfinnelse angår en hydrogel fremstilt av polyvinylpyrrolidon, og hvor det er velkjent at polymeren har en rekke fordelaktige biologiske egenskaper i det materialet har vært brukt i en rekke år i forbindelse med forskjellige farmasøytiske preparater.

Det er i litteraturen en rekke referanser som beskriver forskjellige hydrogelsammensetninger for bruk i kontaktlinser. Mesteparten av disse sammensetningene er ikke særlig godt egnet for bruk i forbindinger, fordi fremstillingen vanligvis begynner med at man polymyriserer monomerer (snarere enn polymerer) og bruker kjemisk aktive katalysatorer og tverrbindingsmidler. Både gjenværende monomerer og katalysatorer er vanligvis uønsket på grunn av en mulig toksitet. Når gjenstander fremstilles på denne måten får kontakt med følsomt vev, så vil de følgelig bli underkastet en langvarig vasking for å fjerne lavmolykylære forbindelser.

En slik vasking ville være upraktisk ved fremstillingen

av billige produkter så som en sårforbinding (skjønt den kunne være meget akseptabel når man fremstiller en så kost-bar artikkel som en kontaktlinse). For å unngå denne lang-varige vaskingen er det ønskelig å starte fremstillingen av en hydrogelforbinding ved å bruke en relativt høymolykulær polymer som allerede har vist seg å være ikke-toksisk og biologisk akseptabel, og så tverrbinde denne polymeren med stråling. Polyvinylpyrrolidon er en polymer som oppfyller disse kravene.

En annen meget ønskelig egenskap for en hydrogelforbinding

er at den er klebrig og har en moderat tilfestningsevne til sårflaten og den omgivende hud. Denne egenskapen gjør at forbindingen holdes på plass, og for visse formål kan dette være tilfredsstillende uten ytterligere festing. (Det skal i denne forbindelse bemerkes at en rekke kjente hydrogeler har en fuktig og glatt overflate).

En hydrogelforbinding må selvsagt være steril. Dette er

ikke enkelt etter som bruken av visse kjemiske steriliserings-midler så som etylenoksyd, enten ikke er effektiv eller etter-later store forurensende rester. Stråling av en på forhånd dannet gel vil føre til alvorlige forandringer i dennes fysiske egenskaper og gjøre forbindingen uegnet. Disse vanske-ligheter unngås ved at man bruker ioniserende stråling for å gi den lette tverrbinding som er nødvendig for å danne en gel, samtidig som man steriliserer produktet.

Beskrivelse av tidligere kjente produkter

U.S. Patent nr. 3,943,045 beskriver en hydrogeldannelse ved hjelp av en eller flere hydrofiliske monomerer som eksponeres overfor kobolt 60-stråling i fra 1 til 48 timer.

Patentet omtaler ikke hvorledes klebeevnen er på de geler

som fremstilles, hvordan man eventuelt skulle tverrbinde på forhånd dannete polymerer eller hvorledes man skulle sikre at det ikke forblir noe toksisk monomer igjen i produktet. Den angitte 1-timers minimumsstrålingen vil være et problem ved fremstillingen.

U.S. Patent nr. 3,532,679 beskriver dannelsen av hydrogeler ved en samtidig polymerisering og en tverrbinding av en blanding av monomerer som innbefatter et tverrbindingsmiddel og en fri radikalkatalysator. De fremstilte geler er stive og det er angitt at de spesielt skal brukes for fremstilling av kontaktlinser.

U.S. Patent nr. 3,419,006 beskriver en sårforbinding bestående av en hydrogel fremstilt ved at man ved hjelp av stråling tverrbinder en vanndig oppløsning av polyetere. Det er ingen spesifikk nevnelse i nevnte patent hvorledes man skal regulere klebrigheten samtidig som man fremstiller gelen og steriliserer produktet.

Britisk patent nr. 1,376,091 beskriver fremstillingen av tørrere absorberende pulvere ved at man ved hjelp av stråling tverrbinder en rekke forskjellige vannoppløslige polymerer.

Et tørt pulver av polymeren blandes med minst et pulveraktig inert bærestoff eller fortynningsmiddel, og sistnevnte har en partikkelstørrelse som er mindre enn den man har for polymeren. Når man blander disse polymerer injiserer man en fin dusj av vann, men ikke tilstrekkelig til at polymerene kleber seg sammen. Den frittflytende blandingen eksponeres så over for stråling for å tverrbinde den vannoppløslige polymeren, hvorved man får fremstilt et vannsvellbart absorberende pulver. Vannet tilsettes bare som et mykningsmiddel for at det skal skje en tverrbinding. Det er ingen spesiell beskrivelse av en fremgangsmåte for eventuelt å fremstille en hydrogel som ville være egnet som en sårforbinding.

U.S. Patent nr. 3,993,551 beskriver strålingstverrbinding

av en vanndig oppløsning av poly(etylenoksyd) sammen med minst en annen vannoppløslig polymer.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en hydrogelforbinding som kan fremstilles fra polyvinylpyrrolidon som er biologisk akseptabel på en rekke forskjellige områder. Forbindinger ifølge foreliggende oppfinnelse har mykhet og vil føye seg etter såroverflaten, den vil forhindre en ut-tørking av såret ved at den gir et fuktig miljø noe som gjør at såret gror fortere med redusert smerte, forbindingen vil dessuten absorbere utsondrede væsker, den vil gjøre det mulig å observere såret, beskytte det mot mekaniske skader og dessuten kunne virke som et bærestoff for tilførsel av aktive ingredienser. I tillegg til dette vil overflaten av forbindingen være klebrig slik at den lettere kan påføres og holdes på plass over sårflaten. Foreliggende forbinding gir også en kjølende effekt som holder seg over lange tidsrom, noe som er spesielt fordelaktig ved behandling av brannsår .

SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en klebrig, transparent og absorberende forbinding, som består av et mykt lag av en tverrbundet polyvinylpyrrolidongel. Gelen blir fortrinnsvis fremstilt ved å løse mellom 15 og 25 vekt-% polyvinylpyrrolidon i vann og tverrbinde denne forbindelsen ved hjelp av ioniserende stråling. Man bruker et strålingsnivå på mellom 1 og 5 Mrad for å utføre tverrbindingen (kilden for den ioniserende strålingen er fortrinnsvis en elektronstråle) .

Hydrogelforbindingen ifølge foreliggende oppfinnelse kan for-sterkes med gas og en damppermiabel forsterkende film, og dessuten kan en eller begge de ytre overflater av forbindingen dekkes med en fjernbar beskyttende film, f.eks. en poly-etylenfilm. Den forsterkende filmen består fortrinnsvis av en fin strie fremstilt av retikulert høytett polyetylen.

Forbindingen ifølge foreliggende oppfinnelse kan være tilsatt minst ett terapeutisk middel og/eller en fysiologisk saltoppløsning.

Klebrigheten på forbindingen kan måles ved hjelp av en rullende kuleprøve hvor man bruker en kule som veier 8,3 5 g (slik dette er beskrevet i det etterfølgende). Klebrigheten på forbindingen bør fortrinnsvis være slik at en kule ruller mellom 7,5 og 2,5 cm (for en begynnende strålingsvariasjon mellom 5 og 1 Mrad) henholdsvis, i det tilfelle at gelen inneholder 15 vekt-% polyvinylpyrrolidon, mens en kule triller mellom 2,5 cm og 0 cm ved en begynnende strålingsvariasjon på mellom 5 og 1 Mrad henholdsvis når gelen inneholder 25 vekt-% polyvinylpyrrolidon.

En foretrukken forbinding ifølge foreliggende oppfinnelse

er en hvor gelen inneholder ca. 20 vekt-% polyvinylpyrrolidon, og hvor gelen i begynnelsen er utsatt for et strålingsnivå på mellom 2 og 3 Mrad. En slik gel har en klebrighet representert ved at en kule ruller mindre enn 1,25 cm når dette måles ved hjelp av nevnte rullende kuleprøve. Videre har en gel et addesjonsnivå på ca. 34,02 g pr. cm når den festes til en stålplate. I motsetning til dette vil en polyeterhydrogelforbinding slik den er beskrevet i U.S. Patent nr. 3,419,006, når den måles ved hjelp av nevnte samme rullende kuleprøve, ha en mindre klebrighet representert ved en midlere avstand på 3,05 cm i nevnte kuleprøve. Videre vil denne polyeterhydrogelen ha et midlere addesjonsnivå

på 20,09 g pr. cm når den festes til en stålplate.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av en klebrig, steril, transparent og myk gelforbinding, som innbefatter at man løser mellom 15 og 25 vekt-% polyvinylpyrrolidon i vann og deretter tverrbinder polyvinylpyrrolidonet ved hjelp av ioniserende stråling ved et strålingsnivå på mellom 1 og 5 Mrad. Den opprinnelige polyvinylpyrrolidonen har fortrinnsvis en molekylvekt på

over 300 000.

I overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det også en fremgangsmåte hvor en polyetylenstrieforsterkende film plasseres på innersiden av en polyetylenpose, som deretter fylles med polymeroppløsningen før tverrbindingstrinnet, hvorved man får fremstilt en forsterket gelforbinding som på hver side er belagt med en fjernbar polyetylenbeskyttende film.

Et foretrukket produkt ifølge foreliggende oppfinnelse består av en steril, transparent, klebrig myk gelforbinding som i kombinasjon består av et lag av tverrbundet polyvinylpyrro- \ lidonhydrogel forsterket med en gas eller damppermiabel film, og hvor de ytre overflater av forbindingen er dekket med en fjernbar beskyttende film, og hvor det i gelen er absorbert terapeutiske midler, fysiologisk saltoppløsninger og/ eller medikamenter.

Foreliggende oppfinnelse innbefatter også en fremgangsmåte

for behandling av sår og hudlidelser som innbefatter at en hydrogelforbinding ifølge foreliggende oppfinnelse påføres såret eller det området hvor hudlidelsen opptrer.

Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for behandling av brannsår som innbefatter at brannsåret pålegges en hydrogelforbinding ifølge foreliggende oppfinnelse (etter en fjerning av eventuelle beskyttende filmer), hvor-

ved man får en utpreget avkjøling, noe som reduserer væske-ansamlinger i brannsåret.

KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE

Oppfinnelsen vil fremgå klarere av den etterfølgende detal-jerte beskrivelse når denne tas i sammenheng med de vedlagte tegninger.

På de vedlagte tegninger, så viser fig. 1, 2 og 3 diagrammer (med hensyn til polymerkonsentrasjoner på 15, 20 og 25% h.h.v.) som viser absorbsjon av fysiologiske saltoppløs-ninger ved hjelp av de foreliggende polyvinylpyrrolidongeler som en funksjon av tiden. 5 kurver på hver figur viser effektene av forskjellige strålingsnivåer. Fig. 4 er et diagram som viser klebrigheten på polyvinyl-pyrrolidongelene (slik dette er målt ved hjelp av nevnte rullende kuleprøve) hvor cm distanse som kulen har rullet er avsatt i forhold til Mrad-bestrålingsdosene. Fig. 5 er et diagram som viser tilfestningen av polyvinyl-pyrrolidongelene på stålplater, i det tilfestningen er avsatt i forhold til strålingsdosen. Fig. 6 er et istogram som viser graden av ødem i annen grads forbrenningssår avhengig av den behandlingsmetode som er brukt.

BESKRIVELSE AV FORETRUKNE UTFØRELSER

Foreliggende gelforbindinger blir fortrinnsvis fremstilt

av polyvinylpyrrolidon med en høy molekylvekt (fortrinnsvis over 300 000), ved at polymeren oppløses i vann og deretter tverrbindes ved hjelp av ioniserende stråling (fortrinnsvis ved hjelp av en elektronstråle) i et tilstrekkelig langt tidsrom til at man forandrer viscositeten på oppløsningen (se eksemplene for en detaljert beskrivelse med hensyn til fremstillingen av de foreliggende gelforbindinger).

Ioniserende stråling består av alfa og beta-partikler som har et tilstrekkelig energinivå til å fjerne orbitale , elektroner fra atomene når partiklene passerer nær nevnte atomer. Disse alfa og beta-partiklene frembringer en direkte ionisering av atomene. Gammastråler og røntgen-stråler består ikke av partikler og har ingen elektrisk ladning, men deres passasje gjennom et stoff resulterer i en indirekte ionisering p.g.a. at elektroner kastes ut fra atomene. Slike sekundære elektroner vil så igjen gi en ionisering på samme måte som betapartiklene.

Når man bruker en elektronstrålebestråling så resulterer dette i en lett tverrbinding av den type som er nødvendig får å fremstille gelen og som samtidig steriliserer produktet. Et foretrukket strålingsdosenivå er ca. 2,5 Mrad. Man har funnet at når lave konsentrasjoner av polyvinylpyrrolidon i vann utsettes for 2,5 Mrad eller høyere, så vil de resulterende geler bli sprø og ikke klebrige. Man har oppdaget at det er en avhengighet mellom konsentrasjon og strålingsnivå med hensyn til hvorvidt gelen blir sprø

og ikke-klebrig. Ved å øke polymerkonsentrasjonen utover 10% er det mulig å øke strålingsnivået over 1 Mrad og enda ha en klebrig gel. Man har funnet at ved en polyvinylpyrrolidonkonsentrasjon på ca. 20%, så får man en god balanse med hensyn til gelstyrke,og klebrighet ved et strålingsnivå på ca. 2,5 Mrad. Lave konsentrasjoner av polyvinylpyrrolidon gir svake geler som bare er klebrige ved doser på under 1 Mrad. På den annen side hvis man øker polyvinyl-pyrrolidonkonsentrasjonen så er det mulig å fremstille geler som har rimelig styrke og som forblir klebrige, selv når de eksponeres overfor stråling i området fra 2 til 3 Mrad. Dette er tilstrekkelig høyt til at man får utført en tverrbinding samtidig som produktet blir sterilisert.

Det har vist seg at gelforbindinger med en polyvinylpyrrolidonkonsentrasjon på ca. 20% og bestrålt med ca. 2,5 Mrad er ikke-toksiske i standard sytotoksitetsprøver, og de virker ikke-irriterende overfor kaninhud i en primær irrita- sjonsprøve og lar såret trekke seg sammen med en hastighet som lar seg sammenligne med det man finner i lukkende filmer ' i en sårgroingsmodell hvor man bruker marsvinhud. I en modell av et brannsår vil gelforbindingen være like effektiv som kaldt vann når begge de pålagte beskyttende filmer av polyetylen er fjernet. Denne avkjølende effekten frem-bringes på grunn av den store latente fordampningsvarmen i vann. På grunn av vanntapet fra de foreliggende forbindinger så vil temperaturen på substratet bli senket til ca. 10°C. Dette er tilstrekkelig for en avkjøling uten at det er fare for at man fryser det brente vevet og frembringer ytterligere nekrose, noe som alltid er en risiko når man bruker forstøvningspreparater, ispakker eller andre typer frossete preparater. Den foreliggende forbinding tilveiebringer således ikke bare en kontinuerlig ikke-frysende avkjøling i lange tidsrom, men virker samtidig som en barri-ere mot væsketap og hindrer bakterieinvasjon i brannsåret.

Når man fremstiller den gel som brukes i foreliggende forbindinger, så er temperaturen ikke kritisk etter som gelen kan dannes i oppløsninger med temperaturer som ligger like over frysepunktet og opp til kokepunktet for oppløsningen.

Polyvinylpyrrolidonpolymerer som skal tverrbindes ifølge foreliggende fremgangsmåte, har fortrinnsvis en molekylvekt fra ca. 300 000 til 800 000, mest foretrukket omkring 700 000.

Forskjellige forsterkende materialer kan inkorporeres i foreliggende gel for å styrke denne, og dette innbefatter materialer så som forskjellige typer nylon, rayonnett, dacron, cellulose og retikulert polyetylen eller polypro-pylenfilm så som Delnet som selges av firmaet Hercules. Videre kan en ytterligere polymerisk film som ikke bindes

til selve gelen, brukes for å beskytte og holde steril den geloverflate som til slutt vil komme i kontakt med huden eller såret. Dette spesielle laget kan lett fjernes før bruk. Egnet materiale for dette formål er polyetylen,

polypropylen, polyvinylklorid, cellofan etc.

De foreliggende forbindinger kan variere i tykkelse mellom 0,4 mm og 5 mm. En foretrukken tykkelse er ca. 1 mm.

Mange kjemoterapeutiske midler, forskjellige medesiner og additiver kan selvsagt inkorporeres i gelen. Eksempler er f.eks. topikale bedøvelsesmidler så som xylocain, bakteriostatiske midler som sølvnitrat; antibakterielle midler,

og et foretrukket middel i så henseende er sølvsulfadiazin i en mende på minst 0,1 vekt-% av gelen (men fortrinnsvis mellom 0,2% og 1,5 vekt-% av gelen); sulfapreparater; anti-biotika så som pennesilin, topikale steroider så som corti-sporin; ensymer; topikale vevsstimulerende midler; koagu-leringsmidler og antikoaguleringsmidler; midler mot sopp så som Mertiolat, etc. I tillegg kan man tilsette myknings-midler så som Carbovokser o.l. til oppløsningen etter tverrbindingstrinnet.

Skjønt den foreliggende forbinding fortrinnsvis blir sterilisert ved hjelp av bestråling som sådan, så kan man også bruke andre teknikker f.eks. autoklavering.

Deri foreliggende forbinding som opprinnelig innehold fra

75 til 85% vann, er i stand til å absorbere opptil 5 ganger sin egen vekt av ytterligere vann. Dette er en meget stor fordel med hensyn til behandling av brannsår og sårskader, slik at de væsker som utskilles når såret gror, kan absorberes og diffunderes vekk fra selve sårflaten.

For å holde et isotonisk miljø i nærheten av sårflaten,

kan store mengder av isotoniske oppløsninger absorberes i forbindingen. Således kan geler som inneholder fysiologiske saltoppløsninger brukes for behandling av brannsår. Additiver i foreliggende forbinding kan inkorporeres i gelen på en rekke forskjellige måter. Hvis midlet som skal inkorporeres ikke påvirkes av selve bestrålingen, så kan det tilsettes polymeroppløsningen før strålingsbehandlingen.

Midlet kan også inkorporeres i gelen etter at denne er tverrbundet . 1 de første eksperimenter man utførte for fremstilling av polyvinylpyrrolidongeler brukte man en polymerkonsentra-sjon på 2, 4 og 6% og bestrålte disse med henholdsvis 1, 2 og 4 Mrad. Disse gelene var for svake og var ikke klebrige. De neste eksperimentene ble utført ved 5 og 10% polyvinylpyrrolidon og et bestrålingsnivå på 1, 0,7 og 0,3 Mrad. Disse prøvene var til en viss grad lovende, men de var for klebrige og hadde bare en viss styrke ved en konsentrasjon på 10% polyvinylpyrrolidon. Et tredje sett eksperimenter hvor konsentrasjonene var 10, 15 og 20 vekt-% polyvinylpyrrolidon og bestrålingen var 1, 2 og 3 Mrad, ga meget klebrige geler ved et innhold på 15 og 20% polyvinylpyrrolidon og ved en bestråling i området fra 2 til 3 Mrad.

Av denne årsaken valgte man som et optimum for biologisk prøving en sammensetning som innehold 20% polyvinylpyrrolidon og hvor strålingsintensiteten var 2,5 Mrad.

De foreliggende gelforbindinger ble underkastet både in vitro og in vivo prøver med hensyn til risiko og sikkerhet. In vitro prøven ble utført på følgende måte:

Monolag av musefibroblaster ble dyrket i 60mm petroskåler inntil de fløt sammen i løpet av ca. 48 timer. Mediet ble fjernet, og man plasserte et tynt lag av agar inneholdende 0,01% nøytral rødt på monolaget. Prøvestykkene ble plassert på det overliggende agarlaget sammen med en positiv kontroll (et kjent toksisk materiale) og en nega-tiv kontroll. Platene ble så inkubert i 24 timer hvoretter de ble bedømt for soneindeks (størrelsen på den fargeløse sone) og mikroskopisk for en oppløsningsindeks (d.v.s. % celleoppløsning). Hver av disse tre indeksene ble så angitt numerisk ved hjelp av følgende kriterier:

Prøver av den foreliggende gelforbinding ble implantert på agarflaten med geloverflaten ned. Resultatene viste at de foreliggende forbindinger er ikke-toksiske overfor muse-fibroblaser i kultur.

De samme forbindinger ble i 24 timer plassert på intakt og skrubbet skinn av kanin under lukkende forbindinger. Man kunne ikke finne noen tegn til irritasjon på nevnte hud-partier .

FYSISK EGENSKAPER

Det ble fremstilt en rekke forskjellige gelforbindinger ved å bruke polyvinylpyrrolidonpolymerkonsentrasjoner på 10, 15, 20 og 25% i vann. Disse prøvene ble bestrålt ved hjelp av en elektronstråle med 1, 2, 3, 4 og 5 Mrad. Man målte fysiske egenskaper så som absorbsjon av saltoppløsning, klebrighet og tilfestning til stål.

ABSORBSJON AV SALTOPPLØSNING

Prøver av gelen ble skåret i en presse til en størrelse på

5 x 6,25 cm hvoretter polyetylenfilmene ble fjernet og hver prøve ble så veiet til nærmeste 0,01 g. Gelprøven ble så umiddelbart plassert i en petriskål og nedsenket i 0,9% saltoppløsning. Etter varierende likevektsperioder ble prøvene raskt silt og så veiet igjen for å bestemme den mengde av saltoppløsning som var absorbert som en funksjon av tiden.

Saltoppløsningsabsorbsjonen som en funksjon av tiden (med hensyn til polymerkonsentrasjonene på 15, 20 og 25% vann) er vist på fig. 1 til og med 3. Hver av nevnte fig. 1 til 3 er for en fast konsentrasjon av polyvinylpyrrolidon som angitt ovenfor, og de 5 kurvene på hvert diagram viser effektene av forskjellige strålingsnivåer. Absorbsjonen er angitt som absorbert vann i forhold til den opprinnelig gelvekten. Det skal bemerkes at av den opprinnelig gelvekten så vil allerede fra 75-85% være vann, og et vann-absorbsjonsforhold basert på tørr polymervekt ville være lagt høyere enn det som er vist på kurvene. Det fremgår av alle kurvene at jo høyere strålingsnivå, jo lavere vil absorbsjonen være, noe som antagelig skyldes en økende tverrbinding av gelen. Et annet mønster er at absorbsjonen øker med økende polyvinylpyrrolidonkonsentrasjon på et gitt strålingsnivå. Dette fremgår når man sammenligner fig. 1 til og med 3.

I forbindelse med en gel inneholdende 15% polyvinylpyrrolidon (fig. 1) (etter 5 timer i hvert tilfelle) så vil en gel eksponert overfor en dose på 1 Mrad ha absorbert ca. 480% vann mens en gel som er eksponert overfor 5 Mrads stråling vil ha absorbert ca. 200% vann, mens en gel som er utsatt for 3 Mrads stråling vil ha absorbert ca. 300% vann.

I forbindelse med en gel med en konsentrasjon av polyvinylpyrrolidon på 20% (fig. 2) så vil en 1 Mrads bestrålings-dose gi en vannabsorbsjon på 350% etter 5 timer, og den vil ha absorbert 500% vann etter 25 timer, mens en gel underkastet en strålingsdose på 5 Mrad vil etter 5 timer ha absorbert 220% vann og etter 25 timer ca. 300% vann.

En gel inneholdende 20% polyvinylpyrrolidon og underkastet en stråling på 3 Mrad vil ha absorbert ca. 260% vann etter 5 timer og ca. 450% vann etter 25 timer.

I forbindelse med en gel med et innhold av 25% polyvinylpyrrolidon (fig. 3) (etter ca. 11 timer) så vil en gel som har vært utsatt for en strålingsdose på 1 Mrad ha absorbert ca. 700% vann, mens en gel underkastet en strålingsdose på 3 Mrad vil ha absorbert ca. 500% vann mens hvis strålingsdosen er 5Mrad så vil gelen også i dette tilfelle ha absorbert ca. 500% vann.

KLEBRIGHET

Man bruker en rullende kuleklebrighetsprøve for å bestemme tilfestingsegenskapene for gelprøvene. Denne prøven brukes for å bestemme den øyeblikkelige tilfestingsverdien for klebemidler på et substrat.

En detaljert beskrivelse av denne prøven er som følger: Prøvene ble eldet i minst en time ved 21- 1°C og en relativ fuktighet på mellom 50 og 65°C før prøvingen.

Man brukte en stålkule som veide 0,35 g.

I det man brukte en presse eller en spesiell skjæremaskin,

så skar man ut 12 striper som hver var på 2,5 x 30 cm fra et flat av gelprøven. Selve prøven ble utført på følgende måte : Hver prøve ble med massesiden opp plassert på en glatt og hard overflate. Et stykke maskeringstape brukes for å

feste den ene enden av stykket til overflaten av en bord-topp som er jevn, hard og glatt. Prøven må plasseres slik at den danner en rett linje. Det rullende kuleprøveappa-ratet (som innbefatter en renne som kulen ruller nedover) kan fås fra "Pressure-Sensitive Tape Counsel, 1201 Woukegan Road, Glenview, Illinois 60025". Selve rennen på prøve-apparatet renses skikkelig, fortrinnsvis med aceton og tørkes så tørr med et støvfritt klede. Selve addesjonsprøvelegemet plasseres så på den frie enden av stykket, og prøveapparatet settes så på skrå slik at bunnen av rennen dekker 2,5 cm av prøvestykkets lengde. Også her må sentrum av rennen være i en rett linje i forhold til prøvestykket. Stålkulen blir deretter renset skikkelig ved hjelp av et absorberende klede for å fjerne eventuelle resida. Ved hjelp av et rent klede eller tørre tenger blir kulen plassert i den øvre enden av rennen. Deretter blir kulen frigjort og man lar den rulle inntil den stopper på grunn av gelens klebrige

overflate. Man måler så avstanden mellom kulens kontakt-punkt med geloverflaten og til enden av prøvestykket nederst i rennen. Deretter blir prøvestykket tatt ut og eksperi-mentet gjentatt med et større antall prøver. Den midlere stoppeavstanden vil således være et mål for klebrigheten.

De målinger man utførte ved hjelp av denne teknikk er vist på fig. 4.

Den mest utpregete effekt er at lavere strålingsdoser og følgelig lavere tverrbinding gir høyere klebeevne. Denne evnen øker også med polymerkonsentrasjonen (det skal bemerkes at jo færre cm kulen ruller, jo større vil klebrigheten være).

MÅLINGER AV TILFESTING TIL STÅL

Denne metoden anvendes for å bestemme tilfestningsevnen

for gelforbindingen. I prinsipp bestemmer denne fremgangs-måten den kraft som er nødvendig for å fjerne en trykk-følsom tape fra en ståloverflate med en standard hastighet og angrepsvinkel.

Det nødvendige apparat består av en horisontal addesjons-prøver med en bevegelig vogn som er kalibrert slik at den kan bevege seg 25 cm - 2,5cm pr. min., samt en egnet vekt for å måle avrivningskraften. Vekten har en kapasitet fra 896 g pr. cm til 1 344 g pr. cm og er inndelt i en skala på 11,2 g pr. cm pr. strek.

30 cm lengde av forbindingen plasseres med massesiden ned på en ren og glatt ståloverflate. Deretter blir prøven nøyaktig skåret til en bredde på 2,5 cm og en lengde på enten 20 eller 25 cm. Prøvestykket blir så fjernet fra stålplaten, og stålplaten på selve vognen blir renset med aceton for å sikre en ren overflate (man lar overflaten tørke før man starter prøvingen). Prøven blir så plassert med massesiden ned på ståloverflaten av vognen i det man bruker et lett fingertrykk for å feste prøven. Vognen blir så startet med en hastighet på 25 cm pr. min., og prøven blir ført under en valse på 4,54 kg. Vognen blir så stoppet og en tynn snor som er festet på vekten blir så festet på den bortre enden av prøven ved hjelp av tape eller en liten klype. Vognen blir så startet og man river av 7,5 cm av båndet. Den midlere stabile avlesning man oppnår etter et første rykk blir så observert.

Addesjonsnivået blir så angitt som den midlere avlesning man fikk for et stykke på 7,5 cm tape som var revet av, og resultatene er angitt til nærmeste 10 g pr. cm.

Addesjon av polyvinylpyrrolidongelen til stålplater er avsatt på fig. 5 i forhold til strålingsdosen. Disse resultatene tilsvarer de man fikk for klebrigheten ved at lavere strålingsdoser og høyere polyvinylpyrrolidonkonsentrasjon gir større tilfesting.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en gel som er klebrig og som vil feste seg på huden tilstrekkelig til at forbindingen holdes på plass uten at det er nødvendig med ytterligere sikring. Det fremgår av de vedlagte diagrammer at klebrigheten øker med strålingen. Imidlertid er det slik at kohesjonsstyrken på gelen også øker med strålingen, og man har derfor valgt et strålningsområde sammen med et foretrukket konsentrasjonsområde slik at man oppnår et optimalt produkt.

Fordelene ved de foreliggende hydrogelforbindinger med hensyn til skader og brannsår vil fremgå av de etterfølgende eksempler:

EKSEMPEL 1

Fremstilling av en gelforbinding

En farmasøytisk kvalitet av polyvinylpyrrolidon fremstilt

av BASF (og med en midlere molekylvekt på mellom 600 000

og 800 000) ble oppløst ved romtemperatur ved rask omrøring i vann ved hjelp av en Lightningserie 20 blander, slik at man fikk en oppløsning inneholdende 20% polyvinylpyrrolidon. Polymeroppløsningen krever- vanligvis mellom en h time og 1 times omrøring for å få en fullstendig oppløsning.

15,5 cm kvadrater av en rekke 230 Delnet ble plassert inne i en flat polyetylenpose som målte 20 cm x 26,5 cm. En mengde polyvinylpyrrolidonoppløsning ble heilt inn i posen tilstrekkelig til at man fikk en tykkelse på ca. 1 mm og en størrelse på ca. 20 x 20 cm. Polymeroppløsningen ble spredt utover og mesteparten av luftboblene drevet ut. Posen ble lukket med en spesialforsegling slik at man fikk en polymer-oppløsning som målte 20 x 20 cm. Prøvene ble holdt så flate som mulig og ble lagt på et transportbånd som fører dem igjennom en elektronstråle. Strålingsdosen ble regulert ved hjelp av hastigheten på transportbeltet og strålingsintensiteten.

EKSEMPEL 2

Det ble utført en undersøkelse for å bestemme effekten av en 20% polyvinylpyrrolidongel tverrbundet ved hjelp av 2,5 Mrad på heling og indigene microorganismer ved en eksisjon i full tykkelse.

Man undersøkte effektene av forbindingen ifølge foreliggende oppfinnelse alene og dessuten med et topplag av en Saranfilm på heling og på bakteriepopulasjonen i en eksisjon i full tykkelse.

Fremgangsmåte

4 cm 2 store sirkulære eksis]oner i full tykkelse ble gjort midt på ryggen på 5 voksne hånlige 500 g Hartley marsvin for hver tilstand som skulle undersøkes. Umiddelbart etter sårdannelsen ble alle eksisjonene dekket med forsterili-serte polyvinylpyrrolidongelforbindinger med en polyetylen-film på baksiden slik at polyvinylpyrrolidongelen vendte inn mot såret. Gelforbindingene ble pålagt 5 sår med bare polyetylenfilmen på baksiden og på 5 andre sår hvor der også var lagt på en lukkende Saranfilm som var forsterket med taffetatape for å hindre rynking av filmen. Disse forbindingene ble holdt på plass med et elastisk bånd under de 8 døgn som behandlingen varte. Heling av sårene samt microorganismer fra såroverflåtene ble tatt ut fra eksperi-mentgruppene og sammenlignet med de man fant når man hadde pålagt ovennevnte Saranfilmkontroll.

Uinnokulerte sår ble brukt for å prøve den bakteriostatiske aktiviteten på forbindingene. Man foretok utstrykninger fra såroverf laten på den 4.. døgn etter sårdannelsen og på det 8. døgn etter sårdannelsen. 4 døgnsprøvene representerer en prøve for en mild korttidsbakteriostatisk aktivitet. 8 dagsprøvene representerer en strengent prøve langtids-aktiviteten etter at organismer som var resistente overfor behandlingen, fikk lov til å utvikle seg i sårene.

Utstrykninger inneholdende microorganismene fra sårover-flatene ble fortynnet seriemessig og så plassert på en Trypticase Soyaagar. Alle platene ble inkubert ved 24 timer ved 35°C før man talte antall kolonidannende enheter (CPU).

Heling av sårene ble kvantifisert som prosenteksisjons-kontraksjon i løpet av behandlingen på 8 døgn. sårområdet ble kvantifisert når sårene ble åpnet, og på det 8, døgn etter sårdannelsen i det man brukte en Optomax System III billedanalysator. Prosent kontraksjon ble så beregnet som (areal på dag 0 - areal på døgn 8) /areal på døgn 0. Forsinket heling eller lukking av sårflaten ble beregnet som reduksjonen man fant fra den midlere prosentvise kontrak-sjonen for den samme kontrollgruppen hvor man brukte nevnte Saranfilm.

Sårene ble også undersøkt meget nøye for ytterligere tegn på toksitet så som ødem langs sårkanten eller inflammasjoner, eller defekter i granulasjonsvevet på det 8» døgn etter sårdannelsen .

Resultater

Eksisjoner behandlet med kontroll polyvinylpyrrolidongel-forbindingene under Saranfilmen trakk seg betydelig raskere sammen enn de sår som lå under standard Saranfilmkontrollen (Tabell 1).

Man kunne ikke påvise noen skadelige effekter på eksisjons-kontraksjonen, på den intakte huden langs sårets periferi eller kvantitet eller på kvalitet når det gjelder granula-sjonsvev i bunnen av såret i hele denne undersøkelsen.

Polyvinylpyrrolidongelen ifølge foreliggende oppfinnelse viste ingen antibakteriell aktivitet hverken på døgn 4

eller på døgn 8 etter sårdannelsen.

Konklusj oner

Polyvinylpyrrolidongelforbindinger plassert under en lukkende Saranfilm bedret hastigheten med hensyn til kontraksjon

enn det man fant i eksisjoner som bare var pålagt Saranfilmen. Polyvinylpyrrolidongel uten en lukkende toppfilm var i alt vesentlig lik den man fant for den lukkende Saranfilmen .

EKSEMPEL 3

Det ble gjort en undersøkelse for å bestemme effektene av foreliggende forbindinger på annengrads forbrenninger.

Annengrads forbrenninger i et sirkulært område på 2 cm 2 ble utført dorsalt på 24 bedøvete hannlige 20 g CD-1 mus ved å sirkulere vann ved en temperatur på 55°C i 15 sek. og hvor man hadde lagt en silikongummi over området som ikke skulle brennes. Brannsårene på åtte mus ble umiddelbart avkjølt i isvann ved 0° i 3 minutter med samme silikon-gummiforing. Brannsår på en annen gruppe bestående av 8 mus ble pålagt polyvinylpyrrolidongelforbindingen ifølge foreliggende oppfinnelse (20% polyvinylpyrrolidon ved et strålingsnivå på 2,5 Mrad). Disse forbindingene hadde ingen lukkende film på toppen for å muliggjøre en avkjøling på grunn av fordampning fra oversiden av forbindingen.

Alle forbindingene ble holdt på plass i 4 timer. En tredje gruppe på 8 mus fikk identiske brannsår men uten behandling. En fjerde gruppe på 8 mus tjente som kontrollgruppe og fikk ingen brannsår. 4 timer etter brenningen ble alle 32 musene drept ved hjelp av en såkalt cervikal dislokasjon,

og en 3 cm 2 sirkel av den brente rygghuden ble tatt ut, og det samme gjaldt kontrollhud. Man kvantifiserte ødemet på brannstedet, noe som er et mål for sårinflammasjonen, ved å veie det våte vevet, og så veie det samme vevet igjen etter tørking i 72 timer ved 55°C. Reduksjon i vevsvekten representerer det totale vanninnholdet i vevet, et stantardmål for ødem i brannsår.

Resultater

Begge de to angitte kjøleteknikker ga en signifikant

(a< 0,05 basert på en statistisk variasjonsanalyse) reduksjon i brannsårsødem 4 timer etter brenning, når ødemet typisk vil være maksimalt i denne type sår. Se fig. 6.

Konklusj oner

Forbindinger ifølge foreliggende oppfinnelse når de brukes

på annen grads forbrenningssår hos mus vil signifikant redu-sere den inflammasjon som ellers ville oppstå fra brannsårene. Deres effekt var ekvivalent til det man fikk når man umiddelbart avkjølte brannsåret ved hjelp av isvann i 3 minutter.

EKSEMPEL 4

Polyvinylpyrrolidongelforbindinger som er tilsatt sølvsulf-adiazin som et antibakterielt middel

Man har funnet at en tilsetning av lave konsentrasjoner av sølvsulfadiazin (SSD) gir en effektiv antibakteriell aktivitet uten at dette går utover lukking av sårflaten. Den foretrukne polyvinylpyrrolidongelforbindingen som er tilsatt sølvsulfadiazin ble tverrbundet med 2,5 Mrad stråling og de foretrukne geler innehold 20% polyvinylpyrrolidon med sølvsulfadiazinkonsentrasjoner som varierte mellom 0,2 og 1,5%. hvor resten er vann.

Tilsetning av sølvsulfadiazin har en minimal effekt på poly-vinylpyrrolidongelf orbindingenes fysiske egenskaper slik dette kunne måles ved hjelp av vannabsorbsjon, klebeevne og tilfestning til stål. Man fant at den antibakterielle aktiviteten var generelt langt bedre enn det man fikk når man brukte Silvadenkrem i en in vivosammenligning. Silvadenkrem er et produkt fra Marion Labs. og inneholder følgende ingredienser (prosentsatsene er angitt på vektbasis):

1% sølvsulfadiazin, 16,43% hvitt petrolatum,

16,43% stearylalkohol, 6,57% isopropylmyristat,

1,1% sorbitanmonooleat, 8,76% polyoksyl 20 40

stearat, 7,67% propylenglykol, 0,3% metylparaben og 41,74% deionisert vann. Denne sammensetningen er beskrevet i U.S. Patent no. 3,761,590.

Man har funnet at en konsentrasjon på 0,2% sølvsulfadiazin

i forbindinger ifølge foreliggende oppfinnelse er effektiv. Sårlukking og heling slik dette kunne måles ved en kontrak-

sjon ved en fulltykkelseeksisjon på marsvin er ekvivalent til lukkede kontrollforbindinger, i konsentrasjoner på 0,2

og 0,5% sølvsulfadiazin. Både 1% sølvsulfadiazin såvel som 1% Silvadenkrem ga en svak forsinkelse med hensyn til sårlukking .

Primær irritering på kaninskinn ga ingen signifikant hudirritasjon på grunn av sulfadiazinet i gelforbindingene.

Overføring av sølv over i vann når gelforbindinger som inneholdt sølvsulfadiazin ble nedsenket i vann, ble målt ved sølvsulfadiazinkonsentrasjoner på 0,2 til 1%. Forbindingene mettet store volumer av vann med sølv i løpet av 2 timer eller kortere tidsrom.

Effekten av 2,5 Mrad bestråling i en vanndig suspensjon ble bestemt ved hjelp av flere forskjellige analytiske teknikker. Man kunne ikke påvise noen nedbrytning.

Fremstilling av gelforbindinger som er tilsatt sølvsulfa-diazin

En farmasøytisk kvalitet av polyvinylpyrrolidon fremstilt av BASF (med en midlere molekylvekt på mellom 600 000 og 800 000) ble oppløst ved romtemperatur ved rask utrøring i vann ved hjelp av en Lightning Serie 20 blander, hvorved man fikk fremstilt en 20% oppløsning. Det tok fra en h til en hel times omrøring for å få en fullstendig oppløsning. En utmålt mengde sølvsulfadiazinpulver ble tilsatt den omrørte opp-løsningen, og blanding ble fortsatt inntil nevnte sølvsulfa-diazin var vel dispergert. Et 230 Delnet på 17,5 x 17,5 cm ble plassert inne i en pose av polyetylen som målte 20 x 26,5 cm. En utmålt mengde polyvinylpyrrolidonoppløsning med nevnte sølvsulfadiazin ble så heilt inn i posentilstrekke-lig til at man fikk en lagtykkelse på 1 mm i en flate på 20 x 20 cm. Polymeroppløsningen ble spredt ut og de fleste luftboblene ble fjernet. Posen ble lukket og man fikk en polymeroppløsning med størrelse på 20 x 20 cm. Prøvene ble holdt så flate som mulig og ble lagt på et transportbelte som deretter førte prøvene gjennom en elektronstråle. Strålingsdosen ble regulert ved hjelp av hastigheten på kontrollbeltet og intensiteten på strålingen.

Absorbsjon av saltoppløsning

Prøver av gelen ble skåret i stykker på 5 x 6,25 cm, og polyetylenfilmene ble fjernet og hver prøve ble veiet til nærmeste 0,01 g. Gelprøven ble umiddelbart plassert i en petriskål og nedsenket i 0,9% saltoppløsning. Etter forskjellige ekvili-breringstider ble prøvene rasktavsilt og veid igjen for å bestemme mengden absorbert saltoppløsning som en funksjon av tiden. Vannabsorbsjonsegenskapene for gelforbindinger med sølvsulfadiazinkonsentrasjoner på fra 0,2 til 1,5% er like effektive som gelforbindinger uten sølvsulfadiazin.

Klebrighet og tilfestning til stål

Klebrighet og tilfestning til stål med hensyn til gelforbindinger som inneholder sølvsulfadiazin ble målt ved hjelp av de fremgangsmåter, som- er beskrevet tidligere. Resultatene viser at innholdet av sølvsulfadiazin i de konsentrasjoner som er angitt ovenfor, ikke ga noen vesentlig forandring med hensyn til klebeevne eller tilfestning til stål sammenlignet med gelforbindinger uten sølvsulfadiazin.

Avlevering av sølv

lOcm 2 store stykker av hver gelforbinding (som var tilsatt sølvsulfadiazin) ble plassert i 300 ml destillert vann etter fjerning av begge polyetylenfilmene fra forbindingen. Beholderen ble forsiktig ristet for å gi en svak blanding. Det ble tatt ut vannprøver som en funksjon av tiden, og disse ble analysert ved atomabsorbsjonsspektrometri for konsentrasjon av sølv. Det ble bestemt at gelforbindinger med konsentrasjoner av sølvsulfadiazin på fra 0,2 til 1,5% frigjorde en mettende mengde av sølv over i 300 ml vann i løpet av 2 timer. Geler som inneholdt konsentrasjoner på 0,2 og 1% sølvsulfadiazin var i alt vesentlig identiske.

Bestrålningseffekter

Det ble fremstilt en suspensjon av sølvsulfadiazin i en konsentrasjon på 1%. Porsjoner av denne suspensjonen ble tilsatt de samme polyetylenposene for fremstilling av poly-vinylpyrrolidongelf orbindinger i en tilstrekkelig mengde til at man fikk en prøve som var 1 mm tykk når den ble lagt flat. Disse flate prøvene ble eksponert overfor en stråling på 2,5 Mrad. Kontrollene ble fremstilt på samme måten, men ikke utsatt for stråling. Sølvsulfadiazin ble innvunnet fra suspensjonene ved filtrering, og prøvene ble sammenlignet ved hjelp av infrarød spektrofotometri, kjernemagnetisk ressonans, elektron paramagnetisk ressonans og høytrykks væskekromatografi. Sølvkonsentrasjonen i filtratet ble målt ved hjelp av atomabsorbsjon.

Man fant at når sølvsulfadiazinet ble utrørt i vann og ekspo nert overfor en bestråling på 2,5 Mrad, så er det ingen påvis-bar forandring i sammensetningen. Man fant videre at bestrålte prøver inneholdt 2 ppm mer sølv enn den ubestrålte prøven, og dette indikerer en meget liten forskjell selv når kontrollprøvens sølvkonsentrasjon var 1 ppm.

Mikrobiologi

De følgende tabellene A og B gir en sammenligning mellom den antibakterielle aktiviteten på polyvinylpyrrolidon/sølvsulfa-diazingelforbindinger i forhold til Silvadenkrem (Marion Labs) og ubehandlete kontrollprøver. Den kommersielt tilgjengelige Silvadenkremen inneholder 1% sølvsulfadiazin og 0,5 ml av kremen ble påført hvert sår. I disse undersøkelsene ble fulle eksisjoner på ryggen av marsvin inokkulert med Pseudomonas aeruginosa, og det ble tatt ut prøver fra såroverflaten på visse bestemte tidsrom. Sølvsulfadiazinkonsentrasjonene i gelforbindingene var 0,2%, 0,5% og 1%. De tidsrom man brukte var 1, 2, 4 og 6 døgn. I alle tilfellen var det en markert reduksjon av loggtellingen på bakterier sammenlignet med ubehandlete kontrollprøver. Tabell A angir sammenlignende prøver for 20% polyvinylpyrrolidongelforbindinger inneholdende 0,2%, 0,5% og 1% sølvsulfadiazin; Silvadenkrem og ubehandlete kontroller, i en 24 timers eksponeringstid, 4 døgns og 6 døgns eksponering i hvert tilfelle. For den førstnevnte 24 timers eksponeringen brukte man som sårinokkulum 1,6 x IO<5>kolonidannende enheter (cfu) av Ps. aeruginosa,

4

mens man for 4 døgns eksponeringen brukte 5,3 x 10 cfu av Ps. aeruginosa og for 6 døgns eksponeringen brukte man 9,5 x 10 4 cfu Ps. aeruginosa som sarmokkulum.

Tabell B angir 3 sett av sammenlignende prøver, og ekspone-ringsperioden var 48 timer i hvert tilfelle. I den første kolonnen var sølvsulfadiazinkonsentrasjonen 0,2% og man brukte 6,7 x 10 4 cfu. Ps. aeruginosa som sannokkula, i den andre kolonnen var sølvsulfadiazinkonsentrasjonen 0,5%

og man brukte 1,2 x 10 5 cfu Ps. aeruginosa som sårinokkulum, mens man i den tredje kolonnen hvor sølvsulfadiazinkonsen-trasjonen var 1%, så ble sårene inokkulert med 5,7 x 10<4>

cfu: av Ps. aeruginosa.

Fremgangsmåte ( dyremodell)

Sirkulære eksisjoner i full tykkelse midt på ryggen med en overflate på o ca. 5 cm 2 ble utført på bedøvete voksne hann-marsvin hvor pelsen var fjernet. Sårene ble inokkulert i hvert tilfelle med Ps. aeruginosa som beskrevet ovenfor og så behandlet med prøvene. Sårene ble så lukket med Saran-forbindinger som ble holdt på plass ved hjelp av tape. Mikrobielle prøver ble tatt ut ved hjelp av oppsugning fra såroverflaten etter det angitte tidsintervall etter inokku-leringen. Hver oppsugning ble plassert i 10 ml 1% natrium-sitrat og dispergert ved hjelp av omrøring. Det ble utført seriefortynninger og disse ble utstrøket på Pseudosel Agar for selektiv påvisning av Pseudomonas. Platene ble inkubert i 48 timer ved 35°C, og man talte antall kolonidannende enheter i hvert tilfelle.

Resultater med hensyn til tabellene A og B

Ved undersøkelse av tabellene A og B kan man se at i alle tilfeller var det en markert reduksjon av loggtallet med hensyn til bakterier sammenlignet med ubehandlete kontroller. Etter 24 timer hadde gelforbindingene med alle 3 konsentrasjonene av sølvsulfadiazin temmelig lik de tellinger man fant for Silvadenkremen. Etter 2 døgn og 4 døgn ga gelforbindingene lavere bakterietall enn Silvadenkremen,

selv om sølvsulfadiazinkonsentrasjonen var opptil 5 ganger lavere. Etter 6 døgn hadde alle typer forbindinger drept de fleste av de inokkulerte bakterier.

Tabell C viser en undersøkelse hvor man brukte gelforbindinger som inneholdt 0,2% sølvsulfadiazin og 1% sølvsulfadiazin hhv., og som ble holdt på plass i 7 døgn, men hvor sårene etter 2

Og 4 døgn ble undersøkt og reinokkulert. Resultatene viser at forbindingene hadde et effektiv reservoar av sølvsulfa-diazin og fortsatte og hemme friske inokkuleringer av Ps. aeruginosa. Skjønt flere av marsvinene døde i løpet av den 7 døgns periode undersøkelsen varte, så har dette ingen ting med selve behandlingen å gjøre, men skyldes de små dyrene og deres evne til å motstå den traume som oppstår under eksperimentene.

Sårgroing

Når man utførte eksisjoner i full tykkelse på ryggen av marsvinene og behandlet disse 8 døgn med polyvinylpyrrolidon/ sølvsulfadiazinforbindinger, så var groing ikke signifikant forsinket i forhold til en lukkende polyetylenfilmkontroll med sølvsulfadiazinkonsentrasjoner på 0,2% og 0,5%. Man fikk en svak forsinking med en konsentrasjon av sølvsulfa-diazin på 1%, og denne tilsvarer den forsinking man fikk ved en behandling med Silvadenkrem.

Primær hudirritasjon

Man kunne ikke påvise noe signifikant irritasjonspotensial når man brukte gelforbindinger på 0,2%, 0,5% og 1% sølv-sulfadiazin på intakt og gnidd kaninhud. Når Silvadenkremen ble prøvet på lignende måte var den noe mer irriterende enn noen av de prøvete polyvinylpyrrolidon/sølvsulfadiazingel-forbindingene.

Sammendrag

De foreliggende polyvinylpyrrolidon/sølvsulfadiazingelfor-bindingene har følgende primære egenskaper: 1. De har en antibakteriell aktivitet som er bedre eller i det minste like god som den man finner i Silvadenkrem. 2. Man kan bruke lavere konsentrasjoner av sølvsulfadiazin enn det som er tilfelle med Silvadenkrem. 3. De lavere konsentrasjoner av sølvsulfadiazin i foreliggende gelforbindinger frembringer en raskere og bedre sårgroing enn det som man fikk ved daglige på-føringer av Silvadenkrem.

Claims (11)

1. Klebrig, transparent og absorberende forbinding, karakterisert ved å bestå av et mykt lag av tverrbundet polyvinylpyrrolidongel.

2. Klebrig, transparent og absorberende forbinding, karakterisert ved å bestå av et mykt lag av tverrbundet polyvinylpyrrolidon fremstilt ved å løse mellom 15 og 25 vekt-% polyvinylpyrrolidon i vann og tverrbinde polyvinylpyrrolidonet ved hjelp av ioniserende stråling.

3. Forbinding ifølge krav 2, karakterisert ved at polyvinylpyrrolidonet har en molekylvekt på over 300 000 og blir behandlet med et strålingsnivå på mellom 1 og 5 Mrad for å utføre tverrbindingen.

4. Forbinding ifølge krav 2, karakterisert ved å være forsterket ved hjelp av gas og en damppermiabel forsterkende film.

5. Forbinding ifølge krav 2, karakterisert ved at gelen dessuten inneholder minst ett kjemoterapeu-tisk middel.

6. Forbinding ifølge krav 2, karakterisert ved at gelen også inneholder en fysiologisk saltoppløs-ning .

7. Steril, transparent, klebrig og myk gelforbinding, karakterisert ved at den i kombinasjon består av et lag av tverrbundet polyvinylpyrrolidonhydrogel forsterket med gas og en damppermiabel film, og hvor de ytre overflater av forbindingen er dekket med en fjernbar beskyttende film, og hvor nevnte gel inneholder terapeutiske midler, fysiologisk saltoppløsning og/eller medikamenter.

8. Forbinding ifølge krav 7, karakterisert ved at gelen inneholder ca. 20 vekt-% polyvinylpyrrolidon og er tverrbundet ved at den er eksponert overfor et strålingsnivå på ca. 2,5 Mrad.

9. Fremgangsmåte for fremstilling av klebrig, myk, steril og transparent gelforbinding, karakterisert ved at man oppløser mellom 15 og 25 vekt-% polyvinylpyrrolidon i vann og deretter tverrbinder sistnevnte forbindelse ved hjelp av en ioniserende stråling ved et strålingsnivå på mellom 1 og 5 Mrad.

10. Forbinding ifølge krav 1, karakterisert ved at gelen inneholder en antibakteriell effektiv mengde av sølvsulfadiazin.

11. Forbinding ifølge krav 2, karakterisert ved at gelen inneholder minst 0,1 vekt-% sølvsulfadiazin.