HUT50626A - Process for producing composition with extended release of active ingredient - Google Patents

Process for producing composition with extended release of active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HUT50626A
HUT50626A HU892732A HU273289A HUT50626A HU T50626 A HUT50626 A HU T50626A HU 892732 A HU892732 A HU 892732A HU 273289 A HU273289 A HU 273289A HU T50626 A HUT50626 A HU T50626A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
tablet
retention
controlled release
container
release device
Prior art date
Application number
HU892732A
Other languages
English (en)
Inventor
William John Curatolo
Jeelin Lo
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUT50626A publication Critical patent/HUT50626A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Measuring And Recording Apparatus For Diagnosis (AREA)
  • Processing Of Solid Wastes (AREA)
  • Surgical Instruments (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás nyújtott hatóanyag-leadásu készítmény előállítására.
A találmány szerinti eljárás közelebbről olyan orális gyógyszeradagoló rendszerre vonatkozik, amely a gasztrointesztinális traktuson késleltetve halad át.
Régóta vizsgálják azokat az eszközöket, amelyek alkalmasak hatóanyagoknak a gasztrointesztinális traktusban történő visszatartására és biztosítják a hatóanyagok szabályozott felszabadulását. A szájon keresztül adagolt hatóanyagok vagy gyógyszerkészítmények legtöbbje, ha nem valamennyi, általában viszonylag rövid időn belül a gyomorból a vékonybélbe kerül, ez az idő általában egy vagy két óra. Amiatt a hatóanyagot gyakran kell adagolni ahhoz, hogy a gyomorban vagy annak falán kielégítő hatást biztosítsunk. Néhány hatóanyag csak a felső gasztrointesztinális traktusban, vagyis a gyomorban és/vagy a vékonybélben szívódik fel kielégítő mértékben. Az ilyen hatóanyagot tartalmazó lassú felszabadulásu készítmények csak rövid ideig, általában 4-5 órán keresztül hatékonyak, mivel a készítmény a vastagbélbe jut, ahol a hatóanyag felszívódása nem váltja ki a kívánt hatást vagy be sem következik. Ilyen esetekben szükség van arra, hogy visszatartsuk a hatóanyag felszabadulását a gasztrointesztinális traktus felső szakaszában.
A hatóanyagnak vagy a hatóanyagkészitménynek a gasztrointesztinális traktus felső szakaszában történő visszatartása nehezen megoldható probléma. Davis és munkatársai szerint (Int. J. Pharm. 21 , 331-340 /1984/) egy gyógyszerkészítmény gasztrointesztinális áthaladása • «
- 3 több faktortól függ, ilyen a méret, alak és típus, vagyis, hogy egyetlen egységről vagy több részből összeállított rendszerről van-e szó. Függ továbbá fiziológiai faktoroktól is, elsősorban attól, hogy a gyomorban jelen van-e táplálék. A gyomorról ismert, hogy a különböző anyagokat különböző mértékben üríti és az emészthető anyagokat mintegy 2 mm méretű részekre tördeli, mielőtt az a gyomorkapun keresztül a duodénumba kerül. A vizsgálatok szerint a nagy kalóriaértékű lisztek és bizonyos tápanyagok, elsősorban a zsírok késleltetik a gyomor kiürítését (Davis és munkatársai: Int. J. Pharm. 21, 167-177 /1984/).
Emészthetetlen anyagoknak az üres gyomorban történő visszatartását tovább nehezíti a gasztrointesztinális traktus erőteljes összehuzódó képessége, amelyet interdigesztiv mioelektromos komplexumnak (IMC) neveznek. Ez a jelenség elősegíti, hogy az emészthetetlen anyag az üres gyomorból a gyomorkapun - keresztül gyorsan a duodénumba és onnan a vékonybél fennmaradó szakaszába kerüljön. Az irodalomban különböző módszereket ismertetnek a hatóanyagoknak a gasztrointesztinális traktusban történő késleltetésére és szabályozott felszabadítására.
A 3 976 764. számú USA-beli szabadalmi leírás üreges gömbalaku vázat ismertet, amely belülről cellulóz acetát-ftálát kopolimerrel és kívülről gyógyszer hatóanyaggal kombinált etil és hidroxipropil cellulózzal van bevonva. A bevont gömbalaku váz belsőleg alkalmazva lebeg a gyomornedvekben és igy biztosítja a hatóanyag • · « ·
- 4 késleltetett felszabadulását. Más lebevő eszközöket ismertet a 4 140 755 és a 4 167 558. számú USA-beli szabadalmi leírás.
A 0 168 862. számú európai közrebocsátási irat biológiailag lebontható üreges szálas anyagot ismertet, amely üregeiben hatóanyagot tartalmaz és azt emlősöknek szubkután beültetve fokozatosan felszabadítja. A 38 189. számú és 1987. április 14-én benyújtott USA-beli szabadalmi bejelentés hatóanyagot tartalmazó szálas anyagot tartalmaz, amelynek tengelyaránya legalább 8 és amely a gasztrointesztinális traktusban hosszú ideig visszamarad.
Mitra: Polymer Preprints, ÁCS Div. Polymer Chemistry 2Λ, (1), 51-52 /1983/ és a 4 451 260. számú USA-beli szabadalmi leírás orálisan adagolható késleltetett hatóanyagleadásu rendszert ismertet, amely mátrix formájában hatóanyagot hordozó hordozófilmből és annak egyik vagy mindkét oldalán védőrétegből áll. A védőréteg szabályozza a hatóanyag felszabadulásának mértékét és a bezárt levegőbuborékokkal biztosítja a rendszer uszóképességét. A készítményt általában 2,1 x 14 cm méretű hosszú keskeny csikókra vágják és kívánt esetben összehajtogatva zselatinkapszulába töltik.
A 0 202 159. számú európai közrebocsátási irat késleltetett hatóanyagleadásu rendszert ismertet, amely egy folyamatos szilárd rúdból és egy sik alakú vagy gyűrűszerű polimer részből áll. A hatóanyag vagy a rendszeren belül van eloszlatva, vagy szabályozott hatóanyagleadásu modulként a fenti eszközhöz kapcsolódik.
Az irodalomból ismertek olyan különböző geometriáju orálisan adagolható eszközök, amelyek kialakítása lehetővé teszi az orális adagolást, majd alkalmazás közben egy második konfigurációt vesznek fel. Ezeket az eszközöket általában az állattenyésztésben, elsősorban kérődzőknél alkalmazzák. Példaként említhető a 3 844 285. és 4 601 893. számú USA-beli szabadalmi leírás .
Az elért eredményektől függetlenül szükség van olyan szabályozott hatóanyagleadásu eszközre, amely gyakorlatban előnyösen alkalmazható gyógyszerek és gyógyszerkészítmények gyomorban történő szabályozott (késleltetett, ütemezett és reprodukálható) leadására, függetlenül attól, hogy a gyomor tele van vagy üres, vagy ezek közötti állapotban van-e. Különösen nagy szükség van olyan rendszerre, amely orálisan adagolható késleltetett hatóanyagleadásu eszközként alkalmazható, a gyomorban visszatartható és független a gyomor állapotától.
A találmány tárgya tehát orális hatóanyagleadó rendszer, amely a humán és állatgyógyászatban alkalmazható és a gasztrointesztinális traktusban késleltetett leadást biztosit. A találmány szerinti rendszer egy vagy több, nem folyamatos, összenyomható elemet képző visszatartó kart és ehhez kapcsolódó szabályozott hatóanyagleadó eszközt tartalmaz, amely expandált formájában késlelteti a gyomron történő áthaladást.
A találmány tárgya továbbá a fenti rendszerben alkalmazható építő elem, amely egy nem folyamatos, összenyomható elemből, és egy ehhez kapcsolódó, a hatóanyagot tartalmazó orálisan adagolható szabályozott hatóanyagleadó eszköz befogadására és tárolására alkalmas tartályt tartalmaz, amely expandált formájában késlelteti a gyomron történő áthaladást.
A találmány szerinti rendszerhez előnyösen kettő vagy több rugalmas visszatartó kar kapcsolódik. A nem folyamatos összenyomható elem, például a visszatartó kar előnyösen a hatóanyagleadó eszköz vagy a tartály körül összenyomható és igy külső méretében orálisan adagolható rendszert képez, mely folyékony közegben expandált állapotban külső mérete következtében gátolja a gyomorkapun történő áthaladást, ahol az alkalmazott tartály és/vagy nem folyamatos összenyomható elem az alkalmazás környezetében lebontható.
Az 1. ábra a részlegesen széttekeredett találmány szerinti rendszert mutatja, amely egy 2 tartályból és ehhez kapcsolódó négy darab 3 visszatartó karból áll és a tartályban 4 szabályozott leadásu tablettát tartalmaz.
Az orálisan adagolható szabályozott hatőanyagleadó eszköz kifejezés olyan tablettára vagy kapszulára vonatkozik, amely hosszantartó, szabályozott, késleltetett vagy visszatartott hatóanyagleadást biztosit és orálisan adagolható. Az eszköz működési elve a találmány szempontjából mellékes. Ez az eszköz önmagában nem képezi a találmány részét. A szabályozott hatóanyaleadó eszköz • · ·
- 7 szerkezetét tekintve lehet mátrix, rétegezett eszköz (vagy szendvicsszerü eszköz), bevont mátrix, tároló vagy ozmotikus eszköz. Működési elvét tekintve lehet diffúziós vagy ozmotikus elvű. A mátrix lehet például valamely tabletta, de a hatóanyagot oldott vagy szuszpendált formában tartalmazza. A rétegezett eszközben a hatóanyagot tartalmazó réteget két, hatóanyagot nem tartalmazó hordozóréteg veszi közre. A tárolóeszköz a hatóanyagot és adott esetben segédanyagot tartalmazó magból és ezt körülvevő polimer vagy viaszfalból áll.
