KR910009396B1

KR910009396B1 - 위내 보유 약제 전달 시스템

Info

Publication number: KR910009396B1
Application number: KR1019890007222A
Authority: KR
Inventors: 존 커래톨로 윌리암; 로 질린
Original assignee: 화이자 인코포레이티드; 윌리암 데이비스 훈
Priority date: 1988-05-31
Filing date: 1989-05-30
Publication date: 1991-11-15
Also published as: NO892153L; MY104026A; EP0344939A3; DE68904596T2; AU3582689A; PT90702A; EP0344939B1; FI99081C; PT90702B; NO892153D0; EP0344939A2; DE68904596D1; IL90395A; KR900017569A; ATE84977T1; FI99081B; DK262789A; IE62761B1; NO178426B; ES2037419T3

Abstract

내용 없음.

Description

위내 보유 약제 전달 시스템

제1도는 리셉터클(receptacle)(2), 리셉터클에 부착된 4개의 보유완(3) 및 리셉터클내에 함유된 조절된 방출정제(4)로 구성된 부분적으로 풀려있는 본 발명의 시스템을 도시한 것이다.

본 발명은 위장관내로 이동이 지연되는 경구용약제 전달시스템에 관한 것이다. 특히 본 발명은 약제가 위장관으로 방출되는 것을 조절하기 위한 위내보유시스템(gastric retention system)에 관한 것이다. 이 시스템은 하나 이상의 섬유 또는 리본, 즉 보유완(retention arms) 및 부착된 조절된 방출장치로 구성되며, 이의 팽창된 형태에서 위장관내 이동이 억제된다. 본 발명은 또한 하나 이상의 섬유 또는 리본 및 약제를 함유하는 경구투여용 조절된 방출장치를 수용하고 지지하기 위한 부착된 리셉터클수단(receptacle means)을 포함하고 팽창된 형태에서 위장내 이동이 억제되는, 약제 전달시스템에 사용하기 위한 모듈러 시스템에 관한 것이다.

약제를 위장관내에 보유시키고 여기에서 이 약제를 방출을 조절하려는 과제는 오랫동안 연구되어 왔다. 약제 또는 약물을 경구투여하면, 모두 다 그렇지는 않지만, 대부분 비교적 짧은시간, 대체로 1 내지 2시간 정도에 위에서 소장으로 통과한다. 이러한 이동에 의해 목적하는 유익한 효과가 위 또는 위벽에서 발휘되어야 하는 약제의 빈번한 경구 투여가 필요하다. 어떤 약제의 경우, 위장관 상부, 즉 위 및/또는 소장에서만 효과적인 흡수가 일어난다.

이러한 약제의 서방성제제는 결장으로 통과하여 그 결장에서 약제흡수가 불충분하거나 전혀 일어나지 않기 때문에, 짧은시간, 대체로 4 내지 5시간 동안에만 효과적일 수 있다. 이러한 경우엔 조절된 방출 약제제제가 위장관 상부에서 지체되는 것이 유리하다.

이러한 약물 또는 약제를 이들이 유익한 효과를 발휘하도록 하기 위해 위장관의 기부에 머무르게 하는 것은 어려운 문제점이다. 문헌[참조 : Davis et al., Int. J. Pharm. 21,331-340(1984)]에 따르면, 약학적 투여형태의 위장관내 이동은 시스템의 크기, 형태, 특성과 같은 여러 요인, 즉 단일단위인가 또는 복수입자인가의 여부에 따라 그리고 물리학적 요인, 특히 위내에 음식물의 존재여부에 따라 달라지는 것으로 알려져 있다. 위는 각기 다른 물질을 다른 속도로 이동시키며 여기에서 소화될 수 있는 물질은 이들이 유문을 통해 십이지장으로 가기 전에 약 2㎜ 이하의 크기로 분해하는 것으로 알려져 있다. 칼로리가 높은 식사 및 몇몇 음식물, 특히 지방은 위내 이동을 저해하는 효과를 갖는 것으로 알려져 있다[참조 : Davis et al., Int. J. Pharm. 21, 167-177(1984)].

소화되지 않은 물질을 비어있는 위에 머무르도록 하는 것은 더욱 복잡한데 그것은, 소화이동 운동체 또는 더욱 간단하게는 “하우스킵퍼-웨이브(hosekeeper wave)”로 알려진 소화간 근전체(interdigestive myoelectric cmplex : IMC)라는 위장관의 강력한 수축 때문이다. 이러한 현상은 소화되지 않은 물질을 비어있는 위에서 유문을 토해 십이지장으로 이동되도록 하고 비어있는 소장으로 이동되도록 한다.

위장관내에서 약제의 보유 및 조절된 방출을 성취시키기 위한 연구문헌에는 여러방법이 기술되어 있다.

1976년 8월 24일자로 허여된 미합중국 특허 제3,976,764호에는 셀룰로오즈 아세테이트-프탈레이트 공중합체로 하부피복되고 에틸 및 하이드록시프로필셀룰로즈로된 외부피복층을 갖는 공동의 구형쉘(hollow glebular shells)과 약학적 활성성분을 조합시키는 방법이 기술되어 있다. 다른 지지장치도 기술된바 있다[참조 : 미합중국 특허 제4,140,755호 및 제4,167,558호].

1986년 1월 22일자로 공개된 유럽 특허원 제0168862호에는 포유동물의 피하내에 이식시켜 활성물질의 조절된 방출을 위한, 활성물질을 빈공간내에 함유하는 생물분해성 공동섬유를 기술하고 있다. 1987년 4월 14일자로 출원된 미합중국 특허원 제38189호는 축비가 8이상인 약제-함유 섬유를 기술하고 있으며, 이는 위장관내 보유에 유용하다.

매트릭스내에 약제를 함유하는 담체필름 및 담체필름의 양쪽표면에 존재하는 경계필름으로 구성된 라미네이트 형태의 경구용 서방성 약제 전달 시스템이 기술된 바 있다[참조 : Mitra, Polymer Preprints, ACS Div. Polymer Chemistry, 24(1), 51-52(1983), 및 1984년 5월 29일자로 허여된 미합중국 특허 제4,451,260호]. 경계필름은 약제의 방출속도를 조절하며, 담체필름과 경계필름 사이에 공기방울 때문에 방출시스템에 부력을 제공하기도 한다. 이 장치는 길고 좁은 2.1×14㎠ 크기로 절단되고, 젤라틴 캅셀내로 포장되기 전에 임의로 주름을 잡는다.

1986년 11월 20일자로 공개된 유럽특허 제202159호에는 중합체로 제조한 연속 고체-스틱형태, 판상형태 또는 고리형태로 구성된 위내 보유장치가 기술되어 있다. 약제는 장치내에서 이의 한 필수적인 부분적으로서 확산되거나, 방출조절 약제단위로서 상기 보유장치에 부착할 수 있다.

경구투여에 적합하게 고안된 한가지 형태, 및 사용되는 체내환경에서 빠져나가는 것을 방지하도록 고안된 또 하나의 형태를 지닌, 각종 형태의 경구투여장치도 문헌에 기술되어 있다. 이러한 장치는 특히, 축산업 및 특히 반추 동물을 주요대상으로 한다. 이러한 장치들의 대표적인 예는 미합중국 특허 제3,844,285호 및 제4,601,893호에 기술되어 있다.

위내 보유장치의 개발에도 불구하고, 위가 어느정도 채워졌는지와는 관계없이 약제의 방출조절(지연, 예측 및 재생가능한)을 위해 약물 또는 약제를 위내에서 보유시키기 위한 실제적인 수단이 절실히 요구되고 있다. 특히 바람직한 시스템은 위의 조건과 필수적으로 독립적이 되도록하는 위내 보유정도가 향상된 경구투여용 조절된 방출장치를 제공하는 시스템이다.

본 발명은 사람 또는 동물에서 사용하기 위한 경구용약제 전달시스템에 관한 것이다. 위내 보유시스템은 위장관내 이동을 지연시킨다. 이 시스템은 섬유 또는 리본인 하나 이상의 보유완, 및 부착된 조절된 방출장치로 구성되어 있고, 팽창된 형태에서 위내이동이 억제된다. 또한, 본 발명은 섬유 또는 리본 및 약제-함유 경구투여용 조절된 방출장치를 수용하고 지지하기 부착된 리셉터클 수단을 포함하며 팽창된 형태에서 위내 이동이 억제되는, 경구용 약제전달시스템에 사용하기 위한 모듈러 시스템에 관한 것이다. 본 발명은, 특히, 두 개이상의 유연성 보유완이 부착된 시스템에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 섬유 또는 리본(예 : 보유완)이 조절된 장치 또는 리셉터클 수단에 대해, 경구 투여에 적합한 크기로 압축적이면서 액체 사용 환경에서는 시스템이 유문을 통해 빠져나가지 못하게 할 정도의 크기고 팽창될 수 있는 시스템에 관한 것이며, 상기 리셉터클 수단 및/또는 섬유 또는 리본은 사용환경내에서 부식된다.

본원에 사용된 “경구투여용 조절된 방출장치”란 용어는 경구투여용으로 방출이 지연, 조절, 지속 또는 지체되도록 고안된 장치로서 기술되는 정제 및 캅셀을 의미한다. 이러한 장치의 작동 메카니즘이 본 발명에서 중요한 것은 아니다. 이러한 장치 그 자체가 본 발명의 일부를 형성하는 것은 아니다. 이러한 구조를 기초로하여 조절된 방출장치는 매트릭스, 라미네이트(또는 샌드위치), 피복된 매트릭스 저장기 또는 삼투장치로서 언급될 수 있다. 또한 이들의 작용메카니즘을 기준으로 하여 확산 또는 삼투장치로서 분류될 수도 있다. 매트릭스 형태에는 약제가 용해되어 있거나 현탁되어 있는 정제, 및 약제함유 담체가 담체의 비-약제 함유층 사이에 샌드위치 되어 있거나 삽입되어 있는 것과 같은 적층된 장치가 포함된다. 저장장치는 중합체성 또는 왁스담체로 형성된 벽에 의해 둘러싸인 약제 공급체 또는 약 +부형제 코어를 포함한다.

대표적인 삼투장치는 중합체내에 분산된 포로시겐(porosigen)을 함유하고 삼투증강제 및 약제공급제를 저장기내에 함유하는 수불용성, 투수성 중합체를 함유하는 것이다.

이러한 장치의 전형적인 예는 여러 특허에 기술되어 있다[참조 : 미국중국 특허 제4,687,660호; 제4,572,833호; 제4,552,625호; 제4,454,108호; 제4,434,153호; 제4,389,393호; 제4,327,725호; 제3,845,770호; 제3,835,221호; 제2,887,438호; 유럽특허 제169,105호 및 유럽특허 제162,492호].

본원에서 사용된 “조절된 방출”이란 용어는 장기간 동안 약제를 서서히 방출하는 것, 즉 약제를 단일용량으로 투여하여도 약제반응이 실현되는 기간동안 방출되는 것 뿐만 아니라, 예측가능성 및 재생성의 의미도 포함한다. 그러므로 본 발명을 통하여 속도 및 시간이 조절되는 약제방출이 가능해진다. 즉 약제는 미리 예정된 시간동안 고정되고 재생가능한 속도로 방출된다. 여기에서 기술된 위내 보유시스템은 주된 양의 약제를 예정된 부위에 즉 위장관의 기부에 방출하는 의미도 포함한다.

용어 “리셉터클 및 리셉터클 수단(receptacle 및 receptacle means)”은 조절된 방출 정제 또는 캅셀을 수용하고 지지하는 모든 수단을 의미한다. 리셉터클은 사용될 장치(정제 및 캅셀)의 크기 및 형태에 따라 다양한 형태 및 크기를 지닐 수 있다. 약제를 통상적으로 경구투여할 때 물론, 이의 최대 크기는 대상(예 : 사람 또는 동물)에 따라 다르다. 또한 편의상 및 투여시의 용이성을 고려한다면 날카롭거나 돌출된 부위가 없어야하며, 둥글거나, 환상 또는 타원형이어야 한다.

리셉터클은 본 발명의 한 변형으로서 조절된 방출장치가 투여받은 대상으로부터 배출될때까지 그 장치를 유지할 수 있도록 꼭맞게 함유라는 칼라(collar) 또는 벨트의 형체일 수 있다.

또 다른 변형으로서, 리셉터클 수단은 한쪽끝이 개방된 컨테이너, 즉 컵모양의 컨테이너일 수 있으며 이의 전체형상 및 크기는 이것이 함유할 조절된 방출장치의 형상 및 크기에 의해 결정된다.

리셉터클이 칼라 또는 한쪽끝이 개방된 컨테이너인 경우, 대체로 조절된 방출장치가 주위액체에 충분히 노출되므로 고체불투성 중합체로부터 제조될 수 있다.

또 다른 변형으로서, 리셉터클은 밀폐된 컨테이너, 즉 상단면, 하단면 및 측면을 지니는 컨테이너일 수 있으며, 이것은 상기 장치와 실질적으로 같은 모양이지만 크기는 이보다 더 커서 조절된 방출장치를 감싼다. 이러한 변형에서, 컨테이너는 하기의 보유완과 관련된 설명에서 논의되는 미세다공성, 투과성 중합체로 제조된다. 또한 주변액체가 컨테이너 내로 통과하도록 하고 주변액체와 약제가 함께 주위로 확산되도록 하는 대형구멍이 있는 불투성 또는 반투성 중합체로 제작될 수도 있다.

여기에서 사용된 “약제”라는 용어는 포유동물(사람 및 가축포함)에 전신계 또는 국부적 효과 또는 여러효과를 제공하는 생리적 또는 약학적 활성물질을 포함한다. 여기에는 전정제(예 : 페노바비탈, 티오펜탈 및 나트륨 펜토바비탈), 진통제(예 : 코데인, 몰핀 및 메펜딘), 레보-도파(levo-dopa), 안정제(예 : 레저핀, 클로로프로마진 및 플루페나진), 항균제(예 : 테트라사이크린, 옥시테트라사이클린, 페니실린, 설폰아미드 및 클로람페니콜), 항진균제(예 : 티오고나졸, 그리세오풀빈 및 니스타틴), 해열제(예 : 아스피린 및 살리실아미드), 영양제(예 : 필수아미노산, 비타민 C 및 B), 기관지확장제(예 : 퍼부테롤), 이뇨제(예 : 퓨로세미드), 혈압강하제(예 : 파라조신 및 독사조신), 혈관확장제(예 : 니페디핀), 프로스타글란딘, 구충제, 궤양방지제 및 이외의 본 분야의 기술자에게 공지된 약제들이 포함된다.

일정한 방출속도, 또는 본 발명의 일정한 시스템의 방출속도를 성취하기 위해 본 발명의 전달시스템에 사용되는 일정 약제의 양은 본 분야의 기술자에게 공지된 시험관내 시험을 통해 측정한다. 일반적으로 이러한 시험에는 상기 약제 전달시스템이 궁극적으로 사용되는 주변환경와 가깝게 조작된 환경내에 하나 이상의 시스템을 고정시키고, 일정시간 동안에 주변으로 방출되는 약제의 양을 본 분야의 기술자에게 공지된 적당한 방법으로 측정하고/하거나 일정시간 경과후에 시스템에 남아있는 약제의 양을 측정하는 단계를 포함한다.

방출속도는 중합체 또는 중합체들의 선택에 따라 조절될 수 있으므로 일정약제의 용해도에 대한 상한선은 없다. 용해도의 하한선에 있어서, 약제는 투여대상에 실질적으로 투여할 수 있는 최대수량의 시스템으로부터 약제의 유리한 양을 발휘하도록 하는 충분한 용해도를 지녀야 한다.

용어 “보유완”이란 리본, 리본형태의 물질, 섬유 또는 섬유상 구조물을 의미하며, 여기에서 1차 구조(예 : 길이)는 다른 입체구조(예 : 너비, 두께 또는 직경)보다 현저히 크다. 상기 언급된 구조물은 고체거나 공동(hollow)일 수 있으며, 공동인 경우 한쪽 끝 또는 양쪽 끝이 밀폐될 수 있다. 보유완은 그 자체가 조절된 방출장치(정제 또는 캅셀)의 보유완으로부터의 동일하거나 상이한 약제에 대한 조절된 방출장치 역할을 한다. 그러므로 편리하고 간단한 조작에 의해 하나 이상의 약제방출을 동시에 조절할 수 있게 된다.

본 발명에 있어서, 보유완 자체는 제작하기가 용이하므로, 그 자체가 조절된 방출장치가 아닌 보유완을 사용하는 것이 바람직하다.

보유완은 생물학적으로 부식가능한 물질을 함유할 수 있으며, 특히 보유완이 조절된 방출장치로 사용될 경우, 그것은 미세다공성이면서 투과성이거나, 반투과성 또는 불투과성일 수 있다. 투과성 보유완은 주변액체 및 약제의 소통이 허용되는 중합체로 된 것을 의미한다. 한편, 반투과성 보유완은 주변액체만을 통과시키고 약제는 통과시키지 않거나 그 반대의 것을 의미한다. 불투성 보유완이란 주변액체 및 약제 모두를 거의 소통시키지 않는 물질로된 것을 의미한다. 선택된 물질은 또한, 작용환경에 대해 비-부식성이거나 생물학적 부식성인 것일 수 있다.

사용되는 보유완 재료는 약제 전달시스템을 투여할 사람을 포함한 포유동물에 비독성적이어야 한다. 투여시 용이하게 유연하며 투여하는 동안 및 그후에 자상을 일으키지 않도록 해야한다. 사용될 수 있는 중합체성 물질의 대표적인 예로는 하기와 같은 것들이 있다; 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리테트라 플루오로 에틸렌, 폴리비닐 클로라이드, 셀룰로오즈 아세테이트, 셀룰로오즈 니트레이트, 셀룰로오즈 트리아세테이트, 에틸렌 비닐아세테이트, 폴리에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르토에스테르, 하이드록화된-에틸렌 비닐아세테이트, 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 아세틸화된 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 피브로인, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 폴리(락트글리콜)산, 셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오즈 에테르, 폴리(비닐메틸 에테르)공중합체, 셀룰로오즈 아세테이트 라우레이트, 폴리아크릴레이트, 유기실리콘 중합체, 메틸 셀룰로오즈, 폴리에테르 및 폴리에스테르 우레탄, 폴리아크릴로니트레이드, 폴리설파이드 탄성제, 폴리이소프렌, 폴리(비닐피롤리딘), 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리아미드 및 메타크릴레이트. 또한 “완”은 금속 또는 금속합금으로 제조될 수도 있다. 사용될 수 있는 중합체성 시스템에는 “장용(enteric)”인 중합체, 즉 위의 pH에서는 불용성이고, 장의 pH에서는 가용성인 중합체(예 : 셀룰로오즈 아세테이트-프탈레이트)가 포함된다.

경구용 약제전달 시스템 전체 또는 이의 일부는 용해, 가수분해 또는 효소적 분해에 의해 부식되어 그 강도를 상실하는 중합체로부터 제조될 수 있다. 이러한 중합체에는 폴리에틸렌글리콘, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리아크릴산, 폴리비닐 알코올, 택스트란, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리사카라이드, 아라비아고무, 유드라지트(Eudragit) E100(디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체), 유드라지트 L100(메타크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체), 폴리오로토에스테르, 폴리인산염, 글루탐산 및 에틸 글루타메이트 공중합체, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 락티드 및-카프로락톤의 공중합체, 락티드, 글리콜리드 및 -카프로락톤의 삼중합체, 수화시 용해되어 장치의 단단한 성분의 강도를 저하시키는 비-중합체성 첨가제에는 유기물질(예 : 시트르산, 글루코즈 등) 및 무기염(중탄산나트륨, 염화나트륨 등)에 포함된다.

수화시 강도가 약해지는 중합체로 장치의 일부를 제조할 수도 있다. 이들 중합체에는 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트 등과 같은 가교결합 하이드로 겔이 포함된다.

재료를 혼합하여 목적하는 특성을 수득하는 방법은 본 분야의 기술자에게 공지되어 있으며, 여기에는 중합체의 혼합, 라미네이팅, 캐스팅, 동시압출, 사출성형 및 압축성형이 포함되며, 커플링제(예 : 유기티탄염 및 실란)와 함께, 또는 없이 유기물질, 무기염 또는 고무입자를 가하는 공정, 중합체를 가수분해 가능한 냉착제로 가교결합시키는 공정 및 공중합반응이 포함된다.

보유완은 상기 장치에 이들을 교착 또는 융합시키는 적당한 방법을 사용하여 조절된 방출장치에 직접 부착시킬 수 있다. 융합방법은 장치 및 보유완이 동일한 중합체로 제조된 경우, 특히 유리하다. 폴리에틸렌과 같은 중합체인 경우 열처리하거나 적절한 용매를 사용하여 융합시킬 수 있다. 양쪽 경우 모두에서, 보유완 및 장치는 하나의 단위로 통합된다. 또한, 리셉터클 및 보유완은 위내 보유력을 제공하고 궁극적으로는 위를 안전하게 빠져나가도록 물리적 강도를 약화시킬 수 있는 필수특성을 지닌 물질로부터 단일조각으로 제조될 수도 있다. 어떤 상황에서는 얼마나 많은 보유완이 일정한 장치에 부착되는지를 결정하기가 어려울 수도 있다. 이러한 문제를 극복하기 위해, 조절된 방출장치의 가장자리에서는 연장된 모든 보유완을 분리 보유완으로 간주한다.

보유완(또는 간단하게는, 완)은 위 또는 대장벽의 자상을 방지하고, 투여시 장치 또는 리셉터클에 감기거나 압착될 수 있을 정도로 유연해야 한다. 목적하는 유연성은 사용되는 완의 길이와 관계가 있다. 완이 길면, 짧은 것보다 더 유연해야 한다.이들은 또한 작용환경내에서 압착된 상태로부터 팽창되거나 이들이 압축되기 전의 형태로 팽창되는 능력을 지녀야한다. 특정한 완 길이의 적합성은 위장관 이동시간 분석을 통한 실험적 측정, 예를들어 X-선 방사선 사진 또는 신티그래피를 통해 측정한다. 보유완을 제조하는데 사용되는, 상기 분석을 통해 허용가능한 것으로 판정되는 물질의 유연성은, 경우에 따라 공지의 방법[참조 : American National Standard ANSI/ASTM Standard Test Method for Stiffness of Fabrics, D 1388-64, Option B Double Cantilever Test]으로 측정한다.

상술한 X-선 방사선 사진 측정법 또는 신티그래피 방법은 이 시스템이 투여된 대상에서 시스템의 보유 시간을 측정하는데 사용된다.

본 발명에 다른 경구투여 가능한 시스템의 전체입체 구조는 이를 투여한 포유동물의 해부학 및 생리학적 조건에 따라 결정된다. 사용전 상태에서 이들은 처리될 포유동물에 경구투여하기에 적합해야 한다. 인체용으로서 실질적인 관점에서 볼 때, 팽창되었을 때의 가장 큰 입체 규모는 2.5 내지 6.0㎝, 바람직하게는 3.0 내지 5.0㎝로 다양할 수 있다. 여기에서 기술된 시스템은 사용되는 조절된 방출장치의 규모에 따라 다양한 구조를 지닐 수 있다. 시스템이 구형 또는 환상이 아닌 경우, 최소 및 최대 규모는 팽창시 2.5 내지 6.0㎝이다.

상술한 전달시스템을 위장관내에 머무르게하는데 영향을 미치는 주요 요인은 이들의 전체 규모(길이 및 폭), 형태 및 완의 경도이다. 그러므로, 경도는 각기 다르나 동일한 규모의 완을 지니는 시스템의 경우엔 유연성이 가장 낮은 것이 더 오랫동안 머무르게 된다.

본 발명의 경구용 약제 전달 시스템으로서 바람직한 형태는 코일 또는 나선형인 것이다. 완이 1개 존재하는 시스템의 경우, 조절된 방출장치, 또는 모듈은 코일의 중심에 위치한다; 즉, 보유완은 상기 장치 또는 단위를 휘감게 된다. 이러한 측면을 고려할 때, 본 발명의 모든 경구용 전달 시스템의 형태는 조절된 방출장치 또는 모듈이 코일의 중앙에 위치하는 것이 바람직하다.

본 발명에서는 여러 가지 양태가 있을 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태는 단일 보유완이 조절된 방출정제 또는 캅셀이 직접적으로 또는 컨테이너를 통하여 부착되거나 휘감고, 작용환경내에서 이 보유완이 부분적으로 풀리게 되는 조절된 방출장치를 휘감는 코일 유사형태를 이루는 것이다. 이같은 양태에서, 보유완은 섬유상 또는 리본형태일 수 있다. 바람직한 보유완의 기리는 보유완을 제조하는데 사용된 재료의 경도에 따라 다르며, 경도가 높은 물질의 경우엔 길이가 짧아야 한다. 보유완이 풀린 상태에서는 코일이 직경이 약 3㎝를 넘는 것이 바람직하다. 본 양태에서 보유완의 길이는 10 내지 30㎝이다.

더욱 바람직한 양태는 2개 이상, 특히 바람직하게는 4개의 보유완이 조절된 방출정제 또는 캅셀에 직접 또는 컨테이너를 통하여 부착되거나 이를 휘감고, 작용환경내에서는 적어도 부분적으로 풀리는 것이다. 이러한 가장 바람직한 양태에서 보유완은 리본형태가 바람직하다. 본 양태의 바람직한 보유완의 길이는 보유완을 제조하는데 사용된 재료의 경도에 따라 다르며, 경도가 높은 물질인 경우 길이는 짧아야 한다. 작용환경내에서 보유완이 풀린 상태에서는 위내 보유시스템의 직경이 약 3㎝를 넘는 것이 바람직하다. 이러한 양태에서 보유완의 길이는 2 내지 6㎝이다.

바람직한 양태에서, 이 시스템이 안전하게 위를 빠져나가고, 장에 상해를 입히지 않고 말초 GI관을 안전하게 통과할 수 있도록, 컨테이너 및/또는 보유관, 및/또는 이들 보유완을 컨테이너 또는 약제 전달장치에 직접 부착시키는 부착제는 생물학적 작용환경내에서 연화, 붕해, 용해 또는 분해될 수 있는 물질로부터 제조된다.

상술된 약제함유 장치의 방출속도는 하기와 같이 측정한다. 시험관내 방법으로서, 장치를 위장관과 거의 유사한 환경에 위치시키고 작용시간 동안 주변으로 방출되는 약제의 양을 측정한다.

본 발명의 약제전달시스템으로 부터의 생체내 약제방출량은 하기와 같이 측정한다. 이 시스템을 개(dog)에게 투여하고 예를들어 동물의 혈액 또는 뇨에 존재하는 약제의 양을 측정함으로써 일정기간 동안의 약제 방출량을 측정한다.

하기 실시예에서, 모든 보유완이 거의 동일한 유연성 및 전체입체구조를 지니는 시스템의 경우, 보유완이 비대칭구조로 되어있는 시스템 보다는 대칭구조로 되어있는 시스템이 더욱 오랫동안 머무르므로, 보유완은 조절된 방출장치 또는 이 장치를 함유하는 컨테이너에 대칭으로 위치시키는 것이 바람직하다.

하기 실시예는 본 발명을 한정하지 않고 설명하기 위한 것이다.

각 실시예에서, 경구용 전달시스템 및 대조용으로서 래디오파그(radiopaque) 비-분해성 BaSo₄정제를 동시에 개에 투여한다. 약물투여한지 7시간 경과후, 개에 먹이를 준다.

표에서 사용된 약어는 하기의 의미를 지닌다.

I/I=위의 대조용 정제/위내 전달시스템;

O/I=방출 정제/배출되지 않는 전달시스템;

O/O=배출 정제/배출된 전달시스템;

NM=측정되지 않음

diam=직경

[실시예 1]

먹이를 주지 않은 비글 개(begle dog)에서 섬유의 위내 보유를 X-선 방사능 사진 측정법으로 분석하다. 속이 빈 폴리에틸렌 섬유(길이 10㎝×외경 1㎝)에 래디오파그제로서 사용되는 요오드화칼륨의 포화용액을 충진시킨다. 양쪽끝을 묶고 섬유를 감은후 #00 젤라틴 캅셀에 위치시킨다. 젤라틴 캅셀 또는 GI 이동 연구용 대조군으로서 황산바륨의 4.0㎜×1.5㎜ 래디오파크 비-분해성 표준둥근 콘벡스(convex) 정제를 함유한다. 단식시킨 비글개를 섬유 및 정제를 모두 함유하는 캅셀을 투여한 후, GI 관내에서 섬유 및 정제의 위치를 확인하기 위해, 투여후 시간을 달리하여 X-선 촬영을 한다. 투여한지 7시간 후 개에게 매일주는 보통 먹이를 준다. 표 Ⅰ을 통하여 섬유가 위에서 정제보다 더 오래 머무른다는 사실을 알 수 있다. 정제는 일반적으로 1 내지 2시간 내에 위에서 빠져나가는 반면, 섬유는 24시간 이상 위에 머무른다. 위내 보유는 특히 음식물이 없는 상태에서 현저하게 관찰되며, 이것은 소화되지 않은 물질을 위에서 제거하는 하우스킵퍼 웨이브에 의해 행해진다.

폴리에틸렌 섬유로 제조된 보유완이 부착된 정제의 위내 보유정도는 먹이를 주지 않은 개에서도 유사하게 확인된다. 0.4㎝×0.15㎝의 래디오파그 비-분해성 표준 둥근 콘벡스 정제(BsSO₄) 표면의 중앙에 0.11㎜의 구멍을 뚫는다. 10㎝×0.1㎝의 속이 빈 폴리에틸렌(PE) 섬유를 두 개중 하나의 정제표면구멍에 끼워 넣고, 정제에 교착시킨다. 한가지 구조로서 정제를 섬유보유완의 한쪽에 위치시키고, 다른 구조로서 정제를 섬유보유완의 중앙에 위치시킨다. 이들 장치는 10㎝의 단일섬유보완이 부착된 정제, 및 두 개의 5㎝ 섬유완이 부착된 정제로서 각기 구별된다. 섬유보유완에 소량의 강철 분말을 래디오파크제로서 가한다. 각 장치를 대조용 래디오파크 정제와 함께 #00캅셀에 넣는다. 표 Ⅰ은 10㎝ PE 섬유보유완이 부착된 0.4㎝×0.15㎝ 정제, 및 2개의 5㎝ PE 섬유보유완이 부착된 0.4㎝×0.15㎝ 정제를 각기 개에 투여했을 때 위내의 보유정도를 관찰한 결과를 나타낸다. 1개의 10㎝ PE 섬유보유완을 지니는 정제는 1마리의 개에서 대조용 정제보다 1시간밖에 더 오래 머무르지 못했으며, 2마리의 개에서는 전혀 체류되지 않았다. 이 결과는 10㎝ PE 섬유 단독만으로도 24시간 이상까지 위내 보유를 성취했다는 사실(표 Ⅰ)을 고려한다면 의외의 사실이다. 이러한 결과는 정제가 섬유에 부착하는 것이 “하우스킵퍼 웨이브”를 견디어 위내에 머무르게 하는 섬유의 능력을 상당히 저하시킴을 의미한다. 그러므로 정제에 대한 효과적인 위내 보유장치를 고안하는 것은 어려운 일이다.

그러나 2개의 5㎝ 섬유보유완을 갖는 정제의 경우는 상당히 다르다. 표 Ⅰ에서와 같이, 3마리의 먹이를 주지 않은 개중 2마리에서, 이 장치가 대조용 정제보다 훨씬 더 오래 위내에 머무르는 것이 밝혀졌다. 한 경우에서, 정제/섬유 장치는 24시간 이상 머무른다. 어떤 한 마리에서는 장치 및 대조용 정제 모두가 1시간도 채 머무르지 못했다. 이러한 데이터는 두 개의 섬유보유완을 지닌 정제가 대조용 정제보다 상당히 오랜시간 동안 위내에 머무를 수 있음을 의미한다. 그러나, 체류시간은 일정치 않다.

[표 I]

(A) 속이빈 폴레에틸렌(PE) 섬유(길이 10㎝×외경 1㎜), (B) 한 개의 속이빈 PE 섬유보유완(10㎝×1㎜)을 지닌 비-분해성 정제 BaSO₄, (C) 두 개의 속이빈 PE 섬유보유완(5㎝×1㎜)을 갖는 비-분해성 정제(4.0㎜×1.5㎜)의 먹이를 주지 않는 비글 개에서의 위내 보유정도. 각각의 경우에서 래디오파그 비-분해성 대조용 정제(4.0㎜×1.5㎜)는 실험장치와 함께 투여된다.

[실시예 2]

정제/섬유 장치의 위내 보유에 대한 정제 크기의 효과는 먹이를 주지않은 비글 개에서 확인되었다. 래디오파크 비-분해성 정제(직경 0.64㎝×두께 0.32㎝)는 2개의 속이 빈 래디오파그 PE 섬유보유완(길이 5㎝×직경 0.1㎝)으로 실시예 1에 기술된 바와같이 제조한다(제1b도). 이들 정제는 실시예 1에 기술된 것보다 현저히 크다(0.4㎝×0.15㎝). 표 Ⅱ는 먹이를 주지 않는 비글 개에서 이들 장치의 위내 보유정도를 나타낸다. 개 1마리에서,장치는 대조용 정제보다 1시간밖에 더 오래 머무르지 못하였다. 시험된 다른 두 마리의 개에 있어서, 장치는 대조용 정제보다 더 오래 머무르지 못했다. 2개의 5섬유보유완이 부착된 0.4㎝ 정제에 대한 위내 보유데이터는 표 Ⅱ에 나타나 있다. 소형 정제를 지닌 장치의 보유정도가 더 우수한 것으로 나타났다.

[표 II]

(A) 두 개의 속이 빈 PE 섬유보유완(길이 5㎝×외경 0.1㎝)이 부착된 비-분해성 BaSO₄정제(직경 0.64㎝×두께 0.32㎝), (B) 두 개의 속이 빈 PE 섬유보유완(길이 5㎝×외경 0.1㎝)이 부착된 비-분해성 BaSO₄정제(직경 0.4㎝×두께 0.15㎝)이 먹이를 주지 않은 비글 개의 위내 보유정도.

[실시예 3]

5㎝×0.1㎝ PE 섬유보유완 2개가 부착된 0.4㎝×0.15㎝ 래디오파그 비-분해성 정제(BaSO₄)의 위내 보유 정도는 먹이를 준 개에서 확인되었다(제1b도). 투여후 즉시, 동물 각각에 매일주는 건조된 먹이를 주고 물을 먹도록 한다. 표 Ⅲ은 먹이를 준 개에서 이들 장치의 위내 보유데이터를 나타내며, 먹이를 주지 않은 개에서의 보유데이터와 비교할 수 있다. 정제/섬유 장치는 먹이를 준 개에서 11시간(실험기간 중)이상까지 보유된다. 세 마리중 두 마리의 개에서, 비-분해성 대조용 정제도 보유되는 것으로 관찰되었다. 이러한 결과는 위소화에 관한 생리학적 연구결과와 일치한다. 0.2 내지 0.5㎝ 이상의 크기를 지닌 고체물체(예 : 약학적 투여 형태)는 음식물이 있는 상태에서 위에 머무르는 반면, 음식물이 없는 상태에서 같은 크기의 물체는 이동운동체 또는 “하우스킵퍼 웨이브”에 의해 신속히(0 내지 2시간)위에서 빠져나간다.

[표 III]

2개의 속이 빈 PE 섬유보유완(길이 5㎝×외부 0.1㎝)을 지닌 비-분해성 BaSO₄정제(직경 0.4㎝×두께 0.15㎝)의 위내 보유

[실시예 4]

코일이 부착된 정제의 위내 보유정도를 확인하였다. 래디오파크 비-분해성 정제(직경 0.64㎝×두께 0.32㎝)를 제조하고, 정제표면의 중심에서 0.24㎝의 구멍을 뚫는다. 20㎝의 속이 빈 PE 섬유 조각(길이 20㎝×길이 0.24㎝)에 직경 3㎝ 이하의 코일을 감고, 오토클레이브 테입으로 이 모양을 고정시킨다. PE 코일을 75℃ 오븐에 1시간 동안 두어 PE의 상기와 같이 감긴 모양이 고정되도록 한다. 나일론 모노필라멘트 섬유 20㎝ 조각(길이 20㎝×직경 0.13㎝)도 이와 마찬가지로 감은 후, 테입으로 고정시키고, 125℃ 오븐에서 1시간 동안 고정시킨다. 감긴 나일론 모노필라멘트를 감긴 속이 빈 PE 섬유에 끼우고 스텐인레스 강철 분말을 나일론과 PE 사이의 공간에 부어 래디오패서티(radiopacity)를 부여하고 섬유의 끝을 시아노 아크릴레이트 교착제로 밀봉한다. 섬유의 끝을 정제구멍에 끼우고 교착시킨다. 최종장치는 한쪽 끝에 정제가 부착된 (정제 표면을 통하여), 직경이 3.5㎝이하인 코일로 구성된다. 정제/섬유 코일 장치상의 섬유보유완을 압착시키고 이 장치를 #000 젤라틴 캅셀에 넣는다. 이러한 형태의 장치를 37℃의 물 또는 수성 완충액 층에 넣으면, 젤라틴 캅셀은 5 내지 15분 내에 용해되고, 섬유보유완이 부분적으로 풀려서 풀린 정제/섬유장치의 전체직경은 4㎝ 이하가 된다.

표 Ⅳ는 단식시킨 비글 개에서 정제/섬유 코일 장치를 투여하고 시스템을 투여한지 7시간 이내에 매일 주는 보통먹이를 주었을 때의 위내 보유정도를 나타낸 것이다.

모든 경우에 있어서, 정제/섬유 코일 장치는 24시간 이상 위내에 머무른다. 반면 대조용 정제는 2시간 미만 동안 위내에 머무른다. 본 발명의 이러한 양태는 (a) 위내 보유시간이 24시간 이상으로 관찰되었고, (b) 대형 방출조절 정제는 위내에서 상당히 오랫동안 지속될 수 있는 용량을 방출할 수 있으므로, 생물학적 이용성 및 흡수 윈도우(window of absorption) 문제가 개선된 점에서 바람직하다.

[정제가 부착된 섬유 코일]

정제의 한쪽 표면에 단일 PE/나일론 섬유보유완(길이 20㎝×0.24㎝)이 부착된 비-분해성 BaSO₄정제(직경 0.64㎝×두께 0.32㎝)로 구성된 정제/섬유 코일 장치를 먹이를 주지 않은 비글 개에 투여했을 때 위내 보유정도. PE/나일론 섬유보유완은 코일 형태로 고정시키고 #000 젤라틴 캅셀에 넣는다. 이 장치는 위내에서 개방되어 전체직경이 4㎝ 이하인 정제가 부착된 코일로 구성된 구조를 형성한다.

[표 IV]

[실시예 5]

동심성(concentric) 코일이 부착된 정제를 제조한다. 이 경우에, 이 코일은 섬유로 구성되지는 않으나 길이 20㎝×직경 0.5㎝×두께 0.05㎝의 나일론 리본으로 구성된다. 이 리본을 비-분해성 BaSO₄정제(직경 0.64㎝×두께 0.32㎝)의 양면에 시아노아크릴레이트 교착제를 사용하여 부착시키고, 정제 가장자리를 휘감은 후, 부분적으로 풀린 경우 전체 직경이 4㎝미만(정제+동심성 코일)이 되도록 하고, 70℃에서 6시간 동안 가열시키고, 다시 감은후, #000 캅셀 젤라틴에 넣는다(실시예 4 참조). 상기 장치상의 나일론 리본 보유완은 실시예 4의 PE/나일론 섬유보유완 보다 더욱 유연하다.

상술한 바와같이 제조된 정제/리본 코일 장치를 단식시킨 비글 개에서 투여하고 투여한지 7시간내에 매일 주는 보통먹이를 준다. 표 Ⅴ는 비글 개에서 이들 장치의 위내 보유기간을 나타낸다. 장치의 위내 보유기간은 3마리의 개에서 0.4 및 24시간으로서 일정치 않다. 소장에서 장치에 대한 방사능 사진을 통하여 동심성 나일론 리본 보유완이 분해되어 정제가 소장으로 빠져나갔음을 확인할 수 있다. 여기에서 사용된, 단일의 유연한 동심성 나일론 리본 보유완의 부착은 위내에서 정제를 24시간 동안 고정시키기에 충분치 않다.

[동심성 리본 코일 보유완을 지닌 정제]

정제 가장자리에 나일론 보유완(길이 20㎝×직경 0.5㎝×두께 0.05㎝)을 지닌 비-분해성 BaSO₄정제(직경 0.64㎝×두께 0.32㎝)로 구성된 정제/리본 코일장치의 단식시킨 비글 개에서의 위내 보유정도. 상기 장치는 위내에서 개방되어 전체 직경이 4㎝ 미만인 동심성 코일을 지닌 정제로 구성되는 형태를 이루게 된다.

[표 V]

[실시예 6]

정제 가장자리에 4개의 굴곡을 지닌 나일론 리본 보유완으로 구성된 장치를 제조한다. 꽉 맞는 실린더형 염화 폴리비닐 슬리브를 비-붕해성 래디오파그 BaSO₄정제(직경 0.64㎝×두께 0.32㎝)의 가장자리에 위치시킨다. 동심적으로 부착된 슬리브 및 정제의 치수는 직경 1.03㎝×두께 0.32㎝이다. 4개의 나일론 리본 각각의 끝을 슬리브의 가장 자리에 시아노아크릴레이트 교착제를 사용하여 접선을 이루도록 교착시킨다. 각 리본의 크기는 길이 4㎝×폭 0.4㎝×두께 0.05㎝이다. 이들 리본은 길이를 제외하고는, 실시예 5에서 사용된 나일론 리본의 폭 및 두께와 거의 동일하며 유연성도 같다. 4개의 리본 보유완(정제에 부착)을 소량의 시아노아크릴레이트 교착제로 피복시키고, 스테인레스 강철 분말을 뿌려 리본 래디오파그를 수득한다. 리본 보유완을 슬리브 가장자리 둘레에 꽉 맞게 감고, 알루미늄 호일 용기에 넣은 장치가 부분적으로 풀려서 전체 직경이 3.5 내지 4.0㎝(직경+슬리브+안쪽으로 굴곡이진 리본 보유완)가 되도록 한다. 부분적으로 감기지 않은 장치를 70℃에서 6시간 동안 가열하여 나일론 리본 보유완이 상기 형태로 경화되도록 한다. 투여하기 약 1일전에 정제/슬리브/리본 코일 장치를 꽉 맞게 다시 감고 #13 수의학용 젤라틴 캅셀에 넣는다.

이 장치를 단식시킨 비글 개에서 투여하고(래디오파그 대조용 정제와 함께), 투여한지 7시간 내에 매일 주는 보통 먹이를 준다. 방사선 사진촬영을 통해 6시간 및 24시간째에 위내 보유여부가 확인되었다. 정제/슬리브/리본 코일장치가 위에서 24시간까지 존재함을 확인한 반면, 대조용 정제는 투여후 6시간째에 위를 빠져나갔다.

[실시예 7]

본 발명의 바람직한 양태는 위내 보유장치를 위내에 효과적으로 무기한 보유시키고, 장치의 형태가 변하고 서로 분리되거나, 붕해 또는 용해될 때 위에서 빠져나오는 것이다. 보유기간은 환자들 사이의 위내 생리조건의 개인차를 최소화시키는 분해기작을 고려하여 변화시킬 수 있다. 본 실시예에서는 이러한 목적을 달성하기 위한 장치를 수득하려는 시도를 기술하고 있다. 이 장치는 실시예 6에서 기술된 것과 유사하나, 붕해기작이 도입된 점이 다르다.

붕해장치는 하기와 같이 제조한다. 래디오파그 비-분해성 BaSO₄정제(직경 1.03㎝×두께 0.32㎝)를 제조한다. 취성을 저하시키기 위해 95% 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP) 및 5% 하이카(Hycar) 고무입자로 조성된 원추형 슬리브(내경 1.03㎝; 외경 1.11㎝)를 제조한다. PVAP는 “장용” 물질로서 낮은 pH에서는 연화되고 중성 내지 높은 pH에서는 용해되는 생리적 특성을 지닌다. 원추형 PVAP 슬리브를 정제상에 위치시키고 시아노아크릴레이트 교착제로 이를 정제에 밀접하게 부착시킨다. 4개의 나일론 리본(길이 4㎝×폭 0.4㎝×두께 0.05㎝)을 시아노아크릴레이트 교착제를 사용하여 원추형 PVAP 슬리브 가장자리에 점선을 이루도록 부착시킨다. 이들 나일론 리본 보유완은 모두 실시예 5 및 6에서와 같은 유연성을 지닌다. 4개의 리본을 소량의 교착제로 피복시키고, 스테인레스 강철 분말을 뿌려 리본 래디오파그를 수득한다. 리본 보유완을 슬리브 가장자리에 꽉 맞게 감고, 이 장치가 일부 풀렸을 때 전체 직경이 3.5 내지 4.0㎝(정제+슬리브+안으로 굴곡을 지닌 리본 보유완)가 되도록 하는 알루미늄 호일 용기에 넣는다. 부분적으로 풀린 장치(호일 용기중의)를 70℃에서 6시간 동안 가열하여 나일론 리본 보유완이 상기구조를 지니도록 경화시킨다. 투여하기 약 1일전에 정제/슬리브/리본 코일 장치를 꽉 맞게 다시 감고, #13 수의학용 젤라틴 캅셀에 넣는다. 이러한 형태의 장치는 개방되어 캅셀에서 분리되는 경우 3.6㎝ 이하의 전체 직경을 갖는다.

리본 보유완 래디오파그를 제조하는 방법을 제외하고는 상술한 바와같은 동일한 장치를 제조한다. 교착제 및 스테인레스 강철 분말로 리본 전체를 피복시키지 않고, 리본 각각의 바깥쪽 끝에서 1㎝ 이하 부분에만 교착제 및 스테인레스 강철 분말로 래디오파그를 만든다. 이것은 전체 리본이 교착제 및 강철분말로 피복된 장치의 보유정도는 나일론 리본 보유완 자체의 고유경도 때문이기 보다는 교착제/분말에 의해 제공된 리본의 경도에 의해서임을 시험하기 위한 것이다.

상기 장치를 단식시킨 비글 개에서 투여하고, 투여한지 7시간내에 매일 주는 보통먹이를 준다. 표 Ⅵ은 이들 장치의 위내 보유기간을 나타낸다. 모든 경우에 있어서, 정제/리본 코일 장치는 20시간 이상 위내에 머무른다. 방사선 사진촬영을 통하여 소장 또는 결장에서 장치가 관찰되었다면, 나일론 리본 보유완이 떨어졌거나 PVAP에 접혀진 상태여서 떨어졌음이 명백하다. 예정된 기간후에 떨어지도록 하기 위한 장치를 만들려면 다음 2가지 문제를 극복하여야 한다: (1) 장치를 위에서 밀어내는 “하우스 킵퍼 웨이브”의 개인차 및 (2) 위 또는 장내에 얼마나 많은 장치를 지닐 수 있는 지에 대한 대상의 능력.

4개의 짧은 리본 보유완이 정제 가장자리에 동심적으로 배열된 본 실시예( 및 실시예 6)의 장치는 효과적인 위내 보유장치이다. 한편, 1개의 리본 보유완이 정제 가장자리에 동심적으로 배열된 실시예 5의 장치는 일정치 않은 위내 보유정도를 나타낸다. 양쪽 모두에서, 4㎝ 이하의 직경으로 개방된다. 그러므로 이들 장치의 목적하는 보유정도는 장치의 크기뿐만 아니라, 확장코일을 형성하는 부착된 리본 보유완의 형태에 따라서도 달라진다.

[생분해성 코일을 형성하는 4개의 리본 보유완을 지니는 정제]

비-붕해성 BaSO₄정제(직경 1.03㎝×두께 0.32㎝) 및 4개의 나일론 리본 보유완이 부착된 분해성 PVAP 슬리브로 조성된 정제/리본 코일장치의 단식시킨 비글 개에서의 위내 보유정도(실시예 7 참조). 리본의 크기는 길이 4㎝×폭 0.4㎝×두께 0.05㎝이다. 상기 장치는 위내에서 풀려 전체 직경이 3.6㎝ 이하인 형태를 형성한다.

(A) : 고착제 및 래디오패써티를 제공하는 스테인레스 강철 분말이 리본 전체를 피복시킨 장치.

(B) : 고착제 및 래디오패써티를 제공하는 스테인레스 강철 분말이 리본 끝만 피복시킨 장치.

[표 VI]

[실시예 8]

당뇨병 치료제 글리피자이드(glipizide)를 함유하는 조절된 방출정제를 실시예 7에서 기술된 래디오파그 GI 보유장치의 용기에 삽입시킨다. 이 장치를 단식시킨 비글 개에서 투여하고, 투여한지 12시간 후에 먹이를 준다. 대조실험으로서, 같은 개에서 동일한 조절된 방출 글리피자이드 정제(GI 보유장치를 갖지 않음)를 투여한다. 투여후 시간을 달리하여 혈액을 취하고, 글리피자이드의 혈장농도를 HPLC 분석으로 측정한다. GI 보유장치를 갖지 않는 정제를 투여한 경우, 평균 Tmax(혈장 최대 농도가 측정된 시간)는 2.7시간이고, 평균 AUC(혈장농도 대 시간 커브의 아래면적)는 35㎍-hr/㎖였다. GI 보유장치를 갖는 정제를 투여한 경우, 투여한 3 내지 12시간 동안 글리피자이드 혈장농도가 거의 일정한 것으로 관찰되었고, 평균 AUC는 64㎍-hr/㎖였다. 동시에 X-ray 측정을 한 결과, 글리피자이드-방출 GI 보유장치는 8시간 이상 동안 위내에 존재하는 것으로 밝혀졌다. 본 실시예를 통해, 본 발명의 GI 보유시스템이 일반적으로 흡수가 가장 효과적인 소장의 상부에서 흡수 가능 형태로 약제를 전달시킴으로써 조절된 약제전달 시스템의 성능을 향상시키는데 이용될 수 있다.

Claims

약제-함유 장치(4); 및 이 약제-함유장치에 부착되어 있으면서 (a) 투여시에는 압축된 형태로 속박되어 있고 (b) 위내로 유입된 후에는 직경이 3㎝ 이상인 환상 또는 불규칙적인 환상의 횡단면을 갖는 형태로 풀어지는(uncoiling, unrolling, unfolding), 하나 이상의 섬유 또는 리본(3)을 포함함을 특징으로 하여, 위장관내의 이동이 지연되고, 약제가 조절된 방식으로 위장관내에 방출된후 위의 생물학적 환경하에서 연화되거나, 붕해되거나, 용해되거나, 또는 분해되어 위장관으로부터 배출될 수 있는, 포유동물에서의 경구 투여용 약제 전달 시스템.
제1항에 있어서, 하나 이상의 섬유 또는 리본(3)이 약제를 함유하여 그 약제를 조절된 방식으로 방출할 수 있는 약제 전달 시스템.
제1항에 있어서, 크기가 동일한 두 개 이상의 섬유 또는 리본(3)이 약제-함유장치(4)에 부착되어 있으며 약제-함유장치(4)에 대해 대칭적으로 배치된 약제 전달 시스템.
제3항에 있어서, 4개의 섬유 또는 리본(3)이 약제-함유장치(4)에 부착된 약제 전달 시스템.
제4항에 있어서, 약제-함유장치(4)가 삼투장치 또는 확산장치인 약제 전달 시스템.
경구 투여가능한 조절된 방출장치(4)를 수용하고 보유하기 위한 리셉터클수단(2) 및 이 리셉터클수단에 부착되어 있으면서 (a) 투여시에는 압축된 형태로 속박되어 있고 (b) 위내로 유입된 후에는 직경이 3㎝ 이상인 환상 또는 불규칙적인 환상의 횡단면을 갖는 형태로 풀어지는 하나 이상의 섬유 또는 리본(3)을 포함하고, 위장관내의 이동이 지연되고 약제가 조절된 방식으로 위장관내에 방출된 후 위의 생물학적 환경하에서 연화되거나,붕해되거나,용해되거나, 또는 분해되어 위장관으로부터 배출될 수 있는 경구투여용 약제 전달 시스템에 사용하기 위한 모듈러 시스템.
제6항에 있어서,리셉터클수단(2)이 조절된 방출장치(4)를 꼭 맞게 보유해 주는 칼라인 모듈러 시스템.
제6항에 있어서, 리셉터클수단(2)이 조절된 방출장치(4)를 수용하고 보유하기 위한 내부공간과 리셉터클수단(2)내로 주변 체액이 소통되도록 하고 리셉터클수단으로부터 주변으로 약제가 소통되도록 하는 통로를 가진 말단-개방된 컨테이너 또는 말단-밀폐된 컨테이너인 모듈러 시스템.
제6항에 있어서, 하나 이상의 섬유 또는 리본(3)이 약제를 함유하고 그 약제를 조절된 방식으로 방출할 수 있는 모듈러 시스템.
제6항에 있어서, 크기가 동일한 두 개 이상의 섬유 또는 리본(3)이 리셉터클수단(2)에 부착되어 있고 리셉터클수단(2)에 대해 대칭적으로 배치된 모듈러 시스템.