DE1520921A1

DE1520921A1 - Verfahren zur Herstellung von Harzsalzen

Info

Publication number: DE1520921A1
Application number: DE19631520921
Authority: DE
Inventors: Miskel John J; Walter Schlesinger
Original assignee: Scherico Ltd
Current assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1962-08-06
Filing date: 1963-07-31
Publication date: 1969-11-20
Also published as: BR6351474D0; FR3362M; ES290582A1; DK114427B; GB1005687A; CH467812A; NL295533A; US3297664A; BE635819A; NL129666C; SE327046B

Description

DR.-ING.VON KREISLER DR.-lNG. SCHÖNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLOPSCH

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 28.11.1968 AvK/lK

Soherico Limited, Luzern (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von Harzsalzen

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von wasserunlöslichen, nicht toxischen Metallsalzen von quellbaren, schwach vernetzten polymeren Harzen, die gegen Diarrhöe wirksam sind.

Die Diarrhöe kann akut oder chronisch sein. Obwohl akute Diarrhöe von Darminfectionen (Dysenterie usw.) herrühren kann, ist es wahrscheinlich, dass sie meist auf Missbrauch von Abführmitteln, auf Genuss scharfer Speisen oder unbedeutendere Ursachen, wie nervöse Verdauungsschwäche, akute fiebrige Erkrankungen oder Überlastung zurückzuführen ist. Wegen der Schwierigkeit, klinisch die verschiedenen Formen zu unterscheiden, ist die Aetiologie häufig unbekannt, und folglich wird meist ohne Diagnose eine rein symptomatische Behandlung durchgeführt. Chronische Diarrhöen werden durch eitrige Darmentzündungen (ulcerative Colitis), örtliche Entzündung der Eingeweide, Gewächse usw. verursacht. In solchen Fällen ist ebenfalls eine symptomatische Behandlung notwendig, da die Ursache oft nicht bekannt oder schwierig oder unmöglich zu beseitigen ist.

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Die am häufigsten verwendeten pharmazeutischen Zubereitungen für die Behandlung von Diarrhöe basieren auf Kombinationen von Kaolin oder anderen, zur adsorptiven Entfernung von Bakterien, Toxinen und sonstigen Reizstoffen bestimmten Tonen, mit Pektin (angeblich ein

"Entgifter") und nicht selten mit einem oder mehreren Intestinal-Antibioticis. Obwohl verschiedene Produkte, die auf Kombinationen obiger Mittel basieren, weiter bei der Behandlung von Diarrhöe verwendet werden, sind die Ärzte nicht sehr überzeugt, dass eine solche Behandlung auch/zur Milderung der Symptome ausreichend ist.

Es ist gut bekannt, dass diarrhöeartige Zustände sehr weit verbreitet sind. Ebenso sind die Beschwerden - ja sogar Gefahren - , die häufig mit diesen Zuständen verbunden sind, allgemein bekannt. Das Zusammentreffen dieser Tatsache mit der Unzulänglichkeit der bisher bekannten Mittel zur Bekämpfung der Diarrhöe unterstreicht den ungeheuren Bedarf an einem schnell und sicher wirkenden, leicht einzunehmenden Mittel für die symptomatische Behandlung dieser Krankheit.

Vom symptomatischen Standpunkt aus ist die Diarrhöe ein W unangenehmer physiologischer Zustand, dadurch gekennzeichnet, dass der Inhalt des Dickdarms zu schnell entleert wird. Dieser Zustand ist weiterhin durch die Tatsache gekennzeichnet, dass der entleerte Darminhalt abnorm flüssig, häufig wässrig, ist.

Es ist kürzlich entdeckt worden, dass gewisse quellfähige Harze auf Grund ihrer Fähigkeit, grosse Mengen fäkaler Flüssigkeit zu adsorbieren und so die Erzeugung eines festen Stuhlganges zu fördern, als wirkungsvolle Mittel gegen Diarrhöe dienen können. Insbesondere handelt es sich dabei um unregelmässig gekörnte, quell-

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fähige carboxylgruppenhaltige Harze mit Ionenaus t aus cheigenschaften von sehr hohem Molekulargewicht, z.B. Polymere vom Acrylsäuretyp, die mit ungefähr 0,01 bis 2,0 Gew."% eines polyungesättigten, copolymerisierbaren Vernetzungsmittels sehr schwach vernetzt sind und nur einen zu vernachlässigenden Anteil an Ketten (linear oder verzweigt) enthalten.

Die hauptsächliche Monomerenkomponente dieser quellfähigen Harze besteht aus einer oder mehreren äthylenartig ungesättigten sowohl zur Homo- als auch zur Mischpolymerisation fähigen Carbonsäuren oder deren Derivaten wie Acrylsäure, deren Salzen, Methacrylsäure, deren Salzen, Fumarsäure, Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid und Itaconsäure, wobei die Acrylsäure bevorzugt wird. Es ist wünschenswert, dass die Monomerenkomponente nur eine Doppelbindung pro Molekül enthält. Solche Monomeren können zusammenfassend auch als "Monomere vom Acryltyp¹¹ bezeichnet werden.

Die polyungesättigten, mischpolymerisierbaren Vernetzungsmittel, die die zweite Komponente dieser quellbaren Harze bilden, haben zwei oder mehr Doppelbindungen, die zur Vernetzung mit den vorher definierten Monomereneinheiten neigen, und können entweder aromatisch oder aliphatisch sein.

Die aliphatischen Vernetzungsmittel haben den besonderen Vorteil, dass bei ihrer Verwendung das Harz innerhalb

weniger Stunden hergestellt und völlig gehärtet ("cured") werden kann und dass das erhaltene Harz farblos ist. Aliphatische mischpolymerisierbare Vernetzungsmittel, die verwendet werden können, sind insbesondere solche, die (mindestens im Ausmaß der Beteiligung des Vernetzungsmittels an der Polymerisation) mindestens entweder (a) in dem Monomeren vom Acryltyp löslich sind (oder 909847/1080

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dieses im Vernetzungsmittel oder (b) in dem von diesem Monomeren ableitbaren Homopolymerisat löslich sind (oder umgekehrt) und die folgenden Merkmale haben: (l) sie haben mindestens fünf Kohlenstoffatome in der Kette;

(2) sie haben mindestens zwei Doppelbindungen in der

Kette, die nahe verschiedenen Enden besagter Kette lie-_; gen, aber nicht unbedingt gaii^ am Ende und die durch ■ mindestens eine C-C-EinfaohbiMung getrennt sind; (2) jeden dei Kohlonstoffatcme ic \ev Kette kann durch ein

IC ni-idc-ires Alkyl,wie MeCiAj¹I₁ substituiert sein; (4) der fe mittlere Teil der Kette, d.h. der Teil zwischen den

Doppelbindungen, kann eine oder mehrere mäßig polare, funktioneile Gruppe enthalten, z.B. Hydroxyl-, Ester-, Keto-, .sekundäve und tertiäre Amino- oder Amidogruppen, Doppelbindungen, Dreifachbindungen, SOp usw., oder die' Kette kann durch Äther-, Ester-, Amido-, Imino- oder Thiojfrupfen unterbrochen sein. (Diese funktioneilen Gruppen liegen vorzugsweise nur in den längerkettigen Aliphaten vor, wo sie dazu dienen, die Löslichkeit des Vernetzungsmittel in dem Monomeren vom Acryltyp oder dem entsprechenden Homopolymeren oder umgekehrt zu erhöhen.) Es wurde gefunden, dass die oben erwähnten Löslichkeitseigenschaften des Vernetzungsmittels ein zu- L· verlässiges Kriterium für die Vorhersage sind, ob eine

bestimmte aliphatische Verbindung ein bestimmtes, aus entsprechenden Monomereinheiten aufgebautes Polymeres vernetzt.

Aromatische Vernetzungsmittel, die verwendet werden können, sind insbesondere Benzolderivate, die durch mindestens zwei Vinyl- oder Isopropenylgruppen substituiert sind. Divinylbenzol ist das bevorzugte aromatische Vernetzungsmittel. Im allgemeinen ergeben die

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gebräuchlichen aromatischen Vernetzungsmittel Harze, die fünf oder mehr Tage benötigen, bis sie zur maximalen Quellfähigkeit ausgehärtet sind, und die gefärbt sind.

Geeignete Vernetzungsmittel sind z.B.: N,N-Diallylacrylamid, Ν,Ν-Diallylmethacrylamid, 3 .»4-Dihydroxyhexadien-(J., 5) * 2,5-Dimethyl-j5i 4-dihydroxyhexadien-(1,5)* 2,5-Dimethylhexadien-(l,5), Divinylbenzol, Diallylsaccharose und andere Diallylzucker, der Divinyläther von Diäthylenglykol, '^rivinylbenzol, 2,7-Dimethyloctadien-(l,7)> 0ctadien~(l,7)j p-Diisopropenylbenzol, l^S-Triisopropenylbenzol, 1,1,3,3*-Tetra- ^ allylpropandiol-(l,3), 1,1,3,3,-Tetramethylallylpropandiol-(l,3)> 4,6~Dimethyl-4,6-dihydroxynonadien-(1,8), 2,4,6,8-Tetramethyl-4,6-dihydroxynonadien-(1,8), Nonädien-0-,8), 2,8-Dimethylnonadien-(l,8), 2,5-Dimethylhexadien-(1,5) -in- (3 ), 2,5-Dlemthylhexadien- (2,4), Nj N^! -Äthylendiamin-bis-acrylamid, ^.etraäthylenglykoldi-methacrylat; wobei die Aliphaten und besonders das 3,4-Dihydroxyhexadien-(l_J5)j das 2,5-Dimefchyl-.^,^-dihydroxyhexadien-(l,5) und die Diallyl saccharose bevorzugt werden.

Die. erfindungsgemässen quellbaren Harse Irinnen von ungefähr 0,1 bis ungefähr 2 % Vernetzungsmittel enthalten, f wobei ein bevorzugtes Gebiet von 0,15 bis C,25 % liegt. Die optimale Menge des Vernetzungsmittels, die benötigt wird, hängt bis zu einem gewissen Grade von der· Natur des verwendeten Vernetzungsmittels ab.

Die ungewöhnliche Nützlichkeit dieser Harze ist, wenigstens zum Teil, auf ihre Quellungseigenschaften zurückzuführen. Diese hängen von pH-Wert des Mediums, in dem sie sich befinden, ab, und zwar nimmt die Quellung um

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so mehr üu, je mehr der pH-Wert ansteigt. Bei dem niedrigen pH-Werb des Magens adsorbieren rüe bevorzugt verwendeten Harae nur ungefähr 15 bis 35 ecm des Magensaftes pro uramni Harz; je weiter die Harze durch den Magen-Darm-Kanal befördert werden, desto mehr steigt der pH-Wert der Körperflüssigkeit an und das Quellvermögen nimmt zu, bis die Harze in den neutralen oder basischen Tarmsäften ungefähr 100 ctnm pro Gramm adsorbieren. £>o nehmen sie im Magen verhältnismäßig wenig Raum ein und werden erst kurz vor eier Mis scheidung aus dem Körper voluminös.

Die Harze, bei denen mehr alfa 2 % Vernetzungsmittel verwendet werden, quellen nicht merklich, und ihre Austausche rkapasi tat ist durch ihre dichte Struktur begrenzt. Wenn weniger als ungefähr 0,01 % Vernetzungsmittel verwendet werden, entstehen eher Kettenpolyniore (linear oder verzweigt) als die gewünschten vernetzten Mischpolymeren.
Es ist erkennbar, dass Harse, ai.; als Mittel gegen Diarrhöe verwendet werden sollen, eine exakt definierte, genau einzuhaltende Menge des Vernetzungsmittels enthalten müssen. Zur Herstellung von Harzen, die nur die gewünschte Menge Vernetzungsmittel enthalten, kann das Verfahren der USA-Patentschrift 2 810 716 verwendet werden. Obwohl sich dieses besonders auf die Umsetzung des Monomeren mit 0,01 bis 0,2 % eines polyungesättigten Vernetzungsmittels richtet, ist es auch geeignet, für die teilweise grösseren Mengen Vernetzungsmittel, die zur Herstellung der oben beschriebenen, als Mittel gegen Diarrhöe wirkenden Harze benötigt werden. Nach dem genannten Verfahren wird die Mischpolymerisation ausgeführt, indem das Monomere und das

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Vernetzungsmittel in Gegenwart einer wässerigen Lösung oder einer Aufschlämmung, wie sie in der USA-Patentschrift 5 050 505 beschrieben, eines geeigneten, weder reduzierenden noch oxydierenden zweiwertigen anorganischen Ions in mehr als ungefähr halb-molarer Konzentration (z.B. gesättigter Magnesiumsulfat-Lösung oder einer Aufschlämmung, wie in der USA-Patentschrift 3 050 505 beschrieben) bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und Rückflusstemperatur zusammengebracht

LO werden. Ein geeigneter Mischpolymerisationsinitiator, z.B. Benzoylperoxyd oder Azo-bls-isobutyronitril, wird in einer Menge zwischen 0,01 und 1,0 Gewichtsprozent des reagierenden Monomeren angewendet.

Obwohl gezeigt wurde, dass die oben beschriebenen quellbaren Harze wirksame Mittel gegen Diarrhöe sind, wenn sie in Tablettenform angewendet werden, haben Versuche, pharmazeutisch anwendbare Suspensionen dieser Harze in wässerigen und nicht-wässerigen Mitteln herzustellen, wegen der gallertartigen Eigenschaften des Harzes und seiner Neigung, im Gefäß, an den Zähnen und auf den Schleimhäuten zu kleben, zu keinem Ergebnis geführt.

Die Erfindung beruht auf der Entdeckung, dass die oben erwähnten Schwierigkeiten im wesentlichen dadurch über-„ wunden werden können, dass die quellbaren Harze in die 2$ zugehörigen unlöslichen, nicht-toxischen Metallsalze übergeführt werden. Es wurde gefunden, dass diese Salze die Herstellung von pharmazeutisch gefälligen Suspensionen, Kautabletten, einfachen Tabletten und dragierten Tabletten ermöglichen. Es konnte durch Experimente gezeigt werden, dass die erfindungsgemäß erhältlichen unlöslichen und im^resentlichen nicht quellfähigen Salze das Metallion in synthetischem Magensaft (äquivalent 0,1 η Salzsäure) sehr rasch verlieren. Es ist daher

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einleuchtend, dass im alkalischen Milieu des Darmes die schwach vernetzten polymeren Harze in quellbarer Form für die Wasseraufnahme zur Verfügung stehen.

Weiter würde erstaunlicherweise gefunden, dass die genannten Metallsalze die fäkalen Flüssigkeiten noch stärker aufsaugen als die freie polymere Säure. Diese unerwartete Steigerung des Wasserbindungsvermögens konnte in vivo durch Vergleichsversuche bestätigt werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Salze, die gegen Diar-P 10 rhöe geeignet angewendet werden können, werden erhalten, indem das entsprechende Harz, das eine freie Säuregruppe enthält, mit ungefähr äquimolaren Mengen einer Verbindung, die die gewünschten Kationen enthält, zur Reaktion gebracht wird. So lassen sich z.B. die Salze leicht dadurch herstellen, dass zu einer intensiv gerührten wässerigen Suspension eines der oben beschriebenen Harze eine stöchiometrische Menge eines ungiftigen, pharmazeutisch anwendbaren mehrwertigen Metallkations gegeben wird. Das Rübren wird fortgesetzt, bis das saure Harz völlig neutralisiert ist, d.h. zwischen 5 und 10

Stunden. Das erhaltene Harzsalz wird dann durch FiItration abgetrennt, gewaschen und zwischen 60°und 8o°C * über Nacht getrocknet. Arn besten wird das verwendete

saure Harz aus einer frisch hergestellten Charge entnommen und in gequollenem Zustand, d.h. nach sorgfältigem Waschen, aber vor dem Trocknen, verwendet.Wird das getrocknete Harz verwendet, so läßt man es zweckmäßigerweise unter ständigem Rühren in Wasser ungefähr eine halbe Stunde quellen, bevor man die Salzbildung J>Q durchführt. Das metallische Kation kann in geringem Überschuß zugesetzt werden, um eine vollständige Neutralisation zu erreichen.

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SAD ORiGIiMAL

Jedes mehrwertige metallische Kation, das ungiftig _un(^

pharmazeutisch anwendbar ist, kann zur Salzbildung herangezogen werden. Beispiele für solche Salze sind die Calcium-, Magnesium-, Aluminium- und Eisensalze. Die Metallkationen werden üblicherweise, obwohl nicht unbedingt, in Form von Salzen, z.B. Acetat, Carbonat, Gluconat usw. , in die Reaktionsmischung eingeführt.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen erläutert. Beispiele 1 bis 27 zeigen die Herstellung der sauren Harze, Beispiel 28 bis 31 die Herstellung der neuen Salze und Beispiele 32 bis 38 typische Mischungen, die solche Salze enthalten, und ihre therapeutische Anwendung.

Beispiel 1

Eine Mischung von 60 Teilen Acrylsäure, 0,63 Teilen Divinylbenzol und 0,60 Teilen Benzoylperoxyd wird unter Rühren zu 950 Volumteilen einer gesättigten Magnesiumsulfatlösung, die bei Dampftemperatur gehalten wird, gegeben. Die Polymerisation erfolgt innerhalb einer Stunde. Das entstandene Polymerisat wird dann zur völligen Aushärtung weitere vier Tage auf ungefähr 95°C erhitzt. Das fertig ausgehärtete Harz wird sorgfältig mit heissem Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält so in ungefähr 8o$iger Ausbeute ein schwach vernetztes, bernsteinfarbenes, quellfähiges Harz, das ungefähr 1 % Vernetzungsmittel enthält.

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 können viele andere schwach vernetzte Harze hergestellt werden, wie aus der folgenden Tabelle ersichtlich ist. Zur Vereinfachung sind darin die Monomeren vom Acryltyp durch Großbuchstaben gekennzeichnet,die Vernetzungsmittel durch Zahlen und die Polymerisationsinitiatoren durch Kleinbuchstaben, entsprechend dem folgenden Schlüssel:

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- io -

M ο no me renkomponente

(A) Acrylsäure

(C) Methacrylsäure

(G) Maleinsäureanhydrid

(Η) Natriumacrylat

(Κ) Pumarsaurernonoathylester

Vernetzung am i_ _t te ΙΟ ) 2,5-Dimethyl-3,4-dihydroxyhexadien-(1,5) (5) Divinylbenzol
(1O) p-Diisopropenylbenzol

(12) l,l,3,3-Tetpaallylpropandiol-(l,3)

(13) l,l,3,3-Tetramethallylpropandlol-(l,3) 4,6-Dimethyl-4,6~dihydroxynonadien-(1,8)

(15) S^iöj
(1,8)

(19) 3,4-Dlhydroxyhexadien™{l,5)

(20) 2,5-Dimethylhexrdien-(l,5)

P ο 1 y m e r 1 s a t 1 onlnltlator (a) Azo-bis-lsobutyronitril (b) Benzolperoxyd

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Beispiel 25

In einem glasverkleideten Behälter, der mit Rührer, Rückflusskühler und Temperaturregelung ausgestattet ist, werden zu 3*8 Litern weichem Leitungswasser von 90° bis 95 C unter schnellem Rühren ungefähr 3^ kg Magneslumsulfat (U.S.P.) gegeben. Nach 5 bis 10 Minuten Rühren wird auf 78° bis 82° abgekühlt. Dann wird eine 15°bis 25°C warme Mischung aus ungefähr 3* 9^ kg kristallisierter ("glacial")Acrylsäure, 59 g Polyallylsaccharose (Saccharose, die zwischen 2 und 8, vorzugsweise 3* Allylgruppen pro Molekül enthält) und 11,7 g Azo-bis isobutyronitril hinzugefügt. Die Polymerisation beginnt sofort und erreicht/ößgefähr 5 Minuten ein Maximum. Das Rühren der Mischung wird dann bei 90⁰C bis zu einer Gesamtdauer von 90 Minuten fortgeführt.

Die heisse Reaktionsmischung wird nun mit ungefähr 7*6 Litern Leitungswasser von 25° bis JO⁰C verdünnt, durch : ein feines Sieb aus rostfreiem Stahl gegossen, abtropfen gelassen und durch Besprühen oder Aufrühren mit weiteren 50 Litern j50°C warmen Leitungswassers gewaschen. Das Produkt wird auf dem Sieb fünfmal mit Portionen zu Je 50 Liter Leitungswasser, von denen jede ausser der zweiten 25⁰C warm sind, gewaschen; die zweite Portion ist 70° bis 80⁰C heiss. Nach dem letzten Waschen läßt man das vernetzte Produkt vollständig abtropfen und trocknet es 72 Stunden im heissen Luftstrom von 90° bis 95⁰C.

Man erhält eine Ausbeute von ungefähr 3*67 kg oder über 93 % der Theorie, bezogen auf die eingesetzte Menge an Acrylsäure, eines trockenen, weissen, körnigen freifliessenden Produktes.

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Beispiel 26

Nach einem ähnlichen Verfahren wie im vorigen Beispiel werden ungefähr 59 kg kristallisierter Acrylsäure mit 105 ml Divinylglykol in Gegenwart von ungefähr 60,5 Litern Wasser und von ungefähr 500 kg Magnesiumsulfat (U.S.P.), wobei 175 g Azo-bis-isobutyronitril als Katalysator dienen, vernetzt. Nach dreimaligem Waschen mit heissem und zweimaligem mit kaltem Wasser in Mengen von jeweils ungefähr I.500 Litern wird das Harz getrocknet. Es wird eine Ausbeute von ungefähr 90 % erhalten.

Beispiel 27

Eine Mischung von 1000 g Acrylsäure, 8,0 ml 3,4-Dihydroxyhexadien-(l,5) und 3,0 g Azo-bis-isobutyronitril wird unter Rühren zu einer heissen Sole (ungefähr 90°C), bestehend aus 16.360 g MgSO₂, . 7H₂O und 6400 ecm Wasser, gegeben. Die Mischpolymerisation ist innerhalb von zwei Stunden vollendet, und die Sole wird dann vom vernetzten Harz durch Filtration abgetrennt. Das Harz wird mehrere Male mit heissem Wasser gewaschen (bis die optimale Quellung erreicht ist). Dann werden 4 g eines- ungiftigen Polymeren-Schmiermittels, "foodgrade", wie Glycerindistearat, in das gequollene Harz gemischt, und dieses dann getrocknet. Es werden so 800 g hydrophiles Harz erhalten, das im künstlichen Darmsaft durch Aufnahme von annähernd 120 ml pro Hramm Harz aufquillt.

Beispiel 28

Zu einer gequollenen Suspension von 50 g des nach Beispiel 26 erhältlichen Harzes (gewaschen aber nicht.

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getrocknet) wird eine stöchiometrische Menge Calcium carbonat gegeben. Die Mischung-wird J5 bis 5 Stunden gerührt, um die Reaktion zu Ende gehen zu lassen. Das CaI-ciumsalz, das gebildet wurde, wird abfiltriert und mit destilliertem Wasser bis zu einem pH-Wert von annähernd 6,0 gewaschen. Das Salz wird in einem Trockenschrank bei ungefähr 60°C getrocknet.

Das Verfahren kann in gleicher Weise angewendet werden, um die Calciumsalze jedes der Harze der Beispiele 1 bis ^ 10 27 herzustellen.

Beispiel 29

Zu einer gequollenen Suspension von 50 g des nach Beispiel 26 erhältlichen Harzes in destilliertem Wasser wird eine stöchiometrische Menge Aluminiumacetat gegeben. Die Mischung wird 6 bis 8 Stunden gerührt, um die Reaktion zu Ende gehen zu lassen. Das so gebildete Aluminiumsalz wird durch Filtration abgetrennt und mit destilliertem Wasser bis zu einem pH von etwa 6,0 gewaschen. Das Produkt wird über Nacht in einem Trockenschrank bei 6o° bis 8o°C getrocknet.

Das Verfahren kann in gleicher Weise angewendet werden, um die Aluminiumsalze jedes der Harze der Beispiele 1 bis 27 herzustellen.

Beispiel 30

Zu einer gequollenen Suspension von 50 g des nach Beispiel 26 erhältlichen Harzes in destilliertem Wasser wird eine stöchiometrische Menge von MgO gegeben. Die Mischung wird über Nacht gerührt, um die Vollständigkeit der Reaktion sicherzustellen. Das so gebildete

3>0 Magnesiumsalz wird abfiltriert und mit destilliertem

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Wasser gewaschen. Das Produkt wird über Nacht im Trocken schrank bei 6o° bis 80°C getrocknet.

Das Verfahren kann in gleicher Weise angewendet werden, um die Magnesiumsalze Jedes der Harze der Beispiele 1 bis 27 herzustellen.

Beispiel 31

Zu einer gequollenen Suspension von 50 g des nach Beispiel 26 erhältlichen Harzes in destilliertem Wasser wird eine stöchiometrische Menge von Perrogluconat in 200 ml warmem destilliertem Wasser, das 0,1 % Natriummetabisulfit enthält, gegeben. Die Mischung wird 2 bis 3 Stunden gerührt. Das so gebildete Perrosalz wird durch Filtration abgetrennt, zuerst mit destilliertem Wasser und dann mit Aceton gewaschen. Das Produkt wird im Vakuum bei 6o° bis 70° getrocknet.

Das Verfahren kann in gleicher Weise angewendet werden, um die Perrosalze jedes der Harze der Beispiele 1 bis 27 herzustellen.

Obwohl die Erfindung nur hinsichtlich der Calcium-, J Aluminium-, Magnesium- und Perrosalze der genannten ^speziellen Harze ausführlich erläutert wurde, kann jedes mehrwertige Metallkation, das ungiftig und pharmazeutisch anwendbar ist, zur Herstellung der erfindungsgemässen Salze verwendet werden. Ausserdem ist die Erfindung nicht auf die beschriebenen besonderen Harze beschränkt, da viele offensichtliche Aequivalente für den Fachmann erkennbar sind.

Wie oben dargelegt wurde, sind die erfindungsgemässen Salze infolge ihrer verhältnismässig wenig gallertartigen Eigenschaften besonders zur Herstellung gefälliger pharmazeutischer Suspensionen, Kautablette, 909847/1080

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einfacher Tabletten und dragierter Tabletten geeignet. Nachstehend werden beispielsweise Vorschriften für typische Zusammensetzungen gemäss der Erfindung gegeben..

Unter Verwendung der oben beschriebenen Harzsalze können die folgenden Zubereitungen wie angegeben hergestellt werden:

Beispiel 32 (Suspension)

Mischung A

Gereinigtes Wasser 150,0 g

VEEOUM HV 3,0g

(R.T. Vanderbilt Co.)

Mischung B
-je n-gygroxybenzoesäuremethylester 1,0 g

p-Hydroxybenzoesäurepropylester

U.S.P. 0,2 g

Kaolin, kolloidal, N.P. 10,0 g Harzsalz (100 % durch 200 mesh 8o g 60 % durch 525 mesh)

Künstliches Vanillearoma 7,5 ml (Givaudan Delawanna Co.)

Glycerin, 99#ig* chemisch rein qu.s.ad 1 Liter

24 Stunden vor dem Gebrauch wird Mischung A durch langsames Hinzufügen von VEEGUM zu dem gereinigten Wasser unter ständigem Rühren bei 6o°C hergestellt. Das Rühren bei 6o°C wird eine Stunde fortgesetzt·, dann wird das Rühren und Erhitzen abgebrochen und die Mischung über Nacht stehen gelassen.

Mischung B wird durch Auflösung des Methyl- und Propylesters der p-Hydroxybenzoesäure in Glycerin von 60°C

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unter ständigem Durchmischen hergestellt. Das Durchmischen wird fortgesetzt, bis alle Komponenten aufgelpst sind, dann wird auf" 40⁰C abgekühlt. Es wird Kaolin hinzugefügt und gerührt, bis die Mischung homogen ist. Danach wird langsam das Harzsalz hinzugefügt, so lange gerührt, bis die Mischung homogen ist und auf Zimmertemperatur abgekühlt.

Unter ständigem Durchmischen wird Mischung A zu Mischung B gegeben. Falls nötig, wird gereinigtes Wasser zum Ausgleich für Verdampfungsverluste aus Mischung A hinzugefügt. Das Rühren wird 30 Minuten fortgesetzt. Dann wird das Vanillearoma zugesetzt und das Rühren eine Stunde fortgesetzt. Die erhaltene Suspension enthält 1,2 g Harzsalz auf 15 ml.

Beispiel 33 (Kautabletten)

Harzsalz (lOO % 2oo mesh) 310,0 g

Puderzucker 290,0 g

Mannit, N.P. 100,0 g

Glykokoll, N.P. 84,Og

Natriumcyclamat, N.P. 7j2 g

Saccharinnatrium, U.S.P. 0,8 g

Alkohol, U.S.P. 50,0 ml

Gereinigtes Wasser, U.S.P. 50,0 ml

Magnesiumstearat, U.S.P. 10,0 g

Orangen-Trockenaroma 8,0 g

PLAV-O-LOX 3X (Polak Prutal Works)

Harzsalz, Zucker, Mannit, Glykokoll·, Natriumcyclymat und Saccharinnatrium werden ungefähr 30 Minuten vermischt.

Alkohol und Wasser werden in Form einer Mischung dazugemischt, bis das Pulver in feines Granulat über-

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geführt ist. Dieses wird durch ein 2,j58 mm-Sieb gegeben und bei 40⁰C getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein l,4l mm-Sieb gegeben. Dann wird Magnesiumstearat und Orangenaroma dazugegeben und ungefähr 20 Minuten gemischt. Die Mischung wird bis zum Endgewicht von 8-10,0 g zusammengedrückt. Diese Mischung ergibt 1000 Tabletten, von denen jede j}10,0 mg Harzsalts enthält.

Beispiel ^4 (dragierte Tabletten)

Tablettenkern

Harzsalz 600,0 g

Zuckersirup (l]5,j5 g Trockensubstanz) 20,0 g

Magnesiumstearat 2,0 g

Alkohol, U.S.P. 20,0 ml

Gereinigtes Wasser 1,8 ml

Tablettenüberzug

Gelatinelösung
Mehl

Zuckersirup /* 463,0 g

Schellack

roter Farbstoff

Der Tablettenkern wird durch Granulierung des Harzsalzes mit dem Zuckersirup hergestellt. Das Granulat wird durch ein l,4l mm-Sieb gegeben, dann wird Magnesiumstearat zugefügt und gut gemischt. Wasser und Alkohol werden in Form einer Mischung daruntergemischt und bis zu einem Gewicht von 622,0 g verdichtet.

Die Tablettenkerne werden in einen Dragierkessel übergeführt. Es werden mehrere Chargen Gelatinelösung zugegeben und jede Charge mit Mehl bestäubt und getrocknet.

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Es werden mehrere Chargen Zuckersirup zugegeben und getrocknet. Danach werden mehrere Chargen Schellack zugegeben und getrocknet. Dann werden wieder mehrere Chargen Gelatinelösung zugegeben, jede mit Mehl bestäubt und getrocknet. Zum Glätten werden mehrere Chargen Mehlpaste zugegeben und jede Charge getrocknet. Dann wird gefärbter Zuckersirup bis zu einem Gewicht von annähernd 1085,0 mg zugefügt, getrocknet und poliert. Dieses Verfahren ergibt 1000 Tabletten, von denen jede 600,0 mg Harzsalz enthält.

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen gegen Diarrhöe werden oral eingenommen und wandern durch den Verdauunskanal. Die Dosierung des Harzsalzes kann ausserordentlioh stark schwanken. Sie hängt in erster Linie von Art und Schwere der zugrundeliegenden Krankheit ab. Die tägliche Menge kann bis zu 5 oder sogar 10 g hinauf gehen. Die übliche Menge liegt jedoch zwischen 1 und 4 g pro Tag, wobei 2 g die mittlere Dosierung darstellt.

Obwohl die verschiedenen oben beschriebenen Rezepturen Dosierungsformen erläutern, bei denen das Harzsalz der einzige gegen Diarrhöe, wirksame Bestandteil ist, beschränkt sich die Erfindung keineswegs auf solche Rezepturen. Sie umfasst vielmehr Zusammensetzungen, bei denen das Harzsalz in Kombination mit einem oder mehreren weiteren zur Bekämpfung oder Milderung der verschiedenen Erscheinungsformen der zugrundeliegenden diarrhöeartigen Erkrankung beitragenden aktiven Substanzen angewendet wird.

Besonders vorteilhaft sind Zusammensetzungen, die das Harzsalz in Verbindung mit einem anticholinergisch wirk-

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samen Mittel enthalten; sie haben eine relativ selektiv inhibierende Wirkung auf die Intestinalhypermotilität. Man hat erkannt, dass solche Zusammensetzungen durch Herabsetzung der Intestinalhypermotilität bei gleichzeitiger Adsorption überschüssiger Fäkalflüssigkeit schneller die diarrhöischen Zustände mildern, als dies die Verabreichung jedes der Ingredienzien allein oder beider Ingredienzien unabhängig voneinander bewirkt· Es wird angenommen, dass das anticholinergisch wirksame :

Mittel die Peristaltik genügend verlangsamt, um die vol-Ie Adsorptionskraft des ^arzsalzes innerhalb des Darm« kanals zur Wirkung kommen zu lassen.Das Harzsalz wird daher wirksamer ausgenutzt, was die Anwendung kleinerer Dosen gestattet. Ausserdem wird das anticholinergisoh wirksame Mittel, wenn es in Verbindung mit dem Harzsalz verabreicht wird, langsamer und gleichmässlger direkt im Darmkanal freigegeben. Diese verzögerte Freisetzung an Ort und Stelle vermeidet unerwünschte Spitzeneffekte und reduziert Nebenwirkungen stärkerer Dosen des antioholinergisch wirksamen Mittels auf ein Mindestmaß«

Jedes antioholinergische Mittel« das selektiv die Intestinalhypermotilität herabsetzt, kann mit einem der J oben beschriebenen quellbaren Harz zur Bildung syner- !

gistieoh gegen Diarrhöe wirksamer Zusammensetzungen ^ biniert werden» Der Ausdruck "antioholinergiech" wird auf jedes Mittel aus einer groseen Gruppe von Drogen angewendet, die alle die motorische und eekretorieohe Tätigkeit von Organen wie denen des Magendannkanalβ, die mit oholinergieoh erregbaren Nervenfaaern auegestattet eind, hemmen· In dieser Gruppe von Drogen find die neutralen Belladonnaalkaloide, von denen eines (Atropin) im allgemeinen üb Bezugsstandard für die

Stärke aller anticholinergischen Mittel verwendet wird, und eine grosse Anzahl synthetischer Verbindungen von mehr oder weniger ähnlicher chemischer Struktur enthalten. Sie alle sind substituierte Amine; die hauptsächlichen Belladonnaalkaloide sind tertiäre Amine, die meisten der synthetischen anticholinergisohen Mittel haben eine quaternäre Struktur. Im allgemeinen haben antioholinergische Drogen eine wechselnde Eignung zur Behandlung von Diarrhöe, Je nach ihrer Selektivität hinsichtlich der Hemmung der Intestinalhypermotilität.

Gegen Diarrhöe wirksame Dosen dieser Drogen verursachen Jj jedoch in mehr oder weniger starkem Maße unerwünschte Nebeneffekte, wie Trockenheit im Mund und Nase, Rötung und Trockenheit der Haut, Mydriasis, Tachykardie und Harnverhaltung. Diese unerwünschten Wirkungen sind eine Folge der Wirkung der Drogen auf andere Organe als den Intestinaltrakt. Ein bevorzugt verwendetes anticholinergisches Mittel ist Thihexinolmethylbromid (= cis-α,α-Di/~thienyl-(2)J7-4-trimethylammoniumoyclohexylcarbinol- bromid). Pharmakologische Untersuchungen an Tieren und Menschen haben gezeigt, dass Thihexinolmethylbromid, oral eingenommen, mit einem ungewöhnlichen Grad von Spezifizität die Gastrointestinalmotilität herabsetzt.

Die Menge eines anticholinergischen Mittels, die angewendet werden muss, hängt von dessen Natur und den bekannten therapeutischen Dosierungen ab. Nachstehend ist eine Tabelle geeigneter anticholinergischer Mittel zusammen mit ihren täglichen Dosierungsgrenzen angegeben.

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Antlcholinergisehe Mittel Menge in mg

Atropinsulfat . 0,8 bis 3,2

Belladonnaextrakt 30,0 bis 120,0

Diphenmethanilmethylsulfat l6o,O bis 400,0

Homatropinraethylbromid 4,0 bis 16,0

Thihexinolmethylbromid 30,0 bis 120,0

Zusätzlich zu den oben beschriebenen, anticholinergischen Mitteln werden oft andere Arzneimittel, die eine Hemmwirkung auf die Peristaltik des Darmes ausüben (z. B. Spasmolytika, Mittel gegen die Motilität, Opiate ™ und Lokalanästthetika) zur Einschränkung der Diarrhöe verordnet. So wie durch Kombination mit anticholinergisch wirksamen Stoffen kan die Wirksamkeit der Harzsalze gegen Diarrhöe auch durch Kombination mit einem oder mehreren solcher peristaltik-hemmender Mittel gesteigert werden.

Ebenfalls sehr wirksam sind Zusammensetzungen, die das Harzsalz in Kombination mit einem oder mehreren antimlkroblellen und/oder antiamoebisehen Mitteln wie Antibioticis, Sulfonamiden und Jodehlorhydroxychinolin enthalten. Die Anwendung dieser Mittel ist besonders dort k erwünscht, wo der zugrundeliegende diarrhöeartige Zustand ganz oder teilweise auf einer bakteriellen Infektion des Verdauungssystems beruht. Die anzuwendende Menge des antimikrobiellen und/oder antIamoebisehen Mittels kann in Abhängigkeit von dem im einzelnen angewandten Mittel verschieden sein, entsprechend der bekannten therapeutischen Dosierung dieses Mittels. Nachstehend folgt eine Liste geeigneter antimikrobieller und antiamoebischer Mittel in Verbindung mit deren täglicher Dosierung

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Antlmikrobielles/antiamoebisches Mittel THgIlohe

Menge

f Neomycin 0,075 bie 0,3 g

j Succinylsulfathiazol 1,5 bis 6,0 g

Furazolidon 0,05 bis 0,2 g

! Dihydrostreptomycinsulfat 0,15 bis 0,6 g

Phthalylsulfathiazol 3,0 bis 12,0 g Sulfaguanidin 2,8 bis 8,0 g

ι Polymycineulfat 2*0 000 bis 500

j Einheiten

! Jodchlorhydroxychlnolln 0,25 bis 1,0 g

* 10 Die folgenden Rezepturen erläutern typische Kombinationen nach Art der oben beschriebenen.

Beispiel ^g (Suspension, enthaltend ein Harzsalz

und ein Antieholinenergioum)

Mischung A

Gereinigtes Wasser 150,0 g

VSEOOM Hf 3,0 g

Mischung B

^ p-HydroxybenzoesKueathylester U. S.P. p-Hydroxybenjsoesäurepropylester U.S*P. 20 Thihexinoleetnylbroeid Kaolin, kolloidal, K.F.

Harzsalz (lOO % durch 200 eesh. 60 % duroh 325 Msh)

Natrium-Kaliue-kupferohlorophylüa 25 (Farbwert « 3*53, T5 % aktiv)

Methylsalicylat, Ü.0*Pl - 1,0 ml Olyoerin, 99 % sch rein qu.s.ad. 1 Liter

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^8AD ORIGINAL

1,0	g
0,2	g
1.0	g
10,0	g
61,0	g
0,075 g

Mischung A wird hergestellt wie oben beschrieben, Mischung B wird hergestellt, in-dem der p-Hydroxybenzoesäuremethyl- und der p-Hydroxybenzoesäurepropylester be-i 6o°C dem Glycerin unter ständigem Durchmischen zugesetzt werden. Das Thihexinolmethylbromld wird in ungefähr 10 ml der warmen Glycerinmischung aufgeschlämmt und der Hauptmenge zugegeben. Das Durchmischen wird fortgesetzt, bis alle Komponenten gelöst sind, dann wird auf 4o°C abgekühlt. Es wird das Kaolin zugesetzt und gerührt, bis die Mischung homogen ist.

Dann wird langsam das Harzsalz zugesetzt und weiter gerührt, bis die Charge homogen ist. Zum Schluss wird auf Zimmertemperatur abgekühlt. Mischung A wird zu Mischung B zugesetzt. Wenn nötig, wird das Wasser zugefügt, um Verdampfungsverluste aus Mischung A auszugleichen. Nachdem 30 Minuten gerührt worden ist, wird das Natrium-kalium-kupferchlorophyllin mit ungefähr 10 ml der Suspension aufgeschlämmt und der Hauptmenge zugesetzt. Darauf wird das Methylsalicylat zugefügt und das Rühren eine Stunde fortgesetzt. Die entstehende Suspension enthält 5 g Thihexinolmethylbromid und 305mg Harzsalz pro 5 ml Suspension.

Beispiel 36 (Suspension, enthaltend ein Harzealz

und ein Antibioticum)

Mischung A

Gereinigtes Wasser VEEGUM HV

Mischung B
Gereinigtes Wasser

Neomycinsulfat, U.S.P.,granuliert, nicht steril

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75,0	g
3,0	g
75,0	β
31,5	g

Mischung C

1,0	S	ml
0,2	S	1 Liter
10,0	S
8o,o	g
0,015 g
0,5

-P-HydroxybenzoesäuremethylesteriU.S.P, p-Hydroxybenzoesäurepropylester, U.S.P. Kaolin, kolloidal, N.P.

5 Harzsalz (lOO % durch 200 mesh.

6o % durch 525 mesh)

Roter Farbstoff

Redestilliertes Pfefferminzöl

Glycerin, 99 % chemisch rein qu.s.ad

Mischung A wird wie oben beschrieben hergestellt.

Mischung B wird kurz bevor man die Mischung C herstellt, bereitet, indem man das Neomycinsulfat unter ständigem Durchmischen in dem gereinigten Wasser auflöst. Zur Herstellung der Mischung C werden der p-Hydroxybenzoesäuremethyl- und der p-Hydroxybenzoesäurepropylester unter ständigem Durchmischen dem Glycerin bei 6o°C zugesetzt. Das Rühren wird fortgesetzt,bis alle Komponenten in Lösung sind, dann wird auf 45°C abgekühlt, Nun wird das Kaolin zugefügt und weiter gerührt, bis die Mischung homogen ist. Dann wird langsam das Harzsalz hinzugesetzt, gerührt, bis Homogenität erreicht ist und auf Zimmertemperatur abgekühlt.

Mischung A wird Mischung C zugesetzt. Wenn nötig, wird Wasser zum Ausgleich von Verdampfungsverlusten der Hischung A zugefügt. Es wird gerührt, bis die Mischung homogen ist. Dann wird Mischung B zugesetzt und weitere 20 Minuten gerührt. Der Farbstoff wird mit ungefähr 10 ml der Suspension angerieben und der Hauptmenge zugesetzt. Dann wird das Pfefferminzöl zugegeben und

J>0 weiter gerührt, bis die Mischung homogen ist. Die entstandene Suspension enthält 1,2 g Harzsalz und 300 mg ffaomycin pro 15 ml Suspension

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Beispiel 37 (Suspension, enthaltend ein Harzsalz,

ein Anticholinergicum und ein Antibioticum)

Mischung A

Gereinigtes Wasser 150,0 g

VEEGUM 10,0 g

Mischung B

Gereinigtes Wasser 150,0 g

Neomycinsulfat, granuliert,nicht steril 31*5 g

Mischung C

p-Hydroxybenzoesäuremethyleste^U.S.P. 1,0 g

p-Hydroxybenzoesäurepropylester, U.S.P, 0,2 g

Thihexinolmethylbromid 1,0 g

Kaolin, kolloidal,N.F. 10,0 g

Harzsalz (lOO % durch 200 mesh. 60,0 g 6o % durch 325 mesh)

Kirscharoma (Seeley & Co.) 1*25 ml

Roter Farbstoff 0,015 g

Glycerin, 99 % chemisch rein qu.s.ad. 1 Liter

Die Mischungen A, B und C werden hergestellt und wie oben beschrieben zu einer fertigen Suspension vermischt, Die fertige Suspension enthält I50 mg Neomycin, 5 mg Thihexinolmethylbromid und 300 mg Harzsalz auf 5 ml Suspension.

Beispiel 38 (Kautablette, enthaltend ein Harzsalz und ein Antibioticum)

Harzsalz (lOO % durch 200 mesh! 310,0 g Neomycinsulfat, U.S.P. 112,5 g

Puderzucker 297,5 g

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Mannit , N.F. 170,0 g

Glykokoll 84,Og

Natriumcyelamat, 11.F=. 10,0 g

Saccharinnatrium, U.S.P. 1,0 g

Künstliches Johannisbeer-Trocken- 10,0 g aroma (FLAV-O-LOX 3X-Polak Frutal Works)

Magnesiumstearat, U.3.P. 5*0 g

Alkohol, U.S.P. 4θ,Ο ml

Gereinigtes Wasser« U.S.P. 40,0 ml

Das Harzsalz, das Neomycinsulfat, der Zucker, der Mannit, das Glykokoll, das Natriumcyclamat und das Saccharinnatrium werden zusammengegeben und dreißig Minuten vermischt* Der Alkohol und das Wasser werden in Form einer Mischung dazugegeben und gemischt, bis das Pulver in ein feines Granulat übergeführt ist. Man gibt dieses durch ein 4,76 mm-Sieb, trocknet über Nacht bei 4o°C und gibt dann durch ein 1 mm-Sieb. Magnesiumstearat und Johannisbeeraroma werden zugegeben und zwanzig Minuten gemischt. Es wird auf ein Endgewicht von 1 g komprimiert. Diese Charge liefert 1000 Tabletten, von denen jede 310 mg Harzsalz und 75 mg Neomycin enthält.

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BAD ORIGJNAL

Claims

Köln, den 28,11.196.8

Patentansprüche

1.) Wasserunlösliches Salz eines ungiftigen mehrwertigen Metallkations mit einem carboxylgruppenhaltlgen quellbaren Harz, welches, abgesehen von einer gewissen Vernetzung im Ausmaß von etwa 0,01 bis 0, 2 %, aus Monomereinheiten von mindestens einer homo- und mischpolymerisierbaren Carbonsäure mit mindestens einer und vorzugsweise nur einer Äthylendoppelbindung oder von einem Derivat einer solchen Säure besteht.

2.) Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass.

2+ "5+ 2+ es als Kationen die Ionen Ca , Al , Mg und/ oder Pe enthält.

3.) Salz nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich net, dass eich die Monomereinheiten seiner Stturekomponente von einer aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäure mit einer Doppelbindung oder von einem Anhydrid oder Salz einer solchen Säure ableiten.

4.) Salz nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, da·· eich die Monomereinheiten von der Acrylsäure ablei*»i: ten.

5·) Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 4, daduroh gekennzeichnet, dass die Vernetzung aus Monomereinheiten besteht, die sich von Verbindungen ab leiten, die mindestens fünf Kohlenetoffatome und mindestens zwei Äthylendoppelbindungen enthalten und imstande sind, Lösungen mit mindestens entweder der saueren Monomerkomponente, von welcher sloh die Monomereinheiten des Polymerisations- \ Produktes ableiten, oder dem entsprechenden Homo-

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polymeren zu bilden, d.h. entweder darin gelöst zu - werden oder sie bzw. es aufzulösen.

6.) Salz naoh Anspruch 5* daduroh gekennzeichnet, dass sich die Monomereinheiten der Verrftzung von einer aliphatisehen Verbindung ableiten, deren Doppelbindung sich nach verschiedenen Enden, aber nicht notwendigerweise ganz an den Enden, der Kette befinden und voneinander mindestens durch eine C-C-Einfachbindung getrennt sind.

7.) Salz nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Monomereinheiten vom Divinylglykol /""^^-Dihydroxyhexadien-(l,5)_7 ableiten.

8.) Salz nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass sich die Monomereinheiten der Vernetzung von einer aromatischen Verbindung ableiten, deren Benzolkern durch mindestens zwei Vinyl- oder Isopropenylgruppen substituiert ist.

9.) Das Calciumsalz eines quellbaren Polymeren der Acrylsäure, vernetzt mit 0,01 bis 2,0 Gew.-^, vorzugsweise mit 0,15 bis 0,25 Gew.-# Divinylglykol.

10.) Mittel gegen Diarrhöe, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 9 enthält.

11.) Mittel nach Anspruch 10, gekennzeichnet, dui*ch einen zusätzlichen Gehalt an einem geeigneten pharmazeutischen Träger.

12.) Mittel nach Anspruch 10 oder 11, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einer anticholinergisch wirksamen Substanz.

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13.) Mittel nach einem der Ansprüche 10 bis 12, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einer antimikrobiell und/oder einer antiamoebisch wirksamen Substanz.

14.) Verfahren zur Herstellung der Salze nach einem

der Ansprüche 1 bis 9* dadurch gekennzeichnet, dass man das betreffende quellbare Harz mit einer etwa äquimolaren Menge einer Verbindung, die das gewünschte Kation enthält, umsetzt.

15·) Verfahren nach Anspruch 14^ dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einer wässerigen Suspension des gequollenen Harzes ausgeführt wird.

16.) Verfahren zur Herstellung des Mittels nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass ein Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in eine zur oralen Verabreichung geeignete Form gebracht wird.

17·) Verfahren nach Anspruch l6, dadurch gekennzeichnet, dass das betreffende Salz mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger, einer anticholinergischen, einer antimikrobiell und/oder einer antiamoebisch wirksamen Verbindung gemischt wird.

18.) Die nach den Ansprüchen 14 und 15 erhältlichen Salze.

19.) Die nach dem Verfahren der Ansprüche l6 und 17 erhältlichen Mittel.

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