PT93168B - Processo para a preparacao de dispositivos distribuidores, nomeadamente de capsulas contendo ingredientes activos - Google Patents

Description

A invenção xafere*se ao processo para a preparação de novos dispositivos para a distribuição controlada de materiais activos, especiaXmenbe produtos farmacêuticos, nomeadamente cápsulas formadas por duas partes separáveis, sendo pelo senos parte das paredes da cápsula permeável â água» A cápsula contém um material sensível à água, o qual, em contacto som a água, provoca a separação das duas partes da cápsula» ’?a forma de realização preferida, os dispositivos compreendem um tubo geralmente cilíndrico fechado numa ou em ambas as ex* ..remidades com um tampão intumeseível com água» Os díspositi* vos encontram aplicação especial nas formas de dosagem para utilização em sres humanos por via oral*

A presente invenção reíere*se a novos dispositivos para a li* bertação controlada de materiais activos, espeeialmente âe substâncias farmacêuticas, para um meio aquoso. Bais particularmente a presente invenção refere*se a dispositivos que es* tão adaptados para libertar o seu conteúdo ao longo de am pe* ríodo de tempo relativamente curto, que se segue a um atraso controlado depois da administração * um dispositivo âe libertação por impulso»

Foi já proposta uma grande variedade de dispositivos para a libertação controlada de fármacos» Batas formas de dosagem, que podem ser designadas de «libertação lenta⁹, de «liberta* ção temporizada», de «libertação prolongada» ou de «liberta* ção controlada», são projectadas para lifertar o fármaco de uma forma reprcâuctívei, controlada» As tentativas anteriores

de se conseguir una libertação num rompimento rápido durante um período da ordem de alguns minutos* por exemplo» os que foram descritos na patente americana 3 952 741» não tiveram êxito no controlo do atras© antes do qual ocorre a libertação impulsiva do material activo»

Bescobrloos agora ws dispositivo novo que proporciona uma libertação impulsiva iastaatêaaea» após um atraso reproâuctível predeterminado que se segue à administração» Além disso, numa variante construtiva preferida, s dispositivo de acordo cos a invenção combina ou utiliza esta característica de li* bertação com a libertação controlada do material activo durante o período anterior e/ou posterior à lifertação impulsiva instantânea.

\'um dos seus aspectos a presente invenção revela um disposi* tivo de libertação controlada compreendendo uma cápsula per* meável à água, contendo pelo menos um material activo* o qual se caracteriza pelo facto de a parede da referida cápsula ser formada a partir de pelo menos 2 peças separáveis» e a referi* da cápsula conter um material sensível à água» o qual, quando molhado causa uma pressão positiva que se exerce na parede in* terna da cápsula e tem como resultado a separação das 2 peças,

A cápsula pode ser formada com qualquer forma conveniente» por exemple esferoidsl, elipsoiâal ou cilíndrica. São preferidas as cápsulas que são genericamente cilíndricas*

As paredes da cápsula podem ser constituídas por qualquer material que seja biológico e medicinalmente compatível» não alérgico* insolúvel e não irritante aos fluídos e tecidos eor parais* Na variante ©onstratitva preferida pel© menos parte da parede é formada por um material permeável á água.

Numa variante construtiva preferida uma 1-» peça da parede da cápsula define pelo menos aa orifício» orifício este que ê

fechado per unia peça separável que ê - um tampao. A 12·. peça pode tomar a forma de um tubo genericamente cilíndrico# fecha*' do numa extremidade e aberto na outra# definindo esta entre* midade aberta um orifício*

Houtra variante construtiva usa 1«.» peça da parsde define mais do que 1* e de preferSneia 2# orifícios» Orna 1®, peça conveniente á ua tubo genericamente cilíndrico# de extremidades a* hortas, ao qual cada úma das extremidades â© tubo pode ser considerada coso definindo un orifício* Os 2 orifícios podem ser fechados por tampões adequados, definindo assim una cápsula»

As paredes das cápsulas podes ser formadas# parcialmente# por um material ou materiais impermeáveis à água» Podem ser de constituição uniforme ou laminar* Iodem tomar a forma âe um revestimento impermeável aplicado sobre a superfície âe um material permeável ã água, formado por um material ou mate* riais impermeáveis à água. 3e facto esta construção represen» ta uma variante construtiva preferida# uma vez que facilita o controle da taxa âe penetração da água no interior da cápsula»

A cápsula á construída âe modo a controlar a taxa de penetra» ção da água no interior da cápsula# â taxa de penetração á afectada pela permeabilidade ds material ou materiais a par» tir doe quais á construída a cápsula# da espessura das pare* des da cápsula e da área de superfície externa da cápsula» A alteração da área da superfície da secção permeável à água da parede da cápsula representa am mátods conveniente de se con* trolar a taxa de penetração da água» A cápsula á construída e cheia ds forma a controlaras® o atraso que se segue à exposição iniciai do dispositivo# apõe o qual o material sensível à água entra em contacto eom um meio aquoso# A duração deste atrazo pode ser variada ôentro de um amplo intervalo*

Atrasos de meia-hora pedem ser utels em algumas aplicações, enquanto qae atrasos at-á 7 dias pedem ser dteis noutras* Kais geralmeate* os dispositívoe podem ser construídos de modo a proporcionarem, períodos de atraso desde 1 a. 12 2, e mais fre* quentemente de 4 a S h* Sstes dispositivos são de importância particular em tomas de dosagem oral* ~ste controlo pode eer conseguido segundo usa diversidade de torsas* dependentes do atraso pretendido» quando a 2^a* peça separável» isto á» o tampão» tem um tamanho e á construído de um material tais que o fluxo de água através apenas do tampão á suficiente» então a la*, peça separável* isto á* as paredes* pode» ser* e de preferência são» construídas nas material impermeável à água» tal como aa plástico* Sempre que se pretende um afluxo maior de água* as paredes da cápsula podem ser construídas iateiramente num material ou materiais permeáveis & água* quando as paredes da cápsula definem um orifício que á fechado com um tampão, este fecho deve ser esseacialaente estaaque ã água» C tampão pode ser formado a partir de um material irtumescível ccm água de modo que* em utilização» o aumento de volume possa contribuir para a separação do tampão e auxilie na manutenção de am fecho estanque à água*

Severá depreender-se do exposto que há um. certo número de factores que afectam o período de duração do atraso entre a exposição inicial d© dispositivo a um meio aquoso e a libertação do material activo.. As dimensões do tampão podem ser utilizadas para fazer variar este período de atrazo* 0 tampão preferivelmente á cilíndrico* mas pode adaptar outras fossas geométricas, tais com© secções cénicas» ^ss particular» na variante construtiva preferida utilizando um tampão cilíndrico* © atrazo ê proporcional ao comprimento do tampão* A posição de qualquer tampão tambám pode ser utilizada para regular © período de atrazo* particular sempre que a superfície externa do tampão- está rebaixada» de modo a situar-se abaixo dc

nívl àa boca do orifício, a ejecção do tampão serástrazada de ua período de tempo çue ê uma função da extensão daçuele rebaixo» Suma sua forma preferida o dispositivo ê construído de preferência de modo a .facilitar a colocação do tampão através da existência de am seio de retenção, por exemplo uma saliência ou ressalto na face interna do orifício numa profaadi* dade apropriada» 0 tampão ê então inserido á© modo a eneoe* taj>se a este meio, çue ê suficieafemente largo para impedir que o tampão peretere numa maior profundidade» A natureza dos materiais utilizados para construir a cápsula e a espessara destes materiais também podes, globalmente» afectar o perjáâo de duração deste atraso» As diaensães do tampão podem variar de acordo com a dimensão e a aplicação pretendida do dispositivo* Para dispositivos destinados a serem usados como forca de dosagem oral no homem» os tampães têm como caso típico us comprimento de 1 me a 5 mm* Sempre çue estejam rebaixados de modo a ficarem situados abaixo da superfície da cápsula» o rebaixo em geral não ê superior a 3 am e preferivelmente não é superior a 2 msu Sa prática o atraso pode ser ajustado empiricamente para çnalçuer dispositivo particular até se conseguir obter o atraso pretendido* Constitui uma ear&eterísti— ca dos dispositivos da presente invenção o facto de os períodos de atrazo para dispositivos particulares serem reproductíveis com um elevado nível de precisão»

A cápsula compreende de preferência apenas um orifício çue se estende do exterior para o interior* A cápsula êca pode ser formada previamente e subseçuentenente é furado um orifício do exterior para o inferior êeo, ©a como alternativa a cápsula pode eer formada eom am orifício» por exemplo formando am cilindro em torno de uma haste. A cápsula pode ser formada revestindo ama solução· de as polímero solúvel ou de am enganoso! sobre ua molde, por compressão ou por moldagem por in» jecção de um polímero termoplástico apropriado» por compressão de pé ou por moldagem por reacção directa* As cápsula de

de utilidade particular nos dispositivos da presente invenção são as que têm a forna de uaa cápsula cilíndrica fechada numa extremidade e alerta na outra, que podem ser formadas por molduge» de a® polímero e® torno das extremidades de m haste, ou a partir de «ss tubo plástico extrudido cortado es. compri* mentos adequados e, de preferência, fechados «asa extremidade^ interior das cápsulas da presente invenção contém pelo me* nos um componente sensível à água e pelo menos «m material activo* 0 conteúdo preferivelmente preenche © interior da cápsula e, se necessário, podem ser datroâusídos outros mate* riais, tais como excipientes inertes* foâavia, no caso prefe* rido, o espaço disponível por cima daquele que ê ocupado pelo material activo pode sor cheio oom o componente sensível à ãgua* v material activo pode estar presente tal qual ou pode ser misturado com qualquer excipiente* 2?©de também estar pre* sente numa forma de dosagem modificada, por exemplo como um comprimido ou oomo um material revestido, tal como são descritos aa nossa latente Britânica 2 1X2 73C* Sstas opções permitem que seja modificado o perfil de libertação do dispositivo, por exemplo-, se se empregar material activo na forma granular este será libertado na forma de um único impulso instantâneo, e sempre que se utiliza «ma forma de dosagem modificada, esta forma á libertada depois do atraso predeterminado e o perfil de libertação subsequente será o da forma de dosagem modlfi* cada» federá ser utíMzaâa uma combinação destas alternativas para produzir us d^ositivo que proporcione m outro perfil de libertação novo* dispositivo da presente invenção também pode ser combinado com outras formas de dosagem numa única cápsula que então combina o perfil de libertação do dispositivo- da presente invenção com o da outra forma de dosagem. Peste modo, por exemplo, dispositivos separados, de acordo cos a presente invenção, destinados ter períodos de atraso diferentes antes da líber-

tação do Bateria! activo, podes ser juntos peias extrssidades de modo que os materiais activos sejam separados por usa parede impermeável» Como alternativa tra dispositivo de acordo coe a invenção pode ser ligado on oooMnado coe qualquer cu* tro dispositivo de libertação controlado adequado (de dimensães apropriadas)*

O componente sensível & água pode ser a;s material intuEescível por água ou um material que liberte as gás por contacto coe a água, ou um iaserto cue se expande por contacto coe a água» 0 material sensível à água é de preferência ε© naterial intumescivel por água» O mterial iateescíveX por água é de preferência us hiârogel» O .Mdrcgel utilizado ê de preferência um hidrogel que seja capas de intumescer até pelo menos 1,5 vezes e sais preferivelmente até pele senos 2,5 vezes o seu volume originai, pela absorção de água. A quantidade de material interseível por água será preferivelmente peio menois suficiente para que, quando completameste intumescido, o seu volume seja maior â© que o velasse interior da cápsula» fristo uaa grande variedade de materiais intumescíveis por água, naturais e sintéticos, conhecidos aa técnica, que podem ser utilizados como o componente sensível B água dos dispositivos da presente invenção.» Cs exemplos destes material®, que se satã serem úteis es aplieaqães farmacêuticas e Momédicas, incluem poli*S*vinilpirrolidcnas$ derivados sôluXúsieos reticulados, especiaimcnte os que são conhecidos como sendo úteis como desintegrantes de eosprísiãos; dextraacs reticulados, especialmente os que são conhecidos como ceado úteis para separaçêes por coluna e a cura de feridas; metaeriX&tos de hidroxietilo reticulados, especialsente os que são conhecidos coso sendo úteis em lentes ôe contacto; gelatina e amidos reticulados; nidrogeies compreendendo eopoXíssros de ácidos acrílico ou metacrílíco reticulados, e os seus sais; poilacrilamídas reticuladas e soiiCetíleaogiicúis) reticulados» Uma classe preferida de hídrogeles intameecíveis por água são os que são

derivados fie ms fcamopolfaere oa copoifeero de poli* (Óxido fie alquileno)* espeeialmente poli(áxifio fie etileno) reticulado pela reacção eo® grupos isocianato ou prupos áter insaturado» 0 material sensível à ágaa pode ser utilizado conveniontemea* te na forma fie um pó amorfo ou cristalino* sendo as fiímsnsães das partículas do pó tais que peralta® que o assiso seja facilmente embalado na cápsula* Somo alternativa» o material sensível 1 água pode ser utilizado na forma fie um mcnolito pré*formafio, eoníerinfis~ss»Xiie ama foraa tal que seja rapidamente inserido na cápsula* Suma forma construtiva preferida este monolita pofie toaar a forma fie oaa haste». fie uma barra ou rolo, moldados fie forma que o seu elmo longitudinal fique disposto ao longo fio eixo longitudinal fio uma cápsula ciliar* árica* Preferivelmente este inserto te» a mesma secção trans* versai que a cápsula e» quando molhado» expasâe*se na sua fil* resçãe longitudinal, exercendo fiaste sedo pressão sobre a parede extrema fia cápsula» Λ separação sa cápsula pode ser suficiente para permitir um acesso rápido fio meio envolvente ao interior* xofiavia» por conveniência, as peças podem ser retifias adjacentes umas às ©atras através fia existência fie um ou mais elementos que liguem as peças separadas*

Mote-se que os dispositivos encontram uma aplicação particular na afiministraçao fie sm impulso fie material .activo após un atraso controlado* & adaptabilidade fio sistema permite que o mesmo seja átil numa grande variedade fie aplicações.

Os dispositivos fia presente invenção encontram ampla aplicação em medicina e cirurgia, incluindo a veterinária» e tambéa em horticultura e agricultura, assim coso fora destas áreas»

Classes particulares fie fármacos que podes ser atilisafios num dispositivo fie acordo com a invenção incluem hipnóticos, se* cativos» tranquilizantes* antipiréticos* agentes anii-infla* matóríos* aati*histemfelcos_f anti-tássicos» antlwcoavalsivos,

anti*&smãtieos« relaxastes musculares, agentes aati*iunárieoa_r por exempla os que são indicados pera o tratamento de neopla* sia maligna# anestésicos locais# agentes antí*.?arkiason# age»·· tes tópicos ©a dermatológicas» diuréticos# por exemplo os que contêm potássio», tais coso iodeto de potássio» composições para o tratamento de doenças mentais» por exemplo composições contendo lítio para uiilisaçi© ao tratamento de depressões de iofeias, ou contendo prootaglandinas para o tratamento de es* quizeirsaia» aati*espasmddiep8# agentes anti-eXcerosos, feio queadores β tais coso ateaolol e metaproplol; antagonistas de cálcio# tais como aifeâipína e nitrendipina# inifeidorss AG^tais como enalapril e captopMlj agonistas β ₂# tais como salfeutamei e terfeatalina; composições contendo várias sufestSnciait para © tratamento de infecções por agentes patogénicos, in« eluindo anti-f&sgíeos, por exemplo sstronldasol, agentes anti*parasítiec8 e outros agentes satimicrofeianos# anti-maláricos,, agentes cardiovscuXarss# composições contendo hormonas» por exemplo hormonas androgénicas# sstrogénicas c progestatlonas» nomeada-rente esteroides tais como estradiol» agentes simpato* meméticoe, agentes hipoglieémieôs» contraceptivos, agentes nutricionais# peptídeos e proteínas» nitrados tais como diaitrato d© isorfeite# moaonitratos e GiK> xantinas tais como teofilínas; SSAXB*S tais com© piroxicame e diclofenac, feensodiazs* ' pinas tais como triasolae© e sogiclcne; bionueadores / » tais como prazosina © alfuzosiua; agentes anti*virais tais como acyciovir# sidevudisa e ampiigene# ©sfalosporiaas tais como cefaclor; agentes anti-espasmõôicos tais como alverina e salicicatos tais como ácido 5*amiEO*salicÍlic©í composições contendo enzimas de vários tipos de actividade, por exemple qui* actripziaas# composições contendo agentes analgésicos, por exemplo aspirina» e agentes com muitos outros tipos de acção incluindo nematoeldas e outros agentes de aplicação veterinária. Também podem ser incorporadas ao- dispositivo- misturas de substâncias activas.

Os dispositivos de acordo com a ^?eseate invenção também sSo Óteis ao tratamento de diabetes e de anemia perniciosa sempre que» por exemplo» ec possa utilisar a libertação controlada íe insulina e cobalsmiaa, respeetivawâte*

Para alám disso, os dispositivos da-presente invenção eão adequados ao tratamento» tanto profiláctico oomo terapêutico, de doenças tropicais; por exemplo mslíria» lepra,, quistosemía e cloaorçttíaee* Os exemplos de ísrmaeos que podem ser utilizados coro substâncias biologicamente activas em dispositivos de libertação impulsiva de acordo com a presente invenção para o tratamento destas e de outras doenças tropicais incluem quinina, salfonssiâas» rlfamieirs» clofazlmina, tiamebutasina» derivados dc clrofenils» clorosuasida» ciclogaanilo, pirimetamina» sulfadiasina, trlmeteprtea, derivados de quindins tais como pamaquina» eloroqolaa» pentaqalna» primaqulsa e amcdiquina» pararosanilina, sulfametlsol» quic.acriaa, âapsona, sulfoxona de sódio» sulfetrona, Mâaoearpats de sódio * chaulmoograto ds sâdio* Os ífaaoos de eficácia particular são cicloguanilo, pirimetamlna e sulfadiazina*

Os dispositivos de libertação de acordo oom a invenção também são muito apropriados para aplicações veterinárias, Os exemplos incluem composições de antibióticos para a actividade antl-bacterlana genérica» e tambám no tratamento de aaaplasmoee do gado; as composições para proporcionarem um vasto espectro de actividade tanto contra os estoparasitas» por exemplo térmites, como eadoparasltas incluindo artrópodes» fases larvares imóveis de neciátodos, vermes pulmonares e estreagile» em geral; estes podes incluir avermeetinasj composições para pro*' proporcionares actividade contra tremótoâos, céstoâos e infecções por verses; podem incluir amcscanato e prazíqnanteli composições para proporcionarem actividade contra teilórla no gado; estas podes compreender aaftoquinosas Moioelcasente activas» tais como seneeiona; composições para proporcionarem o>

actividade centra babesioss© no gado» cavales o cãesjestas podem compreender beronll» amidoearbe e dirnsepronaj composições para proporcionarem a actividade centra faoeíola do fígado em ovelhas e gado» e castra espécies .JâSiGa^liSt podem incluir closantel. Os dispositivos -de acorde oom a presente invenção podem ter uma ampla variedade de forms e iasanhoa» de acordo com a sua aplicação pretendida· Sncontram «ma aplicação particular esmo formas do dosagem oral» caso em que terão tipicamente dimensões externas correspondentes às das formas de dosagem oral já conhecidas» por exemplo cápsulas tendo tamanhos numa gana desde 000 a 0 e âe 1 a 8* Ham exemplo típico o comprimento de uma cápsula cilíndrica de acordo com a inve&> ção situa-se num intervalo de § a 100 mm» de preferência 10 a 3C w» e o diâmetro estará num intervalo de ima 20 mm» noutra variante construtiva os dispositivos âe acordo com a invenção podem ser significativamente menores de modo a facilitarem & inclusão de uma seoie de dispositivos suma única forma de dosagem» por exemple ama cápsula de gelatina convencional». Iate permite a obtende de diferentes perfis de libertação* Os diapositivos podem também ter aplicações nas várias cavidades do corpo» tal como as cavidades bucal» periteneal» interuteriaa e nasal» caso em que terão formas e dimensões apropriadas. lambda podem ser úteis ea aplicações semelhantes nos animais e podem ser dimensionadas de acordo com as exigências destas aplicações·

A. fim de assegurar que o material activo (quer tal-qual» quer numa forma de dosagem modificada) seja libertado rapidamente» á preferível embalar o dispositivo de tal modo qae o material activo fique adjacente ao ponto nc qual as paredes da cápsula se separam» Isto assegura .que o material activo seja rapidamente expelido da cápsula quando as duas peças se separam·

Ima outra variante construtiva preferida da presente invenção compreende dispositivos que são revestidos com um revestimento entérico» âe meão a passar através ão estômago c li-

bertar ô arterial aetivo ao intestino, Estes dispositivos podem estar previstos x?ars libertar β material activo am período de tempo determinado depois dos dispositivos passarem para alfe do eetdmago» fedem estar previstes jam libertar o material activo ao colos» fede sor empregue qualquer agente de revestimento entérico convencional» por exemplo aoetatofta* late de celulose» acetato-ftalato de polivinilo» ftalato de hidroxipropílmetiloelalose, e poliacrllatoa e derivados de poliaetaerilatos sensíveis as g£« âs paredes da cápsula pode® ser formadas a partir de osa ampla variedade de materiais* Assim» por exemplo» aoa variante construtiva de as dispositivo do acorde cos a presente invenção compreende ama cápsula caias duas peças são formadas in* tciramente por materiais permeáveis a ágaa e que tem am reves» timento de material impermeável aplicado a m parts da sua superfície exterior» Λ permeabilidade das paredes da cápsula pode também sar modificada perfurando ns orifício on una série do orifícios através de una secção impermeável à água da parede* Sstee orifícios podes estendesse do sxterior para o interior da cápsula ou aioglasseate através da parte impermeável de as material Xasínade ou revestido» C tamanho e ndsero destes orifícios serão tais que facilites a penetração controlada de égua no interior âa cápsula*

C tenso saterial permeável à água iaelni todos os materiais que permitem a passagem de água & exterior para o interior da cápsula. Deste sedo podes ser utilizados materiais sesiper meáveis e porosos» Os materiais serão seleccionados de modo a manterem a sua integridade pelo menos atê decorrido o tempo necessário para que as peças da cápsula se separes e permite» a penetração controlada de água» Os exesplos de materiais ad« quados incluem derivados celulósicos» tais como aestato de celulose,, nitrato de celulose e etilcelalose suportada, ou es mistura» coo golfsenes seláveis em água (escsalentes) por ex<

e.

derivados substituídes tais caso I2ECS e E2S08.» 9asbém se po* dem misturar em os materiais impermeáveis a água# para'se obter o grau pretendido de permeabilidade# outros materiais soláveis ea água conhecidos na técnica» incluindo polietile* · no-glicéis de alto poso molecular» per exemplo misturas de nilíG oom aôstafopropionato de celulose e amido com WO»

Uma classe preferida <le materiais Mtofílieos a partir dos quais se podem construir as cápsulas sao ©s hidrogeles e ea particular um polímero MdroffXioô rsticalado compreendendo resíduos de áxido de polietileno# polímero esse que contém regiões cristalinas e tem uma temperatura de fusSo cristalina (im) de ~X0fi C até *?os c» â reticulação química pode ser efectuada de qualquer modo conhecido por si» Sempre que o po* límero hidrofilico inclua grupos funcionais que compreendem um átomo âe hidrogénio activo# a reticulação química pode ser efectuada por meio de ub díisocianato ou pcliisocianato (.tal como por exosplo bis*C4*is©eianatofenii)*metaao ou bis*«*iso» eianato*©iôXo&eMX)*®3$aao» oa um âiáter oa poliétor, de cadeia linear ou cíclico* insaturado olefinicasente (tal como o tetrâmero Se acreleinab por ewsplo como é revelado nas nossas patentes britânicas 2 047 093 2# 2 047 094 2 ô 2 108 517 B# das quais se depreende que sempre que se usa um dlieo* cianato oa um éter insaturado âiolefiaícasente# também deve estar presente ue reagente compreendendo pelo menos 3 átomos de hidrogénio aotivo para assegurar a reticulação química»

Pode ser utiXísada a reticulação cem esaranhamaato# especial*· mente quando 0 polímero hidrofilico tes um elevado peso molecular (por exemplo fí_s maior do que XOG 000} através de uma reticulação química de pelo monos ms conémero oom funcional!* dade superior a 2» em mistura íatiss com o polímero hidrofí* lico» Os exemplos destes ©onémeres incluem hidrocarbonetos insaturados dioIsfiMeaseate e poliolefiMcamente» tais como dlvinilbenseno* e ésteres oa éteres issaturados diolefinica*

mente e poliolefiaicamente» tais eom© © tetrSserc âe aerolci* na* cianaratc de triaiilo ©a âtetraarilat© de glicol#

Os polímeros hiârefílleos preferidos incluindo resíduos de Óxido âe polietileno tSa as peso molecular médio em nfeero*. B_a» d© dxiâ© de polielXieso» superior a 1500 e de preferência superior a 3000; per exemplo de 4000 a 12000 ©« mesmo superior»

O polímero Mdrofílie© poâe ser um homowlíiser©* ©a am ©opoUser© rauâomizaâo* alternativo cu de %l©e®, espeeialrasnie om homonolímero ©a «s copolímero rasâomizado ©u úe bloco de óxido de etileno eom* por exemplo* a® tedlôg© tal eom© Óxido prapilea©· & permeabilidade e a capacidade de incham©»!©· des* ter Mtogeles- partiealarmeat© preferidos pode ser iodifíeada variando as oroporçdes â© agente de reticsIaçS© do poltaer© hidrofilico (e, guando apropriado* do reagente tendo pelo menos três átomos âe hidrogénio activo}» ’tes variante de rea* lizaçSo preferida as duas peças separáveis da cápsula sãe construídas a partir âe 2 hidrogeles diferentes* los dispositivos preferidos o tampSo será preferivelmente construído a partir de um hidrogel tendo «b graa de ínchamsnt© maior do que aquele que é asado para as paredes do cilindro» Sstes hi* drogeles preferidos podes tamhfe ser enpregees como o mate* ríal intaseoeível per água que está contida ao interior da cápsula. !2stes Slârogôles que possaes us elevado grau de ínchamento sâo usados preferivelmente para esta finalidade» Podem ser facilmente preparados aa forma de am soaslit© soldado ou as forma granular· Mos dispositivos preferidos o material inteeseível sor água e o-tampSo pôte ser construídos no mesmo material#

C polímero hidrofilico* por exemplo* poli-etileno-dxito, pode também ser espumado de forma conhecida por si. Por exemplo* o poli*etileno*óxido pode ser rectlculaâo quimioamgarce por melo

de um diirooiarato eu pollísoeisasto aa presença de água; o Ipolietilcno-dxido tambds pede ser esposado per in^ceção direo ta de us pneumatogéaeo, tal osso por exemplo οε Mdroearbone* to flacrado; per esespXo flaortrielermatane (por exemplo *15-0205* da firma JCX Md; 5A53205* ê uma marca cozercial registada) *

Os exemplos de materiais apropriados que também pedes ser uti* Usados para rewstlr a superfície da cápsula iaelum aiiro celuloso» ésteres, éteres e acetaís celulósicos, copolímeros de polimetacrilato, poHuretaacs, revestimentos curáveis ao ar, tais como resinas alauídicas, e revostimeatos curáveis por humidade, tais oomo poliuretanos contendo um excesso de grupos leoeiasaio»

Cs Gxemplos de materiais hiârdfugos que taotém podem ser uti* zados aa construção das paredes da cápsula incluem polietile* ao, polipropileno, poiimetacrilato de metilo, EVO, poliestireno, poliuretanos, politetraflueretiXene, nylons, polifor* maldeídos, poliésteres, acetato de celulose e nitrccelulose» Uma outra classe de materiais <ue podem ser utilizados com vantagem na construção dos dispositivos de acordo com a presente invengão são materiais biôiegradâveís, desde que estes retenha» a sua integridade estrutural ao ambiente de aplicação, pelo menos até -uns instantes após a separação das duas porçães da cápsula»

A invenção é ilustrada pelos exemplos eegaintess

Exemplo 1

Poi preparado w& dispositivo toado a configuração representa» dada na fig» 1’utilizando os materiais abaixo indicados»

A fig» 1 £ um vista âiagsasãtica de uma secção através do

eto loagitadisal âe ub dispositiw d© acordo ©os a invenção*

C disposi tivo emprseate ub cilindre d© hidregel (1) que â fechado ©ca um topS© cilíndrico (2)* α interior te cilindro é cheio co© m material iatmescível por âgua (3) © as cate* rial activo (4)* cilindro tc& us aiSBctrs extern© âe 5 a* e is eompriísonte te 17 sas. 9 sea âi^et» íntera era te 3 sa. 0 tampão tinha as. diâmetro te 3 m e usa caisprteestô te 3 eb» ô cilindro te hiârogel foi preparado por polimerização es con·· iunto de S.#5 partes te Beesete W /Ba nroteto patenteado te his*C4*lso©Íanato*eicloMxil3»metano7 co» 3 partes te hexano* triol (|S> e usa parte te «m palietllenogllcoX (SG) tendo as valor IL te 3S3O» utilizaste cloreto férrleo coso catalisador,» a

A polimorisação foi realizada aas solte apropriado no qual foi iatrodesido as acv© «olte te ©eds a oMer-ee os cilindros δ cos.

tampão foi preparado te foõa idêntica a partir te 2_t& partes âe fessoâar 9» l_t2 partes te M? e 1 parte te :» de il_a 3660, sendo a poliserisação realizada no inferior te uma ta* hagem te silleone te diâmetro inferno apropriado e ©osprisen* to adequado de modo a formar*©® «s& haste te MârogeX* A has* te foi depois cortada mcôaprlscat© pretendido» _K õs grânulos âs fclârcgel foras prcparaâss a partir te '2,8 partes de Sessodar 1, 1,2 partes te 22 s 1 parte âe 140 de Ja

3550» ua fowa te grânulos %ae foram dopais cortados es pedaços menores, iatamescidos es ága&* liquidificados, Iwsogsaei** zates, filtrados# lavados eas âgaa fervente# refiltraâos e secos» dispositivo- foi msutalç s ensaiado aiílisaate cew fármaco sulfato te salfcatsBOl. fosarss-se oaaetaseate Sô mg dos grãnulos de hitogel (SCO * 700 mlsroas) âireeiemente no ínte» riar do cilindro Beo s eeapaetou-ss coe una haste do Mdrogel. resarai>cc coe precisão cerca de S mg do sulfato de snlbuta* mol ao Interior da.cavidade sobre os grânulos» Xatrodusiu«se c tampão de noâo a bls^aear &. extrssidcâe do cilindro*

C perfil de libertação de S destes dispositivos foi ensaiado ia vitro es água a 37°G utilisáado uc banho de dissolução de harmonia com a ^arsaeopeia Americana, o estão representados graficejsente ae fig» 2# ?repararam*se 6 dispositivos Idênticos, excepto no facto de o tanpSo ser Inserido de sedo a ficar rebaixado de ura profundidade de Ô,5 rm abaixo âa superfície externa da 'parede de cápsula. 0 perfil de libertação destes dispositivos está re* pre-entado graficamente sa fig» 3*

Ijeemplo, .. g ireparaa-se dispositivos âteis aa libertação controlada de sulfato de salbuisaol, de forma idêntica ã descrita no hxeis* plc 1, excepto pelo facto de os eiliaâroo êeos de hidrsgel serem pricelramnie imersos durante 24 horas aue& solução de ISCO cg de sslfats de salbutool ee SO cs^ de m mistura eta nol/água 50 s SC» Segulâameaie os cilindros fere® secos &té peso constante* fstes dispositivos foras. carregados, atiíisando a técnica anterior, coe $ cg de cristais de sulfato de salbutaaol. 0 perfil de libertação,destes dispositivos foi deter·» minado e está representado na fig» 4· vol preparada oaa série de dispositivos tendo a configuração genérica representada na fig* 1, nos quais o cilindro Ôco era

dc composição s taeauh© idôatioos representados para o exemplo X» Q hidrogel utilisads para formar o tampão era de composição Xâontica» aos o eompriseato do taapãe foi variado entre 2 © 5 &a* tí tsmpío foi colocado de fossâa qu© a soa sw» perfíoie externa ficasse ã fase oom a superfície externa do cilindra* 0 perfil do libertação des dispositivos foi medido e registou-oo o período de ispulso» Isto d» o período de tes» po ao qual & quantidade do fármaco libertada ausentou rapida* reate. A relação catre o período de impulso e o comprimento do tampão está representada grafieameate na figura 5*

Exemplo 5

Beeparoa»se usa séria â© dispositivos tendo a configuração ge·* ral representada na figura 1* 0 elliaâro Sco era de composição e tamanho Idênticos aos do essaplo 1. frepararam-se hastes de hidrogel tendo a sessa ©©aposição do tampão do exemplo 1, e cortaram-se nos comprimentos necessários. Nestes exemplos o pô ee hidrogel foi substituído por uaa haets do hidro* gel (que era do nossa© material utilisado para forcar o tsmSo}., tí comprimento da haste variou» eoss© se mostra nos dados do quadro 1 adianto» aws.....,;

Comprimento da cápsula (am)	ϋοερ» do tampão (aõ)	ditetro do tampão (am)	da haste (ífcS)	ds Bitatro da haste (wsi)	rebaixo Can)
17,5	3,0	3,4	9,75	3,4	0,5
17,5	3,0	3,4	0,5	3,0	' 0,5
17,5	3,0	3,4	7,5	3,0	0,5

perfil de libertação de toâos estes dispositivos foi medido e foi registado o período de isspalao, Ho quadro abaixo estão representados o período âe impulso médio para aove dispositivos oon cada um dos comprimentos de tampão representados, o desvio padrão do impulso e o intervalo de 95 $ de confiança do período de impulso»

Joaprisento Impele© , mãâio wt» ⁽'^!Oi’^as) (mm) desvio padrão

Intervalo de confiança de 55 ¥ (horas)

9,72	4,34	0,33	3,50 * 5,02
3,30	5,74	0,32	5,10 - 7,37
7,50	3,28	0,37	7,53 - 3,02

Claims (17)

1-.- irocesso para & preparação de dispositivos distribuído* res» áosieaàâBieate» de cápsulas ©©atendo ingredientes activos» permeáveis a água» earacterisaâ© pelo facto de sô forssar a parede úa neaeiesada cápsula ecs» paio senos» duas peças se* paráveis e ao sea interior se colocar asa cuaatidade de» peio r.eacs» ws material seaaível a acção da água o qual, depois de malhado» origina am pressão positiva oue se exerce sobre a parede interna da cápsula e provoca a separação das suas duas peças.

* Processo Se acordo cos a reivindicação X» caracterizado pele facto de asa primeira parte da parede da cápsula possuir pelo menos we orifício que á fechado por ama segunda peça se* parável com a fsrm de tampão.

3*· * Processo de acordo cos- a reivindicação 2» caracterizado pelo facto de a primeira peça ser ws tabo geralmente ©ilíadri cc que á fechado susa das extremidades e ahsrto m outra»

4&_w * Processo de acordo eon a reivindicação 2» caracterizado pelo facto de a prineira peça ser eonstituída por ua tubo ge* ralcente cilíndrico» aberto nas duas extremidades·

5^S» * Processo de acordo cos qo&Xqmr das reivindieaçãeô 2 a 4» caracterizado pelo facto de a segunda peça separável ser ur tampão cilíndrico»

-3~» - Processo de acordo eom qualquer das reivindicaçães 3. a

5, caraeterlaaâ© pet© facto de a cápsula possuir um meio de r-tenção que é coloead© na superfície interna do orifício onde se insere o tamsão»

72. - Processo de aeorâo eom qualquer das reivindicações anteriores, earacterisad© pele faoto de o material sensível à ao ç-So da água ser as material qus poâe inchar por acção âa ágoa.

6-··. * Processo de acordo eos a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de 0 material iachável eom a ãgua ser escolhido no grupo que compreende goli-í^viniipirrQlidoaa, derivados eeluIdsicoe reticulados, âextraaos reticulados, setaerilatos de hiúroxietilo, retíeulaâos, gelatinas e asidos reticulados, hidiOgáís de copolísoros de ácido fet)aorílieo reticulados, hidrogdis de poliaerilas-ida reticulados e hi-drogéis de coli* etilenofliecl reticulados»

92. - «rocesoo âe acordo eom a reivindicação S, caracterizado peio facto de a material techãvei por acção âe água ser um hidrogel#

IC*. - Processo fie acordo cem qualquer fias reivindicações 7 a 3, caracterizado selo facto de o material inchável por acçã cie ãgua sor casas do inchar até pelo menos 1 vez e meia o seu volume original sediaste absorção èe égua»

11«. » Processo fie acordo com qualquer das reivindicações 7 a 10, caracterizado pelo facto de 0 material iaefcável por ae» ção de ãgua ser us hidrogel derivado de um hoísepeliâxido âe alquileno ou ua oopolífeido âe alquileno reticulado por rea©- ção con grupos XsociGíistoc oa âs Úteros irsateados.

W. - Processo de acordo cor çaalçuer â&s reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o material sensível à água ser as edlldc es partículas.

13-·* - Processo ds acordo css ça&letier das reivindicações 1 a 11» caraeterisa&G pelo· facto d© o material sensível a acção da água ser um sonélito prú-fassado»

14»« - Processo áe acordo cog a reivindicação 13» caracteriza·· do pelo facto de o soaélito ter a fossa de uma haste» tora ou uns. bobina de modo qoô» depoi® de inserido na cápsula» o seu eixo longitudinal se prolongue ao longo do eis» Xongitadi*» nal da. cápsula.

15®·* · Processo de acordo cos çualçuer das reivindicações anteriores» caracterizado pelo facto de a cápsula conter material activo es partículas*

1SC* - Processo de aeor&o csg çualoucr das reivindicações 1 a 14, earacterlsaâo pelo facto d© a cápsula conter o material activo sob a feros de dosagem modificado*.

17»* - Processo áe aoordo cos çualqao-r das reivindicações aa* teriores, earactsrissdo gsl© facto ?1o o eontedâo da cápsula sor colocado de forna a çae o material activo fiçae adjacente ao ponto ©n çue as duas partes da cápsula se sopvram»

13^:*· - froccses de acordo cos ^ualtuer das ralvlndícagões anteriores, caraoterisad© pelo facto do a primeira part© da cápsula ser iapessseável a água»

192. - Processo âe acará© cem a reivindicação 18, caracterizado pelo facto de aa citada primeira parte se empregar ωη esv terial MàrofáMco oscolMdo ao grupo formado por polletileao_r poliprogileao, polisetaerilato do sotilo, cloreto 1© polivialio» golleotireaa, políaretaaos, politetraflaorctilea©, nylons, poliforEaldoídcs, poUásterss, acetato de celulose e nitrocelulose*

20- . - ?rocesso de acord© cos qualqusr das reiviadicaçSes 1 a IG, caracterizado gelo facto de a primeira parte da cápsula ser permeável à água»

21- · - Processo ãs acordo cos a reivindicação 20, caracterizado pelo faeto de aa referida primeira parte se empregar «e hidrogel.

22*· * Processo de acordo cos a reivindicação 21, caracterizado pelo facto de, sa citada primeira parte, se empregar m hidrogel derivado de am hssopolíaero on copolímero de árido de alquileao reticulado por rsacgão cos isoeianato oa grupos de éteres cíclicos la-aaturados»

23·*· - froeesso de acordo coei QaalQuer das reivindicações aa» teriores, caracterizado pelo fasto de a mencionada segunda parte ser permeável ã água»

24-i. * Processo do aeerâo ccs a reirinâíençSo 23» caracterí* ssâo pelo fasto âe se soGuade parte» se empregar ac Mârogel.

25¼ » Processo âe aeorâo ese a reivíKâicaçSô 24» caracterí* jsaâo pelo facto de a segasâa peça ser fabricada a partir âe ue hiârogcl âerlvaâo âe tas feoscpsláfeero ea as copolimero âe éxiâc âe alqailsno retioalaão per reacção cos isocianato oa cam grapoe âe éteres cíclicos íasatursâos»

25¼ - Processo âc scorío eoa qaaXqaor âas rsivlnâieaçSes a»» tariores, csracteríssâo polo facto âe a cápsula ter as compri monto no intervalo entro IO o 30 ss o os ôiSsetro externo se intervalo entre i s 2δ as s eeater dose unitária»

27-¼ * Processo tíe acordo cos a roiviaâicação 25, caracterizado pelo facto âe ss dotar a ssporfíoie externa âa cápsula com am revostáxiento entérico»