Az ozmotikus eszköz egy vízben nem oldódó, de a víz vonatkozásában permeábilis polimerből áll, amely adott esetben diszpergált formában porózus szerkezetet biztositó adalékanyagot tartalmaz, és ahol a tárolórészben ozmotikus nyomást biztositó szert és hatóanyag ellátást biztositó szert tartalmaz.
A fenti eszközök megismerhetők a következő irodalmi helyekből: 4 687 660., 4 572 833., 4 552 625., 4 454 108., 4 434 153., 4 389 393., 4 327 725., 3 845 770., 3 835 221., 2 887 438. számú USA-beli szabadalmi leírások, valamint 169 105 és 162 492. számú európai szabadalmi leírások.
A szabályozott hatóanyagleadás kifejezés nemcsak a hatóanyag hosszabb időn keresztül késleltetett felszabadulását jelenti, ahol a felszabadulás időtartama hosszabb, mint a szokásos készítmény adagolása esetén mérhető felszabadulási idő, hanem utal a hatóanyag előre meghatározott és reprodukálható felszabadulására θ
is. így a találmány szerinti megoldás lehetővé teszi a hatóanyag fokozatos felszabadítását is, amelynek során a hatóanyag egy előre meghatározott időperiódusban reprodukálható mértékben szabadul fel. A találmány szerinti visszatartó rendszer biztosítja továbbá, hogy a hatóanyag elsődlegesen egy előre meghatározott helyen, nevezetesen a gasztrointesztinális traktus felső sza kaszában szabaduljon fel.
A tartály vagy tárolóeszköz kifejezés bármely olyan eszközre utal, amely alkalmas a szabályozott hatóanyagleadásu tabletta vagy kapszula befogadására és tárolására. Ennek mérete és alakja^ az alkalmazott hatóanyagleadó eszköz (tabletta vagy kapszula) méretétől és alakjától függ. Az orális adagolás következtében maximális mérete természetesen függ a kezelt egyedből, közelebbről attól, hogy humán vagy állatgyógyászatban alkalmazzuk-e. A könnyű alkalmazás szempontjából előnyös, ha nem tartalmaz éleket és kiszögeléseket, előnyös a kerek, gömbszerü vagy elliptikus forma.
A találmány egyik előnyös kiviteli alakja szerint a tárolóeszköz egy nyakörv vagy szíj, amely magában fog
lalja a szabályozott hatóanyagleadó eszközt, és addig tárolja, míg azt eltávolítják a kezelt egyedről.
A találmány egy másik kiviteli alakja szerint a tartály egy nyitott tetejű edény, például csésze alakú edény, amelynek mérete és alakja a benne lévő szabályozott hatóanyagleadó eszközhöz igazodik.
Ha a tárolóeszköz egy nyakörv vagy felül nyitott edény, az kialakítható egy szilárd impermeabi1 is polimerből, mivel az a legtöbb esetben kielégítő mértékben biztosítja a szabályozott hatóanyagleadó eszköz és a környezetet képző folyadék közötti kapcsolatot.
A tárolóeszköz lehet továbbá egy zárt tartály is, amelynek teteje, alja és oldala van, és amely teljes mértékben körülzárja a szabályozott hatóanyagleadó eszközt, amelynek alakja azonos az adott eszköz alakjával, mérete valamivel nagyobb. Ennél a változatnál a tárolóeszköz általában kialakítható valamely permeabilis, igy mikropórusos polimerből, amelyet közelebbről a visszatartó karral kapcsolatban később ismertetünk. Kialakítható továbbá impermeabilis vagy szemipermeabilis polimerből is, amelyen makroperforációt alakítunk ki abból a célból, hogy a környezetet képző folyadék bejuthasson a tárolóeszköz belsejébe, és a folyadék a hatóanyaggal együtt a környezetbe kijuthasson.
A hatóanyag kifejezés valamely fiziológiailag vagy farmakológiailag aktív anyagra utal, amely emlősökben, igy emberekben és állatokban szisztemikus vagy lokalizált hatást vagy hatásokat vált ki. A hatóanyag lehet tehát valamely szedativum, igy fenobarbitál, tiopentál és nátrium-pentobarbitál, analgetikum, igy kodein, morfium vagy mependin, levo-dopa, tranquilláns, igy reszerpin, klór-promazin és flufenazin, antibaktericid igy tetraciklin, oxitetraciklin, penicillin, szulfonamid és klóramfenikol, antifungicid , igy tiokonazol, grizeofulvin , • ··
- 10 és nisztatin, gyulladásgátló, így aszpirin és szalicilamid, valamely tápanyag, igy esszenciális aminosav, C-vitamin és B-^-vitamin, bronchodilatátor, igy pirbuterol, diuretikum, igy furoszemid, vérnyomáscsökkentő, igy prazoszin és doxazoszin, vazodilatátor, igy nifedipin, prosztaglandin, antelmintikum, fekély elleni hatóanyag és bármely más ismert hatóanyag.
Az adott mértékű felszabaduláshoz szükséges hatóanyag mennyisége, illetve a találmány szerinti rendszerrel elérhető felszabadulás mértéke szakember számára ismert in vitro teszt segítségével könnyen meghatározható.
A vizsgálat során a kérdéses rendszert általában olyan környezetbe helyezik, amely megfelel a kívánt alkalmazásnak és a szokásos módon mérik egy adott idő elteltével a környezetbe bekerült vagy 3 rendszerben visszamaradt hatóanyag mennyiségét.
Az alkalmazott hatóanyag oldékonysága szempontjából nincs felső határ, mivel a kívánt felszabadulási mérték a polimer megfelelő kiválasztásával beállítható. Az oldékonyság alsó határa szempontjából csak azt kell figyelembe venni, hogy a hatóanyag lehetőleg minél nagyobb számú rendszerben megfelelő oldékonyságot mutasson az alkalmazott dózisban.
A visszatartó kar lehet bármely szalag, szalagszerü, rostos vagy rostszerü szerkezet, amelyben az egyik dimenzió, vagyis a hossz, lényegesen nagyobb, mint a másik dimenzió, vagyis a szélesség, vastagság vagy átmérő. Az említett szerkezet lehet tömör vagy üreges, ez utóbbi esetben egyik vagy másik végén nyitott vagy zárt. A visszatartó kar önmagában szabályozott hatóanyagleadó eszközként is szolgálhat, amelynek hatóI anyaga azonos vagy különböző a szabályozott hatóanyagleadó eszközben (tablettában vagy kapszulában) lévő hatóanyaggal. így egyszerű módon lehetővé válik több hatóanyag egyidejű szabályozott leadása.
Az egyszerűbb kialakítás miatt azonban előnyösebben alkalmazhatók azok a visszatartó karok, amelyek nem szolgálnak egyidejűleg szabályozott hatóanyagleadó eszközként is.
A visszatartó kar előnyösen biológiailag lebontható anyagból áll, elsősorban akkor, ha szabályozott hatóanyagleadó eszközként is szolgál, emellett lehet permeabilis, igy mikropórusos, szemipermeabilis vagy impermcabilis. A permeabilis visszatartó kar olyan polimert tartalmaz, amely lehetővé teszi a környezeti folyadék és a hatóanyag áthaladását. A szemipermeabilis visszatartó kar átengedi a környezeti folyadékot, de visszatartja a hatóanyagot vagy fordítva. Az impermeabilis visszatartó kar olyan anyagot tartalmaz, amely mind a környezeti folyadék, mind a hatóanyag vonatkozásában átjárhatatlan. A visszatartó kar anyaga az adagolás környezeti vonatkozásában lehet továbbá biológiailag lebontható vagy emészthetetlen.
Lényeges, hogy a visszatartó kar anyaga a kezelt egyedre, igy emberre vagy állatra nézve ne legyen toxikus, emellett kielégítően rugalmas legyen a könnyű adagoláshoz és adagolás közben és után ne okozzon sérüléseket. Az alkalmazható polimer anyagokra példaként említhető • ·· ··· *· · ·· *···
- 12 a polietilén, polipropilén, polisztirol, politetrafluoretilén, polivinilklorid, cellulózacetát, cellulóznitrát, cellulóztriacetát, etilén-vinilacetát, poliészter, polianhidrid, poliortoészter, hidroxilezett etilén-vinilacetát, hidroxietil-cellulóz, acetilezett hidroxietil-cellulóz, fibron, poliglikolsav, polilaktonsav, polilakton-glikolsav, cellulóz-acetát-szukcinát, cellulózészter, poli(vinil-metil)-éter-kopolimer , cellulóz-acetát-laurát, poliakrilát, szerves szilikonpolimer, metilcellulóz, poliéter és poliészter uretán, poliakrilnitril, poliszulfid-elasztomer , poliizoprén, poli(vinil-pirrolidon) , poliamid, poliimid, és poliamid-metakrilát. A visszatartó kar kialakítható továbbá valamely fémből vagy fémötvözetből. A polimer rendszerből kialakított visszatartó kar előnyösen intesztinális polimert tartalmaz, vagyis olyan polimert, amely a gyomor pH-η oldhatatlan és intesztinális pH-n oldódik (ilyen például a cellulóz-acetát-ftálát).
Az orális vegyületek egésze vagy egy része előállításához alapanyagként szolgálhatnak olyan polimerek, amelyek szilárdságukat lebomlás, igy oldódás, hidrolízis vagy enzimetikus lebontás során elveszítik. Ilyen polimerek például a polietilénglikol, polietilénoxid, poliakrilsav, polivinilalkohol, dextrán, zselatin, poli(vinil-pirrolidon), hidroxi-propil-metil-cellulóz , cellulóz-acetát-ftálát, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftálát, polivinilacetát-ftálát, poliakrilamid, poliszaccharid, gumiarábikum, Eudragit E 100 (dimetil-amino-etil-metakrilát és metakrilsavészter kopolimerje), Eudragit L 100 (metakrilsav és metakrilsavészter • ··
- 13 kopolimerje), poliortoészter, polifoszfát, glutámsav és etil-glutamát kopolimer, poliglikolsav, polilaktonsav, laktid és epszilon-kaprolakton kopolimer, laktid-terpolimer, glikolid és epszilon-kaprolakton.
A készítmény merev komponensének szilárdságát hidratációs oldódással csökkentő és nem polimer jellegű adalékanyag lehet például valamely szerves anyag, igy citromsav, glukóz és ehhez hasonló, továbbá szervetlen só, igy nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-klórid és ehhez hasonló.
A készítmény egyes részei előállithatók olyan polimerből is, amely szilárdságát hidratáció hatására elveszíti. Ilyen polimer lehet például keresztbe kapcsolt hidrogél, igy polihidroxi-etil-metakrilát.
A komponensek feldolgozására bármely ismert módszer alkalmazható, ilyen például a keverés, rétegezés, öntés, koextrudálás, a polimer olvadékának befecskendezése vagy bepréselése, a polimernek szerves anyagokkal, szervetlen sókkal vagy gumidarabkákkal történő elegyítése, adott esetben kondenzálószerek, igy szerves titanátok vagy szilánok jelenlétében, valamint két polimer hidrolizálható kötésekkel történő keresztbekapcsolása és kopolimerizálás.
A visszatartó kar kívánt esetben közvetlenül a szabályozott hatóanyagleadó eszközhöz kapcsolható, megfelelő módon, igy ragasztással vagy összeolvasztással. Ez utóbbi módszer különösen előnyös akkor, ha a szabályozott hatóanyagleadó eszköz és a visszatartó kar ugyanabból a polimerből készült. Az összeolvasztás bizonyos polimerek- 14 nél, például polietilénnél megvalósítható hő hatására vagy megfelelő oldószer segítségével. A visszatartó kar és a szabályozott hatóanyagleadó eszköz mindkét esetben integrált egységet képez. Eljárhatunk úgy is, hogy a tartályt és a visszatartó karokat egy egységként alakítjuk ki olyan anyagból, amely biztosítja a gyomorba történő visszatartást, majd adott esetben fizikai integritásának elvesztésével a gyomorból történő kiürülést. Bizonyos esetekben nehéz kiszámítani, hogy hány visszatartó kar kapcsolódik az adott eszközhöz. Szemantikai problémák elkerülése érdekében a leirás keretén belül önálló visszatartó karnak tekintünk minden olyan visszatartó kart, amely a szabályozott hatóanyagleadó eszköz szélén tullóg.
A vissztartó karokkal (vagy egyszerűen karokkal) szemben támasztott kivánalom, hogy elegendően rugalmas legyen ahhoz, hogy ne sértse meg a gyomrot vagy a bél falát és hogy a nyújtott hatóanyagleadó eszköz vagy tartály körül összenyomható legyen. A kiváltó rugalmasság összefüggésben van az alkalmazott kar hosszával. A ) hosszú karnak nagyobb rugalmasságot kell mutatnia, mint a rövid karnak. További követelmény, hogy az alkalmazás környezetében az öszszenyomott állapotból az összenyomás előtti állapotig vagy legalább annak közeiéig ismét kiterjedjen. Egy adott karhossz alkalmasságát a gasztrointesztinális áthaladási idő empirikus, például röntgensugár radiográfiás vagy szcintigráfiás mérésével határozzuk meg. A fenti szempontokból alkalmasnak Ítélt • * *
- 15 visszatartó kar kialakításához alkalmazott anyag rugalmasságát kívánt esetben a termékek merevségének vizsgálatára szolgáló ANSI/ASTM, D1388-64 számú amerikai szabvány szerint vizsgálhatjuk.
Az említett röntgensugár radiográfia és szcintigráfia alkalmas továbbá arra, hogy a találmány szerinti készítmény vissztartási idejét megmérjük a kezelt egyedben.
A találmány szerinti orálisan adagolható készítmény külső méreteit a kezelt egyed anatómiája és fiziológiája határozza meg. Felhasználás előtti állapotban olyan méretet kell felvennie, hogy embereknek és állatoknak orálisan adagolható legyen. Embereknél történő gyakorlati alkalmazáshoz a készítmény külső mérete expandált állapotban általában 2,5-6,0 cm, előnyösen 3,0-5,0 cm. A találmány szerinti készítmény alakja az alkalmazott szabályozott hatóanyagleadó eszköz alakjától függ. Ha a rendszer a gömbszerütől eltérő alakot mutat, ennek minimális és maximális dimenziója 2,5-6,0 cm között változhat expandált formában .
A találmány szerinti készítmény gasztrointesztinális traktusban mérhető tartózkodásideje szempontjából lényeges jellemző a külső méret (hossz és szélesség), külalak és a visszatartó karok rugalmassága. Azonos méretű és különböző rugalmasságú karokat tartalmazó készítmények közül a legkevésbé rugalmas mutatja a leghosszabb tartózkodási időt.
A találmány szerinti készítmény alakját tekintve előnyösen tekercs- vagy spirálalaku. Az egy önálló kart • · ·· ·α· » · <
• * · · «»♦ ♦ · · · * · · · 4
- 16 tartalmazó készítményben a szabályozott hatóanyagleadó eszköz vagy az ennek megfelelő modul a tekercs közepén helyezkedik el, vagyis a visszatartó kar rá van tekeredve az adott eszközre vagy modulra. Az orális adagolás szempontjából előnyös, ha a szabályozott hatóanyagleadó eszköz vagy ennek megfelelő modul a tekercs közepén helyezkedik el.
A találmány szerinti megoldás különböző változatokban valósítható meg. Az egyik előnyös változat szerint közvetlenül vagy tartályon keresztül egy önálló visszatartó kar kapcsolódik és öleli körül a szabályozott hatóanyagleadásu tablettát vagy kapszulát, ahol a visszatartó kar a felhasználás során legalább részben letekeredik és a szabályozott hatóanyagleadó eszköz körül tekercset képez vagy tekercsszerü alakot vesz fel. Ennél a változatnál előnyösen rostszerü vagy szalagszerü vissztartó kart alkalmazunk. A vissztartó kar hossza a visszatartó kar előállításához alkalmazott anyag rugalmasságától függ. Merevebb anyagnál rövidebb karra van szükség. Letekeredett állapotban a visszatartó kar által kialakított tekercs átmérője előnyösen legalább mintegy 3 cm. A visszatartó kar hossza ennél a változatnál általában 10-30 cm.
Előnyösebb az a változat, amelynél a szabályozott hatóanyagleadásu tablettához vagy kapszulához közvetlenül vagy tartályon keresztül kettő vagy több, elsősorban négy visszatartó kar kapcsolódik, és azt körülöleli. Az alkalmazás során a vissztartó karok legalább részben letekerednek. Ennél a változatnál előnyösen szalagszerü ··· · ·· * 4 · • 9 4 · ««·« ·· 4· »* 4 * « · · visszatartó karokat alkalmazunk. A vissztartó kar hossza az előállításához alkalmazott anyag rugalmasságától függ, merevebb anyag esetén rövidebb kar elegendő. Letekeredett állapotban a készítmény átmérője előnyösen legalább mintegy 3 cm. A vissztartó karok hossza ennél a változatnál általában 2-6 cm.
Az előnyös változatoknál a tartályt és/vagy a viszszatartó karokat és/vagy a vissztartó kar és a tartály vagy közvetlenül a szabályozott hatóanyagleadó eszköz közötti kapcsolatot előnyösen olyan anyagból készítjük, amely biológiai környezetben az alkalmazás során meglágyul, szétesik, oldódik vagy bomlik. így megfelelő időben biztosítjuk a gyomorból való távozást, az alsó gasztrointesztinális traktuson a dugulás veszélye nélkül történő áthaladást.
A hatóanyag felszabadulás mértékének in vitro meghatározásához a szabályozott hatóanyagleadó eszközt olyan környezetbe helyezzük, amely megfelel vagy hasonló a gasztrointesztinális traktusban található környezethez és az idő függvényében mérjük a felszabadult hatóanyag mennyiségét.
A hatóanyag felszabadulás mértékének in vivő meghatározásához a készítményt kutyáknak adagoljuk és az idő függvényében például az állat vérében vagy vizeletében mérjük a felszabadult hatóanyag mennyiségét.
A következő példában a vissztartó karok előnyösen szimmetrikusan helyezkednek el a szabályozott hatóanyagleadó eszköz vagy az ezt tartalmazó tartály körül, mivel egy adott rendszerben lényegében azonos rugalmasság • ·
- 18 és külső méretek esetén hosszabb tartózkodási idő mérhető szimmetrikus elhelyezkedésű karokkal, mint asszimmetrikus elhelyezés esetén.
A példákban a kutyáknak találmány szerinti készítményt és belső kontrollként szolgáló kontrasztanyagként bárium-szulfát tablettát adagolunk. A kutyákat az adagolás után 7 órán keresztül etetjük.
A táblázatokban a következő rövidítéseket alkalmazzuk: I/I = kontrolltabletta a gyomorban/találmány szerinti készítmény a gyomorban;
0/1 = kontrolltabletta gyomron kivül/találmány szerinti készítmény a gyomorban;
0/0 = kontrolltabletta gyomron kivül/találmán szerinti készítmény gyomron kívül;
NM = nem mérhető.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
1. példa
Éheztetett beagle-kutyákon röntgensugár radiográfiásán mérjük rostos anyagoknak a gyomorban történő visszatartását. Üreges polietilén rostokat (hossz 10 cm, külső átmérő 1 mm) kontrasztanyagként szolgáló telített káliumjodid oldattal töltünk meg. A végeket lekötjük és a rostokat feltekerve 00-ás zselatin kapszulába helyezzük.
A zselatin kapszula kontrasztanyagként 4,0 x 1,5 mm méretű kerek konvex tabletta formájában bárium-szulfátot tartalmaz, amely az áthaladás vizsgálata során belső ··· ··· • * · · ···« ···· ·· ·· 9999 9
- 19 kontrollként szolgál. A lekötözött beagle kutyáknak rostot és tablettát egyaránt tartalmazó kapszulát adagolunk és a rostok és tabletta helyzetét időről-időre röntgensugárzással ellenőrizzük. A kutyáknak az adagolástól számított mintegy 7 órán keresztül a szokásos napi táplálékot adjuk. Az 1. táblázat adatai mutatják, hogy a rost lényegesen hosszabb ideig visszamarad a gyomorban, mint a tabletta. Míg a tabletta általában 1-2 órán belül kiürül, a rost 24 óránál hosszabb ideig a gyomorban marad. Ez a visszatartás különösen jelentős, mivel kiéheztetett kísérleti állatokon mértük és a gyomornak az emészthetetlen anyagok eltávolítására szolgáló intenzív összehúzódásával jellemezhető. A,polietilén rostokból kialakított visszatartó karokkal ellátott tabletta áthaladási idejét azonos módon kiéheztetett kutyákon mérjük. Egy 0,4 x 0,15 cm méretű kerek konvex bárium-szulfát tablettán keresztül 0,11 mm átmérőjű lyukat furunk át. A lyukba 10 x 0,1 cm méretű üreges polietilén (PE) rostot füzünk át és a tablettához ragasztjuk. Az egyik változatnál a tablettát a rostszál egyik végén rögzítjük, mig a másik változatnál a rostszál közepén rögzítjük.
.......... f Az egyik változat tehát 10 cm hosszú, egyetlen rostos j ι visszatartó karral ellátott tablettának, mig a másik j változat 2 darab 5 cm hosszú rostos visszatartó karral ellátott tablettának tekinthető. A rostos visszatartó karokat kontrasztanyagként kevés acélporral töltjük meg. A készítményeket a kontroll tablettával együtt 00-ás kapszulába töltjük. Az 1. táblázatban a két változat ···· • ··· ··· · • · · · ···· ·· ·« ···· ·
- 20 kiéheztetett kutyákban mérhető visszatartási idejét adjuk meg. Az egyetlen 10 cm-es PE szállal ellátott tabletta az egyik kutyában egy órával hosszabb ideig marad vissza, mint a kontroll tabletta, mig két kutyában visszatartást nem mutat. Ez az eredmény meglepő, mivel a 10 cm-es PE rost önmagában 24 óránál hosszabb visszatartást mutat. Ez a megfigyelés arra utal, hogy a tablettához kapcsolt rostnál jelentős mértékben lecsökken a kiürítést szolgáló intenzív összehúzódással szemben mutatott ellenállás és igy a gyomorban történő visszatartás. Ez egyben azt is jelenti, hogy tabletta esetén a megfelelő visszatartó eszköz kialakítása nem egyszerű feladat.
Jelentősen eltér azonban a két 5 cm-es visszatartó karral ellátott tabletta viselkedése. Az 1. táblázat szerint a három kiéheztetett kutya közül kettőben lényegesen hosszabb visszatartás mérhető, mint a kontroll tablettánál. Az egyik esetben a tabletta/rost készítmény visszatartása legalább 24 óra. Az egyik kutyában a készítmény is és a kontroll tabletta is egy óránál rövidebb tartózkodási időt mutat. Az adatok azt igazolják, hogy a két rostos visszatartó karral ellátott tabletta lényegesen hosszabb visszatartást mutat, mint a kontrolitabletta, azonban a visszatartás mértéke változik.
• ··· ··· · • · · · ···< ·· ·· ···· ·
- 21 1, táblázat
Készítmény Vissztfartás az idő (óra) függvényében ····
1 2 3 4 5 6 24
(A) 10 cm PE rost
A kutya I/I 0/1 O/I 0/1 0/1 O/I O/I
B kutya O/I O/I O/I O/I O/I O/I O/I
C kutya I/I O/I O/I O/I O/I O/I O/I
(B) 0,4 cm tabletta és 10 cm PE kar
A kutya i/i I/I O/I O/O NM NM NM
B kutya 0/0 NM NM NM NM NM NM
C kutya 0/0 NM NM NM NM NM NM
(C) 0,4 cm tabletta és két 5 cm PE kar
A kutya O/I O/I O/I O/O NM NM NM
A kutya O/I O/I 0/1 O/I O/I O/I O/I
B kutya O/I O/I O/I 0/1 O/O NM NM
B kutya I/I I/I 0/1 O/I 0/0 NM NM
C kutya 0/0 NM NM NM NM NM NM
C kutya o/o NM NM NM NM NM NM
2. példa
Egy tabletta/rost készítménynél a tabletta méretének a visszatartási időre gyakorolt hatását kiéheztetett beagle kutyáknál vizsgáljuk. Az 1. példában leirt módon kontraszt tablettát (átmérő 0,64 cm, vastagság 0,32 cm) két, üreges kontraszt PE rostból álló visszatartó karral (hossz 5 cm, átmérő 0,1 cm) • · · láttunk el. Ez a tabletta lényegesen nagyobb, mint az
1. példában alkalmazott tabletta (0,4 x 0,15 cm).
A fenti készítmény visszatartási idejét a 2. táblázatbán adjuk meg. Az egyik kutyában a készítmény csak egy órával hosszabb ideig kontroll tabletta. A készítmény a kontroll maradt a gyomorban, mint a másik két vizsgált kutyánál a tablettával azonos idő után ürült ki. A 2. táblázat tartalmazza továbbá a két 5 cm-es rost visszatartó karral ellátott 0,4 cm-es tabletta visszatartási idejét is, amelyből látható, hogy a kisebb tabletta jobban visszatartható.
2. táblázat visszatartás az idő (óra) függvényében
Készítmény (A) (B)
0,64 cm tabletta és két 5 cm PE kar J. 2 3 4 5 6 24
A kutya I/I O/I O/I NM NM NM NM
B kutya O/O O/O NM NM NM NM NM
C kutya I/I I/I I/I I/I O/O O/O NM
0,4 cm tabletta és 5 cm PE kar
A kutya O/I O/I O/I O/O NM NM NM
A kutya O/I O/I O/I O/I / O/I O/I O/I
B kutya O/I O/I O/I O/I O/O NM NM
B kutya I/I I/I O/I O/I O/O NM NM
C kutya O/O NM NM NM NM NM NM
C kutya O/O NM NM NM NM NM NM
3. példa
Két 5 x 0,1 cm-es PE rostból készült visszatartó karral ellátott 0,4 x 0,15 cm-es kontraszt anyagként szolgáló bárium-szulfát tabletta visszatartási idejét normálisan táplált kutyáknál vizsgáljuk. Közvetlenül az adagolás után minden kutya a normál napi adag száraz táplálékot és kellő mennyiségű vizet kapott. A
3. táblázat a táplált kutyákon és összehasonlításként a kiéeheztetett kutyákon mért visszatartási időket tartalmazza. A tabletta/rost készítményt a táplált kutyák 11 óránál hosszabb ideig visszatartják. A három kutya közül kettő visszatartja a kontroll tablettát is. A mérési adatok elősegítik a gyomor kiürülése fiziológiájának jobb megértését is. Szilárd anyagok, igy gyógyszerkészítmények, amelyek mérete 0,2-0,5 cm-nél nagyobb, a táplált állatok gyomrában visszamarad, mig ugyanilyen méretű testek kiéheztetett állapotban gyorsan (0-2 óra) kiürülnek a gyomorból.
3. táblázat
Kutya Visszatartás az idő (óra) függvényében
2 3
I/I I/I I/I
I/I I/I I/I
O/O O/I O/I
4 5
I/I I/I I/I
I/I I/I I/I
O/I O/I O/I
4. példa
Tekerccsel ellátott tabletta visszatartási idejének méréséhez kontrasztanyagból tablettát (átmérő 0,64 cm, vastagság 0,32 cm) állítunk elő és a közepére 0,24 cm-es lyukat furunk. Egy 20 cm-es üreges PE rostot (hossz 20 cm, átmérő 0,24 cm) mintegy 3 cm átmérőjű tekercsbe tekerünk és egy darab autokláv szalaggal ebben a helyzetben rögzítjük. A PE tekercset egy órán keresztül 75 °C hőmérsékletű kályhában kezeljük és igy rögzítjük a konfigurációját. Hasonló módon, 20 cm-es műanyag monofilament rostot (hossz 20 cm, átmérő 0,13 cm) feltekercselünk, rögzítünk és egy órán keresztül 125 °C hőmérsékletű kályhában hőkezeljük. A feltekercselt műanyag monofilamentet befűzzük a feltekercselt üreges PE rostba és a műanyag és a PE közötti kitöltetlen térbe rozsdamentes acélport töltünk, majd a rostok végét cianoakrilát ragasztóval lezárjuk. A rost végét a tablettában kifúrt lyukba fűzzük és beragasztjuk. A készítményt végső alakja mintegy 3,5 cm átmérőjű tekercs, amelyben a rost egyik végéhez tabletta kapcsolódik. Összenyomjuk a rostból készült visszatartó kart és a készítményt 000-ás zselatin kapszulába töltjük. A készítményt vízbe vagy vizes pufferbe helyezve 37 °C hőmérsékleten a zselatin kapszula 5-15 perc alatt feloldódik és a rostos visszatartó kar részlegesen széttekeredik úgy, hogy .a széttekeredett tabletta/rost készítmény külső átmérője mintegy 4 cm.
A 4. táblázat a tabletta/rost tekercs visszatartási
- 25 idejét mutatja. Lekötözött beagle kutyákat a fenti készítménnyel kezelünk és kezelés után 7 órán keresztül a normál napi táplálékkal etetjük. Minden esetben a tabletta/rost tekercs 24 óránál hosszabb ideig visszamarad, míg a kontroll tabletta 2 órán belül kiürül.
Ez a kiviteli alak a találmány szerinti megoldás előnyös változatát képviseli, mivel (a) a visszatartási idő 24 óránál hosszabb és (b) lehetővé teszi nagyméretű szabályozott hatóanyagleadásu tabletta beadását és igy a gyomorban megfelelően magas dózis kialakítását, a biológiai hozzáférhetőség növelését és az un. felszívódási ablak probléma megoldását.
4, táblázat
Kutya visszatartás az idő (óra) függvényében
j. 2 3 4 24
A I/I 0/1 O/I O/I O/I
C O/I O/I O/I O/I O/I
D O/I O/I O/I O/I O/I
5. példa
Koncentrikus tekercshez kapcsolt tablettát állítunk elő, ahol a tekercset rost helyett 20 cm hosszúságú, 0,5 cm átmérőjű és 0,05 cm vastagságú műanyag szalagból állítjuk elő. Ezt a szalagot cianoakrilát ragasztóval bárium-szulfát tabletta (átmérő 0,64 cm, vastagság 0,32 cm) oldalfalához rögzítjük és a tabletta körül feltekerjük. A részlegesen letekeredett készítmény külső átmérője (tabletta + koncentrikus tekercs) mintegy 4 cm, amelyet 6 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítünk, majd ismét feltekercseljük és 000-ás zselatin kapszulába helyezzük a 4. példában leirt módon. A műanyag szalagból készített visszatartó kar lényegesen rugalmasabb, mint a 4. példa szerinti PE/müanyag rost visszatartó kar.
A fenti tabletta/szalag tekercs készítményt lekötözött beagle kutyáknak adagoljuk, és az állatokat az adagolás után 7 órán keresztül a normál napi táplálékkal etetjük. A készítmény visszatartási idejét az 5. táblázat adja meg. A készítmény visszatartási ideje erősen változik, a három kutyánál rendre 0, 4 és 24 óra visszatartási idő mérhető. A vékonybélben lévő készítmény radiográfiás vizsgálatával megállapítható, hogy a koncentrikus műanyag szalagból álló visszatartó kar deformálódik, és a vékonybélen történő áthaladás során követi a tablettát. A példa szerinti rugalmasságot mutató egyetlen koncentrikus műanyag szalagból kialakított visszatartó kar tehát nem képes a tabletta 24 órán keresztül történő visszatartására.
5. táblázat
Kutya visszatartás az idő (óra) függvényében
2 3 4 5 6 24
A O/I O/O NM NM NM NM NM
C I/I I/I 0/1 O/I O/I 0/1 O/I
D I/I I/I I/I I/I 0/0 0/0 0/0
6.példa
Négy visszatartó karral ellátott tablettát állítunk elő úgy, hogy a tabletta széléhez négy darab meggörbített műanyag szalagot rögzítünk. Egy szorosan illeszkedő hengeres polivinilklorid perselyt helyezünk el a kontrasztanyagként szolgáló bárium-szulfát tabletta (átmérő 0,64 cm, vastagság 0,32 cm) körül. A tabletta és a persely együttes méretei: átmérő 1,03 cm, vastagság 0,32 cm. Négy darab műanyag szalag egyik végét cianoakrilát ragasztóval tangenciálisan rögzítjük a persely külső szélén. A szalagok mérete: hosszúság 4 cm, szélesség 0,4 cm, vastagság 0,05 cm. Az alkalmazott műanyag szalag hosszától eltekintve szélességében és vastagságában hasonló az 5. példában alkalmazott műanyag szalag méreteivel és ugyanolyan rugalmas. A négy visszatartó kart kis mennyiségű cianoakrilát ragasztóval vonjuk be és rozsdamentes acélporral szórjuk be. A visszatartó karokat szorosan a persely köré feltekerjük, majd a készítményt aluminiumfólia tartályba helyezzük, ahol mintegy 3,5-4,0 cm külső átmérőig részlegesen széttekeredik. A részlegesen széttekeredett készítményt 6 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten hőkezelve rögzítjük a műanyag visszatartó karok helyzetét. Mintegy egy nappal az adagolás előtt a készítményt ismét szorosan feltekerjük és 13-as állatgyógyászati zselatin kapszulába helyezzük.
A készítményt a kontrasztanyagként szolgáló kontroll tablettával együtt lekötözött beagle kutyáknak adagoljuk, majd az állatokat 7 órán keresztül a szokásos napi táplálékkal etetjük. A visszatartást az adagolás után és 24 órával radiográfiásán vizsgáljuk. A tabletta/persely/szalag készítmény 24 óra elteltével is kimutatható a gyomorban, mig a kontroll tabletta 6 óra elteltével kiürül.
7. példa
A találmány szerinti megoldás előnyös kiviteli alakja az, amely a szükséges ideig a gyomorban visszamarad, majd kiürül, ha megváltozik az alakja, szétesik, bomlik vagy oldódik. így a visszatartás ideje a szétesési mechanizmus szabályozásával beállítható és csökkenthető az egyes betegeknél a gyomor fiziológiájában jelentkező különbségek hatása. Ebben a példában egy olyan készítményt mutatunk be, amely megfelel a fenti követelményeknek. A készítmény hasonló a 6. példában ismertetett készítményhez, de szétesést befolyásoló mechanizmussal van ellátva.
Kontrasztanyagként nemszéteső bárium-szulfát tablettát (átmérő 1,03 cm, vastagság 0,32 cm) állítunk elő. A törékenység csökkentésére 95 tömeg% [^olivinjjjacetátftalátból (PVAP) és 5 tömeg% Hycar gumiszemcsékből hengeres perselyt (belső átmérő 1,03 cm, külső átmérő 1,11 cm) állítunk elő. A PVAP bél anyag,vagyis fizikai tulajdonságát alacsony pH-π megtartja, azonban semleges vagy magas pH-η meglágyul és oldódik. A hengeres PVAP perselyt a tabletta köré helyezzük és cianoakrilát ragasztóval rögzítjük. A hengeres PVAP persely külső • ··· ··· · · · • · ·· · · · · ···· ·· ·· ··«· ·
- 29 falán tangenciálisan négy műanyag szalagot (hossz 4 cm, szélesség 0,4 cm, vastagság 0,05 cm) rögzítünk cianoakrilát ragasztó segítségével. Az alkalmazott műanyag szalag visszatartó karok rugalmassága megközelítőleg azonos az 5. és 6. példában alkalmazott visszatartó karok rugalmasságával. A négy szalagot kevés ragasztóval vonjuk be és rozsdamentes acélporral szórjuk be. A visszatartó karokat szorosan feltekerjük a persely körül, majd aluminiumfólia tartályba helyezzük, amelyben a készítmény mintegy 3,5-4,0 cm külső átmérőig részlegesen széttekeredik. A részlegesen széttekeredett készítményt (tabletta + persely +befelé görbült szalag visszatartó karok) a tartályban 6 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten kezeljük és igy rögzítjük a visszatartó karok konfigurációját. Mintegy úgy nappal az adagolás előtt a készítményt ismét szorosan feltekercseljük és 13-as állatgyógyászati zselatin kapszulába helyezzük. A készítmény a kapszula eltávolítása után mintegy 3,6 cm külső átmérőt vesz fel.
A fent leirt módon készítményt állítunk elő, azzal a különbséggel, hogy a kontrasztjelleg kialakításához a ragasztóval és rozsdamentes acélporral történő teljes bevonás helyett csak a ragasztó végső 1 cm-es szakaszát kenjük be ragasztóval és szórjuk be rozsdamentes acélporral. így megállapíthatjuk, hogy a ragasztóval és acélporral teljes egészében bevont karokat tartalmazó készítmény visszatartási ideje a ragasztóval és acélporral kialakított merevséggel vagy a műanyag visszatartó kar saját merevségével van-e összefüggésen.
• ·· • ·· · • ♦ ·*·* · · ·* ···· *
- 30 A készítményeket lekötözött beagle kutyáknak adagoljuk, majd az állatokat 7 órán keresztül normális napi táplálékkal etetjük. A mért visszatartási időt a 6. táblázat tartalmazza. A tabletta a szalag tekercs készítmény visszatartási ideje minden esetben legalább 20 óra. Ha a készítmény a vékonybélben vagy a vastagbélben radiográfiásán kimutatható, nyilvánvaló, hogy a műanyag szalagból álló visszatartó karok vagy leestek, vagy a PVAP alapnál meghajoltak és a folyamatból kiestek. Ha olyan készítményt kívánunk előállítani, amely biztonsággal visszatartható addig, amíg a készítmény egy előre meghatározott idő után szétesik, két problémát kell megoldani:
(1) figyelembe kell venni a gyomornak az üres készítménnyel szemben mutatott és betegenként változó kiüritőképességét és (2) a betegeknek kellő készítmény összegyűjtésére vonatkozó hajlamát.
A példa szerinti készítmény és a 6. példa szerinti készítmény, amely a négy rövid szalagszerü és a tabletta széle körül koncentrikusan elhelyezkedő visszatartó karral rendelkezik, hatásos visszatartást biztosit.
A tabletta körül koncentrikusan egyetlen szalagszerü visszatartó kart tartalmazó 5. példa szerinti készítmény különböző visszatartásokat mutat. A készítmény nyílt átmérője mindkét esetben megközelítőleg 4 cm. Az azt jelenti, hogy a készítmény visszatartása nemcsak a készítmény méretétől függ, hanem a széttekeredett tekercset képző visszatartó karok konfigurációjától is.
« «
- 31 6. táblázat
Készítmény
Visszatartás az idő (óra) függvényében
_1 3 4 5 6 20 24
(A)
A kutya O/I O/I O/I O/I O/I O/I O/I
C kutya O/I O/I O/I O/I O/I O/I O/I
D kutya I/I I/I I/I I/I I/I O/I 0/0
(B)
C kutya O/I O/I O/I O/I 0/1 O/I O/I
D kutya I/I I/I I/I I/I I/I O/I O/I
Megjegyzés: A készítmény ragasztóval és rozsdamentes acélporral teljesen bevont visszatartó karokat tartalmazó készítmény
B készítmény = ragasztóval és rozsdamentes acélporral csak a végén bevont visszatartó karokat tartalmazó készítmény.
8. példa
A 7. példa szerinti visszatartó készítmény tartályába antidiabetikus glipizid hatóanyagot tartalmazó szabályozott hatóanyagleadásu tablettát helyezünk. A készítményt három, lekötözött beagle kutyának adagoljuk, majd az állatokat 12 órán keresztül etetjük. A kontroll kísérletben ugyanezeket a kutyákat önmagával a szabályozott hatóanyagleadásu glipizid tablettával kezeljük.
• ·β· ··· · ·· • ♦ · ♦ ·♦·· • · · · ·· ·· ·9»· «
Az adagolás után különböző időkben vérmintát veszünk és HPLC analízis segítségével meghatározzuk a plazma glipizid szintjét. A tabletta adagolása esetén az átlagos T (a plazma koncentráció csúcsának megjelenéséig eltelt idő) 2,7 óra, az átlagos AUC (a plazma koncentráció/idő görbe alatti terület) 35 mikrogramm-óra/ml. A találmány szerinti készítmény adagolása esetén megközelítőleg állandó glipizid szint mérhető az adagolástól számított 3 és 12 óra között, az átlagos AUC értéke mikrogramm-óra/ml. Röntgensugár segítségével megállapítható, hogy a glipizidet tartalmazó találmány szerinti készítmény legalább 8 órán keresztül a gyomorban marad. Ez a példa egyértelműen mutatja, hogy a találmány szerinti készítmény felhasználható a szabályozott hatóanyagleadás javítására, és biztosítja, hogy a hatóanyag a legjobb felszívódást biztositó felső bélszakaszokban szabaduljon fel.

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás orálisan adagolható nyújtott hatóanyagleadásu készítmény előállítására, azzal jellemezve , hogy egy szabályozott hatóanyagleadó eszközhöz nem folyamatos összenyomható elemet kapcsolunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy a szabályozott hatóanyagleadó eszközhöz szimmetrikus elhelyezkedésben kettő vagy több, lényegében azonos méretű nem folyamatos összenyomható elemet kapcsolunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy a szabályozott hatóanyagleadó eszközhöz négy darab nem összenyomható elemet kapcsolunk .
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy szabályozott hatóanyagleadó eszközként ozmotikus vagy diffúziós elven működő eszközt alkalmazunk.
  5. 5. Eljárás orálisan adagolható, nyújtott hatóanyagleadásu készítményben alkalmazható rendszer előállítására, azzal jellemezve , hogy orálisan adagolható nyújtott hatóanyagleadó rendszer befogadására és tárolására alkalmas tartályhoz nem folyamatos összenyomható elemet kapcsolunk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy tartályként a szabályozott hatóanyagleadő eszköz befogadáősára és tárolására alkalmas nyakörvet alkalmazunk.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy tartályként nyitott falu és belső terében a szabályozott hatóanyagleadó eszköz befogadására és tárolására alkalmas elemet alkalmazunk .
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nyújtott hatóanyagleadó eszközt tartalmazó tartályt kupakkal lezárjuk, és a falat és/vagy a kupakot a környezeti folyadéknak a tartályba történő bejutását és a hatóanyagnak a környezetbe történő kijutását biztositó járatokkal látjuk el.
  9. 9. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy az összenyomható elem egyik végét kapcsoljuk a tartályhoz.
  10. 10. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy a tartályhoz szimmetrikus elrendezésben kettő vagy több, lényegében azonos méretű összenyomható elemet
HU892732A 1988-05-31 1989-05-30 Process for producing composition with extended release of active ingredient HUT50626A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/200,801 US5002772A (en) 1988-05-31 1988-05-31 Gastric retention system for controlled drug release

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT50626A true HUT50626A (en) 1990-03-28

Family

ID=22743251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU892732A HUT50626A (en) 1988-05-31 1989-05-30 Process for producing composition with extended release of active ingredient

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5002772A (hu)
EP (1) EP0344939B1 (hu)
JP (1) JPH0229268A (hu)
KR (1) KR910009396B1 (hu)
AT (1) ATE84977T1 (hu)
AU (1) AU609995B2 (hu)
CA (1) CA1335351C (hu)
DE (1) DE68904596T2 (hu)
DK (1) DK262789A (hu)
ES (1) ES2037419T3 (hu)
FI (1) FI99081C (hu)
GR (1) GR3007271T3 (hu)
HU (1) HUT50626A (hu)
IE (1) IE62761B1 (hu)
IL (1) IL90395A (hu)
MY (1) MY104026A (hu)
NO (1) NO178426C (hu)
NZ (1) NZ229324A (hu)
PT (1) PT90702B (hu)
ZA (1) ZA894053B (hu)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5002772A (en) * 1988-05-31 1991-03-26 Pfizer Inc. Gastric retention system for controlled drug release
NZ228382A (en) * 1989-03-17 1992-08-26 Carter Holt Harvey Plastic Pro Drug administering coil-like device for insertion in body cavity of animal
JPH03163011A (ja) * 1989-08-31 1991-07-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 胃内滞留デバイス
US6361795B1 (en) * 1989-09-05 2002-03-26 Alza Corporation Method for lowering blood glucose
US5024843A (en) * 1989-09-05 1991-06-18 Alza Corporation Oral hypoglycemic glipizide granulation
US5591454A (en) * 1989-09-05 1997-01-07 Alza Corporation Method for lowering blood glucose
US5091190A (en) * 1989-09-05 1992-02-25 Alza Corporation Delivery system for administration blood-glucose lowering drug
US5922342A (en) * 1990-10-01 1999-07-13 Pharmacia & Upjohn Company Lateral edge coated controlled release pharmaceutical compositions
US5232704A (en) * 1990-12-19 1993-08-03 G. D. Searle & Co. Sustained release, bilayer buoyant dosage form
WO1996029025A1 (en) * 1995-03-23 1996-09-26 Advanced Animal Technology Limited Substance delivery device
US5683718A (en) * 1995-04-04 1997-11-04 Time-Cap Labs, Inc. Enteric coated tablet with raised identification character and method of manufacture
WO1999007342A1 (en) * 1997-08-11 1999-02-18 Alza Corporation Prolonged release active agent dosage form adapted for gastric retention
IN186245B (hu) 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
US6635281B2 (en) 1998-12-23 2003-10-21 Alza Corporation Gastric retaining oral liquid dosage form
US6797283B1 (en) 1998-12-23 2004-09-28 Alza Corporation Gastric retention dosage form having multiple layers
US7815590B2 (en) 1999-08-05 2010-10-19 Broncus Technologies, Inc. Devices for maintaining patency of surgically created channels in tissue
IL133196A0 (en) * 1999-11-29 2001-03-19 Yissum Res Dev Co Gastroretentive controlled release pharmaceutical dosage forms
DE10014588A1 (de) 2000-03-27 2001-10-04 Basf Ag Wirkstoffhaltige Schwimmformen enthaltend Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon, deren Verwendung und Herstellung
US7674480B2 (en) * 2000-06-23 2010-03-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition
EP1245227A1 (en) * 2001-03-31 2002-10-02 Jagotec Ag A pharmaceutical tablet system that floats in the stomach for programmed release of active substance and process of producing buoyant material contained in same
US7708712B2 (en) * 2001-09-04 2010-05-04 Broncus Technologies, Inc. Methods and devices for maintaining patency of surgically created channels in a body organ
US20050060041A1 (en) * 2001-09-04 2005-03-17 Broncus Technologies, Inc. Methods and devices for maintaining surgically created channels in a body organ
US20030050648A1 (en) 2001-09-11 2003-03-13 Spiration, Inc. Removable lung reduction devices, systems, and methods
NZ514279A (en) * 2001-09-20 2004-02-27 Ashmont Holdings Ltd Intraruminal device for dispensing medication where device has arms that open to keep the device in the animal's rumen after a constraint device dissolves
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US20060159743A1 (en) * 2001-10-25 2006-07-20 Depomed, Inc. Methods of treating non-nociceptive pain states with gastric retentive gabapentin
US6592594B2 (en) * 2001-10-25 2003-07-15 Spiration, Inc. Bronchial obstruction device deployment system and method
US7612112B2 (en) 2001-10-25 2009-11-03 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US20030091630A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US20030104052A1 (en) * 2001-10-25 2003-06-05 Bret Berner Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US6929637B2 (en) * 2002-02-21 2005-08-16 Spiration, Inc. Device and method for intra-bronchial provision of a therapeutic agent
US20030216769A1 (en) 2002-05-17 2003-11-20 Dillard David H. Removable anchored lung volume reduction devices and methods
US20030181922A1 (en) 2002-03-20 2003-09-25 Spiration, Inc. Removable anchored lung volume reduction devices and methods
KR20050083750A (ko) * 2002-10-11 2005-08-26 디포메드 디벨롭먼트 리미티드 위-체류성 레보도파 전달 형태
US7485322B2 (en) * 2002-12-24 2009-02-03 Lek Pharmaceuticals D.D. Modified release pharmaceutical composition
US7100616B2 (en) 2003-04-08 2006-09-05 Spiration, Inc. Bronchoscopic lung volume reduction method
US7554452B2 (en) * 2003-07-18 2009-06-30 Cary Cole Ingestible tracking and locating device
US8002740B2 (en) 2003-07-18 2011-08-23 Broncus Technologies, Inc. Devices for maintaining patency of surgically created channels in tissue
US8308682B2 (en) 2003-07-18 2012-11-13 Broncus Medical Inc. Devices for maintaining patency of surgically created channels in tissue
US7533671B2 (en) 2003-08-08 2009-05-19 Spiration, Inc. Bronchoscopic repair of air leaks in a lung
DE102004031014A1 (de) * 2004-06-26 2006-01-12 Raumedic Ag Vorrichtung zur gezielten Freistzung von Stoffen in einem Hohlraum
US8409167B2 (en) 2004-07-19 2013-04-02 Broncus Medical Inc Devices for delivering substances through an extra-anatomic opening created in an airway
IL166183A0 (en) * 2005-01-06 2006-01-15 Yissum Res Dev Co Novel diagnostic and imaging techniques of the gi tract
EP1846080A4 (en) * 2005-01-19 2010-05-19 Sentinel Group Llc SYSTEM AND METHOD FOR DISTRIBUTING THERAPEUTIC AGENT
US8802183B2 (en) 2005-04-28 2014-08-12 Proteus Digital Health, Inc. Communication system with enhanced partial power source and method of manufacturing same
DK1889198T3 (da) 2005-04-28 2015-02-09 Proteus Digital Health Inc Farma-informatiksystem
US9198608B2 (en) 2005-04-28 2015-12-01 Proteus Digital Health, Inc. Communication system incorporated in a container
US8912908B2 (en) 2005-04-28 2014-12-16 Proteus Digital Health, Inc. Communication system with remote activation
US8730031B2 (en) 2005-04-28 2014-05-20 Proteus Digital Health, Inc. Communication system using an implantable device
US8836513B2 (en) 2006-04-28 2014-09-16 Proteus Digital Health, Inc. Communication system incorporated in an ingestible product
US8216266B2 (en) * 2005-06-16 2012-07-10 Hively Robert L Gastric bariatric apparatus with selective inflation and safety features
CN101511305B (zh) * 2005-07-26 2012-05-30 梅纳赫姆·P·韦斯 伸展的体内胶囊
US8021384B2 (en) * 2005-07-26 2011-09-20 Ram Weiss Extending intrabody capsule
JP5714210B2 (ja) 2005-09-01 2015-05-07 プロテウス デジタル ヘルス， インコーポレイテッド 移植可能なワイヤ無し通信システム
US20090176882A1 (en) * 2008-12-09 2009-07-09 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
US7691151B2 (en) 2006-03-31 2010-04-06 Spiration, Inc. Articulable Anchor
US9011930B2 (en) * 2006-05-01 2015-04-21 Zycal Bioceuticals Healthcare Company, Inc. Nutritional supplement and use thereof
CA2650920C (en) 2006-05-02 2016-10-18 Proteus Biomedical, Inc. Patient customized therapeutic regimens
US20080020037A1 (en) * 2006-07-11 2008-01-24 Robertson Timothy L Acoustic Pharma-Informatics System
JP2010502591A (ja) * 2006-09-04 2010-01-28 パナセア バイオテック リミテッド プログラム可能な浮揚性送達技術
SG175681A1 (en) 2006-10-25 2011-11-28 Proteus Biomedical Inc Controlled activation ingestible identifier
EP2069004A4 (en) 2006-11-20 2014-07-09 Proteus Digital Health Inc PERSONAL HEALTH SIGNAL RECEIVERS WITH ACTIVE SIGNAL PROCESSING
US8795721B2 (en) * 2006-12-18 2014-08-05 Eatlittle Inc. Device for delivery of a substance
MY165532A (en) 2007-02-01 2018-04-02 Proteus Digital Health Inc Ingestible event marker systems
AU2008216170B2 (en) 2007-02-14 2012-07-26 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. In-body power source having high surface area electrode
US9270025B2 (en) 2007-03-09 2016-02-23 Proteus Digital Health, Inc. In-body device having deployable antenna
WO2008112577A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Proteus Biomedical, Inc. In-body device having a multi-directional transmitter
US20080287371A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-20 Tranzyme Pharma Inc. Macrocyclic antagonists of the motilin receptor for modulation of the migrating motor complex
US8115618B2 (en) 2007-05-24 2012-02-14 Proteus Biomedical, Inc. RFID antenna for in-body device
PT2192946T (pt) 2007-09-25 2022-11-17 Otsuka Pharma Co Ltd Dispositivo no corpo com amplificação de sinal dipolo virtual
ES2661739T3 (es) 2007-11-27 2018-04-03 Proteus Digital Health, Inc. Sistemas de comunicación transcorporal que emplean canales de comunicación
ES2840773T3 (es) 2008-03-05 2021-07-07 Otsuka Pharma Co Ltd Sistemas y marcadores de eventos ingeribles de comunicación multimodo
DE102008002397A1 (de) * 2008-06-12 2009-12-17 Biotronik Vi Patent Ag Implantierbare Vorrichtung
CN102159134B (zh) 2008-07-08 2015-05-27 普罗透斯数字保健公司 可摄取事件标记数据框架
US8287902B2 (en) * 2008-07-23 2012-10-16 Rainbow Medical Ltd. Enhanced-diffusion capsule
WO2010019778A2 (en) 2008-08-13 2010-02-18 Proteus Biomedical, Inc. Ingestible circuitry
CN102202656A (zh) * 2008-08-15 2011-09-28 蒂宝制药公司 治疗和预防cns障碍的胃滞留药用组合物
KR101126153B1 (ko) 2008-12-11 2012-03-22 프로테우스 바이오메디컬, 인코포레이티드 휴대용 일렉트로비세로그래피 시스템을 사용한 위장 기능의 평가 및 그 사용 방법
CA2750158A1 (en) 2009-01-06 2010-07-15 Proteus Biomedical, Inc. Ingestion-related biofeedback and personalized medical therapy method and system
TWI544917B (zh) 2009-01-06 2016-08-11 波提亞斯數位康健公司 醫藥劑量傳送系統
GB2480965B (en) 2009-03-25 2014-10-08 Proteus Digital Health Inc Probablistic pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling
MX2011011506A (es) 2009-04-28 2012-05-08 Proteus Biomedical Inc Marcadores de eventos ingeribles altamente confiables y metodos para utilizar los mismos.
WO2010132331A2 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Proteus Biomedical, Inc. Ingestible event markers comprising an ingestible component
US10543166B2 (en) * 2009-06-26 2020-01-28 Taris Biomedical Llc Implantable drug delivery devices and methods of making the same
EP2467707A4 (en) 2009-08-21 2014-12-17 Proteus Digital Health Inc DEVICE AND METHOD FOR MEASURING BIOLOGICAL PARAMETERS
TWI517050B (zh) 2009-11-04 2016-01-11 普羅托斯數位健康公司 供應鏈管理之系統
US9421169B2 (en) * 2009-11-20 2016-08-23 Covidien Lp Oral dosage forms for delivery of therapeutic agents
UA109424C2 (uk) 2009-12-02 2015-08-25 Фармацевтичний продукт, фармацевтична таблетка з електронним маркером і спосіб виготовлення фармацевтичної таблетки
EP2544666A2 (en) 2010-03-09 2013-01-16 Council of Scientific and Industrial Research Gastroretentive, extended release composition of therapeutic agent
US9597487B2 (en) 2010-04-07 2017-03-21 Proteus Digital Health, Inc. Miniature ingestible device
TWI557672B (zh) 2010-05-19 2016-11-11 波提亞斯數位康健公司 用於從製造商跟蹤藥物直到患者之電腦系統及電腦實施之方法、用於確認將藥物給予患者的設備及方法、患者介面裝置
JP2014504902A (ja) 2010-11-22 2014-02-27 プロテウス デジタル ヘルス， インコーポレイテッド 医薬品を有する摂取可能なデバイス
EP2706940B1 (en) 2011-05-13 2016-12-14 Broncus Medical, Inc. Methods and devices for ablation of tissue
US8709034B2 (en) 2011-05-13 2014-04-29 Broncus Medical Inc. Methods and devices for diagnosing, monitoring, or treating medical conditions through an opening through an airway wall
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
WO2015112603A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Proteus Digital Health, Inc. Masticable ingestible product and communication system therefor
US9756874B2 (en) 2011-07-11 2017-09-12 Proteus Digital Health, Inc. Masticable ingestible product and communication system therefor
CN103827914A (zh) 2011-07-21 2014-05-28 普罗秋斯数字健康公司 移动通信设备、系统和方法
US9235683B2 (en) 2011-11-09 2016-01-12 Proteus Digital Health, Inc. Apparatus, system, and method for managing adherence to a regimen
WO2013078235A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Broncus Medical Inc Methods and devices for diagnosing, monitoring, or treating medical conditions through an opening through an airway wall
US20130143867A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Sychroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
CN104487347B (zh) 2012-07-23 2017-09-01 普罗秋斯数字健康公司 用于制造包括电子器件的片剂的方法和系统
AU2013331417B2 (en) 2012-10-18 2016-06-02 Proteus Digital Health, Inc. Apparatus, system, and method to adaptively optimize power dissipation and broadcast power in a power source for a communication device
TWI659994B (zh) 2013-01-29 2019-05-21 美商普羅托斯數位健康公司 高度可膨脹之聚合型薄膜及包含彼之組成物
WO2014144738A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Proteus Digital Health, Inc. Metal detector apparatus, system, and method
EP3968263A1 (en) 2013-06-04 2022-03-16 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. System, apparatus and methods for data collection and assessing outcomes
CN105431144A (zh) 2013-06-05 2016-03-23 思康脑侒股份有限公司 阿坎酸制剂、使用阿坎酸制剂的方法以及包含阿坎酸制剂的组合
US9796576B2 (en) 2013-08-30 2017-10-24 Proteus Digital Health, Inc. Container with electronically controlled interlock
US10084880B2 (en) 2013-11-04 2018-09-25 Proteus Digital Health, Inc. Social media networking based on physiologic information
US10485758B2 (en) 2014-06-02 2019-11-26 Clexio Biosciences Ltd. Expandable gastroretentive dosage form
US20170266112A1 (en) 2014-06-11 2017-09-21 Massachusetts Institute Of Technology Residence structures and related methods
EP3155024B1 (en) * 2014-06-11 2020-09-16 Massachusetts Institute Of Technology Residence structures and related methods
US9492396B2 (en) 2014-07-15 2016-11-15 Yossi Gross Enhanced drug delivery pill
US9617230B2 (en) 2014-12-22 2017-04-11 Farmington Pharma Development Creatine prodrugs, compositions and methods of use thereof
JP2018515476A (ja) 2015-05-01 2018-06-14 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 誘発性形状記憶誘導デバイス
US11051543B2 (en) 2015-07-21 2021-07-06 Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd. Alginate on adhesive bilayer laminate film
AU2016342374B2 (en) 2015-10-23 2022-08-04 Lyndra Therapeutics, Inc. Gastric residence systems for sustained release of therapeutic agents and methods of use thereof
WO2017096054A1 (en) 2015-12-01 2017-06-08 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Gastric retentive devices
WO2017093976A1 (en) * 2015-12-02 2017-06-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Device for preparing gastroretentive dosage forms
US11992552B2 (en) * 2015-12-08 2024-05-28 Lyndra Therapeutics, Inc. Geometric configurations for gastric residence systems
CA3025650A1 (en) * 2016-05-27 2017-11-30 Lyndra, Inc. Materials architecture for gastric residence systems
CN111493872B (zh) 2016-07-22 2023-05-05 大冢制药株式会社 可摄入事件标记的电磁感测和检测
CN110022861B (zh) * 2016-09-30 2024-06-28 林德拉治疗公司 用于金刚烷类药物缓释的胃驻留系统
US10820831B2 (en) 2016-10-26 2020-11-03 Proteus Digital Health, Inc. Methods for manufacturing capsules with ingestible event markers
US10737079B2 (en) * 2016-12-02 2020-08-11 Clexio Biosciences Ltd. Gastric residence system
US11541015B2 (en) 2017-05-17 2023-01-03 Massachusetts Institute Of Technology Self-righting systems, methods, and related components
EP3624751A4 (en) 2017-05-17 2021-03-03 Massachusetts Institute of Technology SELF-ALIGNING SYSTEMS, PROCEDURES AND ASSOCIATED COMPONENTS
CN107161363B (zh) * 2017-05-27 2018-10-26 芜湖思科生产力促进中心有限公司 一种物料的均分装箱装置
US12023406B2 (en) 2017-06-09 2024-07-02 Lyndra Therapeutics, Inc. Gastric residence systems with release rate-modulating films
CN111511338B (zh) * 2017-09-20 2022-11-29 林德拉治疗公司 胃驻留系统的封装
CA3082184A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Ultragenyx Pharmaceutical Inc. Creatine prodrugs, compositions and methods of use thereof
JP7296084B2 (ja) 2017-12-04 2023-06-22 クレキシオ バイオサイエンシーズ エルティーディー． 長時間作用型胃滞留システム
WO2019222570A1 (en) 2018-05-17 2019-11-21 Massachusetts Institute Of Technology Systems for electrical stimulation
CN114191307A (zh) 2020-09-17 2022-03-18 上海汉都医药科技有限公司 一种口腔滞留装置及其制备方法
JP7125791B2 (ja) 2018-05-23 2022-08-25 シャンハイ ダブリュディー ファーマシューティカル カンパニー，リミティド 活性薬物成分の放出制御システムおよびその製造方法
US11911513B2 (en) 2018-05-23 2024-02-27 Shanghai Wd Pharmaceutical Co., Ltd Controlled-release system of active pharmaceutical ingredient and preparation method therefor
US11576860B2 (en) 2018-05-31 2023-02-14 Massachusetts Institute Of Technology Retrieval systems and related methods
US10675248B2 (en) 2018-08-14 2020-06-09 Alma Therapeutics Ltd. Expandable pill
WO2020101737A1 (en) * 2018-11-15 2020-05-22 Massachusetts Institute Of Technology Actuating components and related methods
EP3917598A1 (en) 2019-02-01 2021-12-08 Massachusetts Institute of Technology Systems and methods for liquid injection
US11389398B2 (en) 2019-05-14 2022-07-19 Clexio Biosciences Ltd. Gastroretentive treatment of nocturnal symptoms and morning akinesia in subjects with parkinson's disease
US20220409528A1 (en) * 2019-11-08 2022-12-29 Lyndra Therapeutics, Inc. Gastric residence systems having a filament for improved gastric residence
US11541216B2 (en) 2019-11-21 2023-01-03 Massachusetts Institute Of Technology Methods for manufacturing tissue interfacing components
JP2023535544A (ja) * 2020-07-30 2023-08-18 ヴェリリー ライフ サイエンシズ エルエルシー 外向きに拡張する機械的作動を有するニードル送達システムを備えた錠剤
WO2022060820A1 (en) * 2020-09-16 2022-03-24 Eli Lilly And Company Oral drug delivery device with expanding band
EP4238556A1 (en) * 2020-10-30 2023-09-06 Triastek, Inc. Gastroretentive pharmaceutical dosage form
LT4037666T (lt) 2020-12-08 2024-06-10 Ruminant Biotech Corp Limited Medžiagų pristatymo gyvūnams prietaisų ir būdų patobulinimai
WO2022195476A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Clexio Biosciences Ltd. Gastroretentive devices for assessment of intragastric conditions
EP4209208A1 (en) * 2022-01-06 2023-07-12 ETH Zurich Swallowable, self-expandable drug delivery device and uses thereof
WO2023141524A2 (en) * 2022-01-19 2023-07-27 Lyndra Therapeutics, Inc. Dosage forms for gastric retention

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU449029B2 (en) * 1969-08-28 1974-04-17 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Device for administration to ruminants
AU470538B2 (en) * 1972-05-15 1976-03-18 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Magnesium capsules
AU514312B2 (en) * 1976-06-02 1981-02-05 Malz Nominees Pty. Ltd Device for administration to ruminant animals
AU520409B2 (en) * 1977-05-25 1982-01-28 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Controlled release composition
US4312347A (en) * 1980-02-25 1982-01-26 Iowa State University Research Foundation, Inc. Positive pressure drug releasing device
US4416659A (en) * 1981-11-09 1983-11-22 Eli Lilly And Company Sustained release capsule for ruminants
NZ200564A (en) * 1982-05-10 1987-03-06 Ahi Operations Ltd Device for slowly releasing chemicals into body cavities of animals
US4601893A (en) * 1984-02-08 1986-07-22 Pfizer Inc. Laminate device for controlled and prolonged release of substances to an ambient environment and method of use
AU588828B2 (en) * 1984-09-14 1989-09-28 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Controlled release capsule
US4687480A (en) * 1984-09-14 1987-08-18 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organization Controlled release capsule
EP0202159B1 (en) * 1985-05-10 1991-07-03 Merck & Co. Inc. Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time
JPS6226215A (ja) * 1985-05-10 1987-02-04 メルク　エンド　カムパニ−　インコ−ポレ−テツド 一定に制御した時間内胃中に保持できる薬剤移送装置
US5002772A (en) * 1988-05-31 1991-03-26 Pfizer Inc. Gastric retention system for controlled drug release

Also Published As

Publication number Publication date
NO892153L (no) 1989-12-01
MY104026A (en) 1993-10-30
EP0344939A3 (en) 1990-01-24
DE68904596T2 (de) 1993-05-19
AU3582689A (en) 1989-12-07
PT90702A (pt) 1989-12-29
EP0344939B1 (en) 1993-01-27
FI99081C (fi) 1997-10-10
PT90702B (pt) 1993-09-30
NO892153D0 (no) 1989-05-29
EP0344939A2 (en) 1989-12-06
DE68904596D1 (de) 1993-03-11
IL90395A (en) 1993-01-14
KR900017569A (ko) 1990-12-19
ATE84977T1 (de) 1993-02-15
FI99081B (fi) 1997-06-30
DK262789A (da) 1989-12-01
IE62761B1 (en) 1995-02-22
NO178426B (no) 1995-12-18
ES2037419T3 (es) 1993-06-16
FI892619A (fi) 1989-12-01
JPH0229268A (ja) 1990-01-31
FI892619A0 (fi) 1989-05-30
NO178426C (no) 1996-03-27
KR910009396B1 (ko) 1991-11-15
IE891782L (en) 1989-11-30
AU609995B2 (en) 1991-05-09
IL90395A0 (en) 1990-01-18
GR3007271T3 (hu) 1993-07-30
ZA894053B (en) 1991-01-30
US5443843A (en) 1995-08-22
CA1335351C (en) 1995-04-25
DK262789D0 (da) 1989-05-30
NZ229324A (en) 1990-09-26
US5002772A (en) 1991-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT50626A (en) Process for producing composition with extended release of active ingredient
Klausner et al. Expandable gastroretentive dosage forms
AU642704B2 (en) Long-term delivery device including loading dose
US4434153A (en) Drug delivery system comprising a reservoir containing a plurality of tiny pills
KR900000512B1 (ko) 지속성 약품을 함유하는 섬유
US20040219186A1 (en) Expandable gastric retention device
US4649043A (en) Drug delivery system for delivering a plurality of tiny pills in the gastrointestinal tract
ES2324205T3 (es) Medicamento a base de microcapsulas de anti-hiperglucemiante de liberacion prolongada y su procedimiento de preparacion.
PT93170B (pt) Processo para a preparacao de dispositivos distribuidores nomeadamente, de capsulas contendo um ingrediente activo
CZ2003199A3 (cs) Rychle expandující kompozice pro řízené uvolňování léčiva a retenci léčiva v žaludku a lékové formy obsahující tuto kompozici
EP0202159B1 (en) Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time
JP2010529056A (ja) アルギン酸塩体を含む胃内滞留型システム
JP2005501097A (ja) 膨張可能な胃内滞留装置
JP3247693B2 (ja) 徐放性製剤
JPS6317808B2 (hu)
AU653425B2 (en) Long-term delivery device including hydrophobic loading dose
WO2022200971A1 (en) A method for the production of gastroretentive compact matrices for the controlled release of active substances and compact matrices thus obtained
Katakam et al. Floating drug delivery systems: a review
Türkmen et al. A new approach to enhance bioavailability: dosage forms with extended residence time in the stomach
Shivraj Formulation and in-vitro evaluation of glipizide floating microspheres prepared using polymethacrylate polymers
PHARMACEUTICS A Dissertation submitted to
SN et al. GASTRIC RETENTION–AN INNOVATIVE APPROACH TO INCREASE BIOAVAILABILITY
Marzouk Pulsatile Drug Delivery Systems: A Review

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal