KR20030060458A - 상처 치료용 수화겔의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 우레탄 막을 함유한 상처 치료용 수화겔을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 및 키토산, 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택되는 생체 적합성 고분자의 수용액 또는 상기 생체적합성 고분자와 글리세린의 혼합물 수용액을 막 상에 도포하고 동결 및 해동을 수행하여 예비 수화겔을 성형하는 단계; 막 상에 성형된 예비 수화겔을 포장재료를 사용하여 포장하는 단계; 및 상기 포장된 예비 수화겔에 방사선을 조사하여 제조하는 상처 치료용 수화겔의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 수화겔은 겔 강도가 우수하고, 수분 증발량이 크지 않으면서, 삼출액을 적절히 흡수하며, 항균기능이 있어서 화상, 창상 등의 치료 및 피부재생에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

상처 치료용 수화겔의 제조방법{METHOD FOR THE PREPARATION OF HYDROGELS FOR WOUND DRESSINGS}

본 발명은 우레탄 막을 함유한 상처 치료용 수화겔을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 및 키토산, 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택되는 생체 적합성 고분자의 수용액 또는 상기 생체적합성 고분자와 글리세린의 혼합물 수용액을 막 상에 도포하고 동결 및 해동을 수행하여 예비 수화겔을 성형하는 단계; 막 상에 성형된 예비 수화겔을 포장재료를 사용하여 포장하는 단계; 및 상기 포장된 예비 수화겔에 방사선을 조사하여 제조하는 상처 치료용 수화겔을 제조하는 방법에 관한 것이다.

수화겔(hydrogels)은 습윤 상태가 지속적으로 요구되는 화상치료 또는 피부 재생을 목적으로 사용되는 재료로서 상기 수화겔이 대개 80% 이상의 수분을 함유하여야 상기 목적에 이용될 수 있다. 심한 화상 치료의 경우, 최종적으로는 자가이식이나 환자의 섬유아세포의 생체 내 (in vitro) 배양한 조직을 이식하게 되는데, 상기의 시술을 시행하기까지는 상당한 시간을 요구하기 때문에 시술 전에 환부의 감염을 막는 것이 선행되어야 한다. 이때, 수화겔이 혈액, 체액 및 생체조직과 친화성이 있어 상처용 드레싱으로 사용될 수 있다. 이외에도 수화겔은 콘택트 렌즈 및 연골에도 사용될 수 있다.

상기 목적에 이용될 수 있는 수화겔을 제조하기 위해서는 수화겔을 형성할 수 있는 고분자의 선택이 선행되어야 한다. 상기 고분자는 3 차원의 망상구조를 가져야 하며, -카르복실기(COOH), 아미드(CONH₂), -아마이드기(CONH), 술폰산기(SO₃H)등의 친수성 관능기를 포함하여 물을 흡수하면서도 물에 용해되지 않아야 한다. 보다 상세하게는 상기 수화겔에 사용될 수 있는 고분자가 구조의 특성상 모세관 및 삼투압 현상에 의해 물을 흡수하여 수분을 함유하게 되고, 정전기적, 친유성 상호작용 뿐만 아니라 대개는 고분자쇄 사이에 공유결합 구조 때문에 물에 용해되지 않는 특징을 가져야 한다.

일반적으로 수화겔에 사용되는 고분자는 합성 고분자, 천연 고분자 또는 그들의 혼합으로 제조되며, 상기 합성 고분자는 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트 및 폴리비닐알코올으로 구성된 친수성의 합성 고분자 군에서 선택되고, 상기 천연 고분자는 젤라틴, 아가(agar), 알긴산염(alginate), 콜라겐, 및 키토산으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.

상기 고분자의 대표적인 일례로서, 폴리비닐피롤리돈은 친수성(water soluble) 고분자인 동시에 생체 적합성(biocompatibility)의 고분자로서, 수십 년 동안 혈장(blood fluids) 및 이외의 생체 재료로 널리 사용되어 왔다. 최근에는 안구의 유리질 대체 물질로도 연구가 활발히 진행되고 있다. 또한, 상기 폴리비닐피롤리돈은 단위 구조 내에 산소와 질소를 함유하고 있어, 물분자와 수소 결합을 할 수 있고 이를 통해 망상구조를 이룰 수 있으므로 수분을 다량 함유할 수 있기 때문에 상처 치료용 목적으로 적합한 고분자이다.

폴리비닐알코올 역시 친수성 고분자로서 생체재료로 적합하고, 기계적 및 열적 강도가 우수하며 동결 및 해동을 수 회 수행하면 물리적 방법으로 가교가 가능한 고분자이고, 다양한 수화겔 제조 및 막(membrane)의 제조에 주로 사용되어 왔다.

키토산(chitosan)은 키틴(chitin)의 탈아세틸화물(deacetlyation)의 총칭으로서, 키틴은 게, 새우등의 갑각류; 귀뚜라미, 메뚜기 등의 곤충류; 오징어 등의 연체동물에 다량으로 포함되었을 뿐 아니라 균주나 조류 같은 고등식물의 세포벽 등에 함유되어 있는 셀룰로오스(cellulose) 다음으로 풍부한 천연 고분자이다. 상기 키틴 또는 키토산은 생체적합성, 항미생물성, 생분해성 등의 기능성이 밝혀짐에 따라, 다양한 분야에서 응용되어 그에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 키토산은 세균과 곰팡이의 발육을 억제하는 기능 뿐 아니라 지혈제 작용을 하며, 일반적으로 키틴보다 의학적 효능이 우수하다고 알려져 있다. 이러한 키토산은 물에 녹지 않아 응용에 제한을 가지고 있었으나 최근에는 수용성 키토산의 개발 노력이 결실을 얻고 있다.

수화겔은 화학적인 방법 및 방사선을 이용하는 방법으로 제조되는데, 화학 가교제 또는 개시제를 첨가하여 제조하는 화학적 방법보다는 방사선을 조사함으로써 화학 가교제나 개시제를 제거할 필요가 없으므로 잔류하는 독성문제가 없고, 가교와 동시에 멸균을 겸할 수 있는 장점이 있어 방사선 이용법이 각광을 받고 있다. 또한 방사선 이용법은 가교과정에서 열을 가하지 않아도 되고, 냉각상태에서도 가교가 가능하며, 방사선 조사량의 조절만으로 조성물을 변화시킬 필요없이 물리적 특성을 자유롭게 조절할 수 있다.

미국특허 제4,871,490호에서는 화학적인 가교제를 사용하지 않고 방사선 가교법을 이용한 상처치료용 드레싱의 제조방법을 공지하고 있다. 상기 제조방법은 폴리비닐피롤리돈에 아가 및 폴리에틸렌옥사이드를 혼합한 후, 방사선을 조사하여 가교하는 것으로 기술하고 있다. 그러나, 독성이 전혀 없고 물리적 특성의 팽윤도가 우수하여 상처 치료용 드레싱으로 사용된 상기 폴리비닐피롤리돈 수화겔은 점착성이 필요 이상으로 높고, 연성 및 강도는 약해서 드레싱 중 찢어지거나 상처 치료 후 상처로부터 폴리비닐피롤리돈 수화겔 드레싱을 제거할 때 상처에 일부가 남을 수 있고, 이것은 화상 치료에 악영향을 끼치게 된다.

미국특허 제5,480,717호는 점착제가 부착된 고분자 필름에 폴리비닐피롤리돈 수용액을 캐스팅하고 방사선 조사하여 수화겔을 제조하고 있으며, 이때 사용된 폴리비닐피롤리돈의 분자량이 200,000 ∼ 400,000일 경우에 가장 물성이 우수하지만 그 이상의 분자량의 경우는 고농도의 수용액 제조에 문제점이 있어, 물성이 다시 감소한다고 보고하고 있다. 또한, 상기 발명에서 제조된 수화겔의 강도는 약한 반면 점착성이 너무 강하여 상처로부터 수화겔을 제거할 때 폴리비닐피롤리돈이 잔류하는 단점이 있다.

미국특허 제5,389,376호에서는 폴리비닐피롤리돈 수용액에 방사선을 조사하면 점착성이 생기는 현상을 이용하고, 글리세린을 추가로 제공하여 상기 글리세린 및 폴리비닐피롤리돈과 혼합한 수용액에 방사선을 조사함으로써, 점착력을 더욱 증가시킨 점착제의 제조방법에 대해 기술하고 있다.

미국특허 제6,022,330호에서는 부직포에 방사선을 조사한 다음 N-이소프로필 아크릴아마이드를 그라프트 공중합시켜 부직포가 상처에 달라붙지 않도록 하는 기술을 다루고 있다.

일본공개특허 제9-267453호(미국특허 제5,846,214호)에서는 폴리비닐알코올을 기본 소재로 하고 이것에 다른 적층체를 두어 물성을 개선하는 기술이 공지되어 있지만 단순히 방사선 조사로 제품을 제조하기 때문에 물성 개선에 한계가 있고, 방사선 조사를 하지 않고는 포장재에 형태를 유지시켜 넣을 수 없기 때문에 2 회에 걸쳐 방사선을 조사하지 않으면 공정상 최종 제품에 몰드와 함께 수화겔이 존재하고, 환부에 장기 사용시에는 항균제를 별도로 사용해야 하는 단점이 발견되고 있다.

따라서, 상처 치료용도 목적에 적용하기 위하여 갖추어야 할 조건은 체액을 흡수하여야 하고, 박테리아로부터 감염을 막을 수 있어야 하며, 상처 또는 피부에 부착이 용이하여야 한다. 또한 투명성과 산소 투과성이 좋아야 할 뿐만 아니라 약물제어가 가능하여야 하며, 취급이 용이하여야 하고, 저장성과 멸균이 가능하여야 한다.

본 발명자들은 화상, 창상 등의 상처 치료 및 피부 재생에 효과적으로 이용될 수 있는 수화겔을 제조하기 위해 노력한 결과, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 및 키토산, 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택되는 생체 적합성 고분자의 수용액 또는 상기 생체적합성 고분자와 글리세린의 혼합물 수용액을 막 상에 도포하여 상기 목적에 적절한 고분자 및 최적의 분자량 조건의 예비 수화겔을 성형하고, 동결해동의 물리적 가교 및 적절한 방사선 조사선량으로 조사하여 화학적 가교를 형성시킴으로써 수화겔을 제조하였고, 본 발명의 수화겔이 상처 치료용도에 적합하게 이용될 수 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 상처 치료용 수화겔 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.

도 1은 본 발명의 우레탄 막을 함유하는 폴리비닐피롤리돈의 수화겔에 대한 겔 강도를 측정한 결과이고,

도 2는 본 발명의 우레탄 막을 함유하는 폴리비닐알코올의 수화겔에 대한 겔 강도를 측정한 결과이고,

도 3은 본 발명의 우레탄 막을 함유하는 폴리비닐알코올/폴리비닐피롤리돈의 수화겔에 대한 겔 강도를 측정한 결과이고,

도 4는 본 발명의 우레탄 막을 함유하는 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 및 키토산의 수화겔에 대한 겔 강도를 측정한 결과이고,

도 5는 본 발명의 우레탄 막을 함유하는 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 키토산, 및 글리세린의 수화겔에 대한 겔 강도를 측정한 결과이고,

도 6은 본 발명의 우레탄 막을 함유하는 수화겔의 겔화율을 측정한 것이고,

도 7은 본 발명의 우레탄 막을 함유하는 수화겔의 팽윤도를 측정한 것이고,도 8은 본 발명의 수화겔 내의 수분 증발정도를 측정한 건조 장치의 개략도이고,

도 9a는 본 발명의 키토산을 포함하는 수화겔의 시간에 따른 항미생물성 실험의 결과이고

도 9b는 키토산을 포함하지 않은 수화겔의 시간에 따른 항미생물성 실험의 결과이고,

도 10은 본 발명의 우레탄 막을 함유하는 수화겔 및 우레탄 막을 함유하지 않는 수화겔의 시간에 따른 수분 증발정도를 측정한 결과이다.

상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상처 치료용 수화겔의 제조방법을 제공한다.

보다 상세하기로는,

1) 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 및 키토산 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택되는 생체 적합성 고분자의 수용액 또는 상기 생체적합성 고분자와 글리세린의 혼합물 수용액을 막 상에 도포하고 동결 및 해동을 수행하여 예비 수화겔을 성형하는 단계;

2) 막 상에 성형된 예비 수화겔을 포장재료를 사용하여 포장하는 단계; 및

3) 상기 포장된 예비 수화겔에 방사선을 조사하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 상처 치료용 수화겔의 제조방법을 제공한다.

본 발명을 하기에서 상세히 설명한다.

본 발명의 우수한 성능의 수화겔을 얻기 위해서는 적절한 고분자 및 최적의 분자량을 가진 고분자 선택을 선행하여야 하며, 동결 및 해동 과정을 통한 물리적 가교 및 적절한 방사선량의 조사를 통한 화학적 가교를 수행한다.

본 발명의 수화겔 제조에 적합한 고분자는 생체 적합성이 있는 고분자라면 모두 가능하며, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐알코올(PVA), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 및 폴리아크릴산으로 구성되는 군에서 선택된 합성 고분자 또는 젤라틴(gelatin), 아가(agar), 알지네이트(alginate), 및 키토산(chitosan)으로 구성된 군에서 선택된 천연 고분자를 사용할 수 있다. 더욱 바람직하게는 상기 수용액이 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐알코올(PVA), 또는 키토산을 사용하는 것이고, 점착력을 증가시킬 목적으로 상기에서 선택된 생체 적합성 고분자에 글리세린를 포함하는 것이다.

상기 선택된 고분자의 최적의 분자량은 상기 폴리비닐피롤리돈의 경우, 바람직하게는 200,000 ∼ 1,300,000이며, 더욱 바람직하게는 360,000 ∼ 1,300,000이다.

이때, 분자량이 200,000 이하, 특히 40,000 이하인 경우는 고분자 용액의 점도가 낮아 수용액을 제조하기는 용이하지만 물리적 특성인 겔화율 및 겔강도가 낮아 상처 치료용 수화겔로 사용하기에는 적합하지 않았다.

폴리비닐피롤리돈 수화겔이 우수한 물성을 갖기 위한 분자량의 조건인 200,000 ∼ 400,000[미국특허 제 5,480,717호]보다 본 발명의 폴리비닐피롤리돈 수화겔은 1,300,000의 높은 분자량에서도 20%의 수용액을 제조함으로써, 종래의 고농도 수용액의 제조에 있어서 한계를 극복할 수 있다.

폴리비닐알코올의 바람직한 분자량은 31,000 ∼ 1,860,000이며, 더욱 바람직하게는 85,000 ∼ 146,000이다. 이때, 31,000 이하인 경우는 드레싱으로 사용될 만한 겔강도를 얻을 수 없으며, 분자량이 과도하게 큰 경우에도 물성이 오히려 감소한다. 상기 폴리비닐알코올은 동결 및 해동의 물리적 가교가 형성될 수 있는 단계를 거친 후, 방사선 조사하면 취급을 용이하게 하고 최종적인 수화겔의 강도를 향상시키는 특성을 가지고 있다.

또한, 천연고분자로서 사용된 키토산의 바람직한 분자량은 700 ∼ 1,500,000이고, 더욱 바람직하게는 100,000 ∼ 1,000,000이다. 상기 700 이하의 낮은 분자량의 키토산의 경우, 수화겔에서 용출되는 양이 많아서 부적합하고, 1,500,000 이상의 키토산은 물에 녹지 않아 수용액 제조가 어렵다.

본 발명의 단계 1의 수용액은 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 및 키토산 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택되는 생체 적합성 고분자 또는 상기 생체 적합성 고분자와 글리세린을 더욱 포함하여 제조하는 것이다. 그들의 혼합으로 제조된 용액의 경우, 전체 중량에 대해 1 ∼ 37중량%의 폴리비닐알코올 및 1 ∼ 37중량%의 폴리비닐피롤리돈이며, 여기에, 0.1 ∼ 5 중량%의 키토산을 혼합할 수 있다. 이때, 상기 키토산이 전체 수용액 중량의 5 중량% 이상으로 많아지면 점도가 높아져 용해시키데 어려움이 있다. 또한, 전체 수용액에 대해 1 ∼ 10 중량%의 글리세린을 더욱 혼합할 수 있다. 이때, 상기 글리세린이 전체 수용액 중량의 10 중량% 이상으로 많아지면 드레싱으로 사용될 만한 겔 강도를 얻을 수 없다.

상기 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 키토산 및 글리세린의 수용액을 제조할 경우, 전체 수용액에 대한 중량이 바람직하게는 5 ∼ 40 중량%이고, 가장 바람직하게는 10 ∼ 25 중량%이다. 이때, 5 중량% 이하의 고분자 수용액으로 수화겔을 제조할 경우, 드레싱으로 사용될 만한 겔강도를 얻을 수 없으며, 25 중량% 이상은 고분자 수용액 점도가 너무 커서 시트를 제조하기 어렵다.

상기 막은 수화겔을 성형시킬수 있는 고체상이면 모두 가능하며, 그의 일례로는 폴리에틸렌 필름, 폴리프로필렌 필름, 유리판, 플라스틱 시트 또는 금속판을 사용할 수 있고, 유리판, 플라스틱 시트 또는 금속판의 경우는 포장하는 단계에서 제거하여 방사선 조사 후 최종 수화겔로 제조하는 것이고, 더욱 바람직하게는, 상기 막이 우레탄 막을 사용하는 것이고, 우레탄 막 상에서 성형된 예비 수화겔을 함께 포장하여 방사선 조사 후 최종 수화겔로 제조하는 것이다.

상기 우레탄 막은 0.5 ∼ 5.0 중량%의 우레탄 용액으로 제조할 수 있으며, 이때, 0.5 중량% 이하의 낮은 농도의 우레탄 용액은 막을 만들 때 많은 양의 용액이 필요하고 형태를 유지할 수 있을 정도의 강도나 두께를 가질 수 없게 되고, 5.0 중량% 이상의 높은 농도의 우레탄의 용액은 막 제조자체가 불가능하다.

또한, 상기 우레탄 용액을 몰드에 도포하여 40 ∼ 70℃의 온도에서 건조하여 20 ∼ 500 ㎛ 두께를 갖는 우레탄 막을 제조한다.

본 발명의 동결 및 해동 과정은 상기 단계 1에서 제조한 고분자 수용액을 우레탄 막 상에 도포하여 제조된 시트를 동결 및 해동하여 수화겔을 성형하는 것이다. 상기 동결 온도는 -15℃ ∼ -100℃가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 -40℃ ∼ -70℃이고, 냉동 시간은 냉동 온도에 따라 변경될 수 있으며, 통상 5 분 ∼ 3시간이 바람직하다. 해동 온도는 5 ∼ 50 ℃이고, 더욱 바람직하게는 20 ∼ 30 ℃이다. 이러한 동결 및 해동을 1 ∼ 10 회 수행하고, 바람직하게는 2 ∼ 5 회 수행하여 물리적 가교를 형성시킨다.

상기 단계 2의 포장단계는 성형된 수화겔의 오염을 방지하고, 장기간 안전하게 보관할 수 있도록 처리하는 단계이고, 통상 사용되는 포장 재료라면 모두 가능하고, 그의 일례로는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐, 나일론, 폴리에스테르 등과 같은 고분자 필름 또는 알루미늄 박이나 알루미늄과 고분자 필름의 라미네이트를 사용한다.

상기 단계 3의 방사선 조사 단계는 상기 고분자를 가교시키고 수화겔을 멸균시킬 수 있는 단계로서, 바람직하게는, 감마선 (γ-rays) 또는 전자선 (β-rays)을 조사하고, 더욱 바람직하게는 감마선을 사용한다.

이 때 바람직한 감마선 조사선량은 5 ∼ 100 kGy이며, 통상 살균 목적으로 요구되는 적정 선량이 약 25 kGy인 점을 감안하여 바람직한 조사선량은 25 ∼ 50 kGy이다. 이때, 100 kGy 이상의 과도한 조사량이 조사되면, 흡수율이 감소하고 겔강도가 증가하지만 유연성이 감소하여 쉽게 부서지게 된다.

또한, 본 발명은 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 및 키토산 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택되는 생체 적합성 고분자 또는 상기 생체적합성 고분자와 글리세린을 포함하는 수화겔을 제공한다.

바람직하게는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 키토산 및 글리세린을 포함하는 수화겔이고, 더욱 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 키토산 및 글리세린을 포함하고 우레탄 막을 함유하는 수화겔이다.

본 발명의 수화겔은 평균 100 ∼ 1,700 gㆍcm의 겔강도를 보이고, 조사선량이 증가할수록 겔 강도가 증가되는 경향을 보인다. 바람직하게는 우레탄 막을 함유하는 상기 수화겔의 경우, 평균 500 ∼ 1,700gㆍcm의 겔강도로서, 겔강도가 향상되며,도 1내지도 5의 결과에서 보는 바와 같이, 감마선 조사량이 증가할수록 수화겔의 겔 강도가 증가하고, 방사선 조사량이 증가할수록 파괴될 때 가중된 힘은 증가하고 파괴될 때 늘어난 길이는 감소한다.

우레탄 막을 함유하는 수화겔의 겔화율은 평균 60 ∼ 85%이고, 방사선 조사량이 증가할수록 수화겔의 겔화율이 증가하는 경향을 관찰할 수 있다(도 6).

도 7에서는 우레탄 막을 함유하는 수화겔의 팽윤도가 평균 800 ∼ 4500%을 보이고 방사선 조사량이 증가할수록 팽윤도는 감소하는 결과를 확인할 수 있다. 따라서, 우레탄 막을 함유하는 수화겔은 겔 강도, 겔화율, 및 팽윤도의 물리적인 특성을 최적화시킴으로서, 상처 치료용의 수화겔로서 적합함을 알 수 있다.

도 9a및도 9a는 키토산이 포함된 수화겔이 항미생물을 측정한 결과이며, 본 발명의 키토산이 포함된 수화겔은 4 일 경과 후, 아무 변화가 없었으며, 20 일의 시간경과 후에도 미생물의 성장이 관찰되지 않은 반면에, 키토산을 함유하지 않은 수화겔은 4 일 경과로부터 미생물이 자라고, 20 일 후 미생물 성장을 관찰할 수 있다. 따라서, 본 발명의 수화겔의 제조방법 중 키토산을 함유하는 것은 항미생물성을 제공하므로, 화상 등의 상처 치료용의 사용 목적에 적합하다.

또한, 우레탄 막을 함유한 수화겔의 경우, 함유하지 않은 수화겔보다 물리적 특성을 향상시킬 뿐 만 아니라, 수분 증발의 속도가 완만하고 장시간 수분을 함유하므로 상처 치료용에 적합하다(도 10).

그러므로, 본 발명의 수화겔은 간편한 제조 공정으로 얻을 수 있으며, 겔 강도가 우수하고, 키토산을 포함하여 박테리아로부터의 감염을 예방할 수 있는 항균기능을 가지고 있고, 우레탄 막을 함유하여 수분 증발량이 크지 않으면서, 삼출액을 적절히 흡수하고, 방사선 조사를 이용함으로써 저장성과 멸균을 동시에 만족시킬 수 있다. 이외에도 수화겔 고유의 점성으로 인하여 상처나 피부에 부착이 용이하고, 물에 완전용해된 무색의 고분자 수용액을 도포하여 얻어진 최종 수화겔은 투명하여 수화겔 드레싱을 상처에서 제거하지 않고도 상처의 상태를 관찰할 수 있는 장점을 가지고 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시 예에 의해 보다 상세히 설명한다.

단, 하기 실시 예들은 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 실시 예에 의해 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1> 폴리비닐피롤리돈 수화겔 1의 제조

폴리비닐피롤리돈을 증류수에 녹여 15 중량%의 수용액을 제조하였다.

상기 폴리비닐알코올 용액을 3 mm 높이로 부어 24 시간동안 크린룸에서 기포를 제거하여 포장한 후, 감마선 25, 35, 50, 및 60 kGy의 조사선량을 조절하여 수화겔 1을 제조하였다.

<실시예 2> 폴리비닐알코올 수화겔 2의 제조

15 중량%의 폴리비닐알코올 수용액을 제조하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 수화겔 2를 제조하였다.

<실시예 3> 폴리비닐알코올 및 폴리비닐피롤리돈 수화겔 3의 제조

폴리비닐알코올:폴리비닐피롤리돈의 비를 6 : 4로 고정하여 준비한 후, 증류수에 녹이고, 상기 첨가물이 15 중량%가 되도록 제조하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 수화겔 3을 제조하였다.

<실시예 4> 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 키토산 수화겔 4의 제조

폴리비닐알코올과 폴리비닐피롤리돈을 6 : 4의 비율로 하고, 상기 폴리비닐알코올 및 폴리비닐피롤리돈과 키토산을 9:1의 비율로 고정하여 총 첨가물이 15 중량%가 되도록 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 키토산의 수용액을 제조하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 수화겔 4를 제조하였다.

<실시예 5> 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 키토산 및 글리세린 수화겔 5의 제조

폴리비닐알코올과 폴리비닐피롤리돈을 6:4의 비율로 하고, 이것이 전체 중량의 11.7 중량%, 키토산은 전체 중량의 0.3 중량%, 글리세린은 전체 중량의 3 중량%로 혼합하여 총 첨가물이 15 중량%가 되도록 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 키토산, 및 글리세린의 수용액을 제조하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 수화겔 5를 제조하였다.

<실시예 6> 우레탄 막을 함유하는 폴리비닐피롤리돈 수화겔 6의 제조

DMF 용액에 우레탄을 녹여 만든 3 중량% 우레탄 용액을 페트리디쉬 몰드에 붓고, 60 ℃에서 건조시켜 두께 100 ㎛의 우레탄 막을 제조하였다.

폴리비닐피롤리돈을 증류수에 녹여 15 중량%의 수용액을 제조하였다.

상기 우레탄 막이 부착된 페트리디쉬 몰드에 상기 폴리비닐알코올 용액을 3 mm 높이로 부어 24 시간동안 크린룸에서 기포를 제거하여 포장한 후, 감마선 25,35, 50, 및 60 kGy의 조사선량을 조절하여 수화겔 6을 제조하였다.

<실시예 7> 우레탄 막을 함유하는 폴리비닐알코올 수화겔 7의 제조

15 중량%의 폴리비닐알코올 수용액을 제조하여 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하여 우레탄 막을 함유하는 수화겔 7을 제조하였다.

<실시예 8> 우레탄 막을 함유하는 폴리비닐알코올 및 폴리비닐피롤리돈 수화겔 8의 제조

폴리비닐알코올:폴리비닐피롤리돈의 비를 6 : 4로 고정하여 준비한 후, 증류수에 녹이고, 상기 첨가물이 15 중량%가 되도록 제조하여 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하여 우레탄 막을 함유하는 수화겔 8을 제조하였다.

<실시예 9> 우레탄 막을 함유하는 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 키토산 수화겔의 제조 9

폴리비닐알코올과 폴리비닐피롤리돈을 6 : 4의 비율로 하고, 상기 폴리비닐알코올 및 폴리비닐피롤리돈과 키토산을 9:1의 비율로 고정하여 총 첨가물이 15 중량%가 되도록 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 키토산의 수용액을 제조하여 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하여 우레탄 막을 함유하는 수화겔 9를 제조하였다.

<실시예 10> 우레탄 막을 함유하는 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 키토산 및 글리세린 수화겔 10의 제조

폴리비닐알코올과 폴리비닐피롤리돈을 6:4의 비율로 하고, 이것이 전체 중량의 11.7 중량%, 키토산은 전체 중량의 0.3 중량%, 글리세린은 전체 중량의 3 중량%로 혼합하여 총 첨가물이 15 중량%가 되도록 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 키토산, 및 글리세린의 수용액을 제조하여 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하여 우레탄 막을 함유하는 수화겔 10을 제조하였다.

상기 실시예 1 ∼ 10에서 제조된 수화겔이 상처 치료용도에 적합한 성질을 가지고 있는지 알아보기 위하여 하기와 같이 실험하였다.

<실험예 1 ∼ 5> 수화겔의 겔 강도 측정

상기 실시예 1 ∼ 5에서 제조한 수화겔의 겔 강도를 측정하였다.

상기 실시예 1 ∼ 5에서 제조한 수화겔의 포장을 뜯고 두께 3 mm, 넓이 20 cm²의 시편을 만들어 조직 분석기(Texture-Analyzer)를 이용해 강도를 측정하여 하기 수학식 1에 의해 겔 강도를 계산하였다. 상기 결과를 표1에 나타내었다

겔 강도(gㆍcm) = 파괴될 때 가중된 힘 ×파괴될 때 늘어난 길이

수화겔의 겔 강도(gㆍcm)

	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5
25 kGy	127	80	156	127	56
35 kGy	180	88	164	145	68
50 kGy	200	96	179	151	75
60 kGy	224	98	190	200	80

표 1의 결과에서 보는 바와 같이, 25, 35, 50, 및 60 kGy로 감마선 조사량이 증가할수록 실시예 1 ∼ 5의 수화겔의 겔 강도는 증가하는 경향을 보였으며, 감마선 조사량이 증가할수록 파괴될 때 가중된 힘은 증가하고 파괴될 때 늘어난 길이는 감소하였다.

<실험예 6 ∼10> 우레탄 막을 함유하는 수화겔의 겔 강도 측정

상기 실시예 6 ∼ 10에서 제조한 우레탄 막을 함유하는 수화겔의 겔 강도를 측정하였다.

상기 실시예 6 ∼ 10에서 제조한 우레탄 막을 함유하는 수화겔의 포장을 뜯고 두께 3 mm, 넓이 20 cm²의 시편을 만들어 조직 분석기(Texture-Analyzer)를 이용해 겔 강도를 측정하여 상기 수학식 1에 의해 겔 강도를 계산하였다. 상기 결과를표 2에 나타내었다

우레탄 막을 함유하는 수화겔의 겔 강도(gㆍcm)

	실시예 6	실시예 7	실시예 8	실시예 9	실시예 10
25 kGy	563	1429	1300	810	630
35 kGy	782	1614	1400	885	722
50 kGy	943	1688	1500	918	790
60 kGy	1016	1433	1570	1085	805

상기 표 2와도 1 ∼ 도 5의 결과에서 보는 바와 같이, 25, 35, 50, 및 60 kGy로 감마선 조사량이 증가할수록 우레탄 막을 함유하는 수화겔 6 ∼ 10의 겔 강도 역시 증가하는 경향을 보였으며, 감마선 조사량이 증가할수록 파괴될 때 가중된 힘은 증가하고 파괴될 때 늘어난 길이는 감소하였다. 또한, 우레탄 막을 함유하는 수화겔은 큰 겔 강도의 값을 보임으로써, 그의 물성 향상을 확인하였다.

<실험예 11> 수화겔의 겔화율 측정

상기 겔 강도 측정에서 우수한 물성을 보인 실시예 6 ∼ 10에서 제조한 우레탄 막을 함유하는 각각의 수화겔을 선택하여 겔화율을 측정하였다. 상기 각각의 수화겔을 포장에서 꺼내어 48 시간동안 증류수에 침지하여 가교되지 않는 부분은 용해시키고, 용해되지 않은 부분을 진공 오븐에 넣어 60 ℃에서 48 시간 건조시킨 후 건조된 겔 무게를 측정하여 수화겔의 겔화율(gel content)을 수학식 2에 의해 계산하였다. 겔화율 측정 결과는도 6에 나타내었다.

도 6에 따르면, 상기 실시예 6 ∼ 10에서 제조한 우레탄 막을 함유하는 수화겔의 겔화율은 평균 60 ∼ 85%였고, 감마선 조사량이 25, 35, 50, 및 60 kGy로 증가할수록 증가하였다.

<실험예 12> 수화겔의 팽윤도 측정

상기 겔 강도 측정에서 우수한 물성을 보인 실시예 6 ∼ 10에서 제조한 우레탄 막을 함유하는 각각의 수화겔을 선택하여 팽윤도를 측정하였다. 상기 각각의 수화겔을 포장에서 꺼내어 48 시간동안 증류수에 침지시킨 후, 셀룰로오스 종이로 수화겔 표면의 물을 닦아서 팽윤된 겔 무게를 측정하였다. 상기 무게를 잰 수화겔을 진공 오븐에 넣어 60 ℃에서 48시간 건조시킨 후 건조된 겔 무게를 측정하였다. 수화겔의 팽윤도(Degree of swelling)는 수학식 3에 의해 계산하였다.

도 7은 상기 실시예 6 ∼ 10에서 제조한 우레탄 막을 함유하는 수화겔의 팽윤도 결과로서, 평균 800 ∼ 4500%였고, 감마선 조사량이 25, 35, 50, 및 60 kGy로 증가할수록 팽윤도가 감소하였다. 상기 실시예 10에서 제조된 우레탄 막을 함유하는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 글리세린, 및 키토산 수화겔이 동일한 조사선량에서 가장 높은 팽윤도를 보였다.

<실험예 13> 키토산을 포함하는 수화겔의 항미생물성 측정

키토산을 포함하는 수화겔의 항미생물성을 측정하기 위해, 상기 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 키토산, 및 글리세린의 수화겔 및 상기 수화겔에서 키토산을 포함하지 않는 수화겔간의 항미생물성을 비교하였다.

상기 키토산을 포함한 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 키토산, 및 글리세린의 수용액은 상기 실시예 5에서 제조되는 방법과 동일하게 수행하여 제조하였다. 또한, 상기 키토산을 함유하지 않은 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 및 글리세린의 수용액은 폴리비닐알코올과 폴리비닐피롤리돈을 6 : 4의 비율로 하고, 글리세린은 전체 수용액의 3 중량% 혼합하여 총 첨가물의 중량이 15 중량%가 되는 수용액을 제조하였다.

도 8에서 표현된 건조 장치는 온도 37℃에서 물의 증발로 인해 건조 장치 내부의 습도가 60 ∼ 80%로 유지되도록 조절하며, 상기에서 제조한 각각의 수화겔을올려 놓고 일정시간 경과 후 곰팡이 발생 정도를 확인하였다.

관찰 4 일 후, 키토산을 포함한 상기 실시예 5의 수화겔은 아무런 변화가 없는 반면에, 키토산을 포함하지 않은 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 및 글리세린의 수화겔은 곰팡이가 자라는 것을도 9b에서 확인하였다. 20 일 경과 후에도 키토산을 함유하여 제조된 수화겔은 전혀 곰팡이가 자라지 않음을도 9a에서 확인하였다.

따라서, 키토산을 포함한 수화겔은 항미생물성을 부여받을 수 있음을 확인함으로써, 키토산을 포함한 수화겔은 상처 치료용도에 적합함을 확인하였다.

<실험예 14> 우레탄 막이 수화겔에 미치는 영향 측정

<14-1> 우레탄 막이 수화겔의 물리적 특성에 미치는 영향

우레탄 막을 함유한 수화겔 및 함유하지 않은 수화겔의 물리적 특성인 겔강도, 겔화율, 및 팽윤도를 비교함으로써, 우레탄 막이 수화겔에 미치는 영향을 측정하였다.

우레탄 막을 함유한 수화겔은 상기 실시예 10의 조성인 우레탄 막을 함유하는 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 글리세린, 및 키토산의 수화겔에 25 kGy로 감마선 조사한 후, 동결 및 해동을 2 회 반복하여 제조되었다.

우레탄 막을 함유하지 않은 수화겔은 우레탄 막 상에 수화겔을 도포하는 단계를 생략하는 것을 제외하고 상기 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하여 수화겔을 제조하였고, 이때 25 kGy로 감마선 조사한 후, 동결 및 해동을 2 회 반복하여 제조되었다.

표 3은 우레탄 막을 함유하는 수화겔 및 우레탄 막을 함유하지 않는 수화겔에 대한 물성을 비교한 것이다.

물성 종류	우레탄 막을 함유하지 않은 수화겔	우레탄 막을 함유한 수화겔
	감마선 조사	동결해동 후 감마선 조사	감마선 조사	동결해동 후 감마선 조사
겔강도[gㆍcm]	56	100	630	830
겔화율[%]	45	75	63	82
팽윤도[%]	5100	2050	4490	1616

겔강도, 겔화율, 및 팽윤도는 상기 실험예 1, 실험예 6, 및 실험예 7과 동일한 방법으로 측정되었다.

상기 표 3에서 보는 바와 같이, 우레탄 막을 함유하지 않은 수화겔을 동결해동과정없이 감마선을 조사하여 측정한 결과, 겔강도는 56 gㆍcm, 겔화율은 45%, 및 팽윤도는 5100%을 보였다. 반면에 동결해동 후 감마선을 조사하여 측정한 결과, 겔강도는 100 gㆍcm, 겔화율은 75%, 및 팽윤도는 2050%로서 물리적 특성이 증가하였다.

반면에, 우레탄 막을 함유한 실시예 10의 수화겔은 상기 우레탄 막을 함유하지 않은 수화겔의 경우보다 겔강도, 겔화율, 및 팽윤도의 물리적 특성이 우수하였으며, 보다 구체적으로는, 동결해동 과정없이 감마선을 조사하여 측정한 결과, 겔강도는 630 gㆍcm, 겔화율은 63%, 및 팽윤도는 4490%이고, 동결해동 후 감마선을 조사하여 측정한 결과, 겔강도는 830 gㆍcm, 겔화율은 82%, 및 팽윤도는 1616%였다. 그러므로, 동결해동 후 감마선을 조사 단계를 통하여 수화겔의 겔강도 및 겔화율이 향상되는 결과를 보였다.

상기의 결과로부터, 제조과정 중 수화겔의 물리적 가교를 할 수 있는 동결 및 해동 단계를 거친 후, 감마선을 조사하면 수화겔의 물리적 특성을 최적화시킬 수 있으며, 보다 바람직하게는 우레탄 막을 함유한 수화겔은 보다 우수한 물리적인 특성을 보임으로써 바람직한 상처 치료용도의 수화겔로 사용될 수 있다.

<9-2> 우레탄 막이 수화겔의 수분 증발 정도에 미치는 영향

우레탄 막을 함유한 수화겔 및 함유하지 않은 수화겔의 수분 증발 정도를 비교함으로써, 우레탄 막이 수화겔에 미치는 영향을 측정하였다.

우레탄 막을 함유한 수화겔 및 우레탄 막을 함유하지 않은 수화겔은 상기 단계에서 이용한 동일한 수화겔로서, 25 kGy로 감마선 조사한 후, 동결 및 해동을 2 회 반복하여 제조되었다. 상기 제조된 두 수화겔의 포장을 뜯고 꺼내어 도 8의 건조 장치를 이용하여 시간에 따른 수화겔의 수분 증발정도를 측정하였다.

도 8의 건조 장치에 담겨 있는 물의 온도는 37 ℃로 고정하였고, 물의 증발로 건조 장치 내부의 습도는 60 ∼ 80%이었다. 상기 건조 장치의 그물망 상에 올려놓은 수화겔은 아래 면은 증발된 수증기가 닿게 되고, 윗면은 공기와 닿게 된다.

수화겔의 수분 증발정도(Degree of water evaporation)는 하기 수학식 4에 의해 계산하였다.

도 10은 수화겔의 수분 증발정도에 대한 결과로서, 우레탄 막을 함유하지 않은 수화겔은 24 시간정도 수분을 함유하고 있는 반면에, 우레탄 막을 함유하는 수화겔은 수분 증발 속도가 상대적으로 느려서 건조 72 시간 후에도 수분을 함유하는 것을 확인하였다.

상기의 결과로부터, 본 발명의 수화겔은 동결해동 단계를 거침으로써 24 시간동안 수분을 함유할 수 있어 상처 치료용으로 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는 우레탄 막을 함유한 수화겔은 그의 물리적 특성을 더욱 향상시킬 뿐 만 아니라, 수분 증발의 속도가 완만하고 장시간 수분을 함유하므로 상처 치료용도로서 적합함을 알 수 있다.

이상 살펴본 바와 같이, 본 발명에 의한 수화겔은 그의 제조 공정이 간편하며, 본 발명의 혼합조성을 건조 후에도 형태가 변하지 않고, 우레탄 막을 함유하여 수분 증발량이 크지 않으면서, 삼출액을 적절히 흡수하고, 겔 강도가 우수하고, 박테리아로부터의 감염을 예방할 수 있는 항균기능을 가질 뿐 만 아니라, 방사선 조사를 이용함으로써 저장성과 멸균을 동시에 만족시키고, 잔류 개시제나 가교제를 사용하지 않기 때문에 독성 잔류의 문제점이 전혀 없으며, 이외에도 상처나 피부에 부착이 용이하고, 수화겔의 투명성, 취급 용이성등의 장점을 가짐으로써, 본 발명의 수화겔은 화상, 창상 등의 상처 치료 또는 피부 재생에 유용하게 이용될 수 있다.

Claims (13)

1) 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 및 키토산 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택되는 생체 적합성 고분자의 수용액 또는 상기 생체적합성 고분자와 글리세린의 혼합물 수용액을 막 상에 도포하고 동결 및 해동을 수행하여 예비 수화겔을 성형하는 단계;

2) 막 상에 성형된 예비 수화겔을 포장재료를 사용하여 포장하는 단계; 및

3) 상기 포장된 예비 수화겔에 방사선을 조사하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 상처 치료용 수화겔 제조방법.

제 1 항에 있어서, 상기 수용액이 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 키토산 및 글리세린을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.

제 1 항에 있어서, 상기 막이 우레탄 막인 것을 특징으로 하는 제조방법.

제 3 항에 있어서, 상기 우레탄 막이 0.5 ∼ 5.0 중량%의 우레탄 용액으로 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.

제 1 항에 있어서, 상기 수용액이 전체 중량에 대해 1 ∼ 37중량%의 폴리비닐알코올, 1 ∼ 37중량%의 폴리비닐피롤리돈, 0.1 ∼ 5 중량%의 키토산을 포함하고, 및 1 ∼ 10 중량%의 글리세린을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.

제 1 항에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈의 분자량이 200,000 ∼ 1,300,000인 것을 특징으로 하는 제조방법.

제 1 항에 있어서, 상기 폴리비닐알코올의 분자량이 31,000 ∼ 1,860,000인 것을 특징으로 하는 제조방법.

제 1 항에 있어서, 상기 키토산의 분자량이 700 ∼ 1,500,000인 것을 특징으로 하는 제조방법.

제 1 항에 있어서, 상기 단계 1에서 동결 온도가 -15 ∼ -100℃이고, 해동온도가 5 ∼ 50 ℃이고, 상기 동결 및 해동을 1 ∼ 10 회 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.

제 1 항에 있어서, 상기 단계 3에서 조사되는 방사선이 감마선 또는 전자선인 것을 특징으로 하는 제조방법.

제 1 항에 있어서, 상기 단계 3에서 조사되는 방사선의 조사선량이 5 ∼ 100 kGy인 것을 특징으로 하는 제조방법.

폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 및 키토산 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택되는 생체 적합성 고분자의 수용액 또는 상기 생체적합성 고분자와 글리세린의 혼합물 수용액을 이용하여 제 1 항의 방법으로 제조된 것을 특징으로 하는 상처 치료용 수화겔.

제 12 항에 있어서, 상기 수화겔이 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 키토산, 및 글리세린을 포함하고 우레탄 막을 함유한 것을 특징으로 하는 상처 치료용수화겔.