JPH04503354A - 調整放出製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 寺勢υ４開Ｈ昏１酪斉争　ｈトー乙１９Ｊ［本発明は、活性物質、特に薬剤を水 性媒体に調整放出するための新規な製剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、 投与後、一定の遅れの後、比較的短期間で含有物を放出するようにした製剤−一 パルス放出製剤−一に関する。

薬剤を調整放出するための各種の製剤が提案されてきた。「持続放出」、Ｆ時間 限定放出」、「長期放出」又は「調整放出」形態と呼ばれるこれらの投与形態は 、薬剤が調整された再現性のある作用を示すように調剤するものである。米国特 許第３．９５２，７４１号に記載されているような、数分程度の短時間で壊れて 放出するこれまでの試みでは、活性化合物のパルス放出が生じる前の遅延の調整 には成功していない。

この度、本出願人等は、投与後、所定の再現性のある遅れの後に、シャープなパ ルス放出を行う新規な製剤を見いだした。さらに、好ましい本発明の製剤の具体 例では、この放出分布と、シャープなパルス放出の前及び／又は後の期間での活 性物質の調整放出とを組み合わせる。

本発明の１つの態様は、カプセルの壁が少なくとも２つの分離可能な部分から形 成されており、そして該カプセルは、湿るとカプセルの内壁に及ぶ正の圧力を生 じ、その結果、２つの部分を分離する、感水性物質を含むという特徴を有する、 少な（とも１種の活性物質を含有する水透過性カプセルよりなる調整放出製剤を 提供するものである。

カプセルは、球形、楕円形又は円筒形のようなどのような一般的な形にもつくり つる。一般には円筒形の゛カプセルが好ましい。

カプセルの壁は、体液及び組織に対して、生物学的及び医学的に適合性、非アラ ルゲン性、不溶性かつ非刺激性のどのような物質からも形成しうる。好ましい具 体例では、少な（とも壁の一部は水透過性物質から形成される。

好ましい具体例では、カプセルの壁の第１の部分は、栓となる第２の分離可能な 部分で閉じられる少なくとも１つの開口部を有する。第１の部分は、一端が閉じ られ、他端が開かれた、一般に円筒形の管の形であり、開かれた端が開口部であ る。

他の具体例では、壁の第１の部分は１つ以上の、好ましくは２つの開口部を有す る。適した第１の部分は、管の各端が開口部とみなされる、一般に円筒形の端が 開いた管である。２つの開口部は適当な栓で閉じられ、カプセルとなる。

カプセルの壁は、部分的に水透過性物質又はこれらの複数の物質から形成されて いてもよい。これらは均一な構造のものあるいは積層構造のものでもよい。これ らは、水透過性物質表面に水不透過性物質又はこれらの複数の物質を塗布した、 水不透過性被覆物の形をとる。事実、そのような構造では、水がカプセルの内側 に入る速度を調整するのが容易であるので、そのような構造は好ましい具体例と なる。　カプセルは、水がカプセルの内側に入る速度を調整するように作られる 。

水の進入速度は、カプセルを形成する物質の水透過性、カプセルの壁の厚さ及び カプセルの表面積によって影響される。カプセル壁の水透過性部分の表面積を変 えることは、水の侵入速度を調整する従来の方法である。カプセルは、感水性物 質が水性媒体と接触する前の、製剤の最初のＳ！露後の遅延が調整されるように 、製造かつ充填する。遅延の長さは、広い範囲で変化させうる。ある用途には０ ゜５時間の遅延が有用であるが、別の用途には７日までの遅延が有用である。製 剤は、１−１２時間の遅延時間となるように作るとより有用であり、４−８時間 であるとさらに有用である。そのような製剤は、経口投与の形の場合に特に有用 である。

この調整は、必要とされる遅延によって様々な方法で行われる。第２の部分、す なわち栓が、栓を通しての水の流れで十分であるような大きさのものでありかつ そのような物質でできている場合、第１の分離可能な部分、すなわち壁は、プラ スチックのような水不透過性物質でできていてもよく、このようなものであるの が好ましい。水のより多量の流入が好ましい場合は、カプセルの壁をそっ（り水 透過性物質又はこれらの複数の物質でつくってもよい。カプセルの壁が、栓で閉 じられた開口部を有する場合、クロージヤーは実質的に水を通さないものにすべ きである。栓は、水を通さないままにしておき、使用の際に、膨潤することによ って栓が離れるように、水膨潤性の物質で形成する。

上述のことから、製剤を水性媒体に初めにさらすときと、活性物質を放出すると きの間の遅延の長さに影響を及ぼす多くのファクターがあることは明らかである 。栓の寸法は、遅延時間の変更に用いうる。栓は円筒形であるのが好ましいが、 断面が円錐形のような他の形のものも採用しうる。特に、円筒形の栓を用いる好 ましい具体例では、遅延時間は栓の長さに比例する。栓の位置も遅延時間を調節 するのに用いつる。特に、開口部の口のレベルの下に位置するように栓の外面を くぼませると、栓の取り出しは遅れ、その時間はくぼみの深さによって変わる。

好ましい形では、開口部の内面にリッジ又は押縁のような維持手段を適当な深さ に設けることによって栓の位置決めが容易になるように、製剤をつ（るのが好ま しい。栓はこの手段に掛かるように挿入する。この手段は、栓が深く入りすぎな いような程度の幅である。カプセルを構成する材料の性質及びこれらの材料の厚 さは全て、この遅延時間の長さに影響する。栓の寸法は、製剤の大きさ及び！図 する用途によって変えうる。人に経口投与する製剤の場合、栓の長さは一般に１ −５ｍｍである。カプセルの表面の下に位置するようにこれらをくぼませる場合 、くぼみは一般に３ｍｍ以下、好ましくは２ｍｍ以下である。実際には、遅延時 間は、好ましい遅延が得られるまで、特定の製剤に対して経験的に調整する。特 定の製剤に対する遅延時間を高レベルの精度で再現できることが、本発明の製剤 の特徴である。

カプセルは、その外部からその内部に延びているただ１つの開口部を有するのが 好ましい。中空カプセルを予めつくっておき、その後、外部から中空内部へ穴を あけるか、あるいは例えばロッドのまわりに円筒形部を形成することによって、 開口部を有するカプセルをつくってもよい。カプセルは可溶性重合体溶液又はオ ルガノゾルをフォーマ−上に塗布することによって、適当な熱可塑性重合体の圧 縮又は射出成形によって、粉末圧縮によって、あるいは直接反応成形によってつ くることができる。本発明の製剤において特に用いられるカプセルは、一端が閉 じ、他端が開いた円筒形カプセルであり、これらはロッド端のまわりに重合体を 成形することによっであるいは適当な長さに切断した押し出しプラスチック管か ら、好ましくは一端を閉じた状態で、形成される。

本発明のカプセルの内部には、少な（とも１種の感水性成分及び少なくとも１種 の活性物質が含まれる。内容物でカプセル内部が満たされているのが好ましく、 必要ならば、不活性賦形剤のような他の物質を導入してもよい。しかしながら、 好ましいケースでは、活性物質が占めている上の空間は感水性成分で満たされて いる。活性物質はそのまま存在していてもよく又はいずれかの賦形剤と混合して いてもよい。また、本出願人等の英国特許第２１１２７３０号に記載のような、 錠剤又は被覆物質のような変形投与形態で存在させてもよい。これらを選択する ことによって、製剤の放出分布を加減することが可能となる。例えば粒状活性物 質を用いる場合、これは単一なシャープなパルスとして放出され、そして所定の 遅延時間の後放出される変形投与形態を用いる場合、その後の放出分布は変形投 与形態の放出分布となる。これらの異なる方法を組み合わせて用いると、さらに 新規な放出分布を得ることができる。

本発明の製剤はまた、単一カプセルで、別の投与形態と組み合わせることができ 、これは本発明の製剤の放出分布を別の投与形態の製剤のものと組み合わせるこ とになる。従って、例えば、活性物質の放出前に異なる遅延時間を有するように した本発明の２つの別の製剤を、活性物質が不浸透性壁によって分離されるよう にして一緒にすることができる。あるいは、本発明の製剤を、別の適当な調整放 出製剤（適当な大きさの）と−緒にしてもよい。

感水性成分は水膨潤性物質、又は水と接触した時に気体を放つ物質、又は水と接 触した時に膨張するインサートでもよい。感水性物質は水膨潤性物質であるのが 好ましい。水膨潤性物質はヒドロゲルが好ましい。使用するヒドロゲルは、水を 吸収することによって、初めの体積の少なくとも２．５倍の体積に膨潤すること ができるものが好ましい。水膨潤性物質の量は少なくとも、十分に膨潤したとき 、その体積がカプセルの内部容量より大きくなるのに十分な量であるのが好まし い。本発明の製剤の感水性成分として用いうる、この技術分野で公知の天然及び 合成水膨潤性物質には様々なものがある。薬学的及び生物医学的な用途に有用で あることが知られているそのような物質の例には、ポリＮ−ビニルピロリドン： 架橋セルロース誘導体、特に錠剤分散剤として公知のもの；架橋デキストラン、 特にカラム分離及び創傷治療に有用であることが公知のもの；架橋ヒドロキシエ チルメタクリレート、特にコンタクトレンズに有用であることが公知のもの；架 橋ゼラチンおよびデンプン；架橋（メタ）アクリル酸共重合体及びこれらの塩を 含むヒドロゲル：架橋ポリアクリルアミド及び架橋ポリ（エチレングリコール） 等がある。好ましい種類の水膨潤性ヒドロゲルは、イソシアネート又は不飽和エ ーテル基との反応によって架橋されたアルキレンオキシド、特にエチレンオキシ ド、の単独重合体又は共重合体から誘導されたヒドロゲルである。感水性物質は 、粉末粒子の大きさが、カプセルに詰めるのに容易な大きさである結晶質又は非 晶質粉末の形で用いるのが都合がよい。あるいは、感水性物質は、カプセルに挿 入するのが容易なように、予め単一体の形にしておいて用いる。好ましい具体例 では、そのような単一体はロッド、バー又はコイルの形をしており、その長軸は 円同じであり、湿ると、縦方向に延びてカプセルの端の壁に圧力を加える。カプ セルの分離は、まわりの媒体の内部への出入りが容易である程度でなければなら ない。しかしながら、都合上、第１及び第２の部分は、別の部分をつなぐ１つ以 上の部材を設けることによって互いの隣接状態を維持してもよい。

本製剤は、調整した遅延時間の後の活性物質のパルス投与において、独特の用途 が見いだされることは明らかである。系の融通性によって、様々な用途に有用で ある。

本発明の製剤は、獣医科を含めた内科及び外科、そして園芸及び農業並びにこれ らの領域以外の分野で広い用途が見いだされる。

本発明の製剤中に用いう名特別の種類の薬剤には、催眠薬、鎮静薬、精神安定薬 、解熱薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、抗！！！牽薬、抗ぜん息薬、筋 肉弛緩薬、抗腫傷薬、例えば悪性新生物治療用薬剤、局所的アナエステティック （ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ）　、抗パーキンソン薬、局所的及び全身的皮膚病 薬、利尿薬、例えばヨウ化カリウムのようなカリウムを含有するもの、精神病治 療薬、例えばｌ１ｗ病治療用のリチウム含有調剤又は精神分裂病治療用プロスタ グラシン含有調剤、抗痙牽薬、抗潰瘍薬、アテノロール及びメトプロロールのよ うなβ遮断薬；カルシウム拮抗薬、例えばニフェジピン及びニトレンジピン、Ａ ＣＥ阻害剤、例えばエナラプリル及びカプトプリル：β２作用薬、例えばサルブ タモール及びテルブタリン：病原体による感染症の治療用の、メトロニダゾール のような抗真菌剤を含めた、様々な物質を含有する調剤、駆虫剤及び他の抗菌剤 、抗マラリア薬、心臓血管薬剤を含有する調剤、ホルモン、例えばアンドロゲン 性、エストロゲン性及びプロゲストロン性ホルモン、特にエストラジオールのよ うなステロイドを含有する調剤、交換神経作用薬、低血糖薬、避妊薬、栄養薬、 ペプチド及びタンパク質、硝酸塩、例えばイソルビドジニトレート、モノニトレ ート及びＧＴＮ；キサンチン、例えばテオフィリン、Ｎ５ＡＩＤ、例えばピロキ シカム及びジクロフェナック、ベンゾジアゼピン、例えばトリアゾラム及びゾビ クロン：σ遮断薬、例えばプラゾシン及びアルフシジン：抗ウィルス薬、例えば アシクロビール、シトプシン及びアンプリゲン、セファロスポリン、例えばセフ ァクロール；抗痙牽薬、例えばアルベリン及びサリチル酸塩、例えば５アミノサ リチル酸：キモトリプシンのような様々な種類の活性の酵素を含有する調剤、ア スピリンのような鎮痛薬を含有する調剤、及び線虫駆除薬を含有する他の様々な 種類の作用を有する薬剤及び獣医学用の他の薬剤がある。活性物質の混合物を製 剤中に混合してもよい。

本発明の製剤はまた、糖尿病及び悪性貧血症の治療に有用であり、例えばインス リン及びコバラミンをそれぞれ調整放出して用いうる。

さらに、本発明の製剤は、熱帯病、例えばマラリア、ライ病、住血吸虫症及び肝 ジストマ症、の予防及び治療に用いるのに適している。これらの及び他の熱帯病 治療用の本発明のパルス放出製剤中に、生物学的に活性な物質として用いうる薬 剤の例には、キニーネ、スルホンアミド、リファマイシン、クロルアミド、チア ムブタシン、クロルフェニル誘導体、クロルグアミド、シクログアニル、ピリメ タミン、スルファジアジン、トリメトプリム、キノリン誘導体、例えばパマキン 、クロロキン、ペンタキン、プリマキン及びアモジキン、パラローザニリン、ス ルファメチゾール、キナクリン、デンプン、スルホキソンナトリウム、スルフニ トロン、ナトリウムヒドノカルベート及びナトリウムカウルムグレートがある。

特に効果的な薬剤は、シクログアニル、ピリメタミン及びスルファジアジンであ る。

本発明の放出製剤はまた、獣医学的用途にも大変適している。これらの例には以 下のものがある。一般的な抗菌活性用の及びウシのアナプラスマ症の治療におけ る抗生物質調剤；体外寄生虫（例えば、シロアリ）及び体内寄生虫（例えば節足 動物、成長停止した幼虫段階の線虫、肺虫及び一般的なストロンギルス月二対し て広範囲な活性を有する調剤：これらはアベルメクチンよりなりうる；吸虫、条 虫及び回虫感染に対する活性を有する調剤：これらはアミドカ−ブ及びブラシカ ンチルよりなりうる；ウシのタイシリア症に対して活性を有する調剤・：これら はメックトンのような生物学的に活性なナフトキノンよりなりうる；ウシ、ウマ 及びイヌのバベシア症に対して活性を有する調剤：これらはベレニル、アミドカ ーブ及びジアンプロンよりなりうる；ヒツジ及びウシの肝吸虫そしてヘモンカス （Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ）種に対して活性を有する調剤：これらはクロサンチル よりなりうる。本発明の製剤は、それらの用途に従って様々な形及び大きさを有 する。これらは経口投与の形で用いることができ、この場合には、これらは一般 に、公知の経口投与形態のものに相当する外寸を有し、例えばカプセルの大きさ はトリプルゼロないしゼロ（ｔｒｉｐｌｅ　ｚｅｒｏ　ｔｏ　ｚｅｒｏ）　、そ して１−８である。本発明の円筒形カプセルの長さは一般に、５−１００ｍｍ、 好ましくは１０−３０ｍｍであり、外径は１−２０ｍｍである。別の具体例では 、本発明の製剤は大幅に小さく、その結果、多数の製剤を単一投与形態で含める ことが容易となる（例えば、一般的なゼラチンカプセル）。こうすることによっ て、種々の放出分布が可能となる。

これらの製剤は、口、腹膜、尿管間及び鼻腔のような様々な体腔に使用すること ができ、このような場合には、適切な形及び寸法にする。これらはまた、動物に 同様な用途で有用であり、それらの用途に応じて寸法を決めることができる。

活性物質（そのままの形であるいは変形投与形態で）をすばやく放出することを 確実にするためには、カプセルの壁が分離する個所に活性物質が隣接するように 、製剤を詰めるのが好ましい。こうすることによって、２つの部分が分離したと き、活性物質はカプセルからすばや（放たれる。本発明のさらに好ましい具体例 は、製剤が胃を通過し、腸で活性物質が放出されるように腸で分解される被覆物 で被覆された製剤からなるものである。そのような製剤は、製剤が胃から出た後 の調整期間で活性物質が放たれるようにすることができる。これらは活性物質を 結腸で放出するようにしうる。どのような一般的な腸内分解性被覆物も用いるこ とができ、その例としてはセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテ ートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びｐＨに敏 感なポリアクリレート及びポリメタクリレート誘導体がある。

カプセルの壁は各種材料からつくることができる。例えば、本発明の製剤の１つ の具体例では、両方の部分全体が水透過性物質からできており、かつ不透過性部 分の被覆がその外面部分に塗布されているカプセルよりなる。カプセルの壁の透 過性はまたは、壁の水不透過性部分を貫通する穴又は多数の穴をあけることによ って加減することができる。そのような穴は、カプセルの外部から内部に延びて いるか、あるいは積層又は被覆物質の不透過性部分を貫通しているだけでよい。

そのような穴の大きさ及び数は、水のカプセル内部への進入の調整を容易にする ようなものである。

水透過性物質という語には、カプセルの外部から内部への水の通過を可能にする 全ての物質が含まれる。従って、半通過性及び多孔買物質も用いうる。これらの 物質は、カプセルの部分が分離しそして水の進入の調整が可能である時間まで、 無傷であり続けるものを選択する。適した物質の例には、セルロース誘導体、例 えばセルロースアセテ−１・、セルロースニトレート、及びエチルセルロースを 水溶性重合体（賦形剤）、例えばＨＰＭＣｓ及びＨＰＥＣｓのような置換誘導体 、上に担持したものあるいはこれらの重合体と混合した形のものがある。高分子 量のポリエチレングリコールを含めた公知の他の水溶性物質を、水不透過性物質 と゛　混合して、好ましい透過度にすることもできる。例えば、ＨＰＭＣとセル ロースアセテートプロピオネートとの及びデンプンとポリ塩化ビニルとの混合物 がある。

カプセルをつくることができる好ましい種類の親水性物質はヒドロゲル、特にポ リエチレンオキシドを含む架橋親水性重合体であり、結晶貿領域を含有し、−１ ０℃ないし＋７０℃の結晶融点（Ｔｍ）を有する重合体である。化学的架橋はそ れ自体公知の方法で行うことができる。親水性重合体が活性水素原子よりなる官 能基を含んでいる場合、化学的架橋は、ジーまたはポリ−イソシアネート［例え ば、ビス−（４−インシアネートフェニル）メタン又はビス−（４−インシアネ ートシクロヘキシル）メタン］あるいはジー又はポリ−線状又は環状オレフィン 性不飽和エーテル［例えば、アクロレインテトラマー］によって行うことができ る：例えば、英国特許第２０４７０９３Ｂ号、第２０４７０９４Ｂ号及び第２１ ０８５１７Ｂ号に記載があり、ジイソシアネートまたはジ−オレフィン性不飽和 エーテルを用いる場合、少なくとも３つの活性水素原子を含む反応体も存在させ て、化学的架橋を確実にしなければならないことは、これらの記載から明らかで ある。

特に、親水性重合体が化学的架橋によって高分子量（例えば、Ｍ、が１００゜０ ００を越える）を有する場合、親水性重合体と、官能価が２を越える少なくとも １種の単量体とを均質に混合して化学的に架橋することによってからみ合い架橋 を行ってもよい。そのような単量体の例は、ジー及びポリ−オレフィン性不飽和 炭化水素、例えばジビニルベンゼン、そしてジー及びポリ−オレフィン性不飽和 エステル又はエーテル、例えばアクロレインテトラマー、トリアリルシアヌレー ト又はグリコールジメタクリレートである。

ポリエチレンオキシド残基を含む好ましい親水性重合体は、１．５００を越える 、奸ましくは３，０００を越えるポリエチレンオキシドの数平均分子量、Ｍｌ、 を有する：例えば４，０００−１２，０００である。

親水性重合体は単独重合体あるいはランダム、交互又はブロック共重合体であり 、特に単独重合体あるいはエチレンオキシドと例えばプロピレンオキシドのよう な同族体とのランダム又はブロック共重合体である。これらの特に好ましいヒド ロゲルの透過度及び膨潤度は、親水性重合体架橋剤（及び、必要ならば、少なく とも３つの活性水素原子を持つ反応体）の割合を変えることによって変化させう る。好ましい具体例では、カプセルの２つの分離可能な部分を２橿の異なるヒド ロゲルからつくる。好ましい製剤では、円筒形の壁を形成するものより膨潤度の 高いヒドロゲルで栓をつくるのが好ましい。これらの好ましいヒドロゲルはまた 、カプセル中に含まれる水膨潤性物質としても用いうる。高度の膨潤性を示すこ れらのヒドロゲルを本発明の目的に用いるのが好ましい。これらは成形された単 一体の形で又は粒状物の形で容易に製造しうる。好ましい製剤では、水膨潤性物 質及び栓を同じ物質からつくる。

ポリエチレンオキシドのような親水性重合体は、それ自体公知の方法で発泡させ ることもできる。例えば、ポリエチレンオキシドは水の存在下、ジー又はポリ− イソシアネートによって化学的に架橋しうる；ポリエチレンオキシドはまた、フ ルオロカーボンのような物理発泡剤、例えばフルオロトリクロロメタン（例えば 、ｒＡＲｃＴＯＮＪ、ＩＣＩ社：　ｒＡＲｃＴＯＮＪは商標名である）、を直接 注入することによって発泡させうる。

カプセルの表面を被覆するのに用いうる適した物質の例は、ニトロセルロース、 セルロースエステル、エーテル及びアセタール、ポリメタクリレート共重合体、 ポリウレタン、アルキド樹脂のような空気硬化性被覆物及び過剰のインシアネー ト基を含有するポリウレタンのような水分硬化性被覆物である。

カプセルの壁をつくるのに用いうる親水性物質の例は、ポリエチレン、ポリプロ ピレン、ポリメチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリウレ タン、ポリテトラフルオロエチレン、ナイロン、ポリホルムアルデヒド、ポリエ ステル、セルロースアセテート及びニトロセルロースである。本発明の製剤の製 造に用いるのが有用なさらに別の物質は、少なくとも、カプセルが２つの部分に 分離した後まで、使用環境中で構造的に完全であり続けろ生分解性物質である。

本発明を以下の実施例で説明する。

実施例１ 図４に示す形状の製剤を以下の物質を用いて製造した。

図１は本発明の製剤の長軸に沿った断面図である。製剤は円筒形の栓（２）で閉 じられたヒドロゲル円筒（１）からなる。円筒の内部は水膨潤性物質（３）及び 活性物質（４）で満たされている。

円筒の外径は６ｍｍであり、長さは１７ｍｍである。その内径は３ｍｍであった 。栓の直径は３ｍｍであり、長さは３ｍｍであった。

ヒドロゲル円筒は、５．５部のデスモジュール（Ｄｅｓｍｏｄｕｒ）　Ｗ　［は とんどがビス−（４−イソシアネートシクロヘキシル）メタン生成物である］を ３部のヘキサントリオール（ＨＴ）及びＭ、が３８３０のポリエチレングリコー ル（ＰＥＧ）１部と、塩化鉄を触媒として、バッチ重合することによって製造し た。重合は、中空の円筒が形成されるように前記の混合物を入れた適当な型の中 で行った。

栓は、２４８部のデスモジュールＷ、１．２部のＨＴ、及びＭ、が８６６０のＰ ＥＧ１部から同様にして製造した。重合は、ヒドロゲルのロッドが形成されるよ うに適当な内径及び長さのシリコーン管内で行った。その後、ロッドを適当な長 さに切断した。

ヒドロゲル顆粒は、２．８部のデスモジュールＷ、１．２部のＨＴ、及びビレッ トに成形しそして小部分に切断したＭ、が８６６０のＰＥＧ１部から製造し、水 中で膨潤させ、液化し、均質化し、濾過し、沸騰水で洗浄し、再濾過し、そして 乾燥した。

製剤を組み立て、薬剤としてサルブタモールスルフェートを用いて試験した。

６０ｍｇのヒドロゲル顆粒（５００−７００ミクロン）を中空円筒に正確に計り 入れ、ヒドロゲルロッド状に詰めた。約８ｍｇのサルブタモールスルフェートを 顆粒の上部の空隙に正確に計り入れた。円筒の端を栓で閉じた。

これらの製剤６個の試験官内における放出分布を、米国薬局方溶解塔を使用して ３７℃の水中で試験した。結果を図２にグラフで示す。

カプセルの壁の外面の下０．５ｍｍの深さまでへこむように栓を挿入した外は、 同じ６個の製剤を製造した。これらの製剤の放出分布を図３にグラフで示す。

実施例２ 中空とドロゲル円笥をまず初めに、１６００ｍｇのサルブタモールスルフェート をエタノール／水５０：５０混合物６０ｃｃに加えた溶液に２４時間浸す外は、 実施例１と同じ方法で、サルブタモールスルフェートの調整放出に有用な製剤を 製造した。その後、円筒を一定の重量になるまで乾燥した。上記の方法を用いて 、これらの製剤に６ｍｇのサルブタモールスルフェート結晶を装入した。これら の製剤の放出分布を測定した。結果を図４に示す。

図１に示す一般的な形状の一組の製剤を製造した。これらの中空円筒の組成及び 大きさは実施例１と同じであった。栓の製造に用いたヒドロゲルは同じ組成のも のであったが、栓の長さは２−５ｍｍの間で変化させた。栓の外面が円筒の外面 でフラッシュされるように、栓を配置した。製剤の放出分布を測定し、パルス時 間、すなわち、薬剤の量が急速に放出される時間を記録した。パルス時間と栓の 長さの間の関係を図５にグラスで示す。

実施例５ 図１に示す一般的な形状の一組の製剤を製造した。中空円筒の組成及び大きさは 実施例１と同じであった。実施例１の栓と間じ組成のヒドロゲルロッドを製造し 、必要な長さに切った。これらの実施例では、ヒドロゲル粉末を、ヒドロゲルの ロッド（栓をつくるのに用いた同じ物質である）に代えた。ロッドの長さは以下 の表１のデータに示すように変えた。

カプセル　栓の　栓の　ロッドの　ロッドのの長さ　長さ　直径　長さ　直径　 へこみ（ａｍ）　（ｓｕ＋＋）　（＋ｕａ）　（ｉｕｍ）　（ａｍ）　（ｍ＋＋ ＋）１７．５　３．０　３．４　９．７５　３．４　０．５１７、．５　３．０ 　３．４　８．５　３．０　０．５１７．５　３．０　３．４　７．５　３．０ 　０．５これらの全ての製剤の放出分布を測定し、パルス時間を記録した。各栓 の長さの製剤９個についての平均パルス時間、その時間からの標準偏差及び９５ ％信頼パルス間隔を以下の表に示す。

ロッドの長さ　平均パルス　標準　９５％信頼間隔（ａｍ）　（時間）　偏差　 （時間） ９．７５　４．３４　０．３３　３．６０−５．０２８．５０　６，７４　０． ３２　６．１０−７．３７７．５０　８．２８　０．３７　７．５３−９．０２ 皺（出されｒ−１ルフ゛タモールスンしフーート（ｒｎｙ）国際調査報告 １−−＾−−−ｌ＋−＾軸・ＰＣＴ／ＧＢ　９０１００２５０

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. １．少なくとも１種の活性物質を含有する水透過性カプセルよりなる調整放出製 剤であって、該カプセルの壁が少なくとも２つの分離可能な部分から形成され、 そしてカプセルが、湿ると正の圧力がカプセルの内壁に加わり、その結果、２つ の部分が分離する、少なくとも１種の感水性物質を含有する、上記の製剤。
2. ２．カプセルの壁の第１の部分が少なくとも１つの開口部を有し、該開口部は、 栓となる第２の分離可能な部分で閉じられることを特徴とする、請求項１の製剤 。
3. ３．第１の部分が、一端が閉じられ、他端が開かれている一般に円筒形の管であ ることを特徴とする、請求項２の製剤。
4. ４．第１の部分が、両端が開かれている一般に円筒形の管であることを特徴とす る、請求項２の製剤。
5. ５．第２の分離可能な部分が円筒形の栓であることを特徴とする、請求項２−４ のいづれかの製剤。
6. ６．維持部材が、栓をする開口部の内面上に取り付けられていることを特徴とす る、請求項２−５のいづれかの製剤。
7. ７．感水性物質が水膨潤性物質であることを特徴とする、前記請求項のいづれか の製剤。
8. ８．水膨潤性物質がポリＮ−ビニルピロリドン、架橋セルロース誘導体、架橋デ キストラン、架構ヒドロキシエチルメタクリレート、架橋ゼラチン及びデンプン 、架橋（メタ）アクリル酸共重合体ヒドロゲル、架橋ポリアクリルアミドヒドロ ゲル及び架橋ポリエチレングリコールヒドロゲルよりなる群から選ばれることを 特徴とする、請求項７の製剤。
9. ９．水膨潤性物質がヒドロゲルであることを特徴とする、請求項８の製剤。
10. １０．水膨潤性物質が、水を吸収することによって、初めの体積の少なくとも１ ．５倍まで膨潤することができることを特徴とする、請求項７−９のいづれかの 製剤。
11. １１．水膨潤性物質が、イソシアネート又は不飽和エーテル基との反応によって 架橋したアルキレンオキシドの単独重合体又は共重合体から誘導されたヒドロゲ ルであることを特徴とする、請求項７−１０のいづれかの製剤。
12. １２．感水性物質が粒状固体であることを特徴とする、前記請求項のいづれかの 製剤。
13. １３．感水性物質が予め形成された単一体であることを特徴とする、請求項１− １１のいづれかの製剤。
14. １４．単一体がカプセル内に挿入されたとき、その長軸がカプセルの長軸に沿っ て位置するように、単一体がロッド、バー又はコイルの形をとることを特徴とす る、請求項１３の製剤。
15. １５．カプセルが粒状活性物質を含有することを特徴とする、前記請求項のいづ れかの製剤。
16. １６．カプセルが活性物質を変形投与形態で含有することを特徴とする、請求項 １−１４のいづれかの製剤。
17. １７．カプセルの２つの部分が分離する個所に活性物質が隣接するように、カプ セルの内容物を配置することを特徴とする、前記請求項のいづれかの製剤。
18. １８．カプセルの第１の部分が、水不透過性であるようにつくられることを特徴 とする、前記請求項のいづれかの製剤。
19. １９．該第１の部分を、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメチルメタクリレ ート、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチ レン、ナイロン、ポリホルムアルデヒド、ポリエステル、セルロースアセテート 及びニトロセルロースよりなる群から選ばれる親水性物質からつくることを特徴 とする、請求項１８の製剤。
20. ２０．カプセルの第１の部分が水透過性であるようにつくられることを特徴とす る、請求項１−１８の製剤。
21. ２１．該第１の部分がヒドロゲルからつくられることを特徴とする、請求項２０ の製剤。
22. ２２．該第１の部分が、イソシアネート又は不飽和環状エーテル基との反応によ って架橋したアルキレンオキシドの単独重合体又は共重合体から誘導されたヒド ロゲルからつくられることを特徴とする、請求項２１の製剤。
23. ２３．該第２の部分が水透過性であるようにつくられることを特徴とする、前記 請求項のいづれかの製剤。
24. ２４．第２の部分がヒドロゲルからつくられることを特徴とする、請求項２３の 製剤。
25. ２５．第２の部分が、イソシアネート又は不飽和環状エーテル基との反応によっ て架橋したアルキレンオキシドの単独重合体又は共重合体から誘導されたヒドロ ゲルからつくられることを特徴とする、請求項２４の製剤。
26. ２６．カプセルの長さが１０−３０ｍｍ及び外径が１−２０ｍｍであることを特 徴とする、ヒトの経口投与に用いる前記請求項のいづれかの製剤。
27. ２７．カプセルの外面に腸内分解性被覆を施すことを特徴とする、請求項２６の 製剤。
28. ２８．前記実施例に記載のものと実質的に同様な前記請求項のいづれかの製剤。