DE2427924A1

DE2427924A1 - Mittel zur herabsetzung des blutserumcholesterinspiegels

Info

Publication number: DE2427924A1
Application number: DE19742427924
Authority: DE
Inventors: Nathaniel Grier; Merwin Frederick Hoover; Jesse William Huff; Gunther Walter Kuron
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1973-06-11
Filing date: 1974-06-10
Publication date: 1975-01-02
Also published as: IE39406B1; AU6976374A; NL7407307A; US4027009A; FR2241321A1; GB1460515A; IL44967A; IE39406L; FR2241321B1; CA1028953A; IL44967A0

Description

Die !vorliegende Erfindung betrifft Polymerzusammensetzungen, welche sich zur Gallensäurenbindung im Magen-Darmtrakt von Warmblütern eignen. Im besonderen betrifft die Erfindung die Bindung von Gallensäuren mit Hilfe von Polymeren mit einem linearen Grundgerüst aus salzbildenden Stickstoffatomen, die über Alkylenreste aneinander gebunden sind, wobei das Grundgerüst sowohl von Verzweigung als auch Vernetzung frei ist. Die Erfindung bezieht sich speziell auf Methoden zur Herabsetzung des mutserum-Cholesterinspiegels gels sowie zur Linderung der bei biliärem Pruritus auftretenden Beschwerden.

Alle verfügbaren Erkenntnisse sprechen dafür, daß das Auftreten von höherem als normalem Blutserum-Cholesterinspiegel bei Menschen (insbesondere bei den sogenannten "Frederickson-Patienten Typ II") mit Athero-■sklerose und anderen hypercholesterinämischen Krankheitserscheinungen verbunden ist. AtheroSklerose ist an.den Auswirkungen der

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Blockierung des Kreislaufsystems erkennbar, welche zu koronaren, zerebrovaskulären und einigen Formen von peripher-vaskulären Krankheitsbildern führt. In vielen Ländern, z.B. in den V.St.A., stellt AtheroSklerose die häufigste Todesursache dar. Die Herabsetzung des erhöhten Blutserum-Cholesterinspiegels war bereits das Ziel der verschiedensten Maßnahmen. Beispiele dafür sind die Einschränkung der Nahrungsaufnahme und die Einnahme von Spezialdiät, die Inhibierung der Cholesterinsynthese,die Beschleunigung des Abbaustoff wechseis (Katabolismus), die Verhinderung der gastrointestinalen Absorption sowie Methoden zur Gallensäurenbindung im Magen-Damit rakt.

Die vorliegende Erfindung befaßt sich speziell mit der letzteren Methode. Die genaue Art und Weise, nach welcher die Bindung der Gallensäuren im Darm eine Senkung des Blutserum-Cholesterinspiegels bewirkt, ist nicht aufgeklärt; vermutlich führen Rückwirkungsmechanismen im Rahmen des Bestrebens zur Wiederherstellung des Gallensäurenspiegels zu Cholesterinoxidations-Gegenreaktionen. Die vorgenannte Methode als solche ist jedoch ungeachtet der ihren Mechanismus betreff enden Ungewissheit anerkannt .Es besteht aber Bedarf an einem zweckmäßigen, v/irksamen, nicht-toxischen und leicht verträglichen Bindemittel.

Es wurden bisher bereits verschiedene Gallensäurenbindemittel angewendet. Beispiele dafür sind Eisensalze, welche mit Gallensäuren unlösliche Fällungen bilden, organische Basen, die ähnlich wirken, sowie Polymere mit Befähigung zur Salzbildung. Absorbierbare Fällungen stellen jedoch akute und chronische toxische Gefahrenmomente dar. Die Verwendung von nicht-absorbierbaren Polymeren zur Lösung derartiger Toxizitätsprobleme schuf keine brauchbare Alternative, da die bisher angewendete mittlere wirksame Erwachsenen- -Tagesdosis von solchen Polymeren bis zu 40 g beträgt. Die mengenmäßige Größe einer solchen Dosis kann insbesondere im Falle eines wasserunlöslichen, vernetzten Harzes zu einer teilweisen Blockierung des Magen-Darmtrakts und zu einem unangenehmen Völlegefühl führen. Ferner läßt sich ein etwaiger nicht einwandfreier Geruch und Geschmack einer so hohen Dosis nur schwer verdecken. Gelartige

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Zusammensetzungen mit einem geringeren Vernetzungsgrad, die jedoch (im Sinne der nachstehenden Definition) verzweigt sind, quellen "bei Was s er auf nähme deutlich und führen, obwohl sie relativ geringfügige Eeibungsreize "bewirken, häufig zu Druekbeschwerden. Die "bisher vorgeschlagenen wasserlöslichen Polymeren "bedingen sehr hohe Lösungsviskositäten und zeigen in der Mundhöhle eine ausgeprägte adstringierende Wirkung. Außerdem "bilden sie eine große Substanzmenge für den Verzehr, da sie in trockener Form das gleiche Gewicht Wasser zurückhalten. Am schwersten wiegt, daß sie im Magen- -Darmtrakt dem Abbau unterliegen.

T.M.Parkinson et al. stellen in "Atherosclerosis" 11 (1970), Seite 531 Daten zur Verfügung, welche den gegenwärtigen Stand der Wirksamkeit von mehreren derartigen Mitteln veranschaulichen. Die Werte sind in Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I .

titrierbares Chlorid, Cholsäure-Bindevermögen Milliäquivalente/ Milliäquivalente/ Harz* g Harz g Harz g/g Harz

Tetraäthylen-

pentamin-Epichlor-

hydrin-Perlen 7,5 2,0 0,82

2-Diäthylamino- ■ -

äthyläther von

Dextran**) 4,0 2,0 0,82

Poly-4-trimethyl-

ammoniomethylstyrol-

chlorid, vernetzt

mit 1,4-Divinylbenzol 4,4 2,2 0,90

■■*)■ Basen- oder 0H~-Form; ^

Unter in vitro-Laboratoriumsbedingungen bindet keines der Harze wenigstens sein Eigengewicht an Gallensäure. In vivo ist das Binde vermögen häufig um einen Faktor von 10 oder mehr niedriger.

Die Behandlung nach der vorgenannten Methode hat somit nur begrenzten Nutzen erbracht, während andererseits die mit Hypercholesterinämie zusammenhängenden Krankheitsfälle extrem häufig

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if L M L I J L 4

und in einem ständigen alarmierenden Vormarsch "begriffen sind.

Für die mangelnde Fähigkeit der bisher als Mittel gegen Hypercholesterinämie vorgeschlagenen Harze, bei der Gallensäurenaufnahme den Wirkungsgrad der Chloridbindung zu erreichen, gibt es mehrere Erklärungen. Nach einer Ansicht können kleinere anorganische Anionen leicht die Bindungsstellen erreichen. Um ein wirksameres Harz zu erhalten, sollte man daher für größere Abstände zwischen den Bindungsstellen im Hinblick auf Säuren mit hoher Molekülgröße sorgen. Nach einer anderen Ansicht müssen die Harze eine größere Lipidähnlichkeit aufweisen, um in vivo Mizellformationen zu durchdringen, die fettartige Gallensäuren speichern; dies führt zur Annahme, daß eine verringerte Wasserlöslichkeit der Harze von Vorteil ist.

Die Berücksichtigung dieser Vorstellungen beim Aufbau der Polymerstruktur im Hinblick auf die Behandlung von Hypercholesterinämie hat jedoch nur eine geringfügige Verbesserung erbracht.

Es wurde nunmehr gefunden, daß Polymere oder Harze mit einem weder verzweigten noch vernetzten linearen, polymeren Grundgerüst, welches Monomereinheiten von salzbildenden Stickstoffatomen aufweisen, die über Alkylenreste, vorzugsweise Polymethylengruppen, oder über monohydroxysubstituierte C-,- bis Cg-Alkylenreste, bei denen sich die Hydroxylgruppe an einem anderen Kohlenstoffatom als an einem direkt an ein Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom befindet, aneiander gebunden sind, eine außergewöhnliche Wirksamkeit zur Bindung oder Entfernung von Gallensäuren im Magen-Darmtrakt sowie zur Herabsetzung des Bluts erum-Cho Ie sterinspi egels besitzen.

Unter "salzbildender Stickstoff" ist eine stickstoffhaltige Gruppe, beispielsweise eine Iminogruppe oder substituierte Iminogruppe zu verstehen, die ausreichend basisch ist, daß sie entweder in Form eines quaternären oder Säureadditionssalzes vorliegt oder zur Bildung eines solchen Salzes mit im Magen-Darmtrakt vorliegenden Säuren befähigt ist.

"Lineares Polymergründgerüst" soll ein Polymeres bezeichnen, das

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lediglich acyclische Gruppen aufweist, welche die Stickstoffatome verbinden.

••Unverzweigt" soll ein Polymeres bezeichnen, das keine Wiederholung von vom Polymergrundgerüst abstehenden Monomereinheiten aufweist, während der Ausdruck "vernetzt" im üblichen Sinne eine Verknüpfung von zwei linearen Grundgerüsten bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I

RtJ\*r TY TT^

ii il

_N*t Q ψ- _W_j _T

I ^K '

Τ? V ⁿ

XL/-. lL(-\

in der Q einen Rest -(CH₂')- "und W einen Rest —(CHo^-)^. bedeuten, wobei, wenn χ 2 ist, y eine ganze Zahl von 4 bis 8 darstellt, und, wenn χ eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist, y eine ganze Zahl von 3 bis 8 bedeutet, oder in der Q und V/ hydroxysubstituierte gerad- oder verzweigtkettige C^,- bis Co-Alkylenreste, bei denen sich der Hydroxylsubstituent an einem anderen Kohlenstoffatom als einem direkt an ein Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom befindet, z.B. eine 2-Hydroxypropylen- oder 1,4-(3-Hydroxy-"butylen)-Gruppe, bedeuten, R., und Rp Kohlenwasserstoffreste, z.B. C₁- bis C .-Alkylreste, insbesondere Methyl- oder Äthylgruppen, darstellen und Z ein physiologisch verträgliches Anion bedeutet, welches weniger fest gebunden ist als es ein Anion einer Gallensäure sein würde oder welches ein Polymersalz löslicher oder weniger stabil als Gallensäuraisalze macht und welches ein Anion darstellt, da§ die Ladung der quaternisierten oder protonisierten Imino gruppe egalisiert und somit ein einwertiges Anion sein kann. Es sei jedoch festgestellt, daß Z auch mehrwertige Anionen umfaßt, wobei ein Anion die Ladung an mehr als einer Imino gruppe ausgleichen kann. Z kann somit Anionen anorganischer Säuren sowie organischer Säuren umfassen, beispielsweise Halogen-, wie Chlor-, Brom- oder Jodionen, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, Acetat-, Ascorbat-, Carbonat-, Bicarbonat-, Nicotinat-, Methosulfat- oder SaIi-

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cylationen sowie andere, von physiologisch nicht-toxischen Säuren abgeleitete Anionen, insbesondere Salze von physiologisch aktiven Säuren, wie jene, die sich von Clofibrate /2-(p-€hlorphenoxy)- -2-methylpropionsäure/ und Halofenate /3-(Tr if luornie thylpheno xy)- -4-(chlorphenyl)-essigsäure/ ableiten. Wenn man solche Anionen von physiologisch aktiven Verbindungen zur Neutralisation von quaternisierten oder protonisierten Iminogruppen einsetzt, kann man natürlich auch nur einen Teil der Iminogruppe auf diese Weise neutralisieren. Der Anteil des Anions der physiologisch aktiven Verbindung wird so bemessen, daß die mit der Polymerdosis verabfolgte Menge in. den für die physiologisch aktive Verbindung gewünschten Bereich fallen kann.

T* und Tp (allgemeine Formel I) sind geeignete Endgruppen, die, wie nachstehend erläutert wird, von dem zur Herstellung des Polymeren verwendeten Mononersystem abhängen; η ist eine ganze Zahl innerhalb eines solchen Bereichs, daß das Molekulargev/icht des Harzes größer als 1500 ist.

Obwohl die im Rahmen der vorliegenden. Erfindung eingesetzten Polymeren vorzugsweise Homopolymere sind, befriedigt auch der Einsatz von Copolymeren, wobei die Copolymerisation nach herkömmlichen Methoden unter Verwendung zahlreicher Monomeren erfolgt, welche hier im Hinblick auf die Herstellung der Homopolymeren der allgemeinen Formel I angeführt sind.

Bei einer derartigen Copolymerisation können die R-Substituenten an benachbarten Stickstoffatomen des Polymergrundgerüsts in der allgemeinen Formel I ersichtlicherweise verschieden sein.

In den vorgenannten allgemeinen Formeln bedeuten T₁ einen der nachstehenden Reste

HN Q- oder HN W

R₂ R₂

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und Tp einen der nachstehenden Reste

,.τβλ

IQX oder -F WX

H₂ ' . R₂

wobei Z, R₁, R₂, Q und W die vorgenannte Bedeutung haben, m 0 oder 1 ist und X ein Halogenatom darstellt. Es sei jedoch festgestellt, daß die Eigenart von T-j und T₂ im Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht wesentlich für die Wirkungsweise des Harzes ist. Nach der Polymerisation kann X nach herkömmlichen Methoden durch Wasserstoff oder eine andere geeignete, nicht-toxische Gruppe ersetzt werden.

Die vorgenannten Polymeren werden oral in einer eine wirksame Gallensäurati)indung gewährleistenden Dosis verabfolgt. Zur Herabsetzung des Blutserum-Cholesterinspiegels ist im allgemeinen eine Einzel- oder Mehrfachdosis von'etwa 0,1 bis 5 g bei Warmblütern anwendbar. Es können jedoch Dosen von mehr als 10 g verabfolgt werden, wo dies angezeigt ist. Solche Dosen besitzen auch Wirksamkeit bei der Milderung der Symptome vonbiliärem Pruritus. Die Verabreichung kann in den verschiedensten Formen, beispielsweise in Form einer Suspension, einer wäßrigen Lösung» einer Kautablette oder dragierten Tablette oder mit Hilfe von Kapseln, erfolgen und sich über einen ausgedehnten Behandlungsablauf erstrecken. Im allgemeinen beruht die Verabfolgung auf Tagesbasis, wobei jede tägliche Dosis portionsweise, vorzugsweise mit den Mahlzeiten, eingenommen wird.

Für die Bekämpfung der Hypercholesterinämie gelangt man zur jeweiligen individuellen Dosis bei gegebenen Abweichungen hinsichtlich des Stoffwechsels und der Kost vorzugsweise durch eine anfängliche Bestimmung und ständige Überwachung des Blutserum-Cholesterinspiegels. Man kann somit anfangs eine mäßige Dosierung anwenden und diese erhöhen, bis der gewünschte Blutserum-Cholesterinspiegel erreicht ist und beibehalten wird. Für eine Anfangsdosis sind - abhängig von einer solchen individuellen Anpassung - 2,5 bis

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100 mg/kg Körpergewicht ausreichend.

Zu den Harzen mit bevorzugter Eignung für den erfindungsgemäßen Einsatz gehören die linearen, unverzweigten, nicht-vernetzten Poly-N-alkylalkyleniminsalze, wie PoIy-N-methyläthylenimin-hydrohalogenide, und deren quaternisierte Salze, Poly-N,N-dialkylalkylammoniumsalze, wie PoIy-N,N-dimethyläthylammoniumhalogenide, und PoIy-N,N-dialkyltrimethylenammoniumsalze (wie PoIy-N,N-dimethyl-2- -hydroxypropylenammoniumhalo genide), bei denen die Bezeichnung "Alkyl" im Einklang mit den durch die allgemeine Formel I dargestellten Verbindungen steht.

Die vorgenannten Polymeren werden nach herkömmlichen Methoden hergestellt, beispielsweise durch Polymerisation von im wesentlichen äquimolaren Mengen von N,N,N* ,N'-Tetraalkyl-c£,<jü-diaminoalkanen und Q^-Dihalogenalkanen, wie Ν,Ν,Ν* ,N'-Tetramethyl-I ,3-diaminopropan und 1,4-Dibrombutan, ferner durch Homopolymerisation eines Ν,Ν-Dialkylalkylhalogenidmonomeren, wie 1,3-Dimethylaminopropyl chlor id, sowie durch die bei der Umsetzung eines sekundären Amins, wie Dimethylamin, mit einem Epihalogenhydrin, wie Epichlorhydrin, unter nicht-vernetzenden und nicht-verzweigungsbildenden Bedingungen erfolgende Polymerisation.

Die vorstehend beschriebenen, eine ladung aufweisenden Stickstoffpolymeren werden als "Ionene" klassifiziert, eine von A.Rembaum in"Macromolecules", 3 (1969), Seite 87 sowie A.Rembaum et al. in "Macromolecules", 5 (1972), Seite 261 vorgeschlagene Nomenklatur. Gemäß diesem Nomenklatur sy st em würde die Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel

Br⁰
T₁-J-IP(CHO₅ (CH₀)

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die Bezeichnung "Tetramethyl^^-ionenbromid" aufweisen. Die erfindungsgemäß bevorzugt verwendeten Ionenpolymeren sind die symmetrischen Ionene, wie Tetramethyl- und Tetraäthylionenhalogenide, insbesondere Tetramethyl-3,3-ionenchlorid.

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Die hier beschriebenen Polymeren dürfen insbesondere nicht mit den bisher für ähnliche Zwecke vorgeschlagenen Polymeren verwechselt werden. Solche Polymere weisen, obwohl sie zuweilen einen ähnlichen Namen besitzen, eine weitgehende Vernetzung oder Verzweigung auf. Obwohl aus der USA-Patentschrift 3 308 020 die Verwendung von Verbindungen der Formel (CH₂CH₂NHCH₂CH₂NH)_n zur Herabsetzung des Blutserum-Cholesterinspiegels bekannt ist, weist das in dieser Literatursteile beschriebene Polymere einen hohen Verzweigungsgrad auf. Die vorstehend in Tabelle I angeführten Tetraäthylenpentamin- -Epichlorhydrin-Perlen stellen ebenfalls ein vernetztes Polymeres dar.

Das wesentliche Merkmal der vorliegenden Erfindung besteht somit darin, daß die erfi'ndungsgemäß eingesetzten Polymeren Grundgerüste aufweisen, die linear, frei von Verzweigung und frei von Vernetzung sind und die salzbildende Stickstoff gruppen enthalten, von denen jede zur Bindung von Gallensäuren befähigt ist.

Die für die linearen, unverzweigten und nicht-vernetzten erfindungsgemäßen Harze überraschenderweise gefundenen höheren Wirksamkeiten als Gallensäurenbindemittel stehen in direktem Widerspruch zur herkömmlichen Lehre. Wenn die Bindungs st eilen nahe zueinander gebracht werden, wie es bei den 3»3-Ionenpolymeren der Fall ist, wird die höchste Gallensäurengewichtsmenge pro Harzgewichtseinheit festgehalten. Die Chlorid-Salzform dieser Ionene, welche eine hohe Wasserlöslichkeit aufweist, gehört anscheinend auch zu den wirksameren unter den verschiedenen anionischen Derivaten. Eine unverbindliche Theorie zur Erklärung der unerwarteten Ergebnisse beruht auf der-"elektronischen Abschirmung"; d.h., infolge der Beseitigung der Verzweigung und Vernetzung ist jedes Stickstoffatom im Polymergrundgerüst verfügbar und übt seine Funktion unabhängig von der Aniongröße aus. Eine enge lineare Anordnung solcher Gruppen gewährleistet die Ausbildung einer stark erhöhten Ladungsdichte. Diese Kombination beseitigt anscheinend die Hindernisse, welche der Durchdringung der Gallensäuren-Mizellen entgegenstehen; von diesen Hemmnissen wurde bisher angenommen, daß sie eher durch überwiegend lipidartige Substanzen überwindbar sind.

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Die erfindungsgemäß verwendeten Polymeren sind dazu in der Lage, mindestens das 1,5- bis mehr als das 4,5-fache ihres Gewichts an Gallensäuren zu binden. Es besteht eine direkte Wechselbeziehung zwischen dem entsprechenden Monomer-Molekulargewicht und dem stöchiometrischen Äquivalentgewicht der aufgenommenen Gallensäuren. Versuchs-Titrationstests zeigen, daß jede Stickstoffgruppe im Polyjnergrundgerüst ein Salz mit einem Äquivalent Gallensäure bildet. Die erfindungs gemäß en Polymeren mit Molekulargewichten von mindestens 1500 bilden nicht-absorbierbare Gallensäurensalze mit Wirkungsgraden, die in hervorragendem Einklang mit berechneten Wer ten stehen. Die Polymeren mit Molekulargewichten oberhalb 50 000 zeigen ein ähnliches Verhalten; die stöchiometrische Salzbildung ist unabhängig von den Molekulargewichten.

nachstehend werden die Spezialmethoden beschrieben, welche zur Herstellung von Polymeren oder Harzen angewendet werden müssen, die frei von Verzweigung und Vernetzung sowie linear sind.

Im allgemeinen können brauchbare Harