PT77391B

PT77391B - Polyvinylpyrrolidone gel dressings

Info

Publication number: PT77391B
Application number: PT77391A
Authority: PT
Original assignee: Johnson & Johnson Prod Inc
Priority date: 1982-09-28
Filing date: 1983-09-26
Publication date: 1986-03-20
Also published as: DK442283A; NO833480L; PT77391A; AU1970283A; ES8500066A1; GR79380B; FI833477A0; EP0107376A1; DK442283D0; FI833477A; ES526000A0

Description

Descrição do estado da técnica

A Patente US 3.943.045 refere-se a uma for mação de hidrogel a partir de um ou mais monomeros expostos a radiação de cobalto 60 durante 1 a 48 horas. Não se refere ã viscosidade dos geles produzidos, ao processo de reticulação dos polímeros pré-formados ou de assegurar gue não haja resíduos de monómero tóxico. A exposição a uma radiação mínima de 1 hora constituiria ura problema no seu fabrico.

A Patente US 3.532.679 refere-se à formação de hidrogeles, com polimerizaçâo e reticulação simultâneas de uma mistura de monomeros, incorporando um agente de reticulação e um catalisador de radical livre. Os geles produzidos são rígidos e a aplicação específica discutida ê para lentes de contacto,

A Patente US 3.419.006 refere-se a um penso para feridas composto por um hidrogel produzido por reticulação por irradiação de soluções aquosas de poliéteres. Não há nenhuma referência específica a qualquer método para controlar a viscosidade ao mesmo tempo que se forma o gel e se esteriliza o produto.

A Patente Britânica 1.376.091 refere-se â preparacpo de pós secos absorventes por meio de reticulação por irradiação de uma grande variedade de polímeros solúveis em ãgua. Mistura-se um pó seco do polímero com pelo menos um exci piente inerte pulverulento, que tem um tamanho de partículas inferior ao de um polímero. Ao mesmo tempo que se misturam estes polímeros, injecta-se um jacto fino de ãgua pulverizada, mas insuficiente para provocar a adesão dos polímeros. A mistu ra livremente fluente ê exposta a irradiação para reticular o polímero solúvel em água, produzindo um pó absorvente intumesci vel com ãgua. A ãgua ê adicionada apenas como plastificante pa ra permitir a ocorrência da reticulação. Não hã referência específica a qualquer método de preparação de um hidrogel apropriado como penso para feridas.

A Patente US 3.993.551 refere-se à reticulação por radiação de soluções aquosas de óxido de (poli)etile

1 no com pelo menos um outro polímero solúvel em ãgua.

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rentes, esterilizados, altamente absorventes e removem-se facil mente da ferida sem causar desconforto ao paciente.

A presente invenção refere-se a um hidrogel preparado a partir de polivinilpirrolidona,’ cujo polímero possui um registo bem conhecido de aceitação biológica, tendo sido usado durante muitos anos em conjunto com uma grande varie dade de medicamentos.

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Existe uma série de referências na literatura apresentando vãrias composições de hidrogel para utilização em lentes de contacto. A maior parte destas não é adequada para uso em pensos visto que o processo de preparação é iniciado com a polimerização de monómeros (em vez de polímeros) usando catalisadores quimicamente activos e agentes de reticulação. Tanto os monómeros residuais como os catalisadores são em geral indesejáveis em virtude da toxicidade potencial. Frequentemente, quando se preparam deste modo produtos para contacto com te eidos sensíveis, eles são sujeitos a um extenso processo de lavagem para remover espécies de baixo peso molecular. Este seria um processo pouco pratico para a produção de um produto de baixo custo, como ê um penso para feridas (embora possa ser muito aceitável no caso de um produto de alto custo, como e uma lente de contacto). A fim de evitar este extenso processo de lavagem, ê desejável Iniciar o fabrico de um penôo de hidrogel usando um polímero de peso molecular relatlvamente elevado que jã tenha provado ser não-tóxico e biologicamente compatível, e reticular ligeiramente o polímero por meio de radiação. Á polivinilpirrolidona satisfaz admiravelmente este requisito.

Um outro requisito altamente desejável para um penso de hidrogel ê que seja viscoso e apresente uma aderência moderada ã ferida e pele circundante. Esta propriedade ajuda a fixar o penso no lugar e, em certas aplicações, pode ser adequada sem necessitar de outra flxaçãos (A este respeito convêm notar que vãrios hidrogeles conhecidos têm uma superfície húmida escorregadia).

Evidentemente, um penso de hidrogel tem que ser esterilizado. Isto não ê uma coisa simples, uma vez que o uso da esterilização química, por exemplo o óxido de etileno, ou não funcionaria ou deixaria grandes resíduos contaminadores. A radiação do gel prê-formado levaria a sérias alterações nas propriedades físicas e tornaria o penso impróprio. Estas dificuldades são superadas utilizando radiação ionizante para pro-

tre 3 e 1,0 polegadas para uma variação inicial de radiação de 5 a 1 Mrads respectivamente, no caso de um gel contendo 15% em peso de polivinilpirrolidona; e por um rolamento de bola compreendido entre 1 e 0 para uma variação inicial de radiação de 5 a 1 Mrads respectivamente, no caso de um gel contendo 25% em peso de polivinilpirrolidona.

De acordo com a presente invenção, ê prefe rido um penso em que o gel contenha cerca de 25% em peso de po livinilpirrolidona, tendo este gel sido submetido inicialmente a um nível de radiação de 2 a 3 Mrads. Este gel tem uma viscosidade representada por um rolamento de bola inferior a 1/2 po legada, medido segundo o referido ensaio de bola rolante. Além disso, este gel tem um nível de aderência de cerca de 3,0 onças /polegada quando adere a uma placa de aço. Em contraste com isto, o penso de hidrogel de poliéter apresentado na Patente US 3.419.006, quando ê medido pelo mesmo ensaio de bola rolante, exibe uma viscosidade menor representada por um rolamento médio de bola de 1,2 polegadas. Além disso, este hidrogel de poliéter tem um nível médio de aderência de 1,8 onças/polegada quando adere a uma placa de aço.

De acordo com a presente invenção, ê apresentado um processo para preparação de um penso de gel viscoso, esterilizado, transparente e não-rígido, que compreende a dissolução de 15% em peso de polivinilpirrolidona em ãgua e em se guida a reticulação da polivinilpirrolidona por meio de radiação ionizante a um nível de radiação de 1 a 5 Mrads. A polivinilpirrolidona inicial tem de preferência um peso molecular su perior a 300.000.

Também de acordo com a presente invenção, ê apresentado um processo segundo o qual se coloca uma película de reforço de polietileno dentro de um saco de polietileno, que e depois cheio com a solução de polímero antes da fase de reticulação, de modo a produzir um penso de gel reforçado coberto de ambos os lados por uma película protectora de polieti leno removível.

Um produto preferido da presente invenção consiste num penso esterilizado, transparente, viscoso e nãorlgido que compreende, em combinação, uma camada de hidrogel de polivinilpirrolidona reticulada reforçada por uma película per meãvel ao gãs e ao vapor, sendo as superfícies exteriores do penso cobertas com películas protectoras removíveis e incorpo5

rando o gel agentes terapêuticos, solução salina fisiológica e/ou medicamentos.

Breve descrição das figuras

A presente invenção será melhor compreendi da considerando a seguinte descrição pormenorizada em conjunto com as figuras anexas.

As Figuras 1, 2 e 3 são gráficos (referentes a concentrações de polímero de 15%, 20% e 25% respectivamente) que representam a absorção salina, nos referidos geles de polivinilpirrolidona, em função do tempo. As cinco curvas em cada figura ilustram os efeitos dos diferentes níveis de ra diação.

A Figura 4 é um gráfico que ilustra a viscc sidade dos geles de polivinilpirrolidona (medida pelo ensaio de bola rolante) no qual são relacionados graficamente o rolamento de bola em polegadas e as doses de radiação em Mrads.

A Figura 5 é um gráfico que ilustra a aderência dos geles de polivinilpirrolidona a placas de aço, rela cionando graficamente a aderência com a dose de radiação.

A Figura 6 é um diagrama que indica a extensão dos edemas de queimaduras de segundo grau, conforme o método de tratamento usado.

Descrição de formas de realização preferidas

O penso de gel ora descrito ê feito de pre ferência a partir de polivinilpirrolidona com um elevado peso molecular (de preferência superior a 300.000), dissolvendo o polímero em ãgua e reticulando o polímero por meio de radiação ionizante (de preferencia um feixe de electrões) durante um pe ríodo de tempo suficiente para alterar a viscosidade da solução. (Ver os exemplos para uma descrição pormenorizada da preparação do presente penso de gel).

A radiação ionizante compreende as espécies alfa e beta de partículas que possuem um nível de energia suficiente para remover electrões orbitais de átomos passando na proximidade Imediata dos átomos. Estas espécies alfa e beta

. de partículas provocam a ionização directa dos átomos. Os ra* ios gama e os raios X não são formados por partículas e não

transportam corrente eléctrica mas a sua passagem pela matéria

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resulta numa ionização indirecta ao provocar a ejecção de eleç trões dos átomos. Por sua vez, estes electrões secundários pro duzem a ionização de modo semelhante âs partículas beta.

Quando se utiliza a radiação de feixe de electrões, isso tem como resultado uma reticulação ligeira que ê necessária para formar o gel e simultaneamente esteriliza o produto. A dose de radiação preferida ê de cerca de 2,5 Mrads. Os requerentes descobriram que, quando se submetem baixas concentrações de polivinilpirrolidona em ãgua a 2,5 Mrads ou mais, os geles resultantes são quebradiços e não-viscosos. Os requerentes descobriram que há uma dependência da concentração do nível de radiação em que o gel se torna quebradiço e não-visco so. Aumentando a concentração de polímero acima de 10% ê possí^ vel aumentar o nível de radiação acima de 1 Mrad e manter ainda a viscosidade. Os requerentes verificaram que com uma concentração de polivinilpirrolidona de cerca de 20% consegue-se um bom equilíbrio entre robustez e viscosidade do gel a um nível de radiação de cerca de 2,5 Mrads. Baixas concentrações de polivinilpirrolidona produzem geles fracos que apenas são viscosos abaixo de uma dose de radiação de 1 Mrad. Por outro lado, quando se aumenta a concentração de polivinilpirrolidona, ê possível produzir geles que têm uma robustez razoável e permanecem viscosos quando são expostos a níveis de radiação de 2 a 3 Mrads. Isto é suficientemente elevado para esterilizar o produto em simultâneo com a fase de reticulação.

Verifica-se que os pensos de gel com uma concentração de polivinilpirrolidona de cerca de 20%, irradiados com cerca de 2,5 Mrads, não são tóxicos pelo ensaio padrão de citotoxicidade, não são irritantes para a pele do coelho num ensaio de irritação primária e permitem velocidades de con tracção de feridas comparáveis a películas oclusivas no modelo de cicatrização de ferida cora excisão em toda a espessura, na cobaia. Num modelo de queimadura, o penso de gel ê tão eficaz como ãgua fria quando é aplicado sem ambas as películas protec toras de polietileno. Este efeito de arrefecimento ê conseguido devido ao grande calor latente de vaporização da ãgua. De facto, a perda de ãgua por evaporação nos peneos de acordo com a presente invenção ê suficiente para baixar a temperatura de um substrato em cerca de 109C. Isto é adequado para o arrefeci, mento, sem perigo de congelar o tecido queimado e causar mais necrose, que é um perigo associado ao uso de "spray", massas

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de gelo ou outras composições geladas. Deste modo, o penso de acordo com a presente invenção não sõ proporciona um arrefecimento não-congelante contínuo durante longos períodos de tempo, como actua simultaneamente como uma barreira contra a perda de fluido e invasão bacteriana através da queimadura.

Quando se prepara o gel usado nos pensos instantâneos, a temperatura não ê um ponto crítico uma vez que o gel pode ser formado em soluções a temperaturas que vão desde imediatamente acima do ponto de congelação até ao ponto de ebulição da solução de partida.

Os polímeros de polivinilpirrolidona a ser reticulados de acordo com a presente invenção têm de preferência um peso molecular que varia de 300.000 a 000.000, e em especial de cerca de 700.000.

Os vários materiais de reforço que podem ser incorporados no gel de acordo com a presente invenção para fins de robustecimento do mesmo, incluem materiais como a gaze de nylon, malha de rayon, dacron, celulose e película de polie tileno ou polipropileno reticulado ccrno por exemplo Delnet, fornecido pela firma Hercules, Além disso, pode ser usada uma película polímera adicional, que não esteja intimamente ligada ao gel, para proteger e manter a esterilidade da superfície de gel que vai ficar posteriormente em contacto com a pele ou a ferida. Esta ultima camada pode ser facilmente removida imedia tamente antes da utilização do penso. Os materiais adequados para este fim são polietileno, polipropileno, cloreto de polivinilo, celofane, etc.

Os pensos a que se refere a presente inven ção podem ter uma espessura variando de 0,4 mm a 5 mm. A espe£ sura preferida ê cerca de 1 mm.

Evidentemente, podem ser incorporados no gel muitos agentes quimioterapeuticos, medicamentos e aditivos. São exemplos os anestésicos tópicos como a xilocaína; agentes bacteriostéticos como o nitrato de prata; agentes antibacteria nos, sendo tun agente antibacteriano preferido a sulfadiazina de prata numa quantidade de pelo menos 0,1% em peso do gel (mas de preferência entre 0,2% e 1,5% em peso do gel); medicamentos sulfa; antibióticos como a penicilina; esteróides tópicos como a corticosporina? enzimas? estimulantes tópicos de tecidos;

• coagulantes e anti-coagulantes; agentes antifungicos como o - Mertiolato, etc. Além disso, podem ser adicionados ã solução

emolientes como as Carboceras, depois da fase de reticulação.

Embora o penso de acordo coiu a presente in venção seja esterilizado de preferência era virtude da própria fase de irradiação, podem também ser usadas outras técnicas, como a autoclave.

0 penso a que se refere a presente invenção, oontendo inicialmente 75% a ó5% de ãgua, ê capaz de absor ver atê cinco vezes o seu peso em ãgua adicional. Isto constitui uma grande vantagem no que se refere ao tratamento de feri das e incisões, pois a matéria exsudada que se forma durante o processo de cicatrização pode ser absorvida e transportada para longe do local da ferida.

A fim de manter um ambiente isotõnico na ferida, podem ser absorvidas no penso grandes quantidades de soluções isotónicas. Deste modo, os geles contendo uma solução salina fisiológica são úteis para o tratamento de queimaduras. Os aditivos para este penso podem ser incorporados no gel por vários métodos diferentes. Se o agente a ser incorporado não é afectado pelo processo de irradiação, pode ser adicionado à so lução de polímero antes da irradiação. 0 agente a ser incorpoίμ;$ί rado também pode ser absorvido no gel depois da fase de reticu

lação.

As experiências iniciais para preparar geles de polivinilpirrolidona usaram o polímero ea concentrações de 2,4 e 6% irradiadas a 1,2 e 4 Wrads. Os geles ficaram fracos e não-viscosos. As experiências seguintes foram realizadas com 5 e 10% de polivinilpirrolidona e níveis de radiação de 1, 0,7 e 0,3 íirad3. Estas amostras jã foram prometedoras mas com muita viscosidade e alguma robustez a 10% de polivinilpirrolidona. Uma terceira série de experiências com concentrações de 10, 15 e e 20% de polivinilpirrolidona e 1, 2 e 3 Mrads de irra diação produziu geles fortes e viscosos nos valores de 15 a 20% de polivinilpirrolidona e i a 3 lírads. Por este motivo, foi se leccionada como óptima para ensaio biológico uma composição de z0% de polivinilpirrolidona e 2,5 Ilrads.

O penso de gel a que se refere a presente invenção foi submetido a ensaios de segurança tanto in vitro cc mo in vivi. O ensaio in vitro decorre do seguinte modo:

Deixam-se crescer camadas únicas de fibro’ blastos de rato em placas de Petri de 60 iam até atingirem a con ^_ fluência em cerca de 4·· horas. Remove-se o meio e coloca-se uma

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fina camada de agar contendo 0,01% de vermelho neutro sobre a camada única. As amostras de ensaio são colocadas sobre o revestimento de agar juntamente com um controlo positivo (um material toxico conhecido) e um controlo negativo. Em seguida as placas são incubadas durante 24 horas após o que são avaliadas em bruto para determinar o índice de zona (dimensão da zona in color) e microscopicamente para determinar o índice de lise (isto e, a percentagem de lise celular). Cada um destes índiaes é registado numericamente de acordo com os critérios seguintes,

índice	índice de lise (I.L.)	% de células Usadas
de zona (1.2.)	Descrição da zona
0	Não hã zona detectâvel em redor	0	Sem lise	ob
	ou sob a amostra		servãvel
1	Zona limitada à area sob a amo_s	1	20%
	tra
2	Zona não 0,2 cm em extensão a partir da amostra	2	40%
3	Zona 0,2 cm e 1 cm	3	60%
4	Zona 1-2 cm	4	80%
5	Zona 2 cm	5	30%
0 valor	final é registado como índice de	Resposta	(I.R.) -	ín-
dlce de	Zona (I.Z.) índice de Lise (I.L,	.)

* As amostras são ensaiadas do seguinte modo:

Sólidas: Colocadas directamente sobre agar.

Em pó : Colocam-se anéis pequenos e finos de polietileno de alta densidade, U.S.P., sobre o revestimento de agar. Colocam-se 5,0 mg da amostra de ensaio no centro do anel e espalham-se sobre o agar.

Líquidas:Colocam-se 0,02 ml do material de ensaio num disco de papel de filtro que é depois colocado sobre o revesti mento de agar.

Foram implantadas amostras do penso de gel a que se refere a presente invenção sobre o revestimento de agar com a superfície de gel virada para baixo. Os resultados indicaram que o penso ensaiado se revelou não-tóxico para flbro blastos de rato em cultura.

Os mesmos pensos foram aplicados durante

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24 horas na pele Intacta e ferida do coelho, por baixo de pensos oclusivos. Nao foi provocada irritação significativa.

Propriedades físicas

Prepara-se uma serie de amostras de penso de gel usando concentrações polímeras de polivinilpirrolidona de 10, 15, 20 e 25% em ãgua. Estas amostras são irradiadas por um feixe de electrões com 1, 2, 3, 4 e 5 Mrads. As propriedades físicas medidas são a absorção salina, a viscosidade e a aderência ao aço.

Absorção salina

são cortadas amostras de gel em molde num tamanho de 2 polegadas por 2 1/2 polegadas, removera-se as pelí cuias de polietileno e pesa-se cada amostra até ao 0,01 de gra ma mais próximo. A amostra de gel é colocada imediatamente numa placa de Petri e submersa em solução salina a 0,9%. Depois de vários períodos de equilíbrio, as amostras são escoadas durante pouco tempo e pesadas de novo para determinar a quantida de de absorção em função do tempo.

A absorção salina em função do tempo (refe rente a concentrações de polímero de 15, 20 e 25% em ãgua) é ilustrada nas Figuras 1 a 3. Cada uma das referidas Figuras 1 a 3 refere-se a uma concentração fixa de polivinilpirrolidona indicada na epígrafe e as cinco curvas era cada gráfico representam os efeitos de diferentes níveis de radiação. A absorção é indicada como percentagem de ãgua ganha pelo gel, cora base no peso inicial do gel. Note-se que o peso inicial do gel jã contém 75 a o5% de ãgua e que as taxas de absorção de ãgua com base no peso do polímero seco seriam muito mais elevadas. Um padrão consistente reside em que doses de radiação mais elevadas fazem diminuir os níveis de absorção, presumivelmente devi do a reticulação aumentada. Outro padrão reside no facto de a absorção aumentar com a concentração de polivinilpirrolidona a um dado nível de radiação. Isto pode ser observado comparando em geral as figuras 1 a 3.

No caso de um gel com 15% de polivinilpirrolidona (Fig.l), (depois de cerca de 5 horas em cada caso), um gel exposto a uma dose de radiação de 1 Mrad terã absorvido cerca de 480% de ãgua, enquanto um gel exposto a uma dose de

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radiação de 5 Mrads terá absorvido cerca de 200% de ãgua e um gel sujeito a uma dose de radiação de 3 Mrads terã absorvido cerca de 300% de ãgua.

No caso de um gel com uma concentração de polivinilpirrolidona de 20% (Fig. 2), se for sujeito a uma dose de radiação de 1 Mrad terã absorvido cerca de 350% de ãgua passadas cerca de 5 horas e terã absorvido cerca de 500% de ãgua passadas cerca de 25 horas; após 5 horas um gel sujeito a uma dose de radiação de 5 Mrads terã absorvido cerca de 220% de ãgua e apos cerca de 25 horas terã absorvido cerca de 300% de ãgua. Dm gel com 20% de polivinilpirrolidona, sujeito a uma dose de radiação de 3 Mrads terã absorvido cerca de 260% de ãgua passadas 5 horas e cerca de 450% de ãgua passadas 25 horas.

No caso de um gel com uma concentração de polivinilpirrolidona de 25% (Fig. 3) (após cerca de 11 horas), um gel sujeito a uma dose de radiação de 1 Mrad terã absorvido cerca de 700% de ãgua; um gel sujeito a uma dose de radiação de 3 Mrads terã absorvido cerca de 500% de ãgua e um gel sujei to a uma dose de radiação de 5 Mrads também terã absorvido cer ca de 500% de ãgua.

Viscosidade

O ensaio de viscosidade de bola rolante é usado para determinar as propriedades de aderência de amostras de gel. Este ensaio ê aplicável para determinação dos valores de aderência instantânea de adesivos a um substrato.

Segue-se uma descrição pormenorizada do en saio de viscosidade de bola rolante:

As amostras sao condicionadas durante pelo menos uma hora a 709 - 29F e 50-65% de humidade relativa, antes do ensaio.

Ê usada uma bola de aço com 8,35 gramas.

Usando um escantilhão ou um cortador de amostras de 1 polegada de largura, cortam-se 12 tiras de 1 pole gada por 12 polegadas de uma folha da amostra de gel.

0 procedimento dc ensaio ê o seguinte:

Cada tira de amostra ê colocada com a massa virada para cima numa superfície nivelada dura e lisa. Usa* -se um pedaço de fita gomada para fixar uma das pontas da tira

• de amostra à superfície de um tampo de mesa nivelado, duro e

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liso. A tira de amostra deve ser colocada de modo a formar uma linha direita. 0 aparelho de ensaio de bola rolante (que inclui uma calha pela qual a bola ê feita rolar) pode ser obtido de "Pressure-Sensitive Tape Counsel, 1201 Waukegan Road, Glenview, Illinois 60025". A superfície da calha do aparelho de ensaio e cuidadosarnente limpa, de preferência com acetona, e depois limpa e seca com um pano sem cotão. O aparelho de ensaio de aderência e colocado em seguida sobre a ponta livre da tira de amostra, e o aparelho de ensaio ê alinhado de modo que a ba se da calha do plano inclinado cubra 1 polegada em comprimento da tira de amostra. Além disso, o centro da calha tem que estar alinhado com o centro da tira de amostra ao longo do comprimento. A bola de aço é cuidadosarnente limpa e secada com um pano sem cotão absorvente e branqueado, para remover quaisquer resíduos existentes. A bola é colocada na parte superior da ca lha usando um pano sem cotão ou pinças secas e limpas. Em seguida, larga-se a bola e deixa-se rolar atê parar sobre a superfície viscosa do gel. Mede-se a distância desde o centro do ponto de contacto entre a bola e o gel até à parte de trãs do plano inclinado. Remove-se depois a tira de amostra e repetem-se os procedimentos referidos com vãrias outras amostras. A distância média de paragem é a medida da viscosidade.

Na Figura 4 são indicadas as medidas de viscosidade obtidas com a técnica da bola rolante.

0 efeito mais pronunciado reside em que uma dose menor de radiação e presumivelmente menor reticulação dâ uma viscosidade maior. A viscosidade também aumenta com a concentração de polímero. (Não esquecer que quanto menos polegadas mede o rolamento de bola, maior ê a viscosidade).

Medida da aderência ao aço

Este método ê aplicável para determinar os níveis de adesão dos pensos de gel. Em princípio, este método determina a força necessária para arrancar uma fita sensível à pressão de uma superfície de aço a uma velocidade e ângulo padrão.

A aparelhagem necessária consiste num aparelho de ensaio de aderência horizontal, com uma armação móvel • calibrada para se mover a 12 polegadas + 1 polegada por minuto . e uma escala adequada para medir a força de descolagem. A esca

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la tem uma capacidade de SO a 120 onças/polegada e esta gradua da em pelo menos divisões de uma onça.

Coloca-se um pedaço de penso com um pé de comprimento sobre uma placa de aço lisa e limpa, com a massa virada para baixo. Em seguida, a amostra é cortada com precisão em largura usando uma placa de 1 polegada de largura por 8 ou 10 polegadas de comprimento (escantilhão de corte). A amostra de ensaio ê retirada da placa de aço, e a placa de aço da armação móvel é limpa com acetona para assegurar uma superfície limpa. (Deixa-se secar esta última antes de iniciar o ensaio). Coloca-se a amostra com a massa para baixo sobre a superfície de aço da armação móvel, aplicando a amostra com uma ligeira pressão dos dados. Faz-se mover a armação a 12 polegadas por minuto e passar a amostra sob um tambor de 10 libras. Pãra-se então a armação e prende-se um fio da escala ao lado oposto da amostra por meio âe fita ou grampo metálico. Faz-se mover nova mente a armação móvel e arrancam-se 3 polegadas de fita. Medem -se os valores regulares médios obtidos na escala apos o arran que inicial.

Q nível de aderência ê dado pelo valor médio obtido na secção de 3 polegadas de fita arrancada, sendo os resultados expressos nos valores mais próximos de onça/pole gada.

A aderência do gel de polivinilpirrolidona a placas de aço é relacionada graficamente na Figura 5 com a dose de radiação. Estes resultados são semelhantes â viscosida de pelo facto que uma menor dose de radiação e uma maior concentração de polivinilpirrolidona produzem maior aderência.

De acordo com a presente invenção, ê apresentado um gel que ê viscoso e que adere à pele o suficiente para ajudar a fixar o penso no seu lugar, embora possa ser usa do outro processo de fixação. Tal como indicam os gráficos das Figuras relacionando a viscosidade com o nivel de radiação, a viscosidade diminui com a radiação. Uo entanto, a força de coe são do gel aumenta com a radiação e assim os requerentes selec cionaram uma gama de radiação em conjunto com uma gama de concentração preferida de modo a obterem um produto óptimo.

As vantagens do penso de hidrogel a que se refere a presente invenção na aplicação em feridas e queimaduras tornam-se evidentes com os seguintes exemplos;

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Exemplo 1

Preparação do penao de gel

Dissolveu-se polivinilpirrolidona de grau farmacêutico, fornecida pela BASF (e com um peso molecular entre 600.000 e «00.000) à temperatura ambiente adicionando rapi damente a ãgua agitada por um misturador Lightnin série 20, de modo a preparar uma solução a 20%. A solução de polímero neces sita de 30 a 60 minutos de agitação para completa dissolução. Coloca-se uma folha de 7 polegadas quadradas de Delnet N9 230 dentro de um saco de polietileno plano de 8 polegadas por 10 1/2 polegadas. Verte-se no saco uma quantidade de solução de polivinilpirrolidona suficiente para formar uma folha com 1 mm de espessura e aproximadamente ò polegadas quadradas. A solução de polímero foi espalhada e retirada a maior parte das bolhas de ar. 0 saco foi selado cora um vedante Vertrod em barra para formar um quadrado de 8 polegadas de solução polímera. As amostras foram mantidas tão planas quanto possível e colocadas num transportador de correia que as fez passar através de um feixe de electrões. A dose de radiação foi controlada pela velocidade do transportador e intensidade do feixe.

Exemplo 2

Realizou-se um estudo para determinar o efeito de um gel de polivinilpirrolidona a 20% reticulado com 2,5 Mrads sobre a reparação e os micro-organismos indígenas em excisões a toda a espessura.

O estudo examinou os efeitos do penso de acordo com a presente invenção sozinho e também em conjunto com pensos de película SARAN sobre a reparação e população bacteri ana de excisões em toda a espessura.

Método

Foram feitas excisões circulares, com 4 cm2, em toda a espessura, a meio do dorso de 5 cobaias macho adultas, estirpe Hartley, 500 gramas, para cada condição estudada. Iraediatamente após o ferimento, todas as exiisões foram cobertas com pensos prê-esterilizados de gel de polivinilpirrolidona com uma cobertura de polietileno, de modo que o gel de poli

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etileno, de modo que o gel de polivinilpirrolidona ficasse virado para a ferida. Os pensos de gel foram aplicados a 5 feridas apenas com a cobertura de polietileno e a 5 outras feridas revestidos com pensos de película SARAN oclusiva coberta com fita de tafetá para evitar o enrugamento da película. Estes pensos foram fixados com fita elástica durante os 8 dias de tratamento sucessivo. A reparação e amostras de microorganismos da superfície da ferida dos grupos experimentais foram com paradas com as das 5 feridas de controlo fechadas com película SARAM, no mesmo estudo.

Foram usadas feridas não-inoculadas para determinar a actividade bacteriostãtica dos pensos. Foram feitas zaragatoas da superfície das feridas no 49 dia depois do ferimento e no 89 dia depois do ferimento. A amostra de 4 dias representa um ensaio de actividade bacteriostãtica ligeira a curto prazo. A amostra de 8 dias representa um ensaio rigoroso da actividade a longo prazo depois de se ter deixado proliferar nas feridas de excisão organismos resistentes ao tratamento.

As zaragatoas contendo os microorganismos recolhidos nas superfícies das feridas foram diluídas em série e em seguida colocadas em agar de soja e tripticase. Todas as placas foram incubadas durante 24 horas a 359C antes de se con tar o número de unidades formadoras de colónias (UFC’s).

A reparação foi quantificada como percenta gem da contracção da excisão durante os 8 dias de tratamento. As áreas feridas foram quantificadas na altura do ferimento e no 89 dia depois do ferimento usando um Analisador de Imagem Optomax System III. A percentagem de contracção foi depois cal culada como (Area do dia 0 - área do dia b)/Ãrea do dia 0. O atraso da reparação foi calculado como redução da percentagem média de contracção do grupo de controlo fechado cora película SARAN, no mesmo estudo.

As feridas foram também minuciosamente exa minadas para detectar sinais adicionais úe toxicidade, tais co mo edema da orla da ferida ou inflamação, ou defeitos no tecido de granulação no 89 dia depois do ferimento.

Resultados

As excisoes tratadas com os pensos de gel

16

de polivinilpirrolidona sob oclusão de película SARAM contraíram-se com uma rapidez significativamente maior que as feridas de controlo cobertas por película SARAN padrão (Tabela 1).

Não se observaram efeitos negativos sobre a contracção da excisão, sobre a pele Intacta na periferia da ferida ou sobre a quantidade ou qualidade do tecido de granulaçãc do leito da ferida em qualquer cas feridas neste estudo.

Os geles de polivinilpirrolidona da presente invenção não apresentaram actividade antibacteriana quer no 42 quer no f.Ç dia depois do ferimento.

Conclusões

Os pensos de gel de polivinilpirrolidona co locados debaixo de uma película SARAU oclusiva melhoraréim a velocidade de contracção em relação â observada nas excisões cobertas apenas com película SARAN. 0 gel de polivinilpirrolidona sem cobertura oclusiva foi substancialmente equivalente a pe lícula SARAN oclusiva.

Tabela 1

Efeitos de reparação e antibacterianos de geles reticulados ccm 20% de PVP sobre excisões em toda a espessura fechadas

Grupo de Atraso da N9 de feridas/Total de amostra exi

tratamento reparação bindo actividade antibacteriana

(média + s.e.m.) (2 log menos OFC's que controlos)

Actividade bacteriostãticas

4 H post Px 74 H post Rx

20% de PVP

+ SARAN	-9,9	+	3,7	0/5	0/5
20% de PVP	1,3	+	11,6	0/5	0/5
SARAN	0,0	+	4,1	0/5	0/5

* Este valor representa um aumento estatisticamente significativo na velocidade de contracção da excisão (o(. < 0,05).

Exemplo 3

Realizou-se um estudo para determinar os efeitos do penso a que se refere a presente invenção sobre queimaduras de segundo grau.

- J7 —Ijfe^

BISIS

Foram feitas queimaduras circulares cie segundo grau com uma ãrea de 2 cm2 no dorso de 24 ratos macho CD-I, com 20 g, anestesiados, por imersão em ãgua em movimento a 559C durante 15 segundos, com um escantilhão de borracha de silicone a cobrir a ãrea que não foi queimada. Em 8 ratos as queimaduras foram imediataraente arrefecidas em‘ãgua gelada a OQC durante 3 minutos, mantendo o escantilhão no lugar. Num se gundo grupo de ó ratos as queimaduras foram cobertas com pensos de gel de polivinilpirrolidona de acordo com a presente in venção (20% de polivinilpirrolidona e um nivel de radiação de 2,5 Mrads). Estes pensos não tinham cobertura oclusiva para permitir o arrefecimento por evaporação através da face do pen so do lado oposto à ferida. Os pensos permaneceram colocados durante 4 horas. Um terceiro grupo de 3 ratos sofreu queimaduras idênticas mas sem tratamento posterior. Um quarto grupo de 5 ratos serviu de grupo de controlo não queimado. Quatro horas apôs as queimaduras, todos os 32 ratos foram abatidos por deslocação cervical e foi retirado um círculo de 3 cm 2 de pele de cada região dorsal queimada ou de controlo. O edema no local da queimadura, uma medida da inflamação de ferida por queimadu ra, foi quantificado pesando o tecido molhado e em seguida pesando novamente o mesmo tecido depois de o ter secado durante 72 horas a 559C. A redução no peso do tecido representou o teor total de ãgua no tecido, o que constitui uma medida padrão do edema na literatura sobre queimaduras.

Resultados

Ambas as técnicas de arrefecimento produzi^ ram uma redução significativa (cA-Z.0,05, com base numa anãlise estatística da variação) no edema da ferida por queimadura 4 horas depois da queimadura, quando o edema estã tipicamente no máximo neste tipo de ferida. Ver a Figura 6.

Conclusões

O penso de acordo com a presente invenção, quando ê usado como penso para queimaduras de segundo grau em ratos, reduz significativamente a inflamação resultante dessas queimaduras. O seu efeito foi equivalente ao de imersão imedia ta da queimadura em ãgua gelada durante 3 minutos.

1.

Exemplo 4

Penso de gel de polivinilpirrolidona incorporando sulfadiazina de prata como agente antibacteriano

Os requerentes descobriram que a adição de pequenas concentrações de sulfadiazina de prata SPP) proporcio na uma actividade antibacteriana eficaz sara comprometer a cica trização da ferida. 0 penso de gel de polivinilpirrolidona, in corporando sulfadiazina de prata, ê reticulado com radiação de 2,5 Mrads, contendo os geles preferidos 20% de polivinilpirrolidona com concentrações de sulfadiazina de prata variando de 0,2% a 1,5%, e sendo o restante ãgua.

A incorporação de sulfadiazina de prata tem um efeito mínimo sobre as propriedades físicas dos pensos de gel de polivinilpirrolidona, tal como evidenciam as medições de absorção de ãgua, viscosidade e aderência ao aço. Verificou -se que a actividade antibacteriana é ern geral superior § do creme Silvadene, quando comparada in vivo. O creme Silvadene é um produto dos Laboratórios Marion e contém os seguintes ingre dientes (as percentagens são dadas com base no peso);

1% de sulfadiazina de prata, 16,43% de petrolato branco, 16,43% de álcool estearílico, 6,57% de mirlstato de isopropilo, ,1,1% de monooleato de sorbitano, t,76% de estea rato de polioxilo 40, 7,67% de propilenoglicol, 0,3% de metllparabeno e 41,74% de água desionizada. Esta composição e apresentada na Patente US 3.761.590.

Os requerentes descobriram que ê eficaz uma concentração de 0,2% de sulfadiazina de prata no penso de gel a que se refere a presente invenção. A cicatrização da ferida, medida pela contracção de excisões a toda a espessura em cobaias, ê equivalente â dos controlos com penso oclusivo a 0,2% e a 0,5% de sulfadiazina de prata. Tanto 1% de sulfadiazina de prata como 1% de creme Silvadene provocaram um ligeiro atraso na reparação da ferida.

A irritação primária na pele do coelho não indicou um potencial significativo para irritação da pele devida S presença da sulfadiazina no penso de gel da presente inven ção.

A passagem de prata para a agua por imersão do penso de gel contendo sulfadiazina de prata foi medida para

as concentrações de sulfadiazina de prata âe 0,2% a 1%. O penso saturou grandes volumes de ãgua com prata em duas horas ou menos.

0 efeito de uma radiação de 2,5 Mrads numa lama aquosa foi determinado por várias técnicas de análise.

Hão foi detectada qualquer degradação.

Preparação de um penso de gel incorporando sulfadiazina de prati

Dissolveu-se polivinilpirrolidona de grau farmacêutico, fornecida pela BASF (e com um peso molecular médio entre 600.000 e 800.000) â temperatura ambiente adicionando rapidamente a ãgua agitada por um misturador Lightnin série 20 de modo a preparar uma solução a 20%. A solução de polímero necessitou de 30 a 60 minutos de agitação para completa dissolução. Adicionou-se uma quantidade medida de sulfadiazina de prata em pó a solução agitada de polivinilpirrolidona e continuou-se a mexer atê a sulfadiazina de prata estar bem dispersa. Colocou-se uma folha de 7 polegadas quadradas de Delnet N9 230 dentro de um saco de polietileno plano de ó polegadas por 10 1/2 polegadas. Verteu-se uma quantidade de solução de pólivinil. pirrolidona contendo sulfadiazina de prata, suficiente para formar uma folha de 1 mia de espessura e aproximadamente a pole gadas quadradas. A solução de polímero foi espalhada e retirada a maior parte das bolhas de ar. O saco foi selado com um ve dante Vertrod em barra para formar um quadrado de 8 polegadas de solução polímera. As amostras foram mantidas tão planas quanto possível e colocadas num transportador de correia que as fez passar através de um feixe de electrões. A dose de radiação foi controlada pela velocidade do transportador e intensidade do feixe.

Absorção salina

Foram cortadas amostras de gel em molde num tamanho de 2 polegadas por 2 l/ή polegadas, removeram-se as películas de polietileno e pesou-se cada amostra atê ao 0,01 de grama mais próximo. A amostra de gel foi colocada imediatamente numa placa de Petri e submersa em solução salina a 0,9%. Depois de vãrios períodos de equilíbrio, as amostras são escoa das durante pouco tempo e pesadas de novo para determinar a quantidade de absorção em função do tempo. As propriedades de

- 20

absorção do penso de gel com sulfadiazina de prata e.u concentrações de 0,2 a 1,5% são essencialmente equivalentes aos pensos de gel sem sulfadiazina da prata.

Viscosidade e aderência ao aço

Os ensaios dc viscosidade e aderência ao aço referentes ao3 pensos de gel que incorporam sulfadiazina de prata foram efectuados segundo os métodos padrão atrás discutidos, Os resultados indicaram que a concentração de sulfadiazina de prata não provocou nenhuma alteração substancial na viscosidade ou aderência ao aço, em comparação com os pensos de gel sera sulfadiazina de prata.

Libertação da prata

Colocou-se um quadrado de 4 polegadas de cada penso de gel (incorporando sulfadiazina de prata) em 300 ml de ãgua destilada, após remoção de ambas as películas de po lietileno do penso. O recipiente foi oscilado suavemente para provocar tuna mistura muito suave. Foram colhidas amostras da ãgua em função do tempo, as quais foram analisadas por espetro metria de absorção atómica para determinar a concentração de prata. Verificou-se que os pensos de gel com concentrações de sulfadiazina de prata de 0,2 a 1,5% libertaram uma quantidade saturante de prata para o volume de 300 ml de ãgua usado na ex periência no espaço de duas horas. o comportamento dos geles com concentrações de 0,2 e 1% de sulfadiazina de prata foi vir tualmente idêntico.

Efeitos da radiação

Preparou-se uraa suspensão de sulfadiazina do prata misturando com ãgua para dar uma composição geral com 1% de sulfadiazina de prata. Adicionaram-se porções da suspensão aos mesmos sacos de polietileno usados para fazer pensos de gel de polivinilpirrolidona em quantidade suficiente para formar unia amostra de 1 mm de espessura quando planas. As amos^ tras planas foram expostas a radiação por feixe de electrões Je 1,5 fJrads. Os controlos foram preparados do mesmo modo e ao mesmo tempo mas não foram sujeitos a. radiação. P sulfadiazina de prata foi recuperada das suspensões por filtragem e as amo£

21 -

tras foram comparadas por espectrometria de infravermelhos, res sonância magnética nuclear, ressonância paramagnética electrõnica, e cromatografia líquida de alta pressão. A concentração de prata no filtrado foi medida por absorção atómica.

Verificou-se que, quando a sulfadiazina de prata é suspensa em ág-ua e exposta a uma radiação por feixe de electrões de 2,5 Mrads, não hã alteração deteotãvel na sua com posição. Verificou-se ainda que a amostra irradiada continha mais 2 ppm de prata que a amostra não irradiada, o que indica uma diferença muito pequena mesmo sendo de 1 ppm a concentração de prata na amostra de controlo.

Microbiologla

A.s tabelas A e B seguintes resumem a compa ração da actividade antibacteriana dos pensos de gel de polivinilpirrolidona/sulfadiazina de prata com o creme Silvaclene (La boratõrios Marion) e os controlos não-tratados. 0 creme Silvadene comercialmente disponível usado nestes ensaios comparativos contém 1% de sulfadiazina de prata, tendo sido aplicados 0,5 ml do creme a cada ferida. Nestes estudos, as excisões com pletas no dorso de cobaias foraiu inoculadas com Pseudomonas aeruginosa, tendo sido recolhidas amostras das feridas após ura pe ríodo de tempo pré-determinado. As concentrações de sulfadiazina de prata nos pensos de gel eram de 0,2%, 0,5% e 1,0%. Os períodos de tempo estudados foram 1, 2, 4 e 6 dias. Em todos os casos houve uma pronunciada redução da contagem logarítmica das bactérias em comparação com os controlos não-tratados. A Tabele A contêm os ensaios comparativos para pensos de gel com /0% de polivinilpirrolidona contendo 0,2%, 0,5% e 1% de sulfadiazina de prata, para o creme Silvadene e os controlos não-tratados, para exposições de 24 horas, 4 dias e 6 dias era eada caso. Para

a exposição de 24 horas foram usadas como inóculo de ferida 1,6

5 x 10 unidades formadoras de colonlas (UFC's) de Ps. aeruglnosa para a exposição de 4 dias foram usados- como inóculo de ferida

5,3 x 10* upc‘s de Ps. aeruginosa, e para a exposição de 6 dias

- 4

foram usadas como inoculo de ferida 9,5 x 10 UFC.'s de Ps. aeruginos a.

A Tabela B contêm tres séries de ensaios

comparativos, sendo o período de exposição de 48 horas em cada

caso. Para a jirimeira coluna, em quo a concentração da sulfadiazina de prata é de 0,"'%, foram usadas como inoculo de ferida 6,7 x 10^ OFC*s de Ps. aeruglnosa,- para a segunda coluna,

em quo a concentração de sulfadiazina de prata ê de 0,5%, fo, 5

ram usadas como inoculo de feu ida 1,2 x 10 UCF'3 de Ps. aeruginosa; e para a terceira coluna, er¹ que a concentração de sulfadiazina de prata presente uo gel é de 1%, as feridas foram inoculadas coi, 5,7 x 10UCT” s de Ps. aeruginosa.

lie todo

Excisões circulares a toda a espessura feitas a meio do dorso, com cerca de 5 cm/, foram infligidas cirurgicamente a cabaias macho adultas anestesiadas e depiladas.

Em cada caso as feridas foram inoculadas com Ps. aeruglnosa como foi atrãs referido e tratadas com as amostras de ensaio. Em seguida as feridas foram fechadas oom pensos 5ΑΗΜΊ fixados com fita adesiva. As amostras microbianas foram obtidas por zaraga toa na superfície das feridas post-inoculação, depois do período de tempo designado. Cada zaragatoa foi colocada em 10 ml de citrato de sódio a 1% e dispersa por redemoinho. Foram feitas diluições em série e colocadas em agar Pseudosel para a detecção selectiva de Pseudomonas. As placas foram incubadas durante 4o horas a 359C e foi contado em cada caso o numero de unidades formadoras de colónia.

Resultados referentes às Tabelas / e B

Ao examinar as Tabelas A e B, notar-se-ã que houve era todos os casos uma redução pronunciada da contagem logarítmica das bactérias em comparação com os controlos não-tratados. No período de tempo de /4 horas os pensos de gel revelaram-se semelhantes e muito próximos do creme Silvadene, em toaas as três concentrações de sulfadiazina de prata. Nos pe ríodos de z e 4 dias, os pensos de gel produziram contagens bac terianas inferiores ao creme Silvadene, embora a concentração de sulfadiazina de prata fosse cinco vezes menor. No período de 6 dias os quatro materiais em ensaio parecem ter destruído a maior parte das bactérias inoculadas.

A Tabela C documenta um estudo em gue os 'i pensos de gel incorporando 0,.:% de sulfadiazina de prata e 1%

_ de sulfadiazina de prata respectivamente foram deixados na feri

I - 7 3 -

da durante 7 dias mas em que após 2 e 4 dias foram recolhidas amostras das feridas e estas foram reinoculadas. Os resultados mostram que os pensos têm uma reserva eficaz de sulfadiazina de prata e continuam a inibir novas inoculações de Pg. aeruginosa. Embora tenham morrido vãrias cobaias durante o período de 7 dias, estas mortes não foram consideradas como relacionadas cõm o tratamento mas antes devidas ao pequeno tamanho dos animais e a sua capacidade de resistir ao trauma dos procedimentos experimentais.

Cicatrização de feridas

Quando as excisões a toda a espessura no dorso de cobaias foram tratadas durante 8 dias com pensos de gel de polivinilpirrolidona/sulfadiazina de prata, a reparação não foi significativaroente atrasada em relação ao controlo com películas oclusivas de polietileno, nas concentrações de 0,2¾ e 0,5% de sulfadiazina de prata. Foi observado um ligeiro atra so na concentração de 1% de sulfadiazina de prata, semelhante ao atraso provocado pelo tratamento com o creme Silvadene.

Irritação primaria da pele

Nao foi observado um potencial significati vo de irritação quando se aplicaram â pele Intacta e ferida do coelho pensos de gel contendo 0,/%, 0,5% e 1% de sulfadiazina de prata. O creme Silvadene, num ensaio semelhante, revelou-se lígeiramente mais irritante que qualquer dos pensos de gel de polivinilpirrolidona/sulfadiazina de prata.

Sumario

Os pensos de gel de polivinilpirrolidona/ sulfadiazina de prata de acordo com a presente invenção têm as seguintes propriedades primárias:

1. Actividade antibacteriana superior ou pelo menos equivalen te ao creme Silvadene.

2. Podem ser usadas menores concentrações de sulfadiazina de prata que no creme Silvadene.

3. As concentrações menores de sulfadiazina de prata nos pensos de gel instantâneos produzem uma melhor cicatrização de feridas em comparação com aplicações diárias do creme Silva dene.

>4 -

Tabela A

Actividade dos pensos de gel de polivinilpirrolidona/sulfadiazina de prata contra Pseudomonas aeruglnosa

Cobaia N9

Tratamento

UFC's de Ps. aeruginosa/Zara_gatoa/Ferida

Exposição Exposição Exposição 24 horas 4 dias 6 dias

1	20% de gel de	PVP/	5.9x10)?	cio¹	<10?
2 3	0,2% de SDP		6.5x10? 2.2x107	<107 <10?	<10? <10?
4			< io?	<107	<10?
5			<10?	<107	<10,
6			3.2x10“ 2.3x10)7	<107	<10? CIO¹
7			<107
8			5.5xl0²	<10·*·	6.8x10
9	20% de gel de	PVP/	2.6x10?	<10?·	<10?
10 11	0,5% de SDP		2.0x107 1.0x107	<107 <107	<10? <10?
12			1.0x107	<10?·	<10?
13			6.5x10? 1.5x107	<107 <107	<10? <10?
14
15			<10?	<10?·	<10, CIO¹
16			4.0xl0^Z	<10¹
17	20% de gel de	PVP/	2.5x10?	cio¹	cio¹
18 19	1,0% de SDP		2.7x107 4.1x107	<107 cio¹	9.0x10 <10,
20			<10? 1.5x10:?	Morreu	<10?
21			<10?	<10?
22			2.5x10?	<10?	<io?
23			<10,	<10?	<10?
24			4.3x10^J	<10^Γ	CIO¹
25	Creme Silvadene	1.1x10l	cio¹ _	cio¹
26			5.4x107	9.9x103 <10?	<10?
27			6.8x107	<10,
28			<10?	<10?	<10?
29			5.0x10?	<10^Χ _	<10?
30			<107	2.9*10; 1.1x10?	<10?
31			<107	<107
32			<10ⁱ	4.4x10*	<10-*-
33	Controlo não-tratado	4.6χ1θΖ	1.3x10?	2.3x10
34			1.1x10' 1.0x10, 1.3x107	1.6x107	6.2x10
35			1.7x10?	1.1x10
36			1.6x10?	9. tíxio
37			9.2x107	1.6x107 1.4x10, 1.5x107 1.5x10°	2.3x10
38			4.1x107	1.7x10
39			9.2x107	1.0x10
40			9.6x10'	1.6x10

25

Actividade do gel de polivinilpirrolidona contendo sulfadiazina de prata contra Pseudomonas aeruginosa

	(exposição de	48 horas)
Cobaia N?	Tratamento	UFC's de	Ps. aeruginosa/Zaragatoa/Perida
		0,2% SDP	0,5% SDP	1,0% SDP
1	20% de PVP, 0,2%	<10,	<10	<10
2 3	de SDP	<10, 3.7x10,	<10 <10	<10 <10
4		<10,	<10	<10
5		4.1x107	<10	<10
6		<107	<10	<10
7		<10,	<10	<10
8		3.3x10²	<10	<10
9		3.1x10*	<10	<10
10		3.3x10*	<10	<10
11	Creme de Silvadene	3.5x10f	<10 ,	8.2x10³
12		<10,	7.5xlO^x	<i0 _θ1.3x10°
13		2.9x104	<10
14		3.3x10*	<10	1.4x10°
15		7.5x10°	<10	4.1x10,
16		1.2x10*	<10 _ς	7.0x10,
17		1.2x10*	1.1x10°	1.8x10'
18		7.1x10,	5.5x10²	2.0x10*
19		7.2x10²	<10 ,	<10
20		1.3x10*	2.OX10¹	5.5x10'
21	Controlo não-tratado	1.0x10?	8.5χ1θξ	1.3x10? 1.5x10,
22		9.3x10,	1.4x10,
23		1.1x10'	1.6x10,	8.5x10'
24		9.5x10,	3.9x10'	2.4x10° 2.5x10° 2.7x10° 1.6x10,
25		í.ixio;	9.0x10°
26		1.0x10'	5.6x10°
27		9.8x10°	3.8x10,
28		6.1x10°	1.2x10,	6.9x10' 1.4x10° 2.0x10°
29		8.2x102	1.3x10'
30		7.8x10°	4.9x10°

26 -

Tabela C

Actividade de pensos de gel de

polivinilpirrolidona/sulfadiazi

na de prata contra inoculações

seguidas de Pseudomonas aeruginosa

Cobaia N9

UFC's de Ps. aeruginoea/Zara

Tratamento

gatoa/Ferida

	29 dia ^a	49 dia ^b	79 dia '
1	Gel de PVP/0,2%	Morreu..		A
2	de SDP	3.5xlOÍ	<10^x . 3.3xlO^J	6.7x10, 8.9x10'
3	1.0x10'
4		< iof	^d 3 1.0x10,	d _f)2.6x10°
5		<iot
6		1.4x10,	7.8x107	3.2x10";
7		<io;	3.0x10,	4.4x10^
8		7.5x10,	5.4x10,	9.9x10°
9		<io\|	5.1x10?	^d fi
10		<10·*·	θ.ΙχΙΟ¹’	2.6x10°
11	Gel de PVP/1%	<10*	<io*	Morreu,
12 13	de SDP	<10, <10,	<107 <io?	<107 <10,
14		<107	<10,	<10,
15		<107	1.3x107	5.2x10
16		<107	<10,	Morreu,
17		<10,	2.7x107	2.1x107
18		<107	<io7	<10,
19		<107	1.5x107	2.3x107
20		<10^A	<10	<10
21	Controlo não-tratado	7.7x10?	1.0x10c	2.6x10® 2.6x10
22		4.8x10,	1.9x10,
23		3.5x10,	3.2x10,	Morreu
24		3.3x10,	2.3x10,	Doente
25		8.6x10;	1.5x10,	Morreu c, 2.7x10
26		1.0x10°	4.6x10;
27		7.7x10' 1.0x10,	1.1x10?	Morreu,, 1.7x10,
28		2.3x10?
29		8.1x10,	2.5x10?	9.9x10,
30		9.2x10'	2.0x10	3.2x10'

- Feridas	inoculadas	com	1,0	X	10 ⁵	UFC’s	de
no dia	0				10 ⁴
- Feridas	inoculadas	com	8,6	X	UFC's	de
no dia	2
- Feridas	inoculadas	com	1,3	X	10⁵	UFC's	de

Ps. aeruginosa

a

b

c

d

no dia 4

- Não foi feita amostragem, penso retirado

27

Claims

REIVINDICAÇÕES

Penso viscoso, transparente e absorvente, caracterizado por compreender uma camada não-rígida de gel de polivinilpirrolidona reticulada.

- 2- Penso viscoso, transparente e absorvente, caracterizado por compreender uma camada não-rígida de gel de polivinilpirrolidona reticulada, e ser preparado por dissolução em ãgua de 15% a 25% em peso de polivinilpirrolidona e reticuiação da polivinilpirrolidona por meio de radiação ionizan te.

- 3- Penso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a polivinilpirrolidona ter um peso molecular superior a 300.000 e por se usar um nível de radiação de 1 a 5 Mrads para efectuar a reticuiação.

Penso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o gel conter cerca de 20% em peso de polivinil pirrolidona e por se usar um nível de radiação de 2 a 3 Mrads para efectuar a reticuiação.

- 28 -

5CÍ

Penso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por as superfícies exteriores exibirem uma aderência moderada às feridas e à pele circundante, sendo a viscosidade representada por um rolamento de bola inferior a 1/2 pole gada, medido segundo o ensaio de bola rolante com uma bola de 8,35 g.

- 6- Penso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a fonte de radiação ionizante ser um feixe de electrões.

- 7- Penso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o penso ser reforçado por uma película de reforço permeável ao gãs e ao vapor.

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Penso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a película de reforço conter polietileno reticulado.

Penso de acordo com as reivindicações 3 ou 8, caracterizado por uma ou ambas as superfícies exteriores se rem cobertas por uma película protectora removível.

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10 - Penso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a película protectora ser de polietileno.

- ll^â Penso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o gel conter pelo menos um agente quimioterapêutico.

Penso de acordo com a reivindicação 11, ca racterizado por o agente quimioterapeutico ser um anestésico tópico, um agente bacteriostãtico, um preparado de sulfamidas, um antibiótico, um esteróide tópico, ura enzima, um estimulante tópico de tecidos, um coagulante ou anti-coagulante ou um agen te anti-fungico.

- 1'3~ Penso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o gel incorporar uma solução salina fisiológica.

- 14- Penso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a viscosidade, medida pelo ensaio de bola rolante com uma bola de 8,35 g, ser representada por um rolamen• to de bola compreendido entre 3 e 1 polegada para uma variação - de radiação de 5 a 1 Mrads respectivamente, no caso de um gel

30 -

com 15% em peso de polivinilpirrolidona; e por um rolamento de bola compreendido entre 1 e 0 polegadas para uma variação de radiação de 5 a 1 Mrads respectivamente, no caso de um gel com 25% em peso de polivinilpirrolidona.

- 15- Penso de gel esterilizado, transparente, viscoso e não-rígido, caracterizado por conter, em combinação, uma camada de hidrogel de polivinilpirrolidona reforçada por uma pelicula permeável ao gãs e ao vapor, por as superficies do penso serem cobertas com películas protectoras removíveis, e por o gel incorporar agentes terapêuticos, solução salina fi siológica e/ou medicamentos.

Penso de acordo com a reivindicação 15, ca racterizado por o gel conter cerca de 20% em peso de polivinil pirrolidona e o referido gel ter sido reticulado por exposição a um nível de radiação de cerca de 2,5 Mrads.

- 17- Processo para a preparação de ura penso de gel viscoso, não-rígido, esterilizado e transparente, caracterizado por se dissolver de 15% a 25% em peso de polivinilpirro lidona em ãgua e em seguida efectuar-se a reticulação da polivinilpirrolidona por meio de radiação ionizante a um nível de radiação de 1 a 5 Mrads.

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l,ã Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por a fonte de radiação ionizante ser ura feixe ãe electrões, e por a polivinilpirrolidona inicial ter um peso molecular superior a 300.000.

- 19â Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por se colocar uma película de reforço de polietileno reticulado dentro de um saco de polietileno, que é depois cheio com a solução de polímero antes da fase de reticula ção, de modo a produzir um penso de gel reforçado coberto de ambos os lados por uma película proteetora de polietileno remo vível.

- 20- Penso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o gel incorporar uma quantidade antibactariana mente activa de sulfadiazina de prata.

- 21- Penso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o gel incorporar pelo menos 0,1% em peso de sulfadiazina de prata.

- 22

Penso de acordo com a reivindicação 16, ca32

racterizado por o gel incorporar entre 0,2% e 1% em peso de sulfadiazina de prata.

A requerente declara que os primeiros pedi dos desta patente foram depositados nos Estados Unidos da América em 28 de Setembro de 1982 e em 14 de Março de 19o3, sob os números de série 425,354 e 474,249, respectivamente.