DE60225908T2

DE60225908T2 - Verwendung von colesevelam oder sevelamerhydrogenchlorid zur minderung des serumglukosegehaltes

Info

Publication number: DE60225908T2
Application number: DE60225908T
Authority: DE
Inventors: Steven K. Sudbury BURKE; Needham Joanne M. Donovan
Original assignee: Genzyme Corp
Current assignee: Genzyme Corp
Priority date: 2001-04-18
Filing date: 2002-04-10
Publication date: 2009-05-14
Anticipated expiration: 2022-04-11
Also published as: CA2444046A1; KR20040018358A; JP2010090172A; WO2002085377A8; AU2002257145B2; ATE390927T1; CY1119486T1; BRPI0209134B8; PT1923064T; MXPA03009568A; WO2002085377A1; EP1392331B1; DE60225908D1; JP2004535384A; US20070286841A1; BR0209134A; CA2444046C; CN1511039A; JP4499363B2; ES2304437T3

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Eine nicht-diabetische Hyperglykämie (hohe Glucose-Konzentration im Blut) ist ein Indikator für ein Herz-Kreislauf-Risiko (Balkan, B. et al., 21 Diabetes Care, 360 (1998)). Ungefähr 16 Millionen Amerikaner haben einen Typ-2-Diabetes. Personen mit sowohl einem Typ-2- als auch einem Typ-1-Diabetes weisen wegen Problemen mit der Insulin-Regulation erhöhte Blutzuckerspiegel auf. Personen mit Diabetes, welche eine strenge Kontrolle der Blutglucose vornehmen, können das Risiko einer Entwicklung von Gefäßkomplikationen bei Diabetes, einschließlich einer diabetischen Retinopathie (ein Leiden, das zu Erblindung führt), einer diabetischen Nephropathie, einer diabetischen Neuropathie und einer Atherosklerose herabsetzen.
Die derzeitigen Verfahren zur Kontrolle der Glucose-Konzentration im Blut umfassen Insulininjektionen, die orale Verabreichung von Sulfonylharnstoffen, Glucophag (Ein Biguanid-Medikament), Alpha-Glucosidase-Inhibitoren und Thiazolidindion. Einige dieser Therapien weisen schwere Nebenwirkungen auf.
In der WO 01/25291 wird die Verwendung von molekular geprägten Aminpolymeren beschrieben, einschließlich mit Epichlorhydrin vernetztes Polyallylamin, um einen oder mehrere Zucker, wie z. B. Glucose, aus dem Magen-Darm-Trakt eines Patienten zu binden und/oder zu entfernen. In der WO 02/100397 werden Kombinationen von PTPase-Inhibitoren und antilipämischen Stoffen für die Behandlung, Hemmung oder Prophylaxe einer mit dem Syndrom X einhergehenden Hyperglykämie beschrieben, wobei das antilipämische Mittel u. a. Colesevelam und dessen pharmazeutisch verträgliche Salzformen sein kann.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Entdeckung, dass die aliphatischen Aminpolymere Sevelamerhydrochlorid und Colesevelam nach Verabreichung in den Magen-Darm-Trakt die Serumglucosespiegel senken. Als solche betrifft die Erfindung die Verwendung eines solchen Polymers, welches sich an Glucose bindet oder sonst die Serumglucosespiegel senkt, so wie ein Polymer, welches als ein indirektes Ergebnis nach seiner Verabreichung (d. h. unabhängig von einer Bindung an Glucose) eine Glucosespiegel-senkende Wirkung besitzt. Gemäß den anhängenden Ansprüchen umfasst eine Ausführungsform der Erfindung eine Behandlung zur Senkung der Serumglucosespiegel in Individuen mit Diabetes; eine andere Ausführungsform umfasst eine Behandlung für nicht-diabetische Individuen mit Hyperglykämie.
Die Erfindung umfasst die Verwendung der oben beschriebenen Polymere, welche sich an Glucose oder Vorläufer von Glucose binden, wobei sie deren Absorption (oder erneute Absorption) verhindern, oder welche sonst eine Serumglucose-senkende Wirkung hervorrufen. Funktionelle Gruppen, die sich an Glucose binden können, lassen sich an ein Polymer-Grundgerüst anheften, wobei das Polymer vorzugsweise über ein ausreichendes Molekulargewicht verfügt, um eine Absorption zu verhindern.
Die Erfindung stellt eine wirksame Behandlung zur Senkung hoher Glucosespiegel im Blut zur Verfügung. Die Erfindung sieht auch die Verwendung der hier beschriebenen Polymere zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hyperglykämie vor.
Weitere Merkmale und Vorteile sind aus der folgenden Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen sowie aus den Ansprüchen zu ersehen.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Das erfindungsgemäße Polymer lässt sich in Form eines Salzes verabreichen. Mit "Salz" ist gemeint, dass die Stickstoff-Gruppe in der Wiederholungseinheit protoniert ist, um ein positiv geladenes Stickstoffatom zu erzeugen, welches mit einem negativ geladenen Gegenion assoziiert ist.
Die kationischen Gegenionen lassen sich auswählen, um schädliche Wirkungen am Patienten möglichst klein zu halten, wie dies weiter unten näher beschrieben wird. Beispiele für geeignete Gegenionen umfassen organische Ionen, anorganische Ionen oder eine Kombination derselben, sowie Halogenide (Cl^– und Br), CH₃OSO₃-, HSO₄-, SO₄ ^2–, HCO₃ ^–, CO₃ ^2–, Acetat, Lactat, Succinat, Propionat, Oxalat, Butyrat, Ascorbat, Citrat, Dihydrogencitrat, Tartrat, Taurocholat, Glykocholat, Cholat, Hydrogencitrat, Maleat, Benzoat, Folat, ein Aminosäure-Derivat oder ein Lipid. Die Gegenionen können untereinander gleich sein oder sich voneinander unterscheiden. Beispielsweise kann das Polymer zwei unterschiedliche Gegenion-Typen enthalten.
Die Polymere gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden einem Patienten in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht. Die hier verwendeten Ausdrücke "therapeutisch wirksame Menge" und "therapeutisch wirksame Dosis" beziehen sich auf die Menge eines aktiven Wirkstoffs, beispielsweise einer therapeutisch wirksamen Substanz wie z. B. ein hier beschriebenes Polymer, das für eine Verabreichung benötigt wird, um in dem Patienten ein gewünschtes Ergebnis zu induzieren. Das Ergebnis kann in einer Erleichterung oder Verbesserung (vollständig oder teilweise) der Symptome oder des Zustandes eines Patienten bestehen, der eine Behandlung benötigt, oder in jeder erwünschten Verbesserung der Symptome, der Krankheit oder dem Befinden eines Patienten.
Der hier verwendete Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" kann sich auch auf die Menge an aktivem Wirkstoff oder einer therapeutisch wirksamen Substanz beziehen, deren Verabreichung zu einer Verbesserung bei den Symptomen, der Krankheit oder dem Zustand des Patienten führt, wo ohne den aktiven Wirkstoff nur eine geringe oder gar keine Verbesserung zu beobachten wären. Das Polymer wird typischerweise über einen ausreichenden Zeitraum verabreicht, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen.
Die therapeutische Wirksamkeit lässt sich mit Hilfe standardisierter pharmakologischer Verfahren in Versuchstieren bestimmen.
Die erfindungsgemäßen Polymere können in den Magen-Darm-Trakt mit einer Dosierung zwischen etwa 1 µg/kg/Tag und etwa 1 b/kg/Tag verabreicht werden. Die jeweilige Dosierung hängt vom einzelnen Patienten (z. B. dem Gewicht des Patienten und dem Ausmaß der erforderlichen Glucose-Entfernung) und von der Natur des eingesetzten Polymers ab. Die erfindungsgemäßen Polymere können in einer oder mehreren Dosen pro Tag verabreicht werden. In einer Ausführungsform wird derzeit empfohlen, dass für therapeutische Behandlungen mindestens ein Polymer der vorliegenden Erfindung einem Erwachsenen in einer Menge zwischen etwa 70 µg und etwa 91 g pro Tag, zwischen etwa 0,1 g und etwa 10 g pro Tag, zwischen etwa 0,5 g und etwa 6 g pro Tag oder zwischen etwa 0,5 g und etwa 3 g pro Tag verabreicht werden kann. Das Polymer kann entweder in hydratisierter oder nicht hydratisierter Form verabreicht werden und es kann, falls erwünscht, aromatisier sein oder einem Nahrungsmittel oder Getränk zugesetzt werden, um die Akzeptanz des Patienten zu erhöhen. Eine bevorzugte Dosis für einen Erwachsenen liegt zwischen etwa 3 g und etwa 6 g pro Tag. Das Polymer wird vorzugsweise zusammen mit der Nahrung verabreicht.
Es lassen sich zusätzliche Inhaltsstoffe sowie Inhaltsstoffe zur Behandlung anderer verwandter Indikationen oder inerte Inhaltsstoffe wie künstliche Färbungsmittel ebenfalls zusetzen.
Die zusätzlichen aktiven Inhaltsstoffe können gleichzeitig mit dem Polymer oder nacheinander verabreicht werden. Werden die Inhaltsstoffe gleichzeitig verabreicht, können sie wahlweise auf der Außenseite oder im Innern des Polymerteilchens an das Polymer gebunden sein, beispielsweise über eine kovalente Bindung oder indem der Inhaltsstoff physikalisch verkapselt wird. Eine kovalente Bindung kann durch eine Reaktion des Polymers und des Inhaltsstoffs (der Inhaltsstoffe) mit geeigneten Vernetzungsmitteln erfolgen. Beispielsweise lassen sich Polyallylamin und Penicillamin über eine hydrolysierbare Bindung vernetzen.
Beispiele für geeignete Formen zur Verabreichung (vorzugsweise orale Verabreichung) umfassen Pillen, Tabletten, Kapseln und Pulver (z. B. zum Sprühen auf Nahrungsmittel oder Zugeben zu einem Drink). Die Pille, die Tablette, die Kapsel oder das Pulver können mit einer Substanz beschichtet werden, die in der Lage ist, in der Speiseröhre die Zusammensetzung vor Zerfall zuschützen, einen Zerfall jedoch zulässt, wenn die Zusammensetzung im Magen ist und mit Nahrung vermischt wird, um in den Dünndarm des Patienten zu gelangen. Das Polymer kann allein oder in Kombination mit einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz wie z. B. Zinksalze oder Magnesiumcarbonat, mit welchem das polymer eine Mizelle bilden kann, verabreicht werden.
Die Polymere der Erfindung können eingesetzt werden, um Patienten, vorzugsweise Menschen, mit hohen Glucosespiegeln zu behandeln, oder auch als Prophylaktikum.
BEISPIELE
Die folgenden 52 Beispiele dienen nur der Veranschaulichung und sind nicht Bestandteil der Erfindung.
A. Herstellung der Polymere
Beispiel 1 – Poly(vinylamin)
Der erste Schritt umfasst die Herstellung von Ethylidenbisacetamid. Acetamid (118 g), Acetaldehyd (44,06 g), Glucoseacetat (0,2 g) und Wasser (300 ml) wurden in einen mit einem Kondensator und Thermometer ausgestatteten mechanisch gerührten 1 l Dreihalskolben gegeben. Es wurde konzentrierte HCl (34 ml) zugegeben und die Mischung unter Rühren über einen Zeitraum von 24 Stunden auf 45–50°C erwärmt. Das Wasser wurde sodann unter Vakuum entfernt, wobei eine dicke Aufschlämmung erhalten wurde, welche nach dem Abkühlen auf 5°C Kristalle bildete. Es wurde Aceton (200 ml) zugesetzt und einige Minuten gerührt, worauf der Feststoff abfiltriert und verworfen wurde. Das Aceton wurde auf 0°C abgekühlt und abfiltriert. Der Feststoff wurde in 500 ml Aceton gewaschen und 18 Stunden lang an der Luft getrocknet, wobei 31,5 g Ethylidenbisacetamid erhalten wurden.
Der nächste Schritt umfasste die Herstellung von Vinylacetamid aus Ethylidenbisacetamid. Ethylidenbisacetamid (31,05 g), Calciumcarbonat (2 g) und das Filtermittel Celite^® 5451 (2 g) (erhältlich von Aldrich, Milwaukee, WI) wurden in einen mit einem Thermometer, einem mechanischen Rührer und einem auf einer Vigreux-Kolonne sitzenden Destillationskopf ausgestatteten 500 ml Dreihalskolben gegeben. Die Mischung wurde durch Erhitzen des Kolbens auf 180–225°C im Vakuum bei 24 mmHg destilliert. Es wurde nur eine einzelne Fraktion gesammelt (10,8 g), welche zusätzlich zu dem Produkt einen großen Anteil Acetamid enthielt (ermittelt mittels NMR). Das feste Produkt wurde in Isopropanol (30 ml) gelöst, um die zur Polymerisation eingesetzte rohe Vinylacetamid-Lösung zu bilden.
Die rohe Vinylacetamid-Lösung (15 ml), Divinylbenzol (1 g, technisch, 55% rein, gemischte Isomere) und AIBN (0,3 g) wurden miteinander vermischt und bis zum Rückfluss unter Stickstoffatmosphäre über einen Zeitraum von 90 Minuten erhitzt, wobei sich ein ester Niederschlag bildete. Die Lösung wurde abgekühlt, Isopropanol (50 ml) zugesetzt und der Feststoff mittels Zentrifugation gesammelt. Der Feststoff wurde zwei Mal mit Isopropanol und ein Mal mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet, was 0,8 g Poly(vinylacetamid) ergab, welches wie folgt zur Herstellung von Poly(vinylamin) eingesetzt wurde.
Das Poly(vinylacetamid) (0,79 g) wurde in einen 100 ml Einhalskolben gegeben, der Wasser (25 ml) und konzentrierte HCl (25 ml) enthielt. Die Mischung wurde unter Rückfluss 5 Tage lang behandelt, worauf der Feststoff abfiltriert, ein Mal mit Wasser und zwei Mal mit Isopropanol gewaschen und im Vakuumofen getrocknet wurde, was 0,77 g des Produkts ergab. Die Infrarotspektroskopie zeigte, dass eine signifikante Menge des Amids (1656 cm^–1) zurückblieb und dass sich nicht viel Amin (1606 cm^–1) gebildet hatte. Das Produkt dieser Reaktion (ca. 0,84 g) wurde in NaOH (46 g) und Wasser (46 g) suspendiert und bis zum Sieden erhitzt (ca. 140°C). Wegen Schaumbildung wurde die Temperatur reduziert und 2 Stunden lang bei etwa 100°C gehalten. Es wurde Wasser (100 ml) zugesetzt und der Feststoff mittels Filtration gesammelt. Nach einmaligem Waschen in Wasser wurde der Feststoff in Wasser (500 ml) suspendiert und mit Essigsäure auf pH 5 eingestellt. Der Feststoff wurde erneut abfiltriert, mit Wasser und dann Isopropanol gewaschen und im Vakuumofen getrocknet, was 0,51 g des Produkts ergab. Die Infrarotspektroskopie zeigte, dass sich eine signifikante Menge an Amin gebildet hatte.
Beispiel 2 – Poly(allylamin)hydrochlorid
In einen wassergekühlten mit (1) einem oben mit einem Einlass für Stickstoffgas versehenen Kondensator, (2) einem Thermometer und (3) einem mechanischen Rührer ausgestatteten 21-Reaktionskessel wurde konzentrierte Salzsäure (360 ml) gegeben. Die Säure wurde mit dem im doppelwandigen Mantel zirkulierenden Wasser (Wassertemperatur = 0°C) auf 5°C abgekühlt. Tropfenweise wurde unter Rühren Allylamin (328,5 ml) zugesetzt, während die Reaktionstemperatur bei 5–10°C gehalten wurde. Nach dem Ende der Zugabe wurde das Gemisch entfernt, in einen 3 l-Einhalskolben gegeben und unter Rotationsverdampfen bei 60°C 206 g der Flüssigkeit entfernt. Sodann wurde Wasser (20 ml) zugesetzt und die Flüssigkeit wieder in den Reaktionskessel geleitet. Sodann wurde in 11 ml Wasser suspendiertes Azobis(amidinopropan) (0,5 g) zugegeben. Unter einer Stickstoffatmosphäre und Rühren über einen Zeitraum von 24 Stunden wurde das erhaltene Reaktionsgemisch auf 50°C erwärmt. Sodann wurde zusätzliches in 11 ml Wasser suspendiertes Azobis(amidinopropan)dihydrochlorid (5 ml) zugegeben, worauf das Erwärmen und Rühren für weitere 44 Stunden fortgesetzt wurden.
Am Ende dieses Zeitabschnitts wurde dem Reaktionsgemisch destilliertes Wasser (100 ml) zugesetzt und die flüssige Mischung unter Rühren abkühlen gelassen. Die Mischung wurde sodann entnommen und in einen 2 l-Scheidtrichter gegeben, worauf sie zur Bildung einer festen Form tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus Methanol (4 l) gegeben wurde. Der Feststoff wurde mittels Filtration entfernt, in Methanol (4 l) resuspendiert, 1 Stunde lang gerührt und mittels Filtration gesammelt. Das Waschen mit Methanol wurde ein weiteres Mal wiederholt und der Feststoff in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet, wodurch 215,1 g Poly(allylamin)hydrochlorid als körniger weißer Feststoff erhalten wurden.
Beispiel 3 – Mit Epichlorhydrin vernetztes Poly(allylamin)hydrochlorid
In ein Gefäß von 5 Gallonen wurden das wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellte Poly(allylamin)hydrochlorid (1 kg) und Wasser (4 l) gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, um das Hydrochlorid in Lösung zu bringen und das pH wurde durch Zugabe von festem NaOH (284 g) eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf das Vernetzungsmittel Epichlorhydrin (50 ml) auf ein Mal unter Rühren zugesetzt wurde. Die erhaltene Mischung wurde gelinde gerührt, bis sich ein Gel bildete (etwa 35 Minuten). Die Vernetzungsreaktion wurde weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur fortschreiten gelassen, worauf das polymere Gel entfernt und portionsweise in eine Mischvorrichtung mit insgesamt 10 l Wasser gegeben wurde. Jede Portion wurde vorsichtig 3 Minuten lang gemischt, wobei sich grobe Teilchen bildeten, die dann 1 Stunde lang gerührt und mittels Filtration gesammelt wurden. Der Feststoff wurde dreimal gewaschen, indem er in Wasser (10 l, 15 l, 20 l) suspendiert, jede Suspension 1 Stund lang gerührt und der Feststoff jedes Mal mittels Filtration gesammelt wurde. Der erhaltene Feststoff wurde dann ein Mal gewaschen, indem er in Isopropanol (17 l) suspendiert, die Mischung eine Stunde lang gerührt und dann jedes Mal mittels Filtration gesammelt wurde, worauf der Feststoff in einem Vakuumofen bei 50°C 18 Stunden lang getrocknet wurde, wobei etwa 677 g des vernetzten Polymers als granulärer, spröder, weißer Feststoff erhalten wurden.
Beispiel 4 – Mit Butandioldiglycidylether vernetztes Poly(allylamin)hydrochlorid
In eine Kunststoffwanne von 5 Gallonen wurden das wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellte Poly(allylamin)hydrochlorid (500 g) und Wasser (2 l) gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, um das Hydrochlorid in Lösung zu bringen und das pH wurde durch Zugabe von festem NaOH (134,6 g) auf 10 eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde in der Wanne auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf das Vernetzungsmittel 1,4-Butandioldiglycidylether (65 ml) auf ein Mal unter Rühren zugesetzt wurde. Die erhaltene Mischung wurde gelinde gerührt, bis sich ein Gel bildete (etwa 6 Minuten). Die Vernetzungsreaktion wurde weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur fortschreiten gelassen, worauf das polymere Gel entfernt und in einem Vakuumofen bei 75°C 24 Stunden lang getrocknet wurde. Der trockene Feststoff wurde sodann zermahlen und auf – 30 Mesh gesiebt, worauf er in 6 Gallonen Wasser suspendiert und 1 Stund lang gerührt wurde. Der Feststoff wurde dann abfiltriert und der Waschprozess zwei weitere Male wiederholt. Der erhaltene Feststoff wurde dann an der Luft 48 Stunden lang getrocknet und dann in einem Vakuumofen bei 50°C 24 Stunden lang getrocknet, wobei etwa 415 g des vernetzten Polymers als weißer Feststoff erhalten wurden.
Beispiel 5 – Mit Ethandioldiglycidylether vernetztes Poly(allylamin)hydrochlorid
In ein 100 ml-Becherglas wurden das wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellte Poly(allylamin)hydrochlorid (10 g) und Wasser (40 ml) gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, um das Hydrochlorid in Lösung zu bringen und das pH wurde durch Zugabe von festem NaOH auf 10 eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde im Becherglas auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf das Vernetzungsmittel Ethandioldiglycidylether (2,0 ml) auf ein Mal unter Rühren zugesetzt wurde. Die erhaltene Mischung wurde gelinde gerührt, bis sich ein Gel bildete (etwa 4 Minuten). Die Vernetzungsreaktion wurde weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur fortschreiten gelassen, worauf das polymere Gel entfernt und mit 500 ml Methanol vermischt wurde. Der Feststoff wurde sodann abfiltriert und in Wasser (500 ml) suspendiert. Nach Rühren über einen Zeitraum von 1 Stunde wurde der Feststoff abfiltriert und der Waschprozess wiederholt. Der erhaltene Feststoff wurde dann zwei Mal in Isopropanol (400 ml) gewaschen und dann in einem Vakuumofen bei 50°C 24 Stunden lang getrocknet, wobei 8,7 g des vernetzten Polymers als weißer Feststoff erhalten wurden.
Beispiel 6 – Mit Dimethylsuccinat vernetztes Poly(allylamin)hydrochlorid
In einen 500 ml-Rundkolben wurden das wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellte Poly(allylamin)hydrochlorid (10 g), Methanol (100 ml) und Triethylamin (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde gerührt und das Vernetzungsmittel Dimethylsuccinat (1 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde bis zum Rückfluss erhitzt und das Rühren nach 30 Minuten unterbrochen. Nach 18 Stunden wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und der Feststoff abfiltriert und mit 400 ml Isopropanol vermischt. Der Feststoff wurde dann abfiltriert und in Wasser (1 l) suspendiert. Nach einstündigem Rühren wurde der Feststoff abfiltriert und der Waschprozess zwei weitere Male wiederholt. Der Feststoff wurde dann ein Mal mit Isopropanol (800 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50°C 24 Stunden lang getrocknet, wobei 5,9 g des vernetzten Polymers als weißer Feststoff erhalten wurden.
Beispiel 7 – Poly(allyltrimethylammoniumchlorid)
In einen mit einem Magnetrührer, einem Thermometer und einem oben mit einem Stickstoffeinlass versehenen Kondensator ausgestatteten 500 ml-Dreihalskolben wurden mit Epichlorhydrin (5,0 g) vernetztes Poly(allylamin), Methanol (300 ml), Methyliodid (20 ml) und Natriumcarbonat (50 g) gegeben. Die Mischung wurde sodann abgekühlt und Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 21 zugesetzt. Es wurde konzentrierte Salzsäure zugegeben bis keine weitere Blasenbildung mehr auftrat und der verbliebene Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde zwei Mal mit 10% wässrigem NaCl (1 l) untern Rühren eine Stunde lang gewaschen, gefolgt von einer Filtration, um den Feststoff wiederzugewinnen. Der Feststoff wurde dann drei Mal durch Suspendieren in Wasser (2 l) unter Rühren über einen Zeitraum von 1 Stunde gewaschen und dann zur Wiedergewinnung des Feststoffs filtriert. Schließlich wurde der Feststoff wie oben in Methanol gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50°C 18 Stunden lang getrocknet, wodurch 7,7 g eines weißen granulären Feststoffs erhalten wurden.
Beispiel 8 – Poly(ethylenimin)/Acryloylchlorid
In einen mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem zusätzlichen Trichter ausgestatteten 5 1-Dreihalskolben wurden Polyethylenimin (510 g einer 50% wässrigen Lösung (äquivalent zu 255 g des trockenen Polymers)) und Isopropanol (2,5 l) gegeben. Acryloylchlorid (50 g) wurde durch den Zugabetrichter tropfenweise über einen Zeitraum von 35 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur unter 29°C gehalten wurde. Die Lösung wurde sodann unter Rühren 18 Stunden lang auf 60°C erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt und der Feststoff sofort abfiltriert. Der Feststoff wurde drei Mal durch Suspendieren in Wasser (2 Gallonen) unter Rühren 1 Stunde lang gewaschen und zur Wiedergewinnung des Feststoffs abfiltriert. Der Feststoff wurde einmal durch Suspendieren in Methanol (2 Gallonen) unter Rühren 30 Minuten lang gewaschen und zur Wiedergewinnung des Feststoffs abfiltriert. Schließlich wurde der Feststoff wie oben in Isopropanol gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50°C 18 Stunden lang getrocknet, wodurch 206 g eines leicht orangefarbenen granulären Feststoffs erhalten wurden.
Beispiel 9 – Poly(dimethylaminopropylacrylamid)
Das Dimethylaminopropylacrylamid (10 g) und das Methylenbisacrylamid (1,1 g) wurden in einem 100 ml-Dreihalskolben in 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde 10 Minuten lang unter Stickstoff gerührt. Kaliumpersulfat (0,3 g) und Natriummetabisulfit (0,3 g) wurden jeweils in 2–3 ml Wasser gelöst und dann miteinander vermischt. Nach wenigen Sekunden wurde diese Lösung zu der immer noch unter Stickstoff befindlichen Monomerlösung gegeben. Es bildete sich augenblicklich ein Gel, das über Nacht sich absetzen gelassen wurde. Das Gel wurde entfernt und mit 500 ml Isopropanol vermischt. Der Feststoff wurde abfiltriert und drei mal mit Aceton gewaschen. Das feste weiße Pulver wurde abfiltriert und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet, wodurch 6,1 g erhalten wurden.
Beispiel 10 – Poy(methacrylamidopropyltrimethylammoniumchlorid) = (Poly(MAPTAC))
(3-(Methacryloylamino)propyl)trimethylammoniumchlorid (38 ml einer 50% wässrigen Lösung) und Methylenbismethacrylamid (2,2 g) wurden in einem Becherglas bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Methanol (10 ml) zugesetzt, und die Lösung auf 40°C erwärmt, um das Bisacrylamid vollständig in Lösung zu bringen. Es wurde Kaliumpersulfat (0,4 g) zugegeben und die Lösung 2 Minuten lang gerührt. Es wurde Kaliummetabisulfit (0,4 g) zugesetzt und mit dem Rühren fortgefahren. Nach 5 Minuten wurde die Lösung unter eine Stickstoffatmosphäre gestellt. Nach 20 Minuten enthielt die Lösung einen signifikanten Niederschlag, der sich über Nacht absetzen gelassen wurde. Der Niederschlag wurde drei Mal mit Isopropanol gewaschen und mittels Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde dann in Wasser (500 ml) suspendiert und einige Stunden gerührt, bevor er mittels Zentrifugation gesammelt wurde. Der Feststoff wurde erneut mit Wasser gewaschen und mittels Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde sodann in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet, wodurch 21,96 g erhalten wurden.
Beispiel 11 – Poly(ethylenimin) "A"
Polyethylenimin (50 g einer 50% wässrigen Lösung, Scientific Polymer Products) wurde in Wasser (100 ml) gelöst. Epichlorhydrin (4,6 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde 4 Stunden lang auf 55°C erwärmt, worauf sich ein Gel gebildet hatte. Das Gel wurde entfernt, mit Wasser (1 l) vermischt und der Feststoff abfiltriert. Er wurde in Wasser (2 l) resuspendiert und 10 Minuten lang gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, der Waschvorgang einmal mit Wasser und zwei Mal mit Isopropanol wiederholt und das erhaltene Gel wurde in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet, was 26,3 g eines gummiartigen Feststoffs ergab.
Poly(ethylenimin) "B" und Poly(ethylenimin) "C" wurden auf ähnliche Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass 9,2 bzw. 2,3 ml Epichlorhydrin eingesetzt wurden.
Beispiel 12 – Poly(methylmethacrylat-co-divinylbenzol)
Methylmethacrylat (50 g), Divinylbenzol (5 g) und Azobisisobutyronitril (1,0 g) wurden in Isopropanol (500 ml) gelöst und unter einer Stickstoff 14-Atmosphäre 18 Stunden lang bis zum Rückfluss erhitzt. Der feste weiße Niederschlag wurde abfiltriert, einmal in Aceton gewaschen (mittels Zentrifugation gesammelt), einmal in Wasser gewaschen (mittels Filtration gesammelt) und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet, was 19,4 g ergab.
Beispiel 13 – Poly(diethylentriaminmethacrylamid)
Poly(methylmethacrylat-co-divinylbenzol) (20 g) wurde in Diethylentriamin (200 ml) suspendiert und unter einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang bis zum Rückfluss erhitzt. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, in Wasser (500 ml) resuspendiert, 30 Minuten lang gerührt, abfiltriert, in Wasser (500 ml) resuspendiert, 30 Minuten lang gerührt, abfiltriert, kurz in Isopropanol gewaschen und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet, was 18,0 g ergab.
Poly(pentaethylenhexaminmethacrylamid), Poly(tetraethylenpentaminmethacrylamid) und Poly(triethylentetraminmethacrylamid) wurden auf ähnliche Weise wie Poly(diethylentriaminmethacrylamid) aus Pentaethylenhexamin, Tetraethylenpentamin bzw. Triethylentetramin hergestellt.
Beispiel 14 – Poly(methylmethacrylat)/PEI
Poly(methylmethacrylat-co-divinylbenzol) (1,0 g) wurde zu einer Mischung aus Hexanol (9150 ml) und Polyethylenimin (15 g in 15 g Wasser) gegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff 4 Tage lang bis zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde gekühlt und der Feststoff abfiltriert, in Methanol (300 ml) suspendiert, 1 Stunde lang gerührt und abfiltriert. Der Waschprozess wurde einmal mit Isopropanol wiederholt und der Feststoff in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet, was 0,71 g ergab.
Beispiel 15 – Poly(aminoethylmethacrylamid)
Poly(methylmethacrylat-co-divinylbenzol) (20 g) wurde in Ethylendiamin (9200 ml) suspendiert und unter Stickstoffatmosphäre 3 Tage lang bis zum Rückfluss erhitzt. Der Feststoff wurde mittels Zentrifugation gesammelt, durch Resuspendieren in Wasser (500 ml) gewaschen, 30 Minuten lang gerührt und der Feststoff dann abfiltriert. Der Feststoff wurde zwei weitere Male in Wasser und einmal in Isopropanol gewaschen und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet, was 17,3 g ergab.
Beispiel 16 – Poly(diethylaminopropylmethacrylamid)
Poly(methylmethacrylat-co-divinylbenzol) (20 g) wurde in Diethylaminopropylamin (200 ml) suspendiert und unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang bis zum Rückfluss erhitzt. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, in Wasser (500 ml) resuspendiert, abfiltriert, in Wasser (500 ml) resuspendiert, mittels Filtration gesammelt, kurz in Isopropanol gewaschen und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet, was 8,2 g ergab.
Beispiel 17 – NHS-Acrylat
N-Hydroxysuccinimid (NHS, 157,5 g) wurden in einem 5 l-Kolben in Chloroform (2300 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und Acryloylchlorid (132 g) tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur bei 2°C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde die Lösung 1,5 Stunden lang gerührt, mit Wasser (1100 ml) in einem Scheidetrichter gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und zu dem Rückstand eine geringe Menge Ethylacetat gegeben. Diese Mischung wurde unter Rühren in Hexan (200 ml) gegossen. Die Lösung wurde unter Zugabe von mehr Ethylacetat (400 ml) bis zum Rückfluss erhitzt. Das unlösliche NHS wurde abfiltriert, Hexan (1 l) zugegeben und die Lösung bis zum Rückfluss erhitzt, dann wurde Ethylacetat (400 ml) zugesetzt und die Lösung auf < 10°C abkühlen gelassen. Der Feststoff wurde sodann abfiltriert und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet, was 125,9 g ergab. Danach wurde durch weiteres Kühlen eine weitere Ausbeute von 80 g erhalten.
Beispiel 18 – Poly(NHS-Acrylat)
NHS-Acrylat (28,5 g), Methylenbisacrylamid (1,5 g) und Tetrahydrofuran (500 ml) wurden in einem 1 l-Kolben miteinander vermischt und unter einer Stickstoff-Atmosphäre auf 50°C erwärmt. Es wurde Azobisisobutyronitril (0,2 g) zugesetzt, die Lösung 1 Stunde lang gerührt, zur Entfernung von überschüssigem N-Hydroxysuccinimid filtriert und 4,5 Stunden lang unter einer Stickstoff-Atmosphäre auf 50°C erwärmt. Die Lösung wurde sodann gekühlt und der Feststoff abfiltriert, in Tetrahydrofuran gewaschen und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet, was 16,1 g ergab.
Beispiel 19 – Poly(guanidinobutylacrylamid)
Poly(NHS-Acrylat) (1,5 g) wurde in Agmatin (1,5 g) enthaltendem Wasser (25 ml) suspendiert, welches mit festem NaOH auf pH 9 eingestellt worden war. Die Lösung wurde 4 Tage lang gerührt, nach welcher Zeit das pH auf 6,3 gefallen war. Es wurde Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 500 ml zugesetzt. die Lösung 30 Minuten lang gerührt und der Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde zwei Mal in Wasser und zwei Mal in Isopropanol gewaschen und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet, was 0,45 g ergab.
Beispiel 20 – Poly(methacryloylchlorid)
Methacryloylchlorid (20 ml), Divinylbenzol (4 ml mit 80% Reinheit), AIBN (0,4 g) und THF (150 ml) wurden bei 60°C unter einer Stickstoff-Atmosphäre 18 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt und der Feststoff abfiltriert, in THF und dann Aceton gewaschen und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet, was 8,1 g ergab.
Beispiel 21 – Poly(guanidinobutylmethacrylamid)
Poly(methacryloylchlorid) (0,5 g), Agmatinsulfat (1,0 g), Trietzhylamin (2,5 ml) und Aceton (50 ml) wurden zusammen 4 Tage lang gerührt. Es wurde Wasser (100 ml) zugegeben und die Mischung 6 Stunden lang gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mittels Resuspendieren in Wasser (500 ml) gewaschen, 30 Minuten lang gerührt und abfiltriert. Der Waschprozess wurde zwei Mal in Wasser und einmal in Methanol wiederholt und der Feststoff in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet, was 0,41 g ergab.
Beispiel 22 – Poly(guanidinoacrylamid)
Es wurde nach dem Verfahren für Poly(guanidinobutylacrylamid) gearbeitet, wobei das Agmatinsulfat durch Aminoguanidinbicarbonat (5,0 g) ersetzt wurde. Als Ausbeute wurden 0,75 g erhalten.
Beispiel 23 Poly(PEH/EPI)
Epichlorhydrin (1,5 g) wurde tropfenweise zu einer Pentaethylenhexamin (PEH) (20 g) und Wasser (100 ml) enthaltenden Lösung gegeben, wobei die Temperatur bei 65°C gehalten wurde. Die Lösung wurde gerührt bis sich ein Gel bildete und mit dem Erwärmen (auf 65°C) wurde 4 Stunden lang fortgefahren. Nach Absetzen über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gel entfernt und mit Wasser (1 l) vermischt. Der Feststoff wurde abfiltriert, Wasser (1 l) zugesetzt und das Vermischen und Filtrieren wiederholt. Das Gel wurde in Isopropanol suspendiert und der erhaltene Feststoff mittels Filtration gesammelt und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet, was 28,2 g ergab.
Beispiel 24 – Ethylidenbisacetamid
Acetamid (118 g), Acetaldehyd (44,06 g), Glucoseacetat (0,2 g) und Wasser (300 ml) wurden in einen mit einem Kondensator, Thermometer und mechanischen Rührer ausgestatteten Dreihalskolben gegeben. Es wurde konzentrierte HCl (34 ml) zugesetzt und die Mischung auf 45–50°C unter Rühren 24 Stunden lang erwärmt. Das Wasser wurde dann im Vakuum abgezogen, wobei eine dicke Aufschlämmung zurückblieb, welche nach Abkühlen auf 5°C Kristalle bildete. Es wurde Aceton (200 ml) zugegeben und einige wenige Minuten gerührt, worauf der Feststoff abfiltriert und verworfen wurde. Das Aceton wurde auf 0°C abgekühlt und der Feststoff abfiltriert. Diese Feststoff wurde in 500 ml Aceton gewaschen und in der Luft bei etwa Raumtemperatur 18 Stunden lang getrocknet, was 31,5 g ergab.
Beispiel 25 – Vinylacetamid
Ethylidenbisacetamid (31,05 g), Calciumcarbonat (2 g) und Celite 541^® (2 g) wurden in einen mit einem Thermometer, einem mechanischen Rührer und einem oben an einer Vigreux-Kolonne angebrachten Destillier-Kopf ausgestatteten 500 ml-Dreihalskolben gegeben. Die Mischung wurde unter Vakuum bei 35 mmHg destilliert, indem der Kolben auf 180–225°C erhitzt wurde. Es wurde nur eine einzige Fraktion gesammelt (10,8 g), die zusätzlich zu dem (mittels NMR bestimmten) Produkt einen großen Anteil Acetamid enthielt. Dieses feste Produkt wurde in Isopropanol (30 ml) gelöst und bildete die für die Polymerisation eingesetzte Rohlösung.
Beispiel 26 – Poly(vinylacetamid)
Die rohe Vinylacetamid-Lösung (15 ml), Divinylbenzol (1 g, technischer Grad, 55% rein, gemischte Isomere) und AIBN (0,3 g) wurden miteinander vermischt und unter einer Stickstoff-Atmosphäre 90 Minuten bis zum Rückfluss erhitzt, wobei sich ein fester Niederschlag bildete. Die Lösung wurde abgekühlt, Isopropanol (50 ml) zugegeben und der Feststoff mittels Zentrifugation gesammelt. Der Feststoff wurde zwei Mal in Isopropanol und einmal in Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet, was 0,8 g ergab.
Beispiel 27 – Poly(vinylamin)
Poly(vinylacetamid) (0,79 g) wurde in einen 25 ml Wasser und 25 ml konzentrierte HCl enthaltenden 100 ml-Einhalskolben gegeben. Die Mischung wurde 5 Tage lang unter Rückfluss behandelt, der Feststoff abfiltriert, einmal in Wasser und zwei Mal in Isopropanol gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, was 0,77 g ergab. Das Produkt dieser Reaktion (ca. 0,84 g) wurde in NaOH (46 g) und Wasser (46 g) suspendiert und bis zum Sieden (ca. 140°C) erhitzt. In Folge von Schaumbildung wurde die Temperatur gesenkt und 2 Stunden lang bei etwa 100°C gehalten. Es wurde Wasser (100 ml) zugegeben und der Feststoff mittels Filtration gesammelt. Nach einmaligem Waschen in Wasser wurde der Feststoff in Wasser (500 ml) suspendiert und mit Essigsäure auf pH 5 eingestellt. Der Feststoff wurde erneut abfiltriert, mit Wasser und dann mit Isopropanol gewaschen und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet, was 0,51 g ergab.
Beispiel 28 – Poly(ethylenimin)-Salze
Poly(ethylenimin) (25 g gelöst in 25 g Wasser) wurde in Wasser (100 ml) gelöst und mit Toluol (1 l) vermischt. Es wurde Epichlorhydrin (2,3 ml) zugegeben und die Mischung unter heftigem mechanischem Rühren 18 Stunden lang auf 60°C erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und der Feststoff abfiltriert, in Methanol (2 l) resuspendiert, 1 Stunde lang gerührt und mittels Zentrifugation gesammelt. Der Feststoff wurde in Wasser (2 l) suspendiert, 1 Stunde lang gerührt, abfiltriert, in Wasser (4 l) suspendiert, 1 Stunde lang gerührt und erneut abfiltriert. Der Feststoff wurde in Aceton (4 l) suspendiert und 15 Minuten lang gerührt, die Flüssigkeit abgegossen, Aceton (2 l) zugegeben, die Mischung 15 Minuten lang gerührt, das Aceton erneut abgegossen und der Feststoff in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur zur Bildung des Zwischenprodukts "D" getrocknet.
Beispiel 29 – Poly(ethyleniminsulfat A)
Das Zwischenprodukt "D" (1,0 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten lang gerührt und teilweise mit Schwefelsäure (1,1 g) neutralisiert. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten lang gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet.
Beispiel 30 – Poly(ethyleniminsulfat B)
Das Zwischenprodukt "D" (1,0 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten lang gerührt und teilweise mit Schwefelsäure (0,57 g) neutralisiert. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten lang gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet.
Beispiel 31 – Poly(ethyleniminsulfat C)
Das Zwischenprodukt "D" (1,0 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten lang gerührt und teilweise mit Schwefelsäure (0,28 g) neutralisiert. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten lang gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet.
Beispiel 32 – Poly(ethyleniminsulfat B)
Das Zwischenprodukt "D" (1,0 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten lang gerührt und teilweise mit Schwefelsäure (0,11 g) neutralisiert. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten lang gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet.
Beispiel 33 – Poly(ethylenimintartrat A)
Das Zwischenprodukt "D" (1,0 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten lang gerührt und teilweise mit Weinsäure (1,72 g) neutralisiert. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten lang gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet.
Beispiel 34 – Poly(ethylenimintartrat B)
Das Zwischenprodukt "D" (1,0 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten lang gerührt und teilweise mit Weinsäure (0,86 g) neutralisiert. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten lang gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet.
Beispiel 35 – Poly(ethylenimintartrat C)
Das Zwischenprodukt "D" (1,0 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten lang gerührt und teilweise mit Weinsäure (0,43 g) neutralisiert. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten lang gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet.
Beispiel 36 – Poly(ethyleniminascorbat A)
Das Zwischenprodukt "D" (1,0 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten lang gerührt und teilweise mit Ascorbinsäure (4,05 g) neutralisiert. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten lang gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet.
Beispiel 37 – Poly(ethyleniminascorbat B)
Das Zwischenprodukt "D" (1,0 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten lang gerührt und teilweise mit Ascorbinsäure (2,02 g) neutralisiert. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten lang gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet.
Beispiel 38 – Poly(ethyleniminascorbat C)
Das Zwischenprodukt "D" (1,0 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten lang gerührt und teilweise mit Ascorbinsäure (1,01 g) neutralisiert. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten lang gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet.
Beispiel 39 – Poly(ethylenimincitrat A)
Das Zwischenprodukt "D" (1,0 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten lang gerührt und teilweise mit Citronensäure (1,47 g) neutralisiert. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten lang gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet.
Beispiel 40 – Poly(ethylenimincitrat B)
Das Zwischenprodukt "D" (1,0 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten lang gerührt und teilweise mit Citronensäure (0,74 g) neutralisiert. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten lang gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet.
Beispiel 41 – Poly(ethylenimincitrat C)
Das Zwischenprodukt "D" (1,0 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten lang gerührt und teilweise mit Citronensäure (0,37 g) neutralisiert. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten lang gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet.
Beispiel 42 – Poly(ethyleniminsuccinat A)
Das Zwischenprodukt "D" (1,0 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten lang gerührt und teilweise mit Bernsteinsäure (1,36 g) neutralisiert. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten lang gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet.
Beispiel 43 – Poly(ethyleniminsuccinat B)
Das Zwischenprodukt "D" (1,0 g) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, 30 Minuten lang gerührt und teilweise mit Bernsteinsäure (0,68 g) neutralisiert. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt, der Feststoff abfiltriert, in Methanol (200 ml) resuspendiert, 5 Minuten lang gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet.
Beispiel 44 – Poly(ethyleniminchlorid)
Polyethylenimin (100 g in 100 g Wasser) wurde in Wasser (640 ml) gelöst und das pH mit konzentrierter auf 10 eingestellt. Es wurden Isopropanol (1,6 l) und dann Epichlorhydrin (19,2 ml) zugegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff 18 Stunden lang bei 60°C gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und mit Methanol (300 ml) in dem Trichter gewaschen. Der Feststoff wurde mittels Resuspendieren in Methanol (4 l) gewaschen, 30 Minuten lang gerührt und abfiltriert. Der Waschvorgang wurde zwei Mal mit Methanol wiederholt und der Feststoff dann in Wasser (1 Gallone) resuspendiert. Das pH wurde mit konzentrierter HCl auf 1,0 eingestellt, der Feststoff abfiltriert, in Wasser (1 Gallone) resuspendiert, das pH wieder mit konzentrierter HCl auf 1,0 eingestellt, die Mischung 30 Minuten lang gerührt und der Feststoff abfiltriert. Das Waschen mit Methanol wurde erneut wiederholt und der Feststoff in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet, was eine Ausbeute von 112,4 g ergab.
Beispiel 45 – Poly(dimethylethyleniminchlorid)
Poly(ethyleniminchlorid) (5,0 g) wurde in Methanol (300 ml) suspendiert und Natriumcarbonat (50 g) zugesetzt. Es wurde Methyliodid (20 ml) zugegeben und die Mischung bis zum Rückfluss drei Tage lang erhitzt. Es wurde Wasser zugegeben, bis das Gesamtvolumen 500 ml betrug, die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt und der Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde in Wasser (500 ml) suspendiert, 30 Minuten lang gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde in Wasser (1 l) suspendiert, das pH mit konzentrierter HCl auf 7,0 eingestellt und das Gemisch 10 Minuten lang gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, in Isopropanol (1 l) resuspendiert, 30 Minuten lang gerührt, abfiltriert und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet, was eine Ausbeute von 6,33 g ergab.
Beispiel 46 – Poly(methacryloylchlorid)
Methacryloylchlorid (20 ml), Divinylbenzol (4 ml, 80% Reinheit), AIBN (0,4 g) und THF (150 ml) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt und der Feststoff abfiltriert, in THF und dann Aceton gewaschen und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet, was eine Ausbeute von 8,1 g ergab.
Beispiel 47 – Poly(guanidinobutylmethacrylamid)
Poly(methacryloylchlorid) (0,5 g), Agmatinsulfat (1,0 g), Triethylamin (2,5 ml) und Aceton (50 ml) wurden zusammen 4 Tage lang gerührt. Es wurde Wasser (100 ml) zugegeben und die Mischung 6 Stunden lang gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, durch Resuspendieren in Wasser (500 ml) gewaschen, 30 Minuten lang gerührt und abfiltriert. Der Waschvorgang wurde zwei Mal in Wasser und einmal in Methanol wiederholt und der Feststoff in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet, was eine Ausbeute von 0,41 g ergab.
Beispiel 48 – Poly(PEH/EPI)
Epichlorhydrin (21,5 g) wurde tropfenweise zu einer Pentaethylenhexamin (20 g) und Wasser (100 ml) enthaltenden Lösung gegeben und die Temperatur unter 65°C gehalten. Die Lösung wurde gerührt bis sich ein Gel bildete und mit dem Erwärmen (auf 65°C) wurde 4 Stunden lang fortgefahren. Nach Absetzen über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gel entfernt und mit Wasser (1 l) vermischt. Der Feststoff wurde abfiltriert, Wasser (1 l) zugegeben und das Vermischen und Filtrieren wiederholt. Das Gel wurde in Isopropanol suspendiert und der erhaltene Feststoff mittels Filtration gesammelt und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet, was eine Ausbeute von 28,2 g ergab.
Beispiel 49 – Poly(TAEA-acrylamid)
Poly(NHS-acrylat) (4,4 g) wurde in einer Wasser (100 ml) und Tris(2-aminoethyl)amin (30 ml) enthaltenden Lösung suspendiert, welche mit konzentrierter HCl auf pH 9 eingestellt worden war. Nach Rühren über einen Zeitraum von 4 Tagen wurde der Feststoff abfiltriert und der Waschvorgang wiederholt. Der Feststoff wurde sodann kurz zwei Mal mit Wasser und einmal mit Isopropanol gewaschen und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet, was eine Ausbeute von 3,4 g ergab.
Beispiel 50 – Poly(PEH-acrylamid)
Poly(NHS-acrylat) (5,0 g) wurde in einer Wasser (100 ml) und Pentaethylenhexamin (30 ml) enthaltenden Lösung suspendiert, welche mit konzentrierter HCl auf pH 10 eingestellt worden war. Nach Rühren über einen Zeitraum von 4 Tagen wurde der Feststoff abfiltriert und in Wasser (500 ml) resuspendiert. Die Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt, der Feststoff abfiltriert und der Waschvorgang wiederholt. Der Feststoff wurde sodann kurz zwei Mal mit Wasser und einmal mit Isopropanol gewaschen und in einem Vakuumofen bei etwa Raumtemperatur getrocknet, was eine Ausbeute von 4,7 g ergab.
Beispiel 51 – Poly(MI/EPI)
In einen 500 ml-Kolben wurden 2-Methylimidazol (41 g, 0,50 Mol) und Wasser (100 ml) gegeben. Die Lösung wurde auf 55°C erwärmt und Epichlorhydrin (46,3 g, 0,50 Mol) tropfenweise über einen Zeitraum von 100 Minuten zugesetzt. Die während der Zugabe erreichte maximale Temperatur betrug 75°C. Nach Ende der Zugabe wurde die Lösung auf 90°C erhitzt und 18 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Am Morgen wurde die Reaktion auf 45°C abgekühlt und Epichlorhydrin (8,7 g, 0,094 Mol) tropfenweise zugegeben. Nach Ende der Zugabe wurde die Lösung 2 Stunden lang bei 45°C gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine Lösung aus Natriumhydroxid (3,78 g, 0,094 Mol) in Wasser (15 ml) hergestellt. Die Reaktion wurde abgekühlt und die Natriumhydroxid-Lösung tropfenweise bei 28°C über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde weitere 15 Minuten gerührt und sodann in ein Becherglas überführt und auf einer Heizplatte auf 95°C erhitzt. Sobald sich das Reaktionsgemisch verfestigte wurde es bei 125°C 5 Stunden lang in einen Ofen gebracht um auszuhärten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Polymer aufgebrochen und zu 2000 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang stehen gelassen und dann in 2 Portionen innig vermischt. Das hydratisierte Gel wurde abfiltriert und dann im Mixer in zwei Schritten in Isopropanol entwässert. Eine Filtration und Trocknen im Vakuum bei etwa Raumtemperatur ergab 83,51 g des in der Überschrift benannten Polymers.
Beispiel 52 – Mit Epichlorhydrin vernetztes Polyallylamin
Eine wässrige Lösung aus Poly(allylaminhydrochlorid) (500 lb einer 50,7% wässrigen Lösung) wurde mit Wasser (751 lb) verdünnt und mit wässrigem Natriumhydroxid (171 lb einer 50% wässrigen Lösung) neutralisiert. Die Lösung wurde auf ungefähr 25°C abgekühlt, dann wurden Acetonitril (1340 lb) und Epichlorhydrin (26,2 lb) zugegeben. Während dieser Zeit veränderte sich der Inhalt des Reaktors von zwei flüssigen Phasen in eine Aufschlämmung von Teilchen in einer Flüssigkeit. Das feste Gelprodukt wurde mittels Filtration isoliert. Das Gel wurde in einem Schlämmprozess mit Wasser (136,708 lb) gewaschen. Das Gel wurde mittels Filtration isoliert und mit Isopropanol gewaschen. Das Gel wurde mit Isopropanol (1269 lb) aufgeschlämmt und mittels Filtration isoliert. Das nasse Isopropanol/Wasser-Gel wurde in einem Vakuumtrockner bei 60°C getrocknet. Das trockene Produkt wurde zermahlen, um durch ein Sieb von 50 Mesh zu gehen, und ergab ein Produkt, das für eine pharmakologische Verwendung geeignet ist (166 lb, 73%).
Klinische Studien I: Beobachtungen mit Renagel^® (Geltex Paharmaceuticals Inc., Waltham, Massachusetts)
Die Serum-Glucose wurde als ein Safety Laboratory-Parameter in klinischen Hämodialyse-Studien, den Protokollen 1–6, an Patienten mit Diabetes als der primären Ursache für Nierenversagen gemessen. Keine der Glucose-Messungen war eine Hungermessung. Eine Beschreibung von jedem der klinischen Protokolle 1–6 kann in den folgenden Schriften gefunden werden:
Protokoll 1:

Chertow, G. M., Burke, S. K., Lazarus, J. M., Stenzel, K. H., Wombolt, D., Goldberg, D., Bonventre, J. V. und Slatopolsky, E., "Poly(allylamine hxdrochloride) (RenaGel^®): a noncalcemic phosphate binder for the treatment of hyperphosphatemia in chronic renal failure," Am J Kid Dis. 29: 66–71 (1997).

Protokoll 2:

Goldberg, D. I., Dillon, M. A., Slatopolsky, E. A., Garrett, B., Gray, J. R., Marbury, T., Weinberg, M., Wombolt, D. und Burke, S. K., "Effect of RenaGel, a non-absorbed, calcium- and aluminium-free phosphate binder, an serum phosphorus, calcium, and intact parathyroidhormone in end-stage renal disease patients," Nephrol Dial Transplant. 13: 2303–2310 (1998).

Protokoll 3:

Chertow, G. M., Dillon, M., Burke, S. K., Wilkes, B. M., Wombolt, D. G. und Slatopolsky, E., "A randomized trial of sevelamer hydrochloride (RenaGel^®) with and without supplemental calcium. Strategies for the control of hyperphosphatemia in hemodialysis patients," Clin Nephrol. 51: 18–26 (1999).

Protokoll 4:

Bleyer, A. J., Burke, S. K., Dillon, M., Garrett, B., Kant, K. S., Lynch, D., Raman, S. N., Shoenfeld, P., Teitelbaum, I., Zieg, S. und Slatopolsky, E., "A comparison of the calcium-free phosphate binder sevelamer hydrochloride with calcium acetate in the treatment of hyperphosphatemia in hemodialysis patients," Am J Kis Dis. 33: 694–701 (1999).

Protokoll 5:

Slatopolsky, E., Burke, S. K., Dillon, M. A. und die Renagel Study Group, "RenaGel^®, a nonabsorbed calcium- and aluminium-free Phosphate binder, lowers serum phosphorus and parathyroid hormone," Kid Int. 55: 299–307 (1999).

Protokoll 6:

Chertow, G. M., Burke, S. K., Dillon, M. und Slatopolsky, E. für die Renagel Study Group, "Long-term effects of sevelamer hydrochloride an the calcium x phosphorus product and lipid Profile of hemodialysis patients," Nephrol Dial Transplant. 14: 2907–2914 (1999).

Mit Ausnahme der klinischen Studie des Protokolls 3 wurden in jeder der klinischen Hämodialyse-Studien (Tabelle 1) Serum-Glucose-Abnahmen von der Basislinie beobachtet. Tabelle 1

Protokoll	^Basislinie mg/dl	Endpunkt	Änderung	P-Wert
1	179,50	130,39	–37,9	0,0984
2	135,1	132,6	–2,8	0,7903
3	146,9	154,6	18,4	0,9063
4	135,3	128,7	–6,7	0,1327
5	127,1	121,5	–3,7	0,3203
6	135,1	235,4	–9,7	0,1405

Klinische Studien II: Beobachtungen mit Colesevelam
Die Glucose wurde in den Wochen –4, 0, 12 und 24 als ein Safety Laboratory-Parameter gemessen. Für die Änderung vom Tag 0 bis zum Tag 158 bei allen Patienten gab es für die Serum-Glucose einen signifikanten Gruppeneffekt (p = 0,03). Die Abnahmen vom Tag 0 bis zum Tag 168 von 2,8 und 2,2 mg/dl in den Gruppen mit 3,8 und 4,5 g/d waren statistisch signifikant (p < 0,01).
Cholestyramin (8 g/d) verbesserte die glykämische Kontrolle in Patienten mit Typ II-Diabetes, möglicherweise auf Grund der Veränderungen bei der Glucose-Absorption. In der Zulassungsstudie nahm die Plasma-Glucose in den beiden Gruppen mit hohen Colesevelam-Dosen ab. In einer Post-hoc-Analyse von Patienten mit Diabetes (n = 13) fiel die Serum-Glucose von 140 mg/dl bei Diät allein auf 122 mg/dl bei Gaben von 3,8 oder 4,5 g/d Colesevelam (p < 0,01). Ähnliche Effekte wurden bei einer Analyse der integrierten Safety-Daten beobachtet. Bestätigende Studien, die billig mit gelagerten Seren (aus Wechselwirkungsstudien für Arzneimittel) durchgeführt werden könnten, umfassen (1) Messungen von HgbA1c in der 24-Wochen-Zulassungsstudie und (2) Messungen der Glucose- und Insulin-Antwort auf eine Standard-Mahlzeit mit oder ohne Colesevelam.

Claims

Verwendung von Sevelamer-Hydrogenchlorid für die Herstellung eines Medikaments, um Serumglukose in einem Individuum, welches diese benötigt, zu reduzieren.
Verwendung von Colesevelam oder eines Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments, um Serumglukose in einem Individuum, welches diese benötigt, zu reduzieren, unter der Voraussetzung, dass das Medikament keinen PTPase-Inhibitor enthält.