DE2723638C2

DE2723638C2 - Mikroporöses Anionenaustauscherharz mit hypocholesterinämischer Wirkung

Info

Publication number: DE2723638C2
Application number: DE2723638A
Authority: DE
Inventors: Renato de Mercato S. Severino Salerno Simone
Original assignee: Spem Sa - Specialita Medicinali SpA Florenz It; Spem SA Specialita Medicinali SpA Florenz
Current assignee: Spem Sa - Specialita Medicinali SpA Florenz
Priority date: 1976-05-25
Filing date: 1977-05-25
Publication date: 1984-09-27
Also published as: NL7705746A; JPS6154457B2; BE855044A; NL175064C; FR2352547B1; DE2723638A1; JPS5310386A; CA1104775A; FR2352547A1; US4198395A; ES448852A1; GB1579490A

Description

2. Mikroporöses Anlonenaustauscherharz gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aminierung mit Trimethylamin durchfuhrt. ■

3. Mikroporöses Anionenaustauscherharz gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aminierung mit Dlmethylamln durchführt.

4. Verfahren zur Herstellung eines mikroporösen Anlonenaustauscherharzes, erhältlich durch Copolymerisation von Styrol mit einem vernetzenden Monomeren in Gegenwart eines Porosität erzeugenden Produktes" und durch nachfolgende Chlormethylierung und Aminierung des Copolymerisate, dadurch gekennzeichnet, daß man

²^ a) als vernetzendes Monomer Divlnylbenzol, Dlvinyltoluol, Dlvinylnaphthalln, Dlvlnylbenzoi oder Dlvinylathylbenzol in Mengen von 8 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Monomerenmischung, verwendet,

b) als Porosität erzeugendes Produkt 80 bis ISO Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Monomerenmischung, Squalen oder eines hydrierten Steroids mit einem Molekulargewicht von ungefähr 200 bis 500

• 30 verwendet, und

c) nach der Chlormethylierung die Aminierung mit Ammoniak, Dläthylamlnen oder Trialkylamlnen durchführt.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Porosität erzeugendes Produkt. Squalen In einem Gewichtsverhältnis von 1:1, bezogen auf das Gesamtgewicht der Monomerenmischung, verwendet.

6. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Styrol mit Divlnylbenzol In Gegenwart von Squalen In wäßriger Gelatinelösung behandelt, Lauroylpcroxyd ais Katalysator zugibt und das verbleibende Squalen mit Äthylalkohol herauslöst, wobei man ein copolymerlslertes Harz erhält,

b) dieses Harz mit Chlormethylmethylather und Zinkchlorid zum entsprechenden Zwischenprodukt umsetzt und

c) dieses Zwischenprodukt mit Trimethylamin behandelt.

7. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einem mikroporösen Anlonenaustauscherharz nach Anspruch 1, gegegebenen falls in Kombination mit üblichen Zusätzen.

Die Erfindung betrifft ein mikroporösen Anionenaustauscherharz gemäß dem Oberbegriff des Anspruches 1, das In der Medizin als hypocholesterinämlsches Mittel eingesetzt werden kann.

Ionenaustauscherharze werden erfolgreich für die Behandlung verschiedener pathologischer Zustände, wie Hyperacldltät, zur Verhinderung der Na*-Verarmung im Magen-Darm-Trakt, zur Senkung des K⁺-Splegels, für die Nephrose-, Pankreas- und Herztherapie, für die Geschwürbehandlung, zur Neutralisation der Magensäure * und für andere Zwecke verwendet.

Selbstverständlich erfordert jeder spezielle pathologische Zustand ein Harz mit bestimmten charakteristischen chemischen Merkmalen. Es werden verschiedene schwach saure, stark saure, schwach basische und stark basl-. Μ) sehe Harze eingesetzt. Auf keinen Fall darf das verwendete Harz gegenüber dem menschlichen Organismus toxisch sein.

In den letzten Jahren wurde die Anwendung von Ionenaustauscherharzen In einem bemerkenswerten Ausmaß auf die Behandlung von Hyperllpldämlen ausgedehnt. In dieser Beziehung kann sich bei übermäßig hohen Gehalten an Llplden, welche hauptsächlich aus Cholesterin bestehen, Im Organismus eine vorzeitige Arte- «s rlosklerose entwickeln, die z. B. zum Herzinfarkt und zur Gehirnthrombose führen kann. Daher stellt Hyperllpldämle einen bedeutenden Risikofaktor dar, für dessen Bekämpfung noch kein völlig befriedigender Wirkstoff gefunden wurde.

Um den Choiesterlnsplegel auf ein normales Niveau zu senken, muß In zwei Richtungen vorgegangen

werden; einerseits muß auf alle an Cholesterin oder gesättigten Fetten reichen Lebensmittel verzichtet werden, und andererseits muß die Cholesterlnausscheidung verstärkt werden. Basische Ionenaustauscherharze bewirken diesen zweiten Effekt, Indem sie die Gallensäuren Im Darm zurückhalten bzw. fixieren und somit deren enterohepatischen Kreislauf unterbrechen, was zu einem Cholesterinverlust führt.

- Die bisher verwendeten basischen Ammonium- und Amlnoharze (hauptsächlich Cholestiramin; GB-PS 9 29391) besitzen eine maximale Austauschkapazität von etwa 3,5mäq/g; dieser Wen reicht jedoch für die Erzielung ausgezeichneter Resultate nicht aus.

Andererseits Ist es nicht möglich, den Gehalt des Harzes an basischen Gruppen zu erhöhen, so daß dessen Austauschvermögen nicht über die genannte Grenze hinaus gesteigert werden kann.

Ferner wurde vorgeschlagen (GB-PS 1286 949), Ammonium- oder Amlnoharze zu verwenden, die eine - makroporöse Struktur anstelle der kompakten Struktur des Cholestlramin-Typs aufweisen. Diese Harze wurden jedoch ta der Praxis nie verwendet, da die anfänglich In vitro erzielten Resultate In vivo nicht bestätigt werden konnten, well die experimentellen Bestimmungsmethoden nicht geeignet waren, die Fähigkeit dieser Harze zur stabilen Adsorption von Cholesterin und Gallensäuren zu testen. Tatsächlich sind die innerhalb tragbarer Zeiten und bei den effektiven pH-Werten des Verdauungstrakts durch die makroporösen Harze gebundenen Galtensäureantelle geringer als Im Falle der kompakten Harze. Sogar die hinsichtlich der Bindung der Trtglycertde erzielten Werte konnten in vivo nicht bestätigt werden, so daß sich die makroporösen Harze hinsichtlich des Plasma-Chloestertnspiegels als Cholestiramin insgesamt unterlegen erwiesen haben. ,

Erfindungsgemäß wurde nunmehr ein neuer Typ eines Ionenaustauscherharzes gefunden, das sich speziell zur Bindung der Gallensäuren eignet. Unter Ausnutzung nicht nur der chemischen Eigenschaften, sondern auch der physikalischen Struktur erreicht dieses Harz ein wesentlich höheres Austauschvermögen und bewirkt, daß veränderte Cholestertnsplegel wieder die normalen Werte einnehmen.

Das erfindungsgemäße Harz wird In den folgenden Stufen hergestellt:

1) Herstellung einer vernetzten Polystyrol-Matrix In Gegenwart eines Porosität erzeugenden Produkts; und , 2) Aminierung der porösen Polystyrol-Matrix.

Die Stufe 1) kann nach verschiedenen Alternativmethoden durchgeführt werden. Dabei sind bestimmte kritische und konstante -Bedingungen einzuhalten. Es wurde nämlich gefunden, daß der Anteil und insbesondere die Form der Poren von folgenden Parametern abhängen:

a) der chemischen Natur und Struktur des Porosität erzeugenden Produkts (Porenbildners), das eine spezielle, jener der Steroide analoge Konfiguration aufweisen, unter den Polymerisationsbedingungen Inert ssln und nach erfolgter Polymerisation ohne Schädigung des Polymeren leicht entfernbar sein muß;

b) dem Anteil des Porosität erzeug? -;den Produkts, ausgedrückt als Gew.-* des Monomergemisches;

c) der Polymerisationsgeschwindigkeit;

d) der Art des Vernetzungsmittels; und

e) dem Vernetzungsgrad.

la) Eine Harzmatrix wird durch Copolymerisation von Styrol mit einem vernetzenden Monomeren, wie Dlvlnylbenzol, Divlnyltoluol, Dlvlnylnaphthalln, Dlvlnylxylol, Dlvinyläthylbenzol oder dergleichen, hergestellt. Dlvlnylbenzol wird als Comonomer besonders bevorzugt.

Der Anteil des vernetzenden Monomeren muß 8 bis 20 Gew.-% des Gesamtgewichtes des Monomergemisches betragen.

Die Polymerisation wird In Suspension durchgeführt, wobei man das Monomergemlsch in einem Medium suspendiert, In welchem die Monomeren praktisch unlöslich sind. Ein geeignetes Medium ist Wasser In Gegenwart eines Dispergiermittels, wie des Ammoniumsalzes, eines Styrol/Malelnsäureanhydrid-Copolymeren. Carboxymethylcellulose oder Bentonit.

Die Polymerisation verläuft radikalisch und wird durch Katalysatoren gestaltet. Als Katalysatoren dienen z. B. Lauroylperoxld, Benzoylperoxld, tert.-Butylperoxld, Cumolperoxld und Acetylperoxld. 5»

Die erforderliche Katalysatormenge hängt stark von der Art des verwendeten Monomergemisches ab und kann Im Bereich von 0,01 bis 3 Gew.-* (vorzugsweise 0,5 bis 2 Gew.-Sti), bezogen auf das Gewicht der Monomeren, schwanken.

Der Anteil des Porosität erzeugenden Produktes liegt Im Bereich von 80 bis 150 Gew.-%. Die Polymerisation wird In Gegenwart eines Porosität erzeugenden Produktes durchgeführt, das aus Squalen oder hydrierten Steroiden besteht und ein Molekulargewicht von 200 bis 500 besitzt. Die besten Ergebnisse wurden bisher unter Verwendung von Squalen In einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1 (bezogen auf das Monomergemlsch) erzielt.

Wenn die Polymerisation beendet Ist, entfernt man das Porosität erzeugende Produkt durch stufenweise Extraktion mit einem geeigneten, gegebenenfalls heißen organischen Lösungsmittel. Gute Resultate wurden mit Äthanol erzielt.

Die Polymerisationsgeschwindigkeit muß Innerhalb sehr enger Grenzen In Abhängigkeit von der Art und vom Prozentanteil des vernetzenden Monomeren bzw. des Porosität erzeugenden Produkts gehalten werden.

Ib) Das nach dem unter la) beschriebenen Verfahren hergestellte Slyrolharz wird durch Einführung einer Gruppe, durch welche Amine leicht gebunden werden, modifiziert. Dazu dient die Chlormethylgruppe. Die Chlormethylierung wird mit Hilfe von Chlormethylmethyläther oder Bls-chlormethyläther durchge-

I Um eine Anlonenaustauscherharz mit 15 bis 30% an aktiven Gruppen zu erhalten, muß man elneu hoben

I Prozentanteil von Chlormethylgruppen (der etwa Innerhalb derselben Grenzen Hegt) einführen. Damit

I dieses Ziel erreicht wird, muß die Chlormethylierung In Gegenwart eines Katalysators vom Lewls-Säure-

I Typ, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus AlCl₃, ZnCl₂, TlCl₄, TlCl₃, SnCl. und FeCl₃, durchgeführt

$, 5 werden.

Die Stufe 2), d. h. die Aminierung der Styrolharzmatrlx (die Aktivierung des Harzes durch Einführung von

j Im Hinblick auf einen Icnenaustausch reaktiven Gruppen) kann je nach der Art des behandelten Polymeren

5 ■ und der Art der eingeführten Aminogruppe nach verschiedenen Methoden durchgeführt werden. Da die

{ physikalische Struktur des Harzes in der ersten Herstellungsstufe festgelegt wurde, dient diese Stufe ledig-

^; Ό Hch dazu, <lie chemischen Eigenschaften des Harzes zu modifizieren.

2) Das gemäß Ib) erhaltene, modifizierte Styrolharz wird durch Umsetzung mit Ammoniak, einem Dlalkyl-

ί amin oder einem Trlalkylamin, welche an die Chlormethylgruppen gebunden werden, aktiviert. Die die

'', freien Aminogruppen oder Diaikylamlnogruppen enthaltenden Produkte können bis zum maximalen Silck-

;"· stoff-SubstUutionsgrad mit herkömmlichen Alkylierungsmlttel welter alkyllert werden. Mit Hilfe dieses

¹⁵ Verfahrens läßt sich ein Anteil an aktiven Gruppen von 25 bis 30% erzielen.

Das erfindungsgemäße Harz besitzt folgende Charakerlstlka:

Gehalt an aktiven Gruppen 15 bis 30%

Austauschvermögen ■ 3,9 bis 6 mäq/g

- μ Vernetzungsgrad 8 bis 20% _o

mittlerer Porendurchmesser etwa 150 bis 200 A

spezifische Oberfläche 70 bis 100 rnVg

Porosität 0,4 bis 0,6 cm³/g

wahre Dichte 0,9 bis 1,1 g/cm³

_; 25 scheinbare Dichte 0,5 bis 0,6 g/cm³

Korngrößenverteilung 177 bis 250 μπι

'■-: (60 bis 80 mesh)

'■. , Die scheinbare Dichte bezeichnet die Dichte von gequollenem feuchtem Harz. Die wahre Dichte bezeichnet

30 die Dichte Im trockenem Zustand. Mit Porösität 1st das Porenvolumen bezeichnet.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1

35 Ein Gemisch aus 33,3 Gew.-Teilen Styrol, 16,7 Teilen Dlvlnylbenzol mit einem Titer von 60% und 50 Gew.-■ Teilen Squalen wird unter Rühren in einer 20 Gew.-%lgen wäßrigen Gelatinelösung suspendiert. Man versetzt

die Suspension mit 1 Teil Bentonlt und 0,2 Teilen Lauroylperoxld als Katalysator. Die Suspension wird dann 40 '. Stunden auf 65° C und hierauf 10 Stunden auf 90° C erhitzt. Die dabei erhaltenen opaken Perlen werden sorgfältig ausgewaschen. Anschließend extrahiert man das Squalen In einem Soxhlet-Apparat mit Äthanol. Nach 4er 40 Extraktion führt man eine Wasserdampfabstrelfung und danach eine Trocknung im Luftstrom durch. Ein Teil des trockenen Produktes wird während 7 Stunden bei 50° C mit 5 Teilen Chlormethylmethyläther und 2 Teilen Zinkchlorid zu einem Produkt mit einem Chlorgehalt von 19s« umgesetzt. Anschließend wird das Gemisch in 20 Teile Wasser gegossen und mit konzentrierter wäßriger Natronlauge neutralisiert.

Das chlormethylierte Zwischenprodukt wird getrocknet, teilweise mit Toluol (22 Gew.-%) gequoller; und In 45 einem Autoklaven 5 Stunden bei 80° C unter Druck mit 3 Teilen 70%iger wäßriger Trlmethylaminlösung behandelt. Anschließend, wird das Produkt mit Wasser und danach mit 5%lger Natriumchloridlösung ausgewaschen.
Das erhaltene, mikroporöse Anlonenaustauscherharz weist folgende Merkmale auf:

Beispiel 2

Man stellt eine Polystyrolmatrix exakt gemäß Beispiel 2 her, wobei man jedoch in der Chlormethyllerungsstufe FeCIj anstelle von ZnCI₂ als Katalysator, jedoch unter Anwendung desselben Gewichtsverhältnisses, einsetzt. Man erhält ein chlormethyllertes Zwischenprodukt mit einem Cl-Gehalt von 25%. Dieses Zwischenprodukt wird während 3 Stunden bei 14O⁰C und 10 atm In Gegenwart von 100%lgem NaOH mit einer 60 Gew.-% <>5 des chlormethyllerten Produkts entsprechenden Menge von Dlmethylamln (60%<ge Lösung) aminiert.
Man erhält ein mikroporöses Harz mit folgenden Merkmalen:

Vernetzungsgrad	11,3%
Austauschverpiögen	3,9 mäq/g
mittlerer Porendurchmesser etwa	200 A
spezifische Oberfläche	70 mVg
Porosität	0,4 cmVg
wahre Dichte	1,10 g/cm³
scheinbare Dichte	0,54 g/cm³
Korngrößenverteilung	177 bis 250 um
	(60 bis 80 mesh)

Vernetzungsgrad 11,3% Austauschvermögen 5,7 rnäq/g

mittlerer Porendurchmesser etwa 200 A

spezifische Oberflache 85 m^J/g

Porosität 0,6 cm'/g 5

wahre Dichte 1,12 g/cm¹

scheinbare Dichte 0,50 g/cm'

Korngrößenverteilung 177 bis 250 μΐη

(60 bis 80 mesh)

Um die Fähigkeit der erflndungsgemSßen Harze zur Beseitigung der Im Darm vorhandenen Gallensauren und damit zur Unterbrechung des enterohepatlschen Llpldkrelslaufes aufzuzeigen, führt man einige Tests In vitro und In vivo durch. Zum Vergleich testet man ein bekanntes Harz (Cholestlramln) und ein makroporöses Harz. Die Ergebnisse sind nachstehend zusammengefaßt.

Die erfindungsgemäßen Harze werden gemäß Beispiel 2 hergestellt und als »SSCi« bezeichnet. 15

1) In-vltro-Absorptlon von Natrlumcholat als Funktion der Harzmenge.

Man bereitet Glasgefäße vor, die jeweils 20 ml Natrlumcholat bei einer Konzentration von 2 mg/ml in 0,02 m Fhusphatpuffcr (pH 6) enihaiien. in jedes Gefäß gibt man dann 1 rn! HiO and ansteigende Anteile der Harze. 2«

Nach 3mlnütlgem Rohren bei 25° C filtriert man den Gefaßinhalt und bestimmt den Cholsäuregehalt des Flltrats (In gesamt-mg) spektrophotometrlsch nach Umsetzung mit Schwefelsaure; vgl. Kler et al., J. Clin. Invest. 40 (1952), Seite 755. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse In Form des Mittelwertes von jeweils 10 Tests pro Harz. Die In Tabelle I zusammengestellten Werte zeigen, daß das Harz SSC₂ dazu befähigt Ist, in vitro mehr Natrlumcholat zu binden als Cholestlramln (bei gleichem Trockengewicht), sowie daß die makro- " porösen Harze wesentlich schlechter als Cholestlramln sind.

Tabelle 1

mg trockenes Harz 20 40 60 80 100 ^w

Cholestiramin

19 ± 0,8

12

±0,6

*)

8

±

0,2

*)

6 ±0,2

4±

0,8

35

0,5

SSC₂

11 ±0,3*)

8

±0,2

1

±

0,2

ND

makroporöses Harz

25 ± 0,8

23

±0,7

20

±

0,5

17 ± 0,5

15 ±

ND = nicht bestimmbare Cholsäure ·) P < 0,05 gegen Cholesliramin 40

2) In-vltro-Absorptlon von Natrlumcholat als Funktion der Inkubationszeit.

Man bereitet Glasgefäße vor, die jeweils 10 ml 0,02 m Phosphatpuffer (pH 6), 40 mg Natrlumcholat und 20 mg trockenes Harz enthalten. Der Natrlumcholatantell wird nach den aus Tabelle Il ersichtlichen Zelten mit Hilfe der unter 1) beschriebenen spektrophotometrlschen Methode bestimmt. . ^s

Tabelle II

Minuten

50 3 5 10 20

Die Tests zeigen klar, daß die erfindungsgemäßen Harze Cholsäure wesentlich rascher binden. Diese Feststellung Ist von großer Bedeutung für die praktische Verwendung der Harze Im Hinblick auf die 60 effektiven Kontaktzeiten mit den Gallensäuren Im Organismus. 3) In-vitro-Absorptlon von Natriumcholat als Funktion des pH-Wertes.

Der in Betracht gezogene pH-Bereich entspricht jenem, der tatsächlich im Verdauungstrakt vorliegt. Man bereitet Glasgefäße vor, die jeweils 40 mg Natriumcholat, 10 ml 0,02 m Phosphatpuffer und 20 mg trockenes Harz enthalten. Die Inkubationszeit beträgt 10 Minuten. Die Cholsäure wird nach der unter 1) 65 und 2) beschriebenen Methode bestimmt. Tabelle III zeigt die Ergebnisse.

Cholestiramin	19 ± 0,8	18 ± 0,8	6 ±0,2	4 ±0,2
makroporöses Harz	25 ± 0,8	22 ± 0,8	16 ± 0,5	10 ±03
SSC₂	11 ±03	5 ±0,4	3 ±0,4	l±0,2

	27	5 ±0,3	23	638	6 ±0,2	7	8 ±0,4	8	9	±0,5
Tabelle III		15 ±0,5			16 ± 0,5	18 ± 0,8	19	±0,6
	pH-Werl	2 ±0,5			3 ±0,4	3 ±0,4	4	±0,4
	5		6
Cholestiramin
makroporöses Harz
SSC₂

Diese Werte demonstrieren die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Harze Im Vergleich zu Cholestlramln und chemisch analogen makroporösen Harzen. 4) In-vivo-Test der Natrlumcholatausscheldung

ι* Männliche Wlstar-Ratten mit einem Gewicht von jeweils 150 g wird eine \% Cholesterin und 0,5% Natrl-

umcholat enthaltende Standarddiät verabfolgt.

Die Ratten werden In drei Gruppen von jeweils fünf Tieren unterteilt. Den Ratten der ersten Gruppe wird nur die Standarddiät verabfolgt. Die Ratten der zweiten Gruppe erhalten auch Cholestlramln-Harz, jene der dritten Gruppe SSCi-Harz. Sarntüchc Harze werden oral in einer Dosis von 800 mg/kg verabreich', (zwei

2" Verabreichungen pro Tag).

Sieben Tage nach Beginn der Behandlung verabreicht man den Ratten während drei Tagen an jedem Abend durch eine Magensonde eine Lösung von Natrlumcholat In Phosphatpuffer mit einem Gehalt von 10 mg Cholat und 0,1 \iC von C^l4-Natrlumcholat. Man gibt die Ratten In einzelne Storfwechselkaflge und sammelt vom Beginn der Behandlung mit C¹⁴-

Natrlumcholat an während drei Tagen die Faeces zur Radloaktlvltatsbestlmmung. Die Faeces-Radloaktlvltät

wird täglich nachgeprüft, und die Resultate werden In Prozent der Vergleichsweise ausgedrückt. Im Falle von Cholestlramln kommt es am ersten Tag zu einer 80»lgen Erhöhung der Radioaktivität, bezogen auf die Vergleichsweise. An den beiden aufeinanderfolgenden Tagen beträgt die Erhöhung 84 bzw. 87%.

-W Im Falle von SSC₂ betragen die entsprechenden Werte 138, 151 bzw. 149*. Eine statistische Analyse der

Werte zeigt, daß die Unterschiede außerordentlich signifikant sind.

An den gemäß Beispiel 1 und 2 hergestellten Harzen durchgeführte Toxlzltätstests zeigen, daß der LD₅₀-Wert nicht bestimmbar Ist. In klinischen Tests werden die Resultate der Labortests bestätigt; die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Harze Im Vergleich zu Cholestlramln erweist sich sogar als noch ausgeprägter.

Die therapeutischen Dosen liegen Im Bereich von 8 bis 20 g/Tag, wobei eine Stunde vor den Mahlzelten 2 bis g verabreicht werden.

Claims

Patentansprüche:

1. Mikroporöses Anlonenaustauscherharz, erhaltlich durch Copolymerisation von Styrol mit einem ver. netzenden' Monomeren in Gegenwart eines Porosität erzeugenden Produktes und durch nachfolgende

Chlormethylierung und Aminierung des Copolymerisate«, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) als vernetzendes Monomer Divtnylbenzol, Dlvinyltoluol, Dlvlnylnaphthalln, Dlvinylxylol oder Dtvlnyläthylbenzol in Mengen von 8 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Monomerenmischung, verwendet,

ίο b) als Porosität erzeugendes Produkt 80 bis 150 Gew.-«, bezogen auf das Gesamtgewicht der Monomerenmischung, Squalen oder eines hydrierten Steroids mit einem Molekulargewicht von ungefähr 200 bis SOO verwendet, und

c) nach der Chlormethylierung die Aminierung mit Ammoniak, Dlalkylamlnen oder Trialkylamlnen durch*. führt.