DE2924893C2

DE2924893C2 - Nicht toxische Styrol-, Acryl- oder Epoxyharze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2924893C2
Application number: DE2924893A
Authority: DE
Inventors: Zemp Hans Vezia Lugano Niklaus
Original assignee: Texcontor 9490 Vaduz Ets; Texcontor
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1978-07-24
Filing date: 1979-06-20
Publication date: 1983-08-04
Also published as: CA1141892A; BE877101A; JPS6218218B2; NL182568B; YU179079A; DE2924893A1; NL182568C; IT7826014A0; FR2432032B1; AU4834179A; FR2432032A1; ES482755A1; IT1097396B; NL7905353A; JPS5521480A; AU529979B2; GB2026501B; NZ190878A; GB2026501A

Description

so daß man ein Polymerisat mit einem bestimmten und gleichmäßigen Vernetzungsgrad erhält, das eine -to Schüttdichte in Wasser von 0,18 bis 0,20 g trockenes Material/ml und eine Wasserabsorptionsfähigkeit von 69 bis 73 Gew.-%, bezogen auf das Polymergewicht, hat.

2. Harze von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Divinylverbindung Divinylbenzol ist.

3. Styro!h3rze nach den Ansprüchen ! und 2, gekennzeichnet durch eine Vernetzung von 1,5 bis 2,5%, eine starke Austauschstärke von 2,8 bis 4,0mÄq/g und eine gesamte Austauschstärke von >o 2,8 bis 4,0 mÄq/g.

4. Acrylharze nach den Ansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch eine Vernetzung von 10 bis 12%, eine starke Austauschstärke von 2 bis 3,0 mÄq/g und eine gesamte Austauschstärke von 5,5 bis 8,0 mÄq/g.

5. Epoxyharze nach den Ansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch eine Vernetzung von 3 bis 4%, eine starke Austauschstärke von 2 bis 5 mÄq/g und eine gesamte Austauschstärke von 10 bis m) 12,5 mÄq/g.

6. Verfahren zur Herstellung von nicht toxischen Styrol-, Acryl- oder Epoxyharzen mit Cholesterinspiegel senkenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder hi

a) Styrol mit 1,5 bis 2,5% einer Divinylverbindung (100%) in Gegenwart von Laurolyperoxid als Katalysator in einer Konzentration von 1 bis 3% bei Temperaturen zwischen 60 und 70⁰C oder in Gegenwart von Benzoylperoxid als Katalysator in einer Konzentration von 03 bis 1,5% bei Temperaturen zwischen 65 und 75° C langsam polymerisiert, in einem verdünnten System bei 35 bis 40⁰C chlormethyliert und anschließend aminiert, oder

b) Acrylomomere mit 10 bis 12% einer Divinylverbindung (100%) in Gegenwart von Lauroylperoxid als Katalysator in einer Konzentration von 1 bis 2% bei einer Temperatur zwischen 55 und 65° C oder in Gegenwart von Benzoylperoxyd als Katalysator in einer Konzentration von 0,2 bis 1,5% bei einer Temperatur zwischen 60 und 70⁰C langsam polymerisiert, mit der bis zu 7fachen stöchiometrischen Menge an Polyamin ammonifiziert und quaternisiert,

c) Epichlorhydrin mit 3 bis 4% einer Divinylverbindung (100%) in Gegenwart von Lauroylperoxid als Katalysator in einer Konzentration von 0,5 bis 13% bei einer Temperatur zwischen 55 und 65° C oder in Gegenwart von Benzoylperoxid als Katalysator in einer Konzentration von 0,2 bis 1 % bei einer Temperatur von 60 bis 70° C langsam polymerisiert, mit einem Überschuß an Polyamin bei 35 bis 40⁰C aminiert und quaternisiert,

so daß man ein Polymerisat mit einem bestimmten und gleichmäßigen Vernetzungsgrad erhält, das eine Schüttdichte in Wasser von 0,18 bis 0,20 g trockenes Material/ml und eine Wasserabsorptionsfähigkeit von 69 bis 73 Gew.-%, bezogen auf das Polymergewicht, hat.

7. Arzneimittel zur Senkung des Cholesterinspiegels, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein Ionenaustauscherharz gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 enthält.

Gegenstand der Erfindung sind nicht-toxische Styrol-, Acryl- oder Epoxyharze mit Cholesterinspiegel senkenden Eigenschaften.

lonenaustauschharzs haben bsi der Behandlung von verschiedenen pathologischen Zuständen, wie z. B. Hyperazidität, Verhütung der N^⁺-Verarmung im Magen-Darm-Takt, Induzierung der K+-Verarmung, Behandlung von nephiotischen, pankreatischen und cardialen Ödemen, Behandlung von Geschwüren oder Neutralisation von gastricher Azidität eine breite Anwendung gefunden.

Offensichtlich wird für jeden pathologischen Zustand ein Harz mit besonderen chemischen Eigenschaften benötigt, ausgewählt aus der Gruppe von schwach sauren Harzen, stark sauren Harzen, schwach basischen Harzen und stark basischen Harzen mit der Maßgabe, daß diese Harze gegenüber dem menschlichen Organismus nicht-toxisch sind.

Die Verwendung von Ioneiiaustauschharzen ist in den letzten Jahren in bemerkenswertem Umfang auf die Behandlung von Hyperlipämie ausgedehnt worden. Es ist bekannt, daß zu hohe Spiegel an Lipiden, die im wesentlichen aus Cholesterin und Triglyceriden bestehen, eine frühe Arteriosklerose im Organismus verursachen können mit der Folge eines Herzinfarktes und

cerebraler Thrombose. Die Hyperlipämie ist daher ein großes Problem und ein wirksames Arzneimittel ist bislang noch nicht gefunden worden.

Um das Cholesterin auf normale Spiegel herabzusenken, ist es notwendig, sowohl sämtliche Nahrungsmittel, die einen hohen Gehalt an Cholesterin und gesättigten Fettsäuren aufweisen, auszuschließen, als auch seine Eliminierung zu verstärken bzw. zu erhöhen.

Es wurde festgestellt, daß Ionenaustauschharze basischer Natur auf letztere Weise wirksam sind, indem sie die Gallensäuren im intestinalen Bereich fixieren und dabei den enterohepatischen Kreislauf"¹ unterbrechen mit der Folge eines Verlustes bzw. einer Abnahme an Cholesterin.

Um dieses Cholesterin-senkende Verfahren in einem i~. praktischen Umfang durchführen zu können, sind bislang gewisse basische, Anionen-Austauschharze hergestellt worden, die Amino- und/oder Ammoniumgruppen enthalten, die in der Lage sind, die Gallensäuren chemisch zu fixieren.

Bislang wurden im wesentlichen zwei Harze hergestellt und verwendet Das erste dieser Harze ist im wesentlichen ein Styrolharz, das quaternäre Ammoniumgruppen enthält und mit Divinylbenzol vernetzt ist, während das zweite ein Polymer aus N-(2-Aminoäthyl)-1,2-di-aminoäthan mit Chlormethyioxiran ist Obwohl die chemische Wirkungsweise dieser H^rze in theoretischer Hinsicht klar erscheint und in quantitativer Hinsicht klar bestimmbar ist, sind die in der Praxis erhaltenen Ergebnisse wesentlich schlechter als man i<> angenommen hatte und insbesondere haben diese Harze, gleich welche' chemischen Natur, oftmals im Gegensatz zu den in vitro erhaltenen Ergebnisse eine zu geringe Fähigkeit, Cholationen in vivo zu fixieren, weshalb entweder die Reduzierung des Cholesteringe- J' haltes zu unbedeutend ist oder weshaio sie in sehr hohen Dosen verwendet werden müssen, was zu ernsten Nebenwirkungen im Magen-Darm-Bereich führt.

Man könnte annehmen, daß eine Lösung all dieser Probleme darin liegen würde, Harze herzustellen, die ⁴" eine höhere Konzentration an funktionellen Gruppen aufweisen. Jedoch wurde festgestellt, daß die Erhöhung der Konzentration der basischen funktionellen Gruppen des Harzes, ob sie stark oder schwach sind, über einen gewissen Wert hinaus dazu führt, daß ihre Aktivität eher 1 '< vermindert als erhöht wird. Es wurde jedoch festgestellt, daß die Aktivität des Harzes nur zu einem begrenzten Ausmaß von der chemischen Natur und der Anzahl der anwesenden basischen funktionellen Gruppen abhängt, während der bestimmende Faktor die »Akzessibilität« ">" (Zugänglichkeit) der Gallensäuremoleküle zu den funktionellen Gruppen ist, wobei bemerkenswerterweise sämtliche dieser Gallensäureverbindungen eine steroide Struktur aufweisen und daher extrem groß und von geringer Beweglichkeit sind. Die unmittelbare '> Lösung dieses Problems könnte darin liegen, lineare lösliche Harze zu verwenden, deren funktioneile Gruppen eine maximale Akzessibilität aufweisen sollten.

Es wurde jedoch festgestellt, daß Anionen-Austausch- t>" harze dieses Typs völlig unerwartet eine sehr geringe Aktivität haben, da die linearen Ketten, die nicht aneinander gebunden sind, in einem wäßrigen Medium agglomerieren, was im wesentlichen auf Koordinationsbindungen zurückzuführen ist. Sie bilden dabei ein *> vollständig ungeordnetes zufälliges Pseudogitter, in welches die großen Gallensäuremoleküle praktisch nicht eindringen können und es werden daher die meisten der aktiven Gruppen von der Ionenaustauschreaktion ausgeschlossen.

Auf die gleiche Weise haben hochvernetzte Harze eine sehr geringe und ungenügende Aktivität was auf die Bildung eines zu engen, für die Gallensäuremoleküle unzugänglichen Gitters zurückzuführen ist

Erfindungsgemäß wurde nun festgestellt daß den Cholesterinspiegel senkende Anionen-Austauschharze mit sehr hoher Aktivität erhalten werden können, indem man Harze herstellt die einen innerhalb sehr bestimmter kritischer Grenzen liegenden Grad an regelmäßiger Vernetzung aufweisen, der für jeden Typ Harz verschieden ist

Durch die erfindungsgemäße regelmäßige Vernetzung werden »Maschen« in dem Polymer ausgebildet Diese »Maschen« weisen eine Weite auf, die im wesentlichen der Größe der GaUensäuremoleküle entspricht welche somit im Magen-Darm-Kanal mit der größtmöglichen Anzahl an aktiven funktionellen Gruppen in Berührung kommen können.

Da funktioneile Gruppen verschiedener chemischer Natur auch είπε verschiedene Größe haben und daher einen verschiedenen Grad an Reibung und sterischer Behinderung innerhalb der Maschen verursachen, ist es offentsichtlich, daß der kritische effektive Vernetzungsgrad entsprechend der chemischen Natur des Harzes verschieden sein wird. Er hängt jedoch keinesfalls davon ab, ob das Harz eine gelförmige, mikroporöse oder makroporöse Struktur aufweist

Mit anderen Worten bedeutet dies, daß ein gegebenes lineares Polymer einer bestimmten chemischen Natur und mit einer bestimmten Anzahl von aktiven Gruppen, d.h. einem Polymer mit einer bestimmten Austauschstärke, mit einer bestimmten, den Cholesterinspiegel senkenden Aktivität versehen werden kann, indem man es mit einem genauen Grad an gleichmäßiger Vernetzung herstellt.

Um diesen Vernetzungsgrad und damit die notwendige lichte Weite der in dem Polymer ausgebildeten Maschen zu erhalten, muß das vernetzet je Monomere in der zu polymerisierenden Monomerenmischung in genau bestimmten prozentualen Mengen verwendet werden.

Um Gleichmäßigkeit in der Vernetzung und damit eine gleichmäßige Größe der in dem Polymer ausgebildeten Maschen zu erhalten, muß eine sehr geringe Polymerisationsgeschwindigkeit eingehalten werden, indem man einen geeigneten Katalysator, Reaktionstemperatur, Monomerenkonzentration im Reaktionslösungsmittel und eine geeignete Katalysatorkonzentration auswählt.

Die erfindungsgemäßen nicht-toxischen Styrol-, Acryl- oder Epoxyharze, die die oben genannten Voraussetzungen erfüllen und die starke, den Cholesterinspiegel senkende Eigenschaften besitzen, werden dadurch erhalten, daß man entweder

a) Styrol mit 1,5 bis 2,5% einer Divinylverbindung (100%) in Gegenwart von Lauroylperoxid als Katalysator in einer Konzentration von 1 bis 3% bei Temperaturen zwischen 60 und 70⁰C oder in Gegenwart von Benzovylperoxid als Katalysator in einer Konzentration von 0,3 bis 1,5% bei Temperaturen zwischen 65 und 75°C langsam polymerisiert, in einem verdünnten System bei 35 bis 40⁰C chlormethyüert und anschließend aminiert, oder,

b) Acrylomomere mit 10 bis 12% einer Divinylverbin-

dung (100%) in Gegenwart von Lauroylperoxid als Katalysator in einer Konzentration von 1 bis 2% bei einer Temperatur zwischen 55 und 65° C oder in Gegenwart von Benzoylperoxyd als Katalysator in einer Konzentration von 0,2 bis 1,5% bei einer \ Temperatur zwischen 60 und 70⁰C langsam polymerisiert, mit der bis zu 6 bis 7fachen stöchiometrischen Menge an Polyamin ammonifiziert und quatemisiert, oder

c) Epichlorhydrin mit 3 bis 4% einer Divinylverbin- m dung (100%) in Gegenwart von Lauroylperoxid als Katalysator in einer Konzentration von 0,5 bis 1,5% bei einer Temperatur zwischen 55 und 65° C oder in Gegenwart von Benzoylperoxid als Katalysator in einer Konzentration von 0,2 bis 1% ü bei einer Temperatur von 60 bis 70⁰C langsam polymerisiert, mit einem Überschuß an Polyamin bei 35 bis 40⁰C aminiert und quatemisiert, so daß man ein Polymerisat mit einem bestimmten und gleichmäßigen Vernetzungsgrad erhält, das eine jo Schüttdichte in Wasser von 0,18 bis 0,20 g trockenes Material/m! und eine Wasserabsorptionsfähigkeit von 69 bis 73 Gew.-°/c, bezogen auf das Polymergewicht, hat

Bei Einhaltung der obengenannten Reaktionsbedingungen wird eine weitere Vernetzung des Polymergitters vermieden.

Bei den Acrylhärzen kann diese ungewünschte Reaktion insbesondere während der Amonifizierungs- jo stufe stattfinden. Man verwendet daher in der Amonifizierungsstuffc einen großen Überschuß an Polyamin, nämlich bis zur 6 bis 7fachen Menge der stöchometrischen Menge.

Bei den Styrolharzen besteht die kritische Stufe in der J5 Chlormetylierung. Man katalysiert daher unter sehr milden Reaktionsbedingungen, d. h. in einem verdünnten System bei niedrigen Temperaturen (35—40⁰C) und mit einem milden Katalysator, wie z. B. ZnCb. Bei den Expoxyharzen stellt die Aminierung, bei der Polyamine verwende: werden, die empfindliche Stufe dar. In der Aminierungsstufe wird daher ein Überschuß an Polyamin bei niedrigen Temperaturen (35 bis 40⁰C) verwendet. Als Vernetzungsmittel können alle Moleküle verwendet werden, die zwei, in einem großen Abstand zueinander angeordnete Vinylfunktionen aufweisen. Dies sind beispielsweise Divinyibenzol, Divinyltoluol. Divinylxylol und Divinyiäthylbenzol, wobei Divinyibenzol bevorzugt ist.

Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel zur Senkung des Cholestcrinspiegels, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als Wirkstoff ein erfindungsgemäßes Iontnaustauscherharz enthalten.

Die Faktoren, die die Cholesterin-senkende Wirkung der Anionenaustauschharze und im wesentlichen die Größe der Vernetzungsmaschen bestimmen, sind eine Funktion der Schüttdichte in Wasser und der Wasserabsorptionsfähigkeit des Harzes, weshalb die maximale Aktivität eines jeden Harzes einer im wesentlichen konstanten Schüttdichte und einer im wesentlichen m> konstanten Wasserabsorptionsfähigkeit entspricht.

Die erfindungsgemäßen Anionen-Austauschharze mit einer den Cholesterin'ipiegel senkenden Eigenschaften, weisen eine Schüttdichte von 0,18 bis 0,20 g trockenes Material/ml und eine? Wasserabsorptionsfähigkeit von b"> 69 bis 73 Gew. -Vo auf.

Dieser einzige und konstante Wert entspricht fü.· iedes Harz bestimmen Kombinationen von Austauschstärke und Vernetzungsgrad (ausgewählt innerhalb eines kritischen ,und genau bestimmten Bereiches), und kann so für jedes Harz eindeutig festgelegt werden. Für die Zwecke der Erfindung wurde die Schüttdichte in Wasser durch das folgende Verfahren ermittelt und ist im folgenden auch in diesem Sinne zu verstehen:

20 g des trockenen Harzes (bei 40⁰C in einem Vakuumofen solange getrocknet, bis das Gewicht konstant war) werden 24 Stunden in 150 bis 200 ml Wasser unter gelegentlichem Rühren aufbewahrt. Das Harz wird dann in eine Glassäuie überführt, die genau graduiert und mit einer porösen Trennplatte versehen ist.

Das Harzbett wird dann im Gegenstrom expandiert Nach dem es sich abgesetzt hat, läßt man das Wasser in einer Geschwindigkeit von 10 Volumenteilen pro Volumenteil Harz ablaufen, bis ein Überstand von ! bis 2 cm über dem Harz zurückbleib*.

Nach 20minütigem Stehen wird das Volumen der Harzschicht bestimmt Diese Messung wird zwei- oder dreimal mit der gleichen Probe 'wiederholt, so daß der Fehler kleiner als 1% ist. Vi\t Schüttdichte wird angegeben durch das Verhältnis des Trockengewichtes des Harzes zu seinem Volumen in Wasser.

Für die Zwecke der Erfindung wurde die Wasserabsorptionsfähigkeit des Harzes auf die folgende Weise bestimmt und ist in diesem Sinne zu verstehen:

3 g des Harzes, welches unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von 40⁰C auf ein konstantes Gewicht getrocknet wurde, werden bei 25° C auf einer Glasscheibe einer mit Feuchtigkeit gesättigten Atmosphäre solange ausgesetzt, bis keine weitere Gewichtszunahme festgestellt werden kann.

Das absorbierte Wasser wird als prozentualer Anteil des Gesamtgewichtes angegeben.

Die den Cholesterinspiegel senkende Aktivität der Harze wurde in vitro durch das folgende Verfahren bestimmt:

20 ml einer Natriumcholatlösung mi* einer Konzentration von 2 mg/ml wurden in einer 0,02molaren Lösung eines Phosphatpuffers (pH 6) in einen konischen "-iolben gegeben.

Dann werden 1 ml H₂O und 30 mg des Harzes hinzugefügt

Nach 5minütigeni Rühren bei 25° C wird filtriert und die nicht fixierte Cholsäure wird nach der Reaktion mit Schwefelsäure durch ein spektrophotometrisches Verfahren bestimmt (Kier et al, J. Chim. Invest 40, 755, 1952).

Die Aktivität wird angegeben durch das in dieser Zeil fixierte Natriumcholat. Ei wurden einige Dutzend Styrol-, Acryl- und Epoxyharze mit verschiedener Austauschstärke und verschiedenen Vernetzungsgradfn hergestellt.

Nach den obigen Verfahren wurde für jedes einzelne Harz die Schüttdichte, die Wasserabsjrption und die Aktivität bestimmt. Die maximale Aktivität wurde konstant mit solchen Harzen erhalten, die eine Schüttdichte von 0,18 bis 0,20 trockenes Material/m! und eine Wasserab^orptionsfähigkeit von 69 bis 73 Gew.-% aufwiesen.

Auf diese Weise wurde der kritische Bereich der Austauschstärke und der Vernetzung bestimmt, innerhalb welchem es möglich ist, eine sehr hohe den Cholesterinspiegel senkende Aktivität für jeden Typ Harz zu erzieltrii. Unter Verwendung des gleichen Verfahrens wurde festgestellt, daß sämtliche bislang bekannten Harze, die eine absolut unzureichende

Aktivität aufweisen, um als effektive Mittel zur Senkung des Cholesterinspiegels herangezogen werden zu können, eine Schüttdichte in Wasser aufweisen, welche außerhalb des Bereichs von 0,18 bis 0,20 g trockenes Material/ml liegt und die insbesondere eine Dichte und eine Wasserabsorption aufweisen, die eine geringe nicht einheitliche Vernetzung oder eine überschüssige und nicht einheitliche Vernetzung anzeigen.

Die starke Austauschstärke und die gesamte Austauschstärke wurden ebenfalls für jedes Harz bestimmt.

Pie starke Austauschstärke wurde wie folgt bestimmt:

10 g des trockenen Harzes wurden in die OH~-Form überführt durch ausreichend lange Perkolation einer 5%igen wäßrigen NaOH-Lösung, bis keine Cl~-Ionen mehr im Eluat festgestellt werden konnten. Das Harz wird dann reichlich bis zum Neutralpunkt mit Wasser gewaschen. Die OH~-Form wird dann wieder in die C|--Form überführt durch Perkolation von 400 ml einer iö%igen wäßrigen NaCi-Lösung und anschließendem Waschen mit 1000 ml H₂O. Die im Eluat enthaltene Base wird dann mit 0,1 N HCI titriert, wobei 1 ml verbrauchter HCI 0,01 Müliäquivalenten (mÄq) pro Gramm entsprechen.

Die gesamte Austauschstärke wurde wie folgt bestimmt:

10 g eines nach dem obigen Verfahren in die OH-- und freie Amiiiform überführten Harzes wurden mit 100 ml 1 N HCI behandelt und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen.

Der HCI-Gehalt des Eluats wurde dann mit 0.1 N NaOH unter Verwendung von Methylrot als Indikator titriert.

Die gesamte Austauschstärke des Harzes wird angegeben durch die Anzahl von Müliäquivalenten an Säure, die im Eluat nicht aufgefunden wurden, geteilt durch 10. Die für die üblichsten Anionenaustauschharze armittgjt£n eriirtdun^sijeiTsaSsri kritischen Werte die notwendig sind, um eine hohe, den Cholesterinspiegel senkende Aktivität aufzuweisen, sind wie folgt:

Styrolharze mit Amino- und Ammoniumgruppen:
starke Austauschstärke mÄq/g 2,8 bis 4,0

gesamte Austauschstärke mÄq/g 2,8 bis 4,0
Vernetzung in % 13 bis 23

Acrylharze mit Amino- und Ammoniumgruppen:
starke Austauschstärke mÄq/g 2,0 bis 3,0
gesamte Austauschstärke mÄq/g 53 bis 8,0
Vernetzungsgrad in % 10 bis 12

Epoxyharze mit Amino- und Ammoniumgruppen:
starke Austauschstärke mÄq/g 2 bis 5
gesamte Austauschstärke mÄq/g 10 bis 123
Vernetzung in % 3 bis 4

Bei den Epoxyharzen gibt der Ausdruck Vernetzung lediglich die von dem Vernetzungsmittel herrührende Vernetzung an, während die auf das Amin zurückzuführende Vernetzung vernachlässigt wird.

Nachfolgend werden einige erfindungsgemäße Harze mit den Cholesterinspiegel senkenden Eigenschaften beispielhaft beschrieben.

B e i s ρ i e 1 1

Herstellung eines mikroporösen Acrylharzes (AP2)
Eine Mischung aus 33 Teilen Acrylnitril, 16 Teilen Methylacrylat, IO Teilen von technischem Divinylbeiizol (Stärke 60%), 1 Teil Benzoylperoxid und 40 Teilen Toluol wird unter Rühren in einer wäßrigen Lösung, die 20 Gew.-% Gelatine enthält, suspendiert, ι Zu dieser Suspension wird 1 Teil Bentonit hinzugefügt. Die Suspension wird 40 Stunden lang auf 65° C erhitzt.

Das auf diese Weise in Form von opaken Perlen erhaltene Polymer wird vorsichtig von den Rückständen

ι» der Dispersionslösung abgewaschen. Das Porositätsmittel wird dann durch Wasserdampfdestillation entfernt und das Polymer wird getrocknet.

1 Teil des Polymers wird mit 5Teilen Äthylendiamin 10 Stunden lang hei 130⁰C behandelt. Nach dem

ι> Abkühlen wird das überschüssige Amin durch wiederholtes Waschen mit Wasser entfernt. Das erhaltene Produkt wird in 50 Teile Wasser und 50 Teile Na₂COj getaucht, auf 0⁰C abgekühlt und mit 400Teilen CH₃Br 5 Stunden lang unter Rühren behandelt.

Ks wird schließlich filtriert und mit Wasser gewaschen und dann in einer Perkolationssäule durch langsame Perkolation von lflOOTeilen einer 5%igen wäßrigen NaCl-Lösung in die Chloridform überführt.

Es wird ein Harz mit den folgenden Eigenschaften

2% erhalten:

Vernetzung 10%

starke Austauschstärke 2,1 mÄq/g

gesamte Austauschstärke 6,2 mÄq/g

jo H2O-Absorptionsfähigkeit 71%

Schüttdichte 0.186 g/ml

Aktivität 18 + 0,4 mg/fixiertem

Cholat

Amin tertiärer und

)". quaternärerTyp.

Beispiel 2 Herstellung eines Standard-Acrylharzes (APl)

Eine Mischung aus 55 Teilen Acrylnitril, 263 Teilen Methylacrylat, 183 Teilen technischem Divinylbenzol (60%) und 0,2 Teilen Benzoylperoxid wird unter Rühren in einer wäßrigen Lösung, die 20Gew.-% Gelatine enthält, suspendiert Zu dieser Suspension werden

-■> 2 Teile Bentonit hinzugefügt. Die Suspension wird 40 Stunden lang auf 70⁰C erhitzt.

Das auf diese Weise erhaltene Polymere wird gewaschen, ammonifiziert, in die quaternäre Form und dann in die Chloridform, wie in dem vorangegangenen

"><> Beispiel, überführt

Das erhaltene Harz weist die folgenden Eigenschaf ten auf:

Vernetzung 11 %

starke Austauschstärke 2,1 mÄq/g gesamte Austauschstärke 6,1 mÄq/g Wasserabsorptionsfähigkeit 70,4% Schüttdichte 0,192 g/ml Aktivität 18 ± 0,4 mg/fixiertem

Cholat Amin tertiärer und

quaternärerTyp.

Beispiel 3

Herstellung eines Standard-Styroiharzes (Si) Eine Mischung aus 963 Teilen Styrol, 23 Teilen

technischem Divinylbenzol (60%) und einem Teil Benzoylperoxid wird unter Rühren in einer wäßrigen Lösung, die 15Gew.-°/o Gelatine enthält, suspendiert. Zu dieser Sirspension werden 0,7 Teile Bentonit hinzugefügt. Die Suspension wird 40 Stunden lang auf 70⁰C erhitzt.

Das so erhaltene Polymer wird vorsichtig von den Rückständen der Dispersionslösung abgewaschen und getrocknet.

Das gesamte Produkt wird dann nach der Expandierung in Dichloräthan (300 Teile) mit Monochloräther (200 Teile) und Zinkchlorid (65 Teile) unter 7stündiger Erhitzung der Mischung auf 35°C chlormethyliert.

Schließlich wird das erhaltene Zwischenprodukt mit Trimethylamin (180 Teile einer 40°/oigen wäßrigen Lösung) 6 Stunden lang bei 45°C aminiert.

Das erhaltene Harz hat die folgenden Eigenschaften:

Vernetzung

starke Austauschstärke

gesamte Austauschstärke

H₂O-Absorptionsfähigkeit

Schüttdichte

Aktivität

Amin

1.5%

33 mÄq/g

71,7%

0,180 g/ml

15 + 0,4 mg/fixiertem

Cholat

quaternärerTyp

Beispiel 4

suspendiert. Die Suspension wird 40 Stunden lang auf 65° C erhitzt. Das so erhaltene Polymere wird vorsichtig und den Rückständen des Dispersionssystems abgewaschen und getrocknet.

Das gesamte Polymer wird dann 10 Stunden unter Rühren bei 65°C mit 100 Teilen Äthylendiamin und 40 Teilen NaOH-Plättchen behandelt. Das erhaltene Produkt wird mit Wasser gewaschen, um den Oberschuß an Amin zu entfernen und wird dann in 50 Teile Wasser und 50 Teile Na2COj getaucht und unter Rühren 5 Stunden lang bei 0°C mit 500 Teilen CH₃Br behandelt. Es wird schließlich filtriert, mit Wasser gewaschen und dann in einer Perkolationssäule in die Chloridform überführt durch langsame Perkolation von 1000 Teilen einer 5%igen wäßrigen NaCl-Lösung.

Das erhaltene Harz hat die folgenden Eigenschaften:

Herstellung eines Standard-Styrolharzes (S₂)

r^;ne Mischung von 95 Teilen Styrol, 3,5 Teilen technischem Divinylbenzol (Stärke 60%) und 0,7 Teilen Benzoylperoxid wird unter Rühren in einer wäßrigen Lösung, die 15Gew.-% Gelatine enthält, suspendiert. Zu dieser Suspension werden 0,7 Teile Bentonit hinzugefügt. Die Suspension wird 40 Stunden lang auf 70° C erhitzt.

Das erhaltene Polymer wird gewaschen, getrocknet, chlormethyliert und wie in Beispiel 3 aminiert.

Das erhaltene Harz hat die folgenden Eigenschaften:

Vernetzung 2,1%

starke Austauschstärke 33 mÄq/g

gesamte Austauschstärke 33 mÄq/g

H₂O-Absorptionsfähigkeit 71,5%

Schüttdichte 0,195 g/ml

Aktivität 15 ± 0,4 mg/fixiertem

Choiat

Amin quaternärerTyp

Beispiel 5 Herstellung eines Standard-Epoxyharzes (E4)

Eine Mischung aus 933 Teilen Epichlorhydrin, 6,5 Teilen technischem Divinylbenzol (Stärke 60%) und 02 Teilen Benzoylperoxid wird unter Rühren in einer wäßrigen Lösung, die 20Gew.-% Gelatine enthält.

Vernetzung

starke Austauschstärke

gesamte Austauschstärke

HiO-Absorptionsfähigkeit

Schüttdichte

Aktivität

Amin

4%

2,1 mÄq/g

10,5 mÄq/g

69.5%

0,180 g/ml

12 ± 0.8 mg/fixiertem

Cholat

tertiärer und

quaternärerTyp.

Beispiel 6 Herstellung eines Standard-Epoxyharzes (E3)

Eine Mischung aus 94,8 Teilen Epichlorhydrin, 5 Teilen technischem Divinylbenzol (Stärke 60%) und 0,2 Teilen Benzoylperoxid wird unter Rühren in einer wäßrigen Lösung, die 20Gew.-% Gelatine enthält, suspendiert. Die Suspension wird 40 Stunden auf 65° C erhitzt. Das so erhaltene Polymer wird gewaschen, aminiert, in die quaternäre Form überführt, wie in dem vorangegangenen Beispiel.

Das erhaltene Harz hat die folgenden Eigenschaften!

Vernetzung 3%

starke Austauschstärke 23 mÄq/g

gesamte Austauschstärke 10,9 mÄq/g

H₂O-Absorptionsfähigkeit 70,5% Schüttdichte
Aktivität

Amin

0,180 g/ml

12 ± 0,8 mg/fixiertem

Cholat

tertiärer und

quaternärerTyp

Zur besseren Übersichtlichkeit sind die charakteristischen Daten der erfindungsgemäßen Harze der Beispiele 1—6 in der folgenden Tabelle zusammengefaßt und den entsprechenden Daten der bekanntesten Harze I—V die seit einigen Jahren erhältlich sind, gegenübergestellt

Il	liar/	29 24 893	III	12	IV	V
	I
	llarzname	Il	Lcwatil MP 62	IRA 458 tert. +	Cholestypol sek. +
	Cholestyr- amin
	llarztyp	Lewatit MP 500	tert. Slyrolharz	quat. Acrylharz	tert. + quäl. Epoxyharz²)
	quat. Styrolharz¹)
	quat. Styrolharz

Vernetzung % 2 5 5 5 5

Starke Austauschstärke mÄq/g 2,9 3,6 - 3,6 4,5

Gesamte Austauschstärke mÄq/g 2,9 3,6 4,2 4,3 12,3

H₂O-Absorptionsfiihigkeit % 65 36 28 61 65

Schüttdichte g/ml 0,047 0,275 0,280 0,34 0,070

Aktivität mg/fixierierii Chüiai 8-L 0,8 6 -L 0,8 5x0,8 Si ö,8 6 ± ö,8

) Styrolharz mit quaterniiren Ammoniumgruppen und mit Oivinylbenzol vernetzt. ²) Polymer aus N-(2-Aminoäthyl)-l,2-diaminoäthan mit Chlormethyloxiran.

Harzname	AP₁	S₁	S₂	E₄	Ej
AP₂
Harztyp	tert. + quat.	quat.	quat.	tert. + quat.	tert. + quat.
tert. + quat.	Acrylharz	Styrolharz	Styrolharz	Epoxyharz	Epoxyharz
Acrylharz

Vernetzung % 10 11

Starke Austauschstärke mÄq/g 2,1 2,1

Gesamte Austauschstärke mÄq/g 6,2 6,1

HjO-Absorptionsfiihigkeit % 71 70,4

Schüttdichte g/ml 0,186 0,192

Aktivität mg/fixiertem Cholat 18 ± 0,4 18 ± 0,4

Die Cholesterin-senkendc Aktivität der erfindungsgemäßen Harze wurde ebenfalls in vivo untersucht. Um die Choiesterinsenkende Wirkung in vivo der verschiedenen Harze zu bestimmen, wurden folgende Testversuehe unternommen:

1. Ihre Wirkung auf Hypercholesterinämie, in Ratten und Kaninchen, hervorgerufen durch eine an Cholesterin angereicherte Nahrung. so

2. Ihre Wirkung auf die fäkale Ausscheidung von Gallensäuren bei Hunden.

1. Um bei den Ratten Hypercholesterinämie zu induzieren, wurden die Tiere mit einer von Nath und Mitarbeitern entwickelten Diät (J. Nutrit 67, 289, 1959) ernährt, die folgende Bestandteile enthielt:

60

1,5

3,3

71,7

0,180

15 ± 0,4 2,1

3,2

71,5

0,195

15 ± 0,4

2,1

10,5

69,5

0,180

12 ± 0,8

2,3

10,9

70,5

0,180

12 ± 0,1

devitammisiertes Kasein	20%
DL-Methionin	0,4%
»Hegsted«-Salzmischung	4%
Saccharose	49,1%
Cholesterin	1%
Cholsäure	0.5% und Vitamine.

65

Um Hypercholesterinämie in Kaninchen zu induzieren, wurde 1 g/Tag/Tier an Cholesterin mittels einer gastrichen Probe verabreicht. Jede Tierspecies umfaßte 84 männliche Tiere, nämlich Sprague-Dawley-Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 200 g und New Zealand-Kaninchen mit einem Gewicht von 3 kg. Die Tiere wurden in 12 Gruppen mit je 7 Tieren aufgeteilt Alle Tiere wurden durch Nahrung in einen Hypercholesterinämie-Zustand versetzt Eine Gruppe blieb unbehandelt, während die anderen 11 Gruppen 30 Tage lang mit 0,5 g/kg eines der Harze behandelt wurden. Die Harze wurden gelöst oder suspendiert in I0%iger Gummiarabicum-Schleimlösung. Der Kontrollgruppe wurde nur Gummiarabicum-Schleimlösung verabreicht Am 13. Tag der Behandlung wurden alle Tiere getötet und das gesamte plasmatische Cholesterin des aus der Halsschlagader gewonnenen Blutes bestimmt (Pearson und Mitarbeiter J. Chim. Endocrin. Metabolism 12,1245,1952).

Um die fäkale Ausscheidung der Gallensäuren zu ermitteln wurden 48 männliche Beagles mit einem Gewicht von etwa 8 kg eingesetzt und in 12 Gruppen mit je 4 Tieren unterteilt Alle Tiere wurden mit einer Standard-Ernährung gefüttert und unter Standardbedingungen gehalten und mit Ausnahme der Kontrollgnippe der Hunde wurde allen Gruppen zusätzlich zu ihrer Nahrung

2 g/kg/Tag eines der Hartes 25 Tage lang verabreicht. Am 26. Tag nach Beginn des Versuches wurden die Gallensäuren in der fäkalen Ausscheidung der Hunde bestimmt, wobei die Hunde 12 Stunden lang in einem Stoffwechselkäfig festgehalten wurden (Grundy und Mitarbeiter, ]. Lipid Res. 6,397,1965; Makita und Mitarbeiter, Ann. Biochem. 5, 523, 1963; Forman und Mitarbeiter, Clin.Chem. 14,348,1969).

In den Tabellen 1 und 2 sind d'e Ergebnisse zusammengefaßt, die bei den Ratten und Kaninchen erhalten wurden, die durch die Nahrung in einen Hyperchol°sterinämie-Zustand versetzt wurden und mit den verschiedenen untersuchten Harzen behandelt wurden.

Die Cholesterin-senkende Wirkung der Harze, die oral in gleich großen Dosen in vivo verabreicht wurden, stimmten im wesentlichen mit den Ergebnissen der in vitro-Untersuchungen überein.

Diesbezüglich wurde festgestellt, daß auch in diesem Fall diejenigen Harze eine Cholesterin-senkende

Wirkung sowohl bei den Ratten als auch bei den Kaninchen haben, die eine Schüttdichte in Wasser von 0,18 bis 0,20 g trockenes Material/ml und eine Wasserabsorptionsfähigkeit von 69 bis 73 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Polymeren, aufweisen. Die Cholesterin-senkende Wirkung ist überraschenderweise höher als irgendeine jemals erhaltene Wirkung eines anderen Harzes. Die Unterschiede zu den bekannten Harzen sind alle sehr bedeutend (P > 0,01).

Die Tabelle 3 zeigt die Gallensäureausscheidungswcrte bei Hunden, denen 2 g/kg/Tag der verschiedenen Harze verabreicht wurden.

Es ist leicht zu sehen, daß die Verabreichung von erfindungsgemäß hergestellten Harzen zu einer erheblichen Zunahme der fäkalen Gallensäureausscheidung führt im Vergleich zu derjenigen, die mit den besUn, im Augenblick im Handel erhältlichen Harzen erzielt werden kann. Sehr bedeutende Unterschiede (P > 0,01) uestehen zwischen den fokalen Gaüensäureausscheidungswerten nach der Verabreichung von AP₂, APi, Si, S2, E4 uiid E3 und den Werten, die mil anderen Harzen erhalten werden.

Tabelle 1

Gesamte serische Cholesterinwerte bei Ratten, denen 30 Tage lang eine Nath-Ernährung verabreicht und die mit

verschiedenen Harzen behandelt wurden AP, Λ C₁

94 91 84 80 112 114

±4,3 ±4,3 ±3,7 ±3,9 ±5,1 ±5,3

Gesamte serische Cholesterinwerte bei Kaninchen, denen 30 Tage lang eine an Cholesterin angereicherte Nahrung verabreicht und die mit verschiedenen Harzen behandelt wurden

	Kontroll	I	Il	III	IV	V
	tiere	Cholestyr-	Lewatit	Lewatit	IRA 458	Cholesiy-
	7	amin	MP 500	MP 62		pol
Anzahl		7	7	7	7	7
der Ratten	281
mg%	±16,8	120	176	197	131	123
		±6,2	±12,4	±13,9	±7,3	±5,8
Tabelle 2

Kontroll- Cholestyr- Lewatit
tiere amin MP 500

Ill IV V

Lewatit IRA 458 Cholesty- AP₂ AP,
MP 62 pol

Anzahl 7 7 7 7 7 7 777777

Kaninchen

mg% 689 204 488 541 356 210 151 139 128 131 196 198

±21,4 ±5,1 ±15,6 ±17,8 ±16,5 ±4,2 ±3,7 ±3,5 ±3,6 ±4,2 ±6,1 ±7,2

Tabelle 3

Fäkale Ausscheidung von Gallensäuren bei Hunden, die 25 Tage mit verschiedenen Harzen behandelt wurden

II

III IV

Kontroll- Cholestyr- Lewatit Lewatit IRA458 Cholesty- AP₂ APi S₍ S₂ E₄ E₃ tiere amin MP 500 MP 62 pol

Anzahl 4

der Hunde

mcg/g 678

Ausscheidung

±39

4 4 4

2310 1210 984

±101 ±81 ±47

4 444444

2152 . 2705 2744 2751 2695 2587 2548

±53 ±94 ±114 ±118 ±117 ±109 ±102 ±106

15 16

Die vorstehenden Daten zeigen, daß die erfindungs- Verabreichung zu einer den Cholesterinspiegel senkengemäßen Harze unabhängig von der chemischen Natur den Wirkung führen, die beträchtlich größer ist, als die der Matrix und ihrer physikalischen Form (mikroporös, Wirkung, die mit irgendeinem anderen, derzeit bekannmakroporös oder gelförmig) in der Lage sind, die ten Harz erzielt werden kann. Gallensäuren selektiv zu binden und somit bei oraler >

308 131/273

Claims

Patentansprüche:

1. Nicht-toxische Styrol-, Acryl- oder Epoxyharze mit Cholesterinspiegel senkenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, daß sie erhalten worden sind, indem man entweder

a) Styrol mit 1,5 bis 2J5% einer Divinylverbindung (100%) in Gegenwart von Lauroylperoxid als Katalysator in einer Konzentration von 1 bis ι ο 3% bei Temperaturen zwischen 60 und 70⁰C oder in Gegenwart von Benzoylperoxid als Katalysator in einer Konzentration von 03 bis 1,5% bei Temperaturen zwischen 65 und 75° C langsam polymerisiert, in einem verdünnten System bei 35 bis 40⁰C chlormethyliert und anschließend aminiert, oder,

b) Acrylomomere mit 10 bis 12% einer Divinylverbindung (100%) in Gegenwart von Lauroylperoxid als Katalysator in einer Konzentration von 1 bis 2% bei einer Temperatur zwischen 55 und 65° C oder in Gegenwart von Benzoylperoxyd als Katalysator in einer Konzentration von 0,2 bis 1,5% bei einer Temperatur zwischen 60 und 70⁰C langsam polymerisiert, mit der bis zu 6 bis 7fachen stöchiometrischen Menge an Polyamin ammonifiziert und quaternisiert, oder

c) Epichlorhydrin mit 3 bis 4% einer Divinylverbindung (100%) in Gegenwart von Lauroylperoxid als Katalysator in einer Konzentration von 0,5 bis 1,5% bei einer Temperatur zwischen 55 und 65° C oder in Gegenwart von Benzoylperoxid als Katalysator in einer Konzentration von 0,2 bis 1% bei einer Temperatur von 60 bis 70° C langsam polymerisiert, mit einem Oberschuß an Polyamin bei 35 bis 40⁰C aminiert und quaternisiert,