KR20040018359A - 지방족 폴리아민으로 ｘ 증후군을 치료하는 방법 - Google Patents

지방족 폴리아민으로 ｘ 증후군을 치료하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 환자의 X 증후군을 치료하거나 X 증후군 증상의 발병을 억제하기 위한 방법이고, 이는 필수적으로 하기 (1) 또는 (2)인 반복 단위를 가지는, 하나 이상의 중합체 또는 이들의 염 및 공중합체; 하나 이상의 지방족 알킬화제; 및 가교결합제의 반응 생성물로서 형성되는, 치료적 유효량의 하나 이상의 알킬화되고 가교결합된 중합체 또는 이들의 공중합체를 투여하는 것을 포함한다:
상기에서, n은 양의 정수이고, 각 R은 독립적으로 H 또는 C1-C8알킬 기이다. 본 발명의 가교결합된 폴리아민 염의 장기 투여는 환자의 HDL 수준을 증가시키고 LDL 수준을 감소시킨다. 본 발명은 또한 HMG-CoA 리덕타아제 억제제와 조합된 중합체 염 콜레세벨람의 투여를 제공한다. 상기 조합 투여는 어느 한 제제만으로 달성되는 것 이상으로 혈장의 총 콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤을 훨씬 낮추는 데 효과적이다.

Description

지방족 폴리아민으로 Ｘ 증후군을 치료하는 방법 {METHODS OF TREATING SYNDROME X WITH ALIPHATIC POLYAMINES}
배경기술
X 증후군은 통상적으로 상승된 트리글리세리드(TG), 상승된 글리세미아, 감소된 고밀도 리포단백질 콜레스테롤(HDL), 인슐린 내성, 고인슐린혈증, 높은 혈압, 증가된 혈장 요산 수준, 및 중심성 신체 비만을 포함하는 대사 장애의 조합이다. X 증후군을 가진 개체는 말초 혈관 및 관상동맥 질병에 걸릴 증가된 위험을 가진다. 연구자들은 인슐린 내성 및 고인슐린혈증을 가지는 개체에서 높은 혈장 TG 및 낮은 HDL 수준을 특징으로 하는 당 내성, 고혈압, 고지혈증이 발병되기 더욱 쉽다는 것을 제시한 바 있다. 낮은 HDL 수준, 인슐린 내성, 및 고혈압은 심질환의 발병에 중요한 위험 인자이다. 대조적으로, 증가된 수준의 HDL은 관상동맥 심질환의 낮은 위험성과 관련된다(참조: Stampfer et al., New England J. Med. 325: 373-381, 1991; Kannel et al., Ann. Internal Med. 90: 85-91, 1979; Gordon et al., Am. I. Med. 62: 707-714, 1977). 따라서, 인간 및 다른 동물에서 X 증후군을 치료하고 X 증후군 증상의 발병을 억제하기 위한 새로운 방법이 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 콜레세벨람과 같은 특정 지방족 폴리아민 중합체의 장기 투여가개체에서 HDL을 증가시키고 LDL 수준을 감소시킨다는 발견에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 일 구체예는 환자의 위장관에 지방족 폴리아민 수지를 투여함에 의해 X 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구체예는, 본 발명의 하나 이상의 중합체 염을 위장관에 투여하여 하나 이상의 X 증후군 증상 또는 X 증후군을 특징으로 하는 하나 이상의 대사 장애의 증상을 보이는 인간 또는 인간이 아닌 환자의 X 증후군을 치료하는 것을 포함한다. 다른 구체예는, 본 발명의 하나 이상의 중합체 염을 위장관에 투여하여 X 증후군 증상의 발병을 억제하기 위한 방법 또는 예방법, 또는 X 증후군을 특징으로 하는 하나 이상의 대사 장애의 증상의 발병을 억제하기 위한 방법을 포함한다.
일 구체예에 따르면, 환자의 X 증후군을 치료하거나 X 증후군 증상의 발병을 억제하기 위한 방법은 알킬화되고/거나 가교된 중합체와 같은 하나 이상의 지방족 아민 중합체 또는 이들의 공중합체의 염으로서, 필수적으로 하기의 (1) 및 (2)인 반복 단위를 가지는 하나 이상의 중합체 또는 이들의 공중합체 및 염; 하나 이상의 지방족 알킬화제; 및 가교결합제의 반응 생성물로서 형성된, 치료적 유효량의 상기중합체 염을 위장관에 투여하는 것을 포함한다:
상기에서, n은 양의 정수이고 각 R은 독립적으로 H 또는 C1-C8알킬 기이다. 일 구체예에 따르면, 중합체 염은 충분한 시간 동안 투여되어 X 증후군 증상을 완화하거나 X 증후군 증상의 발병을 억제한다.
특정 구체예에서, 투여되는 중합체 염은 (i) 알킬화제와 반응하지 않는 반복 단위의 적어도 약간의 질소 원자; (ii) 알킬화제와 반응하여 4차 암모늄을 형성하는 반복 단위의 10 몰% 미만의 질소 원자; 및 (iii) 고정 양전하 및 하나 이상의 상대이온을 가지는 반응 생성물로서, 중합체 생성물의 알킬화가 가교결합 전에 수행됨을 특징으로 하는 생성물을 포함한다.
특정 구체예에 따른, 환자의 X 증후군을 치료하거나 X 증후군 증상의 발병을 억제하는 방법은 에피클로로히드린과 가교결합되고/거나 1-브로모데칸 및 (6-브로모헥실)-트리메틸암모늄 브로마이드로 알킬화된 폴리(아릴아민 하이드로클로라이드)를 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하고, 여기서 폴리알릴아민은 X 증후군 증상을 완화하거나 X 증후군 증상의 발병을 억제하기에 충분한 시간 동안 투여된다.
다른 구체예에서, 환자의 X 증후군와 관련된 병변을 치료하거나 X 증후군과 관련된 병변의 증상의 발병을 억제하는 방법은 하나 이상의 알킬화되고/거나 가교결합된 중합체 또는 이들의 공중합체의 염으로서, 필수적으로 하기의 (1) 및 (2)인 반복 단위를 가지는 하나 이상의 중합체 또는 이들의 공중합체 및 염; 하나 이상의 지방족 알킬화제; 및 가교결합제의 반응 생성물로서 형성되는, 치료적 유효량의 상기 중합체 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다:
상기에서, n은 양의 정수이고 각 R은 독립적으로 H 또는 C1-C8알킬기이다. 일 구체예에 따르면, 중합체 염은 X 증후군과 관련된 병변의 증상을 완화하거나 X 증후군과 관련된 병변의 증상의 발병을 억제하기에 충분한 시간 동안 투여된다.
일 구체예에서, 본 발명은 에피클로로히드린으로 가교결합되고 1-브로모데칸 및 (6-브로모헥실)-트리메틸암모늄 브로마이드로 알킬화된 폴리(알릴아민 하이드로클로라이드)를 치료적 유효량으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 X 증후군과 관련된 병변을 치료하거나 X 증후군과 관련된 병변의 증상의 발병을 억제하는 방법이고, 여기서 폴리알릴아민은 X 증후군의 병변의 증상을 완화하거나 X 증후군의 병변의 증상의 발병을 억제하기에 충분한 시간 동안 투여된다.
본 발명의 방법은 또한 HMG-CoA 리덕타아제 억제제와 조합되어 중합체 염 콜레세벨람을 투여하는 것을 포함한다. 조합 투여는 어느 제제 단독으로 달성되는 것 이상으로 혈청의 전체 콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤 수준을 매우 낮추는 데 효과적이다.
다른 특징 및 잇점은 하기의 바람직한 구체예의 설명 및 청구 범위로부터 자명할 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 3.8 내지 4.5 g/일의 중합체 염 용량에 대해서 HDL 콜레스테롤의 백분율이 HDL 콜레스테롤 베이스라인(mg/dL)에 대해 증가함을 도시하는 그래프이다.
도 2는 3.8 내지 4.5 g/일의 중합체 염 용량에 대해서 트리글리세리드가 트리글리세리드 베이스라인의 함수로서 증가함을 도시하는 그래프이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 특정 폴리아민, 예를 들어 콜레세벨람의 장기 투여가 환자의 HDL 수준을 상승시킨다는 예상 외의 발견에 관한 것이다. 이러한 효과는, 대사 장애의 조합이고 자발적으로 회복되지 않거나 통상적인 형태의 치료에 대해 장기적으로 전혀 성공적으로 반응하지 않는 병인 X 증후군 및 X 증후군과 관련된 병변의 예방 및치료를 포함하는 구체예에 적합하다.
또한, 일 구체예에 따라 하나 이상의 중합체 염(3.8 내지 4.5 g/일의 중합체 염 용량)으로 치료되는 환자의 군에서, 보다 낮은 초기 HDL을 가지는 환자들이 가장 큰 HDL의 백분율 증가를 보이는 경향이 있다는 것을 또한 발견하였다. 이러한 효과가 도 1에 그래프로 도시되어 있다.
또한, 일 구체예에 따라 하나 이상의 중합체 염(3.8 내지 4.5 g/일의 중합체 염 용량)으로 치료되는 환자의 군에서, 상대적으로 높은 베이스라인의 트리글리세리드를 가지는 환자들이 트리글리세리드의 가장 적은 증가를 보였다. 이러한 효과가 도 2에 그래프로 도시되어 있다.
상기 설명된 바와 같이, 본 발명의 구체예에 적용되는 바람직한 중합체는 수불용성, 비흡수성, 바람직하게는 가교결합된 폴리아민 중합체 염 예를 들어 하나 이상의 소수성 치환체 및/또는 하나 이상의 치환체 함유 4차 암모늄을 특징으로 하는 지방족 폴리아민을 포함한다.
일 구체예에서, 중합체 염은 10개 이상의 단량체 단위를 특징으로 하고/거나 약 570 이상의 분자량, 바람직하게는 약 5,000 달톤 이상의 분자량을 가진다.
바람직하게는, 중합체 염은 위장관에서 비흡수성이고/거나 실질적으로 수불용성이다. 본원에 사용되는 용어 "불용성", "실질적으로 수불용성" 및 이의 문법적 변형체는 수 기재 시스템에서 용해되지 않거나 수용성 성분 보다 더 느린 속도로 분해되거나 용해되는 중합체 또는 다른 성분을 위미한다. 위장관에 도입된 수 불용성 중합체는 전신적으로 흡수되지 않거나 수용성 중합체 보다 더 적은 정도로흡수된다.
본원에 사용된 용어 "비흡수성" 또는 "흡수불가능한"은 이러하다고 설명된 중합체 또는 다른 성분이 위장관 중에서 용해되지 않거나 흡수제 또는 흡수가능한 성분 보다 더 적은 정도로 용해되거나, 체내에서 부식하거나 변화되거나 분해되어 물리적 또는 화학적 과정에 의해 더 작은 화학적 종을 형성하지 않는 것을 의미한다. 따라서, 흡수불가능한 중합체는 전신적으로 흡수되지 않거나 흡수가능한 중합체보다 더 적은 정도로 흡수된다. 따라서, 본 발명의 바람직한 반응 생성물은 가교결합된 중합체를 포함한다. 더 높은 수준의 가교결합은 중합체의 수용성을 감소시켜 이들을 더 흡수불가능하게 만들고 따라서 실질적으로 알킬화되고 가교결합된 중합체의 활성을 위장관으로만 한정한다. 따라서, 본 발명의 높은 수준으로 가교결합된 중합체는 흡수불가능하고 환자에 대한 바람직하지 않은 부작용에 대한 잠재성을 최소화한다.
본원에 사용된 "알킬화제"는 가교결합된 중합체와 반응되는 경우에, 알킬 기 또는 이들의 유도체(예를 들어 아르알킬, 히드록시알킬, 알킬암모늄 염, 알킬아미드 또는 이들의 조합물과 같은 치환된 알킬)가 하나 이상의 중합체 질소 원자에 공유결합되도록 하는 반응물을 의미한다.
일 구체예에서 사용되는 적합한 치환체에는 예를 들어 4차 암모늄, 아민, 알킬아민, 디알킬아민, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 카르복스아미드, 설폰아미드, 및 카르복실산 에스테르가 포함된다.
상기 설명된 바와 같이, 방법의 일 구체예에서, 중합체는 염의 형태로 투여된다. 본원에서 사용된 용어 "염"은 반복 단위의 질소 기가 양성자화되어 음전하 상대이온과 결합된 양전하를 띠는 질소 원자를 생성한다. 바람직한 중합체는 아민 기의 40% 미만이 양성자화되어 있는 폴리알릴아민의 저염화물과 같은 저염 형태이다.
음이온성 상대이온은 하기에 보다 구체적으로 설명된 바와 같이 환자에 대한 부작용을 최소화하도록 선택된다. 바람직한 구체예에서, 상대이온은 환자에 치료적 이익을 주도록 선택된다. 적합한 상대이온의 예에는 유기 이온, 무기 이온 또는 이들의 조합물, 예를 들어, 할라이드(Cl-및 Br-), CH3OSO3 -, HSO4 -, SO4 2-, HCO3 -, CO3 -, 아세테이트, 락테이트, 숙시네이트, 프로피오네이트, 옥살레이트, 부티레이트, 아스코르베이트, 시트레이트, 디하이드로겐 시트레이트, 타르트레이트, 타우로콜레이트, 글리콜레이트, 콜레이트, 하이드로겐 시트레이트, 말레이트, 벤조에이트, 폴레이트, 아미노산 유도체, 누클레오티드, 지질, 또는 인지질이 포함된다. 일 구체예에서, 상대이온은 동일한다. 다른 구체예에서, 상대이온은 서로 상이하다. 예를 들어, 일 구체예에 따른 중합체 염은 2개의 상이한 타입의 상대이온을 함유한다.
가교결합
바람직한 구체예에서, 아민 중합체는 다작용성 가교결합제에 의해 가교결합된다. 본원에 사용되는 "다작용성 가교결합제"는 중합체 산의 아민 기와 같은 작용기와 반응하여 중합체 사슬 간에 분자내 또는 분자간 화학 결합을 형성할 수 있는 2개 이상의 작용기를 함유하는 분자이다.
중합체는 바람직하게 알킬화 전에 가교결합된다. 에피클로로히드린은 높은 입수가능성 및 낮은 비용으로 인해, 일 구체예에 따른 바람직한 가교결합제이다. 에피클로히드린은 또한 폴리아민의 수-팽창성 및 겔 특성을 증가시키는, 저분자량 및 친수성 특성 때문에 구체예에서 사용되기에 잇점을 가진다.
구체예에 사용되기에 적합한 가교결합제의 다른 예에는 아클릴로일 클로라이드, 부탄디올디글리시딜 에테르, 에탄디올디글리시딜 에테르 및 디메틸 숙시네이트가 포함된다.
구체예에서 사용되는 가교결합제의 양은 가교결합제 및 단량체의 조합 중량에 기초하여 통상적으로 약 0.5% 내지 약 25% (바람직하게는 약 2.5% 내지 약 20%, 가장 바람직하게는 약 1% 내지 약 10%)이다.
통상적으로, 상기 아민 중합체와 반응하는 가교결합제의 양은 약 0.5% 내지 약 20%의 아민 기의 반응을 유발하기에 충분하다. 바람직한 구체예에서, 약 0.5% 내지 약 6%의 아민 기가 가교결합제와 반응한다.
중합체의 가교결합은 약 18 시간 동안 약 25℃로 부식 수용액 중에서 적합한 가교결합제와 중합체를 반응시켜 겔을 형성시킴에 의해 달성된다. 다음에, 이 겔은 물과 화합되고 블렌딩되어 미립자 고형물을 형성한다. 다음에, 미립자 고형물은 물로 세척되고 적합한 조건 예를 들어 약 18시간 동안 약 50℃ 온도에서 건조될 수 있다.
알킬화
알킬화는 중합체와 알킬화제(이것은 예를 들어 아미도 또는 암모늄 기의 형태로 추가의 질소 원자를 함유할 수 있음) 사이의 반응에 관련된다. 또한, 알킬화제와 반응하는 질소 원자는 4차 암모늄 이온을 형성하는 다중 알킬화를 방지하여 알킬화 결과 10몰% 미만의 질소 원자가 4차 암모늄 이온을 형성한다.
일 구체예에 따른 알킬화제는 소수성 영역 및 친수성 영역을 제공하도록 선택된다. 바람직한 구체예에서, 알킬화제는 화학식 RX를 가지고, 여기서 R은 C1-C20 알킬(바람직하게는 C4-C20), C1-C20 히드록시-알킬 (바람직하게는 C4-C20 히드록시알킬, C7-C20 아르알킬, C1-C20 알킬암모늄 (바람직하게는 C4-C20 알킬암모늄), 또는 C1-C20 알킬아미노 (바람직하게는 C4-C20 알킬아미도) 기이고, X는 하나 이상의 친전자성 이탈기를 포함한다. 본원에 사용된 "친전자성 이탈기"는 가교결합된 중합체의 질소 원자에 의해 알킬화 반응 동안 치환되는 기를 의미한다. 바람직한 이탈기의 예에는 할라이드, 에폭시, 토실레이트, 및 메실레이트 기가 포함된다. 예를 들어 에폭시기의 경우에, 일 구체예에 따른 알킬화 반응은 3원 에폭시 고리의 개환을 유발한다.
바람직한 구체예에 따른 알킬화제의 예에는 C1-C20 알킬 할라이드(예를 들어 n-부틸 할라이드, n-헥실 할라이드, n-옥틸 할라이드, n-데실 할라이드, n-도데실 할라이드, n-테트라데실 할라이드, n-옥타데실 할라이드 및 이들의 조합물), C1-C20 디할로알칸(예를 들어 1,10-디할로데칸), C1-C20 히드록시알킬 할라이드(예를 들어, 11-할로-1-운데카놀); C1-C20 아랄킬 할라이드(예를 들어, 벤질 할라이드);C1-C20 알킬 할라이드 암모늄염(예를 들어, (4-할로부틸)트리메틸암모늄염, (6-할로헥실)트리메틸-암모늄염, (8-할로옥틸)트리메틸암모늄 염, (10-할로데실)트리메틸암모늄염, (12-할로도데실)-트리메틸암모늄염 및 이들의 조합물); C1-C20 알킬 에폭시 암모늄염(예를 들어, (글리시딜프로필)-트리메틸암모늄염); 및 C1-C20 에폭시 알킬아미드(예를 들어, N-(2,3-에폭시프로판)부티르아미드, N-(2,3-에폭시프로판)헥산아미드, 및 이들의 조합물)이 포함된다.
바람직한 구체예에서, 중합체는 동시에 또는 후속하여 중합체에 첨가된 둘 이상의 알킬화제와 반응된다. 하나의 바람직한 구체예에서, 예를 들어, 알킬화제 중 하나는 화학식 RX를 가지는데, 여기서 R은 C1-C20 알킬기이고, X는 하나 이상의 친전자성 이탈기(예를 들어 알킬 할라이드)를 포함하고, 다른 알킬화제는 화학식 R'X를 가지는데, 여기서 R'는 C1-C20 알킬 암모늄기이고 X는 하나 이상의 친전자성 이탈기(예를 들어 알킬 할라이드 암모늄염)을 포함한다.
특정 구체예에서, 알킬화제 중 하나는 화학식 RX를 가지고 C10 알킬 할라이드이며, 다른 알킬화제는 화학식 R'X를 가지고 C6 알킬 할라이드 트리메틸 암모늄 염이다.
다른 바람직한 구체예에서, 알킬화제 중 하나는 화학식 RX를 가지는데, 여기서 R은 C1-C20 알킬 기이고 X는 하나 이상의 친전자성 이탈기(예를 들어 알킬 할라이드)를 포함하고, 다른 알킬화제는 화학식 R'X를 가지는데, 여기서 R'는 C1-C20 히드록시알킬 기이고 X는 하나 이상의 친전자성 이탈기(예를 들어 히드록시 알킬 할라이드)를 포함하다.
다른 바람직한 구체예에서, 알킬화제 중 하나는 C1-C20 디할로알칼이고, 다른 알킬화제는 C1-C20 알킬암모늄염이다.
일 구체예에 따른 반응 생성물은 고정 양전하를 가지는 양이온이고; 이들 양이온은 음으로 하전된 상대이온을 끌어당기고 섭취 시에 이를 획득한다. 다른 구체예에 따른면, 반응 생성물은 하나 이상의 상대이온과 함께 제공되고, 본질적으로 중성 전하를 띤다. 상대 이온은, 섭취 또는 생성물 형성 반응에 제공되는 때에 획득되는지 여부에 관계없이, 담즙염의 이온으로 교환될 수 있다. 일 구체예에 사용되기에 적합한 상대이온의 예는 상기에 제공된다. 상기 방법의 일 구체예에서, 투여되는 중합체 염은 두가지 상이한 타입의 상대이온을 함유하고, 이들 둘 모두는 담즙염과 교환된다. 담즙염의 이온과 상대이온의 교환 결과는 중합체 염의 장기 투여 기간 동안 담즘 염이 위장관으로부터 제거된다는 것이다. 다른 구체예에서, 각각 고정 전하와 결합된 상이한 상대이온을 가지는 하나 이상의 반응 생성물이 투여된다.
다른 구체예에서, 반응 생성물은 섭취 시에 생리학적 pH에서 양으로 하전될 가능성을 가진다. 하전된 이온은 이들의 형성시에 음으로 하전된 상대 이온을 끌어 당기고 이를 획득한다. 일 구체예에 따르면, 획득된 상대이온은 담즙염의 이온으로 교환되고 따라서 위장관으로부터 담즙염을 제거한다.
아민 중합체는 통상적으로 유기 용매 중에서 알킬화제와 중합체를 화합시킴에 의해 본 발명의 방법에 따라 알킬화된다. 구체예에서 사용되기에 바람직한 유기 용매는 메탄올이다. 구체예에서 사용되기에 적합한 다른 유기 용매에는 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 및 디메틸 설폭시드(DMSO)가 포함된다.
일 구체예에서, 알킬화제는 약 0.05:1 내지 약 4:1의 몰비로 가교결합된 중합체에 첨가된다. 구체예에 따르면, 아민 중합체와 화합되는 제 1 알킬화제의 양은 일반적으로 아민 중합체의 반응을 위해 이용가능한 아민기의 약 5% 내지 약 75%와 제 1 알킬화제의 반응을 유발시키기에 충분하다. 아민 중합체 및 용액과 화합되는 제 2 알킬화제의 양은 아민 중합체의 반응에 이용가능한 아민기의 약 5% 내지 약 75%와 제 2 알킬화제의 반응을 유발시키기에 충분하다.
일 구체예에서, 반응 혼합물은 교반되면서 약 40분에 걸쳐 약 65℃의 온도로 가열된다. 통상적인 구체예에 따르면, 수산화나트륨 수용액은 반응 기간동안 계속적으로 첨가되어야 한다. 바람직한 구체예에서, 반응은 약 18시간 동안 약 65℃의 온도에서 수행되고, 혼합물은 약 4시간 동안 약 25℃의 실온으로 천천히 냉각된다. 본 발명의 방법에 따르면, 다음에, 생성된 반응 생성물은 여과되고 메탄올 중에 재현탁되며, 다시 여과되고 적합한 수용액(예를 들어 2몰의 염화나트륨)으로 세척된 후에, 이온제거수로 세척된다. 일 구체예에 따르면, 다음, 생성된 고형 생성물은 적합한 조건 예를 들어 공기 건조 오븐에서 약 60℃의 온도로 건조된다. 다음, 건조된 고형물은 후속하여 가공될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 고형물은 그라인딩(grinding)되고 80 메쉬 망을 통과된다.
어떤식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는 본 발명의 중합체의 예는 하기와 같다.
본 발명의 일부 중합체 염의 예
본 발명의 방법에 사용된 바람직한 중합체 염의 일례는, (a) 하기 화학식(3)을 가지는 반복 단위를 특징으로 하는 중합체 또는 이들의 염 또는 공중합체; (b) 하나 이상의 지방족 알킬화제; 및 (c) 가교결합제의 반응 생성물로서,
상기 반응 생성물이 (i) 상기 알킬화제와 반응되지 않은 상기 반복 단위의 적어도 일부의 질소 원자; (ii) 상기 아킬화제와 반응하여 4차 암모늄 단위를 형성하는 상기 반복 단위의 10몰% 미만의 질소 원자; 및 (iii) 고정 양전하 및 하나 이상의 상대이온를 가지고, 상기 중합체가 가교결합되기 전에 알킬화된 반응 생성물이다:
상기에서, n은 양의 정수이고, x는 0 또는 약 1 내지 4의 정수(바람직하게는 0 또는 1)이며, 각 R은 독립적으로 H 또는 C1-C8알킬 기이다.
바람직한 중합체의 두번째 예는 하기 화학식(4)를 가지는 반복 단위를 특징으로 하는 중합체 또는 이들의 염 또는 공중합체이다.
바람직한 중합체의 세번째 예는 하기 화학식(5)를 가지는 반복 단위를 특징으로 하는 중합체 또는 이들의 염 또는 공중합체이다.
바람직한 중합체 염은 폴리(알릴아민), 알킬화된 폴리(알릴아민), 폴리(비닐아민), 폴리(디알릴아민) 및 폴리(에틸렌이민) 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 포함하는 지방족 아민 중합체를 포함한다. 지방족 아민 중합체는 선택적으로 하나 이상의 질소 원자에서 알킬기 또는 치환된 알킬기 예를 들어 트리알킬암모늄알킬기로 치환된다. 지방족 아민 중합체는 선택적으로 예를 들어, 다작용성 단량체 또는 2개의 상이한 중합체 가닥의 2개의 아미노 질소 원자를 연결하는 교상결합기를 통해 가교결합될 수 있다. 바람직한 구체예에서 지방족 아민 중합체 수지는 수화된다.
바람직한 구체예에서, 중합체는 에피코로히드린으로 가교결합되고 1-브로모데칸 및 (6-브로모헥실)-트리메틸암모늄 브로마이드로 알킬화된 폴리(알릴아민 하이드로클로라이드)이고(참조: 미국 특허 제 5,607,669호, 제 5,679,717호), 이는 또한 콜레세벨람 하이드로클로라이드 또는 콜레세벨람이라고 언급되며, 미국에서 WelCholTM(겔텍스 파마슈티칼스, 인코포레이티드)로서 판매된다. 다른 구체예에서, 에피코로히드린-가교결합된 폴리(알릴아민 하이드로클로라이드) 수지(참조: 미국 특허 제 5,496,545호 및 제 5,667,775호)가 사용될 수 있는데, 이는 또한 세벨라머 하이드로클로라이드 또는 세벨라머로서 언급되며, Renageal?(겔텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드)로서 판매된다. 상기 조성물은 치료적 유효량으로 섭취되는 경우에 비독성이고 안정하다.
지방족 아민 중합체 수지는 장기 투여 시에 HDL을 증가시키고 LDL을 감소시키는 임의의 지방족 아민 수지일 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 적합한 아민 수지는 미국 특허 제 5,496,545호, 제 5,667,775호, 제 5,624,963호, 제 5,703,188호, 제 5,679,717호, 제 5,693,675호, 제 5,607,669호, 제 5,618,530호, 제 5,487,888호, 및 제 5,702,696호에 기술된 것들을 포함하며, 상기 미국 특허 각각의 교시 내용은 그 전체가 본원에 통합된다. 다른 적합한 지방족 아민 중합체는 미국 특허 제 6,034,129호, 및 미국 출원 제 08/979,096호에 개시되어 있고, 이들 각각의 교시 내용은 그 전체가 본원에 통합된다.
본 발명에 사용될 수 있는 추가의 중합체는 미국 특허 6,248,318; 6,225,355; 6,203,785; 6,190,649; 6,177,478; 6,129,910; 6,083,497; 6,083,495; 6,066,678; 6,060,517; 5,919,832; 5,981,693; 5,969,090; 5,929,184; 5,925,379; 5,917,007; 5,900,475; 및 5,840,766, 및 출원 중인 미국 특허 출원 09/203,319; 09/165,386; 및 09/165,386에 기술되어 있고, 이들 각각의 교시 내용은 그 전체가 본원에 통합된다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 아민 중합체는 가교결합된 폴리(알릴아민)이고, 여기서 제 1 치환체는 소수성 데실 잔기를 포함하고, 제 2 아민 치환체는 헥실트리메틸암모늄을 포함한다. 또한, 특히 바람직한 가교결합된 폴리(알릴아민)은 에피크롤로히드린과의 반응을 위해 이용가능한 아민의 약 2% 내지 약 6%의 범위로 존재한다.
투여
본원에 기술된 개선점을 달성하기 위하여, 본 발명은 위장관에 중합체를 투여하는 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물은 다양한 방법으로 개인의 위장관에 투여될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물을 경구로 투여된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 위장관으로의 외과적 삽입에 의해 투여된다. 다른 구체예에 따른 투여는 둘 이상이 조합된 경로일 수 있다.
X 증후군을 치료하거나 X 증후군 증상의 발병을 억제하는데 사용되는 본 발명의 조성물은 중합체 화합물의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하여 중합체 화합물 그 자체의 형태로 투여될 수 있고, 특정 구체예에서, 중합체는 하나 이상의 보조제, 부형제, 담체 및/또는 희석제와 함께 약제학적 조성물로 투여될 수 있다.
따라서, 다른 구체예에서, 본 발명은 또한 적합한 약제학적 담체 및 본 발명의 하나 이상의 알킬화되고 가교결합된 중합체 또는 공중합체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본원에 설명된 본 발명의 임의의 조성물은 적합한 약제학적 담체와 함께 투여될 수 있고, 이의 선택은 투여 경로 및 환자의 상태에 따라 다르다.
용어 "적합한 약제학적 담체", "약제학적으로 허용되는 담체" 및 이의 문법적 변형체는 이들이 조성물, 담체, 희석제, 및 시약에 관련될 경우에 상호 교환적으로 사용된다. 상기 용어가 본원에 사용되는 경우에, "적합한 약제학적 담체" 및 "약제학적으로 허용되는 담체"는 활성 성분의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않는 비독성 물질을 의미하고, 상기 물질이 구역질, 현기증, 위산역류 등과 같은바람직하지 않은 생리학적 효과를 최소화하여 척추동물에 투여될 수 있다는 것을 의미한다.
활성 성분이 용해되어 있거나 분산되어 있는 약제학적 조성물의 제조법은 그 기술분야에 널리 공지되어 있고 제형에 기초하여 제한될 필요가 없다. 액체 제제는 용액, 현탁액, 콜로이드, 하이드로겔 및 에멀전, 예를 들어 물 또는 물-프로필렌 글리콜 혼합물을 포함한다. 정제, 충전 캡슐로 형성되거나 사용 전에 액체 중에 현탁되기에 적합한 고형 형태가 또한 제조될 수 있다. 제제는 또한 에멀젼화될 수 있다.
본 발명의 중합체 염은 약제학적으로 허용되고 중합체 염과 친화성을 가지는 부형제와 본원에서 설명되는 치료 방법에 사용되기에 적합한 양으로 혼합될 수 있다. 적합한 부형제에는 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등과 이의 조합물이 포함된다. 본 발명의 중합체 염을 함유하는 정제, 알약, 캡슐 등은 또한 이인산칼슘과 같은 부형제, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕해제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 수크로오스, 락토오스, 및 사카린과 같은 감미제를 함유할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 검 트래가캔쓰, 아카시아, 옥수수 전분, 또는 젤라틴과 같은 결합제를 함유한다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서 존재할 수 있거나 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어 정제는 셀락(shellac), 설탕, 또는 둘 모두로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 중합체 염 외에 감미제로서 수크로오스, 보존제로서 메틸파라벤 또는 프로필파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 향료과 같은 향료를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 사용되기에 적합한 정제 제형은 미국 특허 출원 제 09/875,275호에 기술되어 있고, 이의 교시 내용은 그 전체가 참조로 본원에 통합된다.
또한, 요망되는 경우, 조성물은 활성 성분의 유효성을 증강시키는 pH 완충제 등과 같은 보조 성분을 소량 함유할 수 있다. 제형 및 투여를 위한 기술에 대한 상세한 것은 레밍톤 파마수티칼 사이언스(Maack Publishing Co., Easton, Pa)의 최근 판에서 찾아볼 수 있다.
치료적 유효량 및 용량
본 발명은 중합체는 치료적 유효량으로 환자에 투여된다. 본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량" 및 "치료적 유효 용량"은 동일한 의미를 가지고, 이는 예를 들어 환자에서 요망되는 결과를 야기하기 위하여 투여될 필요가 있는, 본 발명의 중합체와 같은 치료적 유효 성분인 활성제의 양을 의미한다. 이러한 결과는 X 증후군 증상, 또는 치료, 환자의 증상, 질병 또는 질환의 임의의다른 요망되는 개선점, 또는 예방이 필요한 환자의 상태의 완화 또는 제거(완전한 제거 또는 부분적인 제거)일 수 있고, 또는 X 증후군 증상의 발병을 지연시킬 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 또한 본 발명의 아민 중합체와 같은 활성제 또는 치료적 유효 성분의 양을 의미할 수 있고, 이의 투여는 환자의 증상, 질병 또는 질환을 개선시킬 수 있고, 여기서 거의 개선되지 않거나 개선되지 않는 것은 활성제의 부재 시에 일어날 것이다. 통상적으로 중합체는 요망되는 치료 효과를 달성하기 위하여 충분한 시간 동안 투여된다.
치료적 효험은 실험 동물에서 표준 약리적 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
예를 들어, 용어 "치료적 유효량"은 본 발명의 투여 전 수준과 비교하여 개체의 혈장 HDL 수준을 증가시키고 LDL 수준을 감소시키는 본 발명의 조성물의 양을 의미한다. 혈장 HDL 및 LDL의 측정은 소비자에 의한 직접 사용되도록 고안된 검정 키트를 포함하여 의약 분야의 당업자에게 공지된 임의의 의학적으로 허용되는 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명에 따르면, HDL을 상승시키는 본 발명의 중합체 염의 양은 포유 동물 예를 들어 인간의 고밀도 리포단백질의 혈장 수준을 상승시키기 위해 사용되는 약제의 제조를 위하여 사용될 수 있다. 바람직한 구체예에서, HDL를 상승시키는 양의 중합체 염은 X 증후군을 가진 환자를 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에 따르면, HDL 상승 양의 중합체 염은 또한 X 증후군과 관련된 병변의 증상을 치료하고 X 증후군과 관련된 병변의 증상의 발병을 억제하기 위하여 투여될 수 있다.
본 발명의 가교결합된 폴리아민의 투여 방법은 환자의 타입, 종, 연령, 체중, 성, 및 의학적 상태; 치료될 상태의 경중; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 적용되는 특정 가교결합된 폴리아민 제제를 포함하는 다양한 인자에 따라 선택되다. 이들 및 다른 적합한 인자는 질환의 진행을 방지하고, 약화하고, 정지시키는 본 발명의 가교결합된 폴리아민의 적절한 치료 방법의 결정을 위한 당업자인 임상학자의 권한 내에서 잘 고려될 것이다.
일반적으로, 본 발명의 중합체 염의 치료량은 약 0.1 그램/일 내지 약 10그램/일의 범위이다. 본 발명의 일 구체예에서, 중합체 염은 약 1.5g/일 내지 약 4.5g/일의 용량으로 위장관에 투여된다. 다른 구체예에서, 중합체 염은 약 2.3g/일 내지 약 3.8g/일의 용량으로 위장관에 투여된다. 바람직한 구체예에서, 1일 용량은 약 3.8g/일이다. 이러한 용량 방법은 최적의 치료 반응을 제공하기 위하여 조절될 수 있다. 본 발명의 방법의 일 구체예에서, 중합체 염은 1회 이상의 식사와 함께 투여된다.
상기 설명된 방법의 구체예에서, 본 발명의 폴리아민 염은 단독으로 또는 하나 이상의 추가 생활성 제제 또는 치료적 유효 성분과 조합되어 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효 성분" 또는 "치료 성분"은,
(i) 인증 미국 약전(Official United States Pharmacopoeia), 인증 미국 동종요법 약전(Official Homeopathic Pharmacopoeia) 또는 인증 미국 처방집(Official National Formunary) 또는 이들의 부록에서 인정되는 화합물 및 조성물;
(2) 인간 또는 다른 동물의 질병의 진단, 케어, 완화, 치료 또는 예방에 사용되기 위한 화합물 및 조성물;
(3) 인간 또는 다른 동물의 신체 구조 또는 기능에 영향을 주는 음식 이외의 화합물 및 조성물을 포함한다.
본 발명의 방법에 사용되기에 적합한 치료적 유효 성분의 예에는 효소 억제제, 예를 들어 HMG CoA 리덕타아제의 억제제와 같은 콜레스테롤 생합성 억제제가 포함된다.
조합 치료에는 단일 약제학적 투여 제형으로 폴리아민을 투여하고 분리된 약제학적 투여 제형으로 생활성 제제를 투여하는 것 뿐만 아니라 본 발명의 하나 이상의 폴리아민 및 하나 이상의 추가의 생활성 제제를 함유하는 단일의 약제학적 투여 제형의 투여가 포함된다. 예를 들어, 일 구체예에서, 본 발명의 폴리아민, HMG-CoA 리덕타아제 억제제와 같은 효소 억제제는 정제 또는 캡슐과 같은 단일 경구 투여 조성물로 함께 환자에게 투여된다. 대체 구체예에서, 각 제제는 분리된 경구 투여 제형으로 투여된다. 분리된 투여 제형이 사용되는 경우에, 폴리아민 및 하나 이상의 추가 생활성 제제는 본질적으로 동시에, 즉 동시작용적으로 투여되거나 별개로 시차를 두어, 즉 순차적으로 투여되고; 조합 치료는 모든 이러한 방법을 포함하는 것으로 이해된다.
예를 들어, 폴리아민 염은 하기의 생활성 제제 중 하나 이상과 조합되어 투여될 수 있다: LXR 작용제와 같은 고지혈 치료제 (WO 01/03705 참조); 혈장 HDL-상승 제제; 콜레스테롤 생합성 억제제와 같은 고콜레스테롤혈증 치료제, 예를 들어 HMG-CoA 리덕타아제 억제제(예를 들어 스타틴), HMG-CoA 신타아제 억제제, 스쿠알렌 에폭시다아제 억제제, 또는 스쿠아렌 합성 억제제(스쿠알렌 신타아제 억제제로서도 공지됨); 멜린아미드와 같은 아실-조효소 A:콜레스테롤 아실트랜스퍼라아제(ACAT) 억제제; 프로부콜; 니코틴산 및 이들의 염 및 니아신아미드; 베타-시토스테롤과 같은 콜레스테롤 흡수 억제제; 가교결합된 덱스트란의 콜레스티라민, 콜레스티폴 또는 디알킬아미노알킬 유도체와 같은 담즙산 교환수지 음이온 교환 수지; 및 LDL (저밀도 리포단백질) 수용체 유도체; 클로피브레이트, 페노피브레이트, 및 겜피브리졸과 같은 피브레이트; 비타민 B6(피브리독신으로도 공지됨) 및 HCl 염과 같은 이들의 약제학적 허용염; 비타민 B12(시아노코발라민으로도 공지됨); 비타민 C 및 E, 및 베타 카로틴:베타-블록커와 같은 항산화 비타민; 및 안지오텐신 II 길항제 전환 효소 억제제; 및 피브리노겐 수용체 길항제(즉, 당단백질 IIb/IIIa 피브리노겐 수용체 길항제) 및 아스피린과 같은 혈소판 응집 억제제.
상기 지적한 바와 같이, 폴리아민염은 하나 이상의 추가 생활성 제제와 조합되어 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 방법의 일 구체예에서, 폴리아민염과 HMG-CoA 리덕타아제 억제제 및 아스피린과의 조합물, 또는 폴리아민염과 HMG-CoA 리덕타아제 억제제 및 베타 블록커의 조합물이 투여된다.
용어 HMG-CoA 리덕타아제 억제제는 HMG-CoA 황원제 억제 활성을 가지는 모든 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 유리 산 및 락톤 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 이러한 염, 에스테르, 유기산 및 락톤 형태의 사용은 본 발명의 범위에 포함된다. HMG-CoA 리덕타아제에 대한 억제 활성을 가지는 화합물은 당 기술분야에서 널리 공지된 검정을 사용하여 용이하게 확인될 수 있다. 예를 들어, 적합한 검정은 미국 특허 제 4,231,938호 및 WO 84/02131호에 설명되거나 공개되어 있고, 이들의 교시 내용은 본원에 참고로 통합된다. 적합한 HMG-CoA 리덕타아제 억제제는 레시스틴(WO 00/64920 참조), 로바스타틴(MEVACOR?; 미국 특허 제4,231,938호 참조); 심바스타틴(ZDCDR?; 미국 특허 제 4,444,784호 참조); 프라바스타틴 나트륨(PRAVACHOL?; 미국 특허 제 4,346,227호 참조); 플루바스타틴 나트륨(LESCOL?; 미국 특허 제 5,354,772호); 아토르바스타틴 칼슘(LIPITOR?; 미국 특허 제 5,273,995호) 및 리바스타틴(세리바스타틴으로 공지됨; 미국 특허 제 5,177,080호)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이들의 구조식 및 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 추가 HMG-CoA 리덕타아제 억제제는 문헌[M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs," Chemistry and Invention, pp. 85-89, at p. 87, 5 Feburary 1996]에 설명되어 있다. 본 바람직한 구체예에서, HMG-CoA 리덕타아제 억제제는 로바스타틴 및 심바스타틴으로부터 선택된다.
HMG-CoA 리덕타아제 억제제의 투여 정보는 당 기술분야에 널리 공지되어 있고, 이들 중 일부는 미국에서 판매되고 있다. 본 발명의 방법의 일 구체예에서, HMG-CoA 리덕타아제 억제제의 1일 투여량은 고콜레스테롤혈증 치료제를 위하여 적용되는 양과 동일하거나 유사하다. 예를 들어, 문헌["Hypolipidemics", Physicians' Desk Reference 50thed., Medical Economics Co.: 216, 1996]을 참조할 수 있다. 바람직하게는 HNG-CoA 리덕타아제 억제제의 경구 투여량은 약 1㎎/일 내지 약 200㎎/일이고 보다 바람직하게는 약 5㎎/일 내지 약 160㎎/일이다. 그러나, 투여량은 상기 기술된 다른 인자 뿐만 아니라 특정 HMG-CoA 리덕타아제 억제제의 효능에 따라 다양할 것이다. 충분히 큰 효능을 가지는 HMG-CoA 리덕타아제 억제제는 밀리그람 이하의 1일 용량으로 투여될 수 있다.
예로서, 심바스타틴에 대한 1일 투여량은 5㎎, 10㎎, 20㎎, 40㎎, 80㎎, 및 160㎎로부터 선택될 수 있고, 로바스타틴에 대해서는 10㎎, 20㎎, 40㎎ 및 80㎎; 플루바스타틴 소듐에 대해서는 20㎎, 40㎎, 및 80㎎; 프라바스타틴 소듐에 대해서는 10㎎, 20㎎, 및 40㎎로부터 선택될 수 있다. 아토르바스타틴 칼슘에 대한 1일 투여량은 약 1㎎ 내지 약 160㎎의 범위, 보다 구체적으로는 약 5㎎ 내지 약 80㎎의 범위일 수 있다. 경구 투여는 단일 1일 용량의 HMG-CoA 리덕타아제 억제제가 바람직할 수 있을지라도, 1일 2회, 3회, 또는 4회의 단일 또는 분할된 용량에 의할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에서 보다 상세히 기술된다. 이러한 실시예는 설명 방식에 의해 제공되고 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예
실시예 1. 폴리(알릴아민) 하이드로클로라이드의 제조
2 리터의 (1) 질소 기체 유입구가 토핑된 응축기, (2) 온도계, 및 (3) 기계적 교반기가 장착된 물-재킷된 반응 솥에 농축 염산(360㎖)을 첨가하였다. 상기 산을 반응 솥의 재킷에서 순환되는 물을 사용하여 5℃로 냉각시켰다(물 온도=0℃). 알릴아민(328.5㎖, 250g)를 약 5℃ 내지 약 10℃의 반응 온도를 유지하면서 교반시키면서 소량씩 첨가하였다. 상기 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 제거하고 3 리터 일목 플라스트에 위치시키고 206g의 용액을 60℃에서 회전 진공 증발에 의해 제거하였다. 다음에, 물(20㎖)을 첨가하고 용액을 반응 솥으로 다시 옮겼다. 다음에, 물 11㎖ 중에 현탁된 아조비스(아미디노프로판) 디하이드로클로라이드(0.5g)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 24시간 동안 교반시키면서 질소 대기 하에서 약 50℃로 가열시켰다. 다음에 물 11㎖ 중에 현탁된 아조비스(아미디노프로판) 디하이드로클로라이드(5㎖)을 첨가하고, 그 후에 가열 및 교반을 추가 44시간 동안 계속하였다.
상기 시간이 종료되면, 증류수(100㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 용액 혼합물이 교반과 함께 냉각되도록 하였다. 다음에, 혼합물을 제거하고 2 리터 분별 깔대기에 위치시킨 후에, 교반되는 메탄올 용액(4L)에 소량씩 첨가하여 고형물이 형성되도록 하였다. 고형물을 여과에 의해 제거하고, 메탄올(4L) 중에 재현탁시키고, 1 시간 동안 교반시키고, 여과에 의해 수집하였다. 다음에 메탄올 세정을 1회 이상 반복하고 고형물을 진공 오븐에서 건조시켜 215.1g의 폴리(알릴아민)하이드로클로라이드를 과립형 백색 고형물로 수득하였다.
실시예 2. 에피크롤로히드린과 가교결합된 폴리(알랄아민)하이드로클로라이드
실시예 1에 설명된 바와 같이 제조된 폴리(알릴아민)하이드로클로라이드(1kg) 및 물(4L)을 5 겔론 용기에 첨가하였다. 혼합물을 교반시켜 하이드로클로라이드를 용해시키고, pH를 고형 NaOH(284g)를 첨가함에 의해 조절하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 그 후에 에피크롤로히드린 가교결합제(50㎖)를 교반시키면서 모두 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이것이 겔을 형성할 때까지 가볍게 교반시켰다(약 35분). 가교결합 반응을 실온에서 추가 18 시간 동안 진행되도록 하였고, 그 후에 중합체 겔을 제거하고 나누어 전체 10L의 물과 블렌더에 넣었다. 각 부분을 3분 동안 가볍게 블렌딩시켜 굵은 입자를 형성하였고, 이를 다시 1시간 동안 교반시켜 여과에 의해 수집하였다. 고형물을 이를 물(10L, 15L, 20L) 중에 현탁시켜 3회 세정하고, 1 시간 동안 각 현탁액을 교반시키고, 매번 여과에 의해 고형물을 수집하였다. 다음에 생성된 고형물을 이를 이소프로판올(17L) 중에 현탁시켜 1회 세정하고, 1시간 동안 혼합물을 교반시킨 후에 여과에 의해 고형물을 수집하였고, 그 후에 고형물을 18 시간 동안 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 약 677g의 가교결합된 중합체를 부서지기 쉬운 과립형 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 3. 에피클로로히드린 가교결합된 폴리(알릴아민)과 (6-브로모헥실)트리메틸암모늄 브로마이드 및 1-브로모데칸 알킬화제의 알킬화
기계적 교반기, 온도계, 및 응축기가 장착된 12-1 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(5L) 및 수산화나트륨(133.7g)를 첨가하였다. 혼합물을 고형물이 용해될 때까지 교반시켰다. 가교결합된 폴리(알릴아민)(297g, -80 메쉬 크기로 그라인딩됨)을 추가 메탄올(3L)와 함께 첨가하였다. (6-브로모헥실) 트리메틸암모늄 브로마이드(522.1g) 및 1-브로모데칸(311.7g)을 첨가하고, 혼합물을 교반과 함께 65℃로 가열하였다. 65℃에서 18시간 동안 가열시킨 후에 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 고형물을 여과하고, 현탁시켜 세정하고, 30분 동안 교반시키고, 고형물을 메탄올 12L, 메탄올 12L, 2M NaCl 수용액 22L, 2M NaCl 수용액 22L, 이온제거수 22L, 이온 제거수 22L, 이온 제거수 22L, 및 이소프로판올 22L로부터 여과하였다. 고형물을 50℃의 진공 오븐에서 건조시켜 회백색 고형물 505.1g를 수득하였다. 다음에, 고형물을 그라인딩하여 80 메쉬 망을 통과시켰다.
실시예 4. 폴리(비닐아민)의 제조
제 1 단계는 에틸리덴비스아세트아미드의 제조를 포함한다. 아세트아미드(118g), 아세트알데하이드(44.06g), 구리 아세테이트(0.2g), 및 물(300㎖)을 응축기, 온도계, 및 기계적 교반기가 장착된 1L 삼목 플라스크에 넣었다. 농축 HCl(34㎖)을 첨가하고 혼합물을 24시간 동안 교반시키면서 45 내지 50℃로 가열하였다. 이 혼합물을 24시간 동안 교반시키면서 45 내지 50℃로 가열시켰다. 다음에, 물을 진공 하에서 가열시켜 5℃로 냉각된 경우에 결정을 형성하는 두꺼운 슬러지를 남겼다. 아세톤(200㎖)을 첨가하고, 혼합물을 수분 동안 교반시켰고, 그 후에 고형물을 여과하고 제거하였다. 아세톤을 0℃로 냉각시키고, 고형물을 여과하였다. 상기 고형물을 500㎖ 아세톤 중에서 세정하고, 18시간 공기 건조시켜 31.5g의 에틸리덴비스아세트아미드를 수득하였다.
다음 단계는 에틸리덴비스아세트아미드로부터 비닐아세트아미드를 제조하는 것을 포함한다. 에틸리덴 비스아세트아미드(31.05g), 탄산칼슘(2g), 및 셀리트 541(2g)를 온도계, 기계적 교반기 및 증류 열 에이탑 비그레아욱스 칼럼(distrilling heat atop Vigreaux column)이 장착된 500㎖ 삼목 플라스크에 넣었다. 혼합물을 용기를 180 내지 225℃로 가열시킴에 의해 24mmHg로 진공 증류시켰다. 생성물 외에 많은 양의 아세트아미드를 함유하는 단일 분획만을수집하였다(10.8g)(NMR에 의해 측정). 상기 고형 생성물을 이소프로판올(30㎖) 중에 용해시켜 중합을 위해 사용되는 원액 비닐아세트아미드 용액을 형성하였다.
원액 비닐아세트아미드 용액(15㎖), 디비닐벤젠(1g, 기술적 등급, 55% 순도, 이성질체 혼합물), 및 AIBN(0.3g)를 혼합하고 가열시켜 90분 동안 질소 대시 하에서 가열시켜 환류하여 고형 침전물을 형성하였다. 용액을 냉각시키고, 이소프로판올(50㎖)을 첨가하고, 고형물을 원심분리에 의해 수집하였다. 고형물을 이소프로판올 중에서 2회 세정하고, 물에서 1회 세정하고, 진공 오븐에서 건조시켜 0.8g의 폴리(비닐아세트아미드)를 수득하였고, 이를 하기와 같은 폴리(비닐아민)을 제조하는 데 사용되하였다.
폴리(비닐아세트아미드)(0.79g)를 물(25㎖) 및 농축 HCl(25㎖)을 함유하는 100㎖ 일목 플라스크 중에 넣었다. 혼합물을 5일 동안 환류시킨 후에, 고형물을 제거하고, 물 중에서 1회 세정하고, 이소프로판올 중에서 2회 세정하고, 진공 오븐에서 건조시켜 0.77g의 생성물을 수득하였다. 적외선 분광기는 상당한 양의 아미드(1656cm-1)가 잔류하고, 그다지 많지 않은 아민(1606cm-1)이 형성된다는 것을 나타내었다. 이러한 반응의 생성물(~0.84g)을 NaOH(46g) 및 물(46g) 중에서 현탁시키고, 가열시켜 끓였다(~140℃). 발포로 인하여 온도를 내리고 2시간 동안 ~100℃로 유지하였다. 물(100㎖)을 첨가하고 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 물 중에서 1회 세정하고 고형물을 물(500㎖) 중에서 현탁시키고, 아세트산으로 pH 5로 조절하였다. 고형물을 다시 여과하고, 물로 세정하고, 다음에 이소프로판올로 세정하고, 진공 오븐으로 건조시켜 0.51g의 생성물을 수득하였다. 적외선 분광기는상당한 아민이 형성되었음을 나타내었다.
실시예 5. 신규한, 높은 효능을 가지는 중합체 담즙염 교환수지는 LDL 콜레스테롤을 상당히 감소시킨다
WelCholTM은 경구 투여용 비흡수 중합체 지질 강하제인 콜레세벨람 하이드로클로라이드(이하 콜레세벨람으로 언급)을 함유한다. 콜레세벨람은 에피클로로히드린으로 가교결합되고 1-브로모데칸 및 (6-브로모헥실)-트리메틸암모늄 브로마이드로 알킬화된 폴리(알릴아민 하이드로클로라이드)이다. 콜레세벨람은 담즙산의 장간(enterohepatic) 순환을 차단하여 간의 콜레스테롤 7α-히드록실라아제를 상향조절하고 콜레스테롤의 담즙산으로의 전환을 증가시킨다. 담즙산의 교환수지는 심장에 의한 사고 위험을 감소시키지만 낮은 순응도를 가진다. 타입 IIa 고콜레스테롤혈증을 가진 환자(LDL 콜레스테롤 130-220㎎/dL, 평균 베이스라인 158㎎/dL)에서의 이렇게 무작위화되고, 이중 맹검되고, 플라시보 대조된, 6개월 용량 범위 연구에서, 8주 내셔널 콜레스테롤 에듀케이션 프로그램(National Cholesterol Education Program(NCEP)) 단계 I 식이요법이 "치료 목적"(Intent to Treat, ITT) 집단에서의 24주간의 치료를 선행하였다.
최대 LDL-C 감소는 2주째 치료에 의해 나타났고, 상기 연구 기간 내내 유지되었다. 표 1에 도시된 바와 같이, 4.5g/일 투여된 콜레세벨람은 중앙값 LDL-C를 20% 하강시켰다. 모든 치료 군은 HDL-C의 적지만 의미있는 증가를 보였다.
단식 중 혈장 지질 변수의 %변화 (ITT 집단)
LDL-C 총-C HDL-C TG
용량 n 평균 평균 평균 중앙값
플라시보 88 0 1 -1 5
콜레세벨람 2.3g 99 -9* -4* 3* 9†
콜레세벨람 3.0g 90 -12* -6* 4* 5†
콜레세벨람 3.8g 95 -15* -7* 3* 10*
콜레세벨람 4.5g 94 -18* -10* 3* 10†
그룹 변화 내에서 †p-값<0.05; *p-값<0.001
치료 그룹과 플라시보 그룹의 전반적인 부작용 발생을 비교할 수 있었다. 콜레세벨람은 타입 IIa 고콜레스테롤혈증에 대한 안전하고 유효한 단일치료법이다. 다른 담즙산 교환수지에 관한 역사적인 데이터에 비하여, 콜레세벨람 하이드로클로라이드는 4 내지 6배 효능을 가지고 치료 관련된 위장관 부작용의 발생은 통계적으로 플라시보와 다르지 않았다.
실시예 6. 1기 고콜레스테롤혈증을 가진 환자에서의 콜레세벨람의 확장된 용법 연구
본 연구의 목적은 장기 안전성 및 효능을 결정하기 위하여 콜레세벨람에 충분히 큰 그룹의 환자를 노출시키는 것이다. 특히, 콜레세벨람이 장기 투여로 지방 용해성 비타민을 흡수하는 것을 방해할 것인지가 관심사이다. 본 연구는 10곳에서 수행되었다.
이는 50주 이하의 치료 기간 동안 3개 그룹으로부터의 환자를 등록하는 개방라벨 연장 연구이다. 스크리닝 후에, 경미한 고콜레스테롤혈증 내지 보통의 고콜레스테롤혈증을 가지는 환자를 4주 동안 내셔널 콜레스테롤 에듀케이션 프로그램(NCEP) 단계 1 식이요법에 들어가게 했다. 들어가는 기준을 충족시키는 환자를 50주 치료 기간에 등록시켰다. 환자는 식사와 함께 1일 2회 2 내지 5개 375㎎의 콜레세벨람을 함유하는 캡슐을 복용하였다. 환자는 0일째에 1일에 2회 식사와 함께 2개 캡슐을 투여하는 것을 시작하였다. 이러한 용량은 적정되어 베이스라인 수준으로부터 LDL 콜레스테롤을 15 내지 30 중량% 감소시켰다. 신속한 지질 측정 및 임상 판단을 기초하여 주 2 비지트(Week 2 visit)으로 시작하여 계획된 비지트(visit)에서 1일당 2회 1개 캡슐 증분으로 증가가 일어날 수 있었다. 콜레세벨람 단독의 최대 용량이 충분히 LDL 콜레스테롤을 낮추지 못하는 경우에, 연구자가 다른 지질 강하 약제(니코틴산 또는 HMG-CoA 리덕타아제 억제제)를 첨가하도록 하였다. 50주 치료 기간 후에 2주 워시아웃(washout) 기간이 후속하였다. 안전성 및 효능 데이터는 각 비지트마다 수집되었다.
1차 효능 측정 단위는 베이스라인으로부터 치료 기간 끝까지의 LDL 콜레스테롤의 변화 및 %변화였다. 안전성을 역작용의 발생 및 빈도, 신체 진단, 생체 징후 및 시험치의 변화를 평가함에 의해 평가하였다. 본 연구를 위하여 272명의 환자를 스크리닝하고, 260명의 환자를 무잘위 추출하고, 186명의 환자(72%)가 본 연구를 수행하였다.
모든 실험 분석은 IPP 집단에 기초하였다. 최종 연구 기간, 42주 내지 50주에, 환자의 단지 50%만이 1일 당 3.8그램의 프로토콜에 의해 허용되는 최대 콜레세벨람 용량을 처방받았다. 상기 최종 연구 간격에서 1일 당 3.8g을 처방받은 환자에 대한 데이터의 후향적 2차 분석을 또한 수행하였다. 따라서, 결과를 ITT 집단 및 3.9g.일 집단 둘 모두에 대해 제시하였다. 처방된 치료에 대한 비순응성에 대해서는 조정되지 않았다. 총 50주의 연구 기간 동안 치료된 환자인 "완결자 집단"의 사후 분석을 수행하여 콜레세벨람으로 장기 치료된 환자에서 얻을 수 있는 결과를 보다 정확하게 측정하였다.
2개 연구 약정을 본 연구의 분석을 위해 사용하였다. 첫번째 및 1차 분석 약정은 환자가 콜레세벨람을 단독으로 복용하거나 HMG-CoA 리덕타아제 억제제와 조합하여 콜레세벨람을 복용하건 간에, 본 연구 동안 수집되는 모든 혈액 시료를 포함하는 "모든 연구 비지트" 약정이었다. 두번째 분석 약정은 환자가 콜레세벨람만을 복용하는 기간 동안 수집된 혈액 시료를 포함하는 "콜레세벨람 단독 비지트" 약정이었다.
베이스라인에서 종점으로의 LDL 콜레스테롤의 평균 및 중간 변화 및 %변화는 통계적으로 ITT 환자 및 3.8g의 콜레세벨람으로 적정되는 환자 둘 모두에 대해서 통계적으로 중요하였다. 이것이 원칙적으로 안전성 연구이었고 효능 연구가 아니었으므로, 모든 실험 분석은 처방된 치료와의 비순응성에 대한 조절 없이 안전 집단에 기초하였다. LDL 콜레스테롤의 평균 변화는 ITT 환자에 대해서 -22㎎/dL이었고, 1일 당 3.8g로 적정된 환자에 대해서는 -25㎎였다. 연구 기간 동안 처방된 평균 콜레세벨람 용량은 1일 당 2.8g였다. 연구의 마지막 달에 처방된 평균 용량은 1일 당 3.3g였다. 11% LDL 콜레스테롤 감소가 이러한 3.3g 평균 용량의 단독 콜레세벨람으로 달성되었다. 완결자 집단에서, 평균 베이스라인에서 종점까지의 LDL 콜레스테로의 감소는 "콜레세벨람 단독 비지트" 약정에 대해서 12%였다. 중앙값 변화는 유사하였다. 이러한 결과를 표 2 및 표 3에 요약하였다.
LDL 콜레스테롤의 감소 평균값 (콜레세벨람 단독)
그룹 N 베이스라인(MG/DL) 종점(MG/DL) 변화(MG/DL) P값 %변화 P값
ITT 환자 253 186 164 -22 <0.0001 -11 <0.0001
3.8g 환자 97 186 161 -25 <0.0001 -13 <0.0001
p값은 t-테트스에 의해 얻어짐
LDL 콜레스테롤의 감소 중앙값 (콜레세벨람 단독)
그룹 N 베이스라인(MG/DL) 종점(MG/DL) 변화(MG/DL) P값 %변화 P값
ITT 환자 253 184 162 -20 <0.0001 -12 <0.0001
3.8g 환자 97 183 160 -26 <0.0001 -13 <0.0001
p값은 t-테트스에 의해 얻어짐
베이스라인에서 종점까지의 총 콜레스테롤의 변화 중앙값 및 %변화 중앙값은 ITT 환자 및 3.8g의 콜레세벨람을 적정된 환자 둘 모두에 대한 통계학적으로 의미있었다. 총 콜레스테롤의 변화 평균값은 ITT 환자에 대해 -12㎎/dL이었고, 1일 당 3.8g 콜레세벨람으로 적정된 환자에 대해 -13㎎/dL이었다. 이러한 결과를 표 4에 요약하였다.
LDL 콜레스테롤의 감소 평균값 (콜레세벨람 단독)
그룹 N 베이스라인(MG/DL) 종점(MG/DL) 변화(MG/DL) P값 %변화 P값
ITT 환자 255 270 258 -12 <0.0001 -4 <0.0001
3.8g 환자 98 270 257 -23 <0.0001 -5 <0.0001
p값은 t-테트스에 의해 얻어짐
베이스라인에서 종점으로의 HDL 콜레스테롤의 변화 중앙값 및 %변화 중앙값은 ITT 환자 및 3.8g의 콜레세벨람으로 적정된 환자 둘 모두에 대해 통계학적으로 의미있었다. HDL 콜레스테롤의 변화 중앙값은 ITT 환자에 대해 5㎎/dL이었고, 3.8g의 콜레세벨람으로 적정된 환자에 대해서는 6㎎/dL이었다. 상기 결과는 표 5에 요약하였다.
HDL 콜레스테롤 증가 중앙값 (콜레세벨람 단독)
그룹 N 베이스라인(MG/DL) 종점(MG/DL) 변화(MG/DL) P값 %변화 P값
ITT 환자 255 50 54 5 <0.0001 11 <0.0001
3.8g 환자 98 270 257 6 <0.0001 13 <0.0001
p값은 t-테트스에 의해 얻어짐
베이스라인에서 종점까지의 트리글리세리드의 변화 중앙값 및 %변화 중앙값은 ITT 환자 및 3.8g의 콜레세벨람으로 적정된 환자 둘 모두에 대해 통계학적으로 의미있었다. 트리글리세리드의 변화 중앙값은 ITT 환자에 대해 13㎎/dL이었고, 3.8g의 콜레세벨람으로 적정된 환자에 대해서는 18㎎/dL이었다. 상기 결과는 표 6에 요약하였다.
트리글리세리드의 증가 중앙값
그룹 N 베이스라인(MG/DL) 종점(MG/DL) 변화(MG/DL) P값 %변화 P값
ITT 환자 255 146 165 13 <0.0001 10 <0.0001
3.8g 환자 98 140 156 8 <0.0001 12 <0.0001
p값은 t-테트스에 의해 얻어짐
실시예 7. HMG-CoA 리덕타아제 억제제와의 조합 치료
38명의 환자를 의사의 재량에 따라 콜레세벨람 및 HMG-CoA 리덕타아제 억제제로 동시에 치료하였다. 조합 치료에 노출된 평균 시간은 142일이었다. 이러한 38면으이 환자의 분석으로 LDL 및 총 콜레스테롤의 통계적으로 유의한 감소 및 HDL 콜레스테롤의 통계적으로 유의한 증가를 증명하였다. 트리글리세리드의 적은 감소는 통계적으로 유의하지 않았다. LDL 콜레스테롤의 % 감소 평균값은 -34%(중앙값 -36%)였고, 총 콜레스테롤에서 -22%였으며, 여기서 이들 각 변수에 대해 p<0.0001이었다. HDL 콜레스테롤의 % 증가 중앙값은 19%(p<0.0001)였다. 트리글리세리드의 % 감소 중앙값은 -3%(p=0.2542)였다. 이러한 데이터는 연장된 기간 동안의 콜레세벨람 및 HMG-CoA 리덕타아제 억제제의 조합 치료가 LDL 및 총 콜레스테롤의 우수한 장기 감소를 유발하고 HDL 콜레스테롤의 증가를 유발함을 증명한다.
임상약리학: 작용 메카니즘
WelCholTM의 활성 약제 성분인 콜레세벨람의 지질 강하 활성에 대한 작용 메카니즘을 다양한 생체내 및 생체외 연구로 평가하였다. 이러한 연구를 통해 콜레세벨람이 인간의 주요 담즙산인 글리코콜산을 포함하여 담즙산을 결합시키는 것이 증명되었다.
콜레스테롤은 담즙산의 단독 전구체이다. 정상적인 소화시에 답즙산은 장으로부터 분비된다. 다음에, 담즙산의 주요 부분은 장관으로부터 흡수되고 장간 순환에 의해 간으로 되돌아 간다.
콜레세벨람은 장에서 담즙산을 결합하고 이의 재흡수를 방해하는 비흡수성 지질 강하 중합체이다. 담즙산 풀이 고갈됨에 따라 간 효소인 콜레스테롤 7-α-하이드록실라아제는 상향조절되고 이것은 콜레스테롤의 담즙산으로의 전환을 증가시킨다. 이는 간 세포의 콜레스테롤에 대한 요구량을 증가시키고, 이는 콜레스테롤 생합성 효소, 하이드록시메일글루타릴-조효소 A(HMG-CoA) 리덕타아제의 전사 및 활성을 증가시키고, 간의 저밀도 리포단백질(LDL) 수용체의 수를 증가시키는 이중 효과를 유발한다. 이러한 보상 효과는 혈액으로부터 LDL 콜레스테롤(LDL-C)의 제거를 증가시켜 혈장 LDL-C 수준을 감소시킨다(참조: Grundy et al., J Lab. Clin. Med. 78:94-121, 1971; Shepherd et al., New Engl. J Med. 302:1219-122, 1980).
임상 연구로부터 상승된 수준의 총 콜레스테롤(총-C), 및 아포리포단백질 B (아포 B, LDL-C와 결합된 단백질)은 인간의 동맥경화증의 위험 증가와 관련된다. 유사하게, 감소된 수준의 고밀도 리포단백질 콜레스테롤(HDL-C)는 동맥경화증의 발병과 관련된다. 역학 조사는 심혈관계 이환률 및 사망률이 총-C 및 LDL-C의 수준에 따라 정비례하여 변화되고 HDL-C의 수준에 따라 반비례하여 변화됨을 확립하였다.
콜레세벨람 및 HMG-CoA 리덕타아제 억제제의 조합은 어느 한 제제 단독으로 달성되는 것 이상의 혈장 총-C 및 LDL-C를 훨씬 하강시키는데 유용하였다.
임상 시험의 약동력학
콜레세벨람은 소화 효소에 의해 가수분해되지 않는 친수성 수불용성 중합체이고 이는 흡수되지 않는다. 16명의 건강한 지원자에서, 단일14C 라벨링된 콜레세벨람 용량의 평균 0.05%가 1일에 2회 콜레세벨람 1.9그램의 28일의 장기 투여 후에주입되는 경우에 소변에서 방출되지 않았다.
콜레세벨람은, 1차 고콜레스테롤혈증을 가진 환자에서 단독으로 또는 HMG-CoA 리덕타아제 억제제와 조합되어 투여되는 경우에, 총-C, LDL-C, 및 아포 B를 감소시키고, HDL-D를 증가시켰다.
약 1,400명의 환자를 4 내지 50주 동안 치료한 8회 임상 시험에서 연구하였다. 하나의 장기 연구를 제외하고, 모든 연구는 다중심, 무작위화, 이중 맹검, 플라시보 대조된 연구였다. 콜레세벨람에 대한 최대 치료 반응은 2주 내에 달성되었고 장기 치료 기간 동안 유지되었다.
130 내지 220 ㎎/dL(평균 158㎎/dL)의 LDL-C를 가진 환자의 연구에서, 콜레세벨람을 아침 및 저녁 식사와 함께 분할된 용량으로 24주 동안 주입하였다. 표 7에 도시된 바와 같이, 평균 LDL-C 감소는 3.8g 및 4.5g 용량에서 15% 및 18%였다. 각각의 평균 총-C 감소는 7% 및 10%였다. 평균 아포 B 감소는 치료 그룹 둘 모두에서 12%였다. 두 용량의 콜레세벨람은 HDL-C를 3% 증가시켰다. 통계학적으로 플라시보와 상이하지 않은 콜레세벨람 용량 둘 모두에서 트리글리세리드(TG)를 소량 증가시켰다.
베이스라인으로부터의 지질 변수의 콜레세벨람 24 주 시험 %변화
그램/일 N LDL-C 총-C HDL-C TG 아포 B
플라시보 88 0 +1 -1 +5 0
3.8g(6개 정제) 95 -15* -7* +3* +10 -12*
4.5g(7개 정제) 94 -18* -10* +3 +9 -12*
플레시보와 비교된 지질 변수 및 베이스라인 LDL-C 및 총-C에 비교된 아포 B*p<0.05이고, 아포 B는 평균 값이고, HDL-C 및 TG는 중앙 값이다.
145 내지 250 ㎎/dL(평균 169㎎/dL)의 LDL-C를 가지는 환자의 연구에서, 콜레세벨람(3.8g/일)은 아침과 함께 단일 용량, 저녁과 함께 단일 용량, 또는 아침 및 저녁과 함께 분할된 용량으로 6주 동안 주입되었다. LDL-C 감소 평균은 세개의 투여 방식 각각에 대해 18%, 15%, 및 18%였다. 이러한 세개 방식에 의한 감소는 서로 간에 통계학적으로 상이하지 하지 않았다.
콜레세벨람 및 HMG-CoA 리덕타아제 억제제(아토르바스타틴, 로바스타틴, 또는 심바스타틴)의 동시 투여는 세개 임상 연구에서 LDL-D의 추가 감소를 증명하였다. 표 8에서 증명되는 바와 같이, 2.3g 내지 3.8g의 콜레세벨람 용량은 HMG-CoA 리덕타아제 억제제 단독으로 보여진 상기 LDL-C의 추가 8% 내지 16%의 감소를 야기하였다.
플레시보와 비교된 지질 변수 및 베이스라인 LDL-C 및 총-C에 비교된 아포 B*p<0.05이고, 아포 B는 평균 값이고, HDL-C 및 TG는 중앙 값이다.
모든 세개 연구에서, 콜레세벨람 및 임의의 소정의 HMG-CoA 리덕타아제 억제제 치료의 조합에 의해 달성되는 LDL-C 감소는 HMG-CoA 리덕타아제 억제제 단독에의해 달성되는 것에 비해 통계학적으로 우수하였다.
아토르바스타틴(80㎎)을 사용한 LDL-C 감소는 콜레세벨람(3.8g) 및 아토르바스타틴(10㎎)의 조합으로 달성회는 환원과 통계학적으로 유의하게 상이하지 않았다.
지시 및 용법
단독으로 투여되거나 HMG-CoA 리덕타아제 억제제와 조합하여 투여되는 콜레세벨람은 1차 고콜레스테롤혈증(프레드릭슨 타입 IIa)를 가지는 환자에서 상승된 콜레스테롤의 감소를 위하여 식이요법 및 운동에 대한 부속 치료법으로 지적된다.
지질 강하제를 이용한 치료는 고콜레스테롤혈증으로 인한 아테롬성 동맥경화증에 대한 상당히 증가된 위험에 있는 환자의 다중 위험 인자 간섭의 요소일 수 있다. 지질 변경제는 포화 지방 및 콜레스테롤에 재한된 식이요법에 더해 추가로 사용되어야 하고, 식이요법 및 다른 약리하걱 수단이 부적절한 경우에 사용되어야 한다.
콜레세벨람으로 치료를 개시하기 전에 고콜레스테롤혈증의 2차 원인(예를 들어 당뇨병, 갑상선기능항진증, 신증후군, 이상단백혈증, 폐쇄성 간질환, 다른 약물 치료, 알코올중독)이 배제되어야 하고, 총-C, HDL-C, 및 TG를 평가하기 위하여 지질 프로파일이 얻어져야 한다. 400㎎/dL 미만의 TG를 가지는 개체를 위하여, LDL-C는 하기 식을 사용하여 추정될 수 있다:
LDL-C = 총-C - [(TG/5)+HDL-C]
환자의 혈장 콜레스테롤 수준은, 유리한 초기 및 장기 반응을 확인하기 위하여, 내셔널 콜레스테롤 에듀케이션 프로그램(NCEP) 가이드라인에 요약된 바에 따라 주기적으로 측정되어야 한다. NCEP 치료 가이드라인은 표 9에 제시된다.
NCEP 가이드라인
LDL-C
환자 평가 기준 초기 수준 최소 목표
CHD 없고 4개 미만의 위험 인자가 있음 ≥190㎎/dL ≥160㎎/dL
CHD 없고 2개 이상 위험 인자가 있음 ≥160㎎/dL ≥130㎎/dL
CHD 있음 ≥130㎎/dL ≥100㎎/dL
ㆍCHD = 관상 동맥 질환
ㆍ1. CHD에 대한 다른 위험 인자는 하기를 포함한다: 연령(남성>45세, 여성>55세 또는 에스트로겐 교체 치료받지 않는 조기 폐경); 조기 CHD의 가족력; 현재 흡연자; 고혈압; 확인된 HDL-C ,<35㎎/dL ≪0.01mmol/L); 및 당뇨병. HDL-C>60㎎/dL(>1.6mmol/L)인 경우 위험 인자를 뺌.
ㆍ2. 100 내지 129 ㎎/dL의 LDL-C 수준을 가지는 CHD 환자에서, 의사는 약물 치료를 개시하여야 하는지 여부를 결정하는데 있어 임상 판단을 수행하여야 한다.
용량 및 투여
단일용법
콜레세벨람의 추천 출발 용량은 여러 식사와 함께 1일 당 2회 3개 정제 투여 또는 한 끼 식사와 함께 1일 당 5개 정제이다. 콜레세벨람 용량은 요망되는 치료 효과에 따라 7개 정제로 증가될 수 있다. 콜레세벨람은 액체와 함께 복용되어야 한다.
조합 치료
1일 당 약 4 내지 약 6개 정제의 용량의 콜레세벨람은 HMC-CoA 리덕타아제 억제제로서 한번에 투여되는(즉, 동시투여되는) 경우 또는 2개 약물이 따로 투여되는 경우에 안전하고 효과적인 것으로 보인다. HMG-CoA 리덕타아제 억제제와 조합된 최대 치료 효과를 위하여 콜레세벨람의 추전 용량은 식사와 함께 1일 당 2회투여되는 2개 정제, 또는 식사와 함께 1일 당 1회 투여되는 6개 정제이다.
등가물
본 발명은 이의 바람직한 구체예를 참조하여 구체적으로 도시되고 설명되었지만, 형태 및 세부 사항에 대한 다양한 변형이 첨부되는 청구 범위에 의한 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않고 가능할 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다.

Claims (30)

  1. 치료적 유효량의 하나 이상의 지방족 아민 중합체 염을 X 증후군의 치료 또는 X 증후군 증상의 발병의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 환자의 X 증후군을 치료하거나 X 증후군 증상의 발병을 억제하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 지방족 아민 중합체가 알킬화되고 가교결합된 중합체 또는 이들의 공중합체이고, 중합체 염이 (a) 필수적으로 하기 (1) 및 (2)를 포함하는 기로부터 선택된 반복 단위를 가지는 하나 이상의 중합체 또는 이들의 염 및 공중합체; (b) 하나 이상의 지방족 알킬화제; 및 (c) 가교결합제의 반응 생성물을 포함함을 특징으로 하는 방법:
    상기에서, n은 양의 정수이고, 각 R은 독립적으로 H 또는 C1-C8알킬 기이다.
  3. 제 1항에 있어서, 투여되는 중합체 염이 고정된 양전하, 및 Cl-, Br-, CH3OSO3 -, HSO4 -, SO4 2-, HCO3 -, 및 CO3 -로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 상대이온을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 중합체가 다작용성 가교결합제에 의해 가교결합됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 가교결합제가 단량체 및 가교결합제의 조합 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 4항에 있어서, 가교결합제가 단량체 및 가교결합제의 조합 중량에 기초하여 약 2.5 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 가교결합제가 에피클로로히드린을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 2항에 있어서, 알킬화제가 화학식 RX를 가지고, 여기서 R이 C1-C20알킬,C1-C20히드록시알킬, C1-C20알킬암모늄 또는 C1-C20알킬아미도 기이고, X가 하나 이상의 친전자성 이탈기임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 알킬화제가 C1-C20알킬할라이드를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 8항에 있어서, 알킬화제가 C1-C20알킬 할라이드 암모늄 염을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 알킬 할라이드 암모늄 염이 C4-C12할로알킬 트리메틸암모늄 염임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 2항에 있어서, 투여되는 중합체 염이 중합체 또는 이들의 염 또는 공중합체, 및 둘 이상의 알킬화제의 반응 생성물을 포함하고; 상기 알킬화제 중 하나가 R이 C1-C20알킬 기이고 X가 하나 이상의 친전자성 이탈기인 화학식 RX을 가지고, 상기 알킬화제 중 다른 것이 R'가 C1-C20알킬 암모늄 기이고 X가 하나 이상의 친전자성 이탈기인 화학식 R'X를 가짐을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 화학식 RX를 가지는 알킬화제 중 하나가 알킬 할라이드이고 화학식 R'X를 가지는 알킬화제 중 다른 것이 알킬 할라이드 암모늄 염임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 알킬 할라이드가 C4-C20알킬 할라이드이고, 알킬 할라이드 암모늄 염이 C4-C18알킬 할라이드 암모늄 염임을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 알킬 할라이드가 C10알킬 할라이드이고, 알킬 할라이드 암모늄 염이 C6알킬 할라이드 트리메틸 암모늄 염임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1항에 있어서, 투여되는 중합체 염이 폴리(알릴아민)을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1항에 있어서, 투여되는 중합체 염이 폴리(디알릴아민)을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 1항에 있어서, 투여되는 중합체 염이 폴리(비닐아민)을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 1항에 있어서, 투여되는 중합체 염이 폴리(에틸렌이민)을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 1항에 있어서, 중합체 염이 1회 이상의 식사와 함께 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 1항에 있어서, 중합체 염이 1일 약 1.5g 내지 1일 약 4.5g을 포함하는 용량으로 위장관에 투여됨을 특징을 하는 방법.
  22. 제 1항에 있어서, 중합체 염이 1일 약 2.3g 내지 1일 약 3.8g을 포함하는 용량으로 위장관에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 1항에 있어서, 중합체 염이 추가의 생활성 제제를 포함하거나 추가의 생활성 제제와 함께 위장관에 동시 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 1항에 있어서, HMG-CoA 리덕타아제 억제제, HMG-CoA 신타아제 억제제, 스쿠알렌 에폭시다아제 억제제 및 스쿠알렌 신테타아제 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 1항에 있어서, HMG-CoA 리덕타아제 억제제 및 아스피린, 또는 HMG-CoA 리덕타아제 억제제 및 베타 블록커(bloker)와 함께 위장관에 투여하는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 1항에 있어서, 고지혈증 치료제 또는 혈장 HDL-상승제를 투여하는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 1항에 있어서, 중합체 염이 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 C, 비타민 E 및 베타 카로틴으로 구성된 군으로부터 선택된 비타민과 함께 위장관에 동시 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  28. 치료적 유효량의 콜레세벨람 하이드로클로라이드를 X 증후군의 치료 또는 X 증후군 증상의 발병의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 환자의 X 증후군을 치료하거나 X 증후군 증상의 발병을 억제하는 방법.
  29. 치료적 유효량의 세벨라머 하이드로클로라이드를 X 증후군 관련 병변의 치료 또는 X 증후군 관련 병변의 증상의 발병의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 X 증후군 관련 병변을 치료하거나 X 증후군 관련 병변의 증상의 발병을 억제하는 방법.
  30. 치료적 유효량의 하나 이상의 지방족 아민 중합체의 X 증후군의 치료 또는 X 증후군 증상의 발병의 억제를 필요로 하는 개체에서 X 증후군을 치료하거나 X 증후군 증상의 발병을 억제하기 위한 약제의 제조용 용도.
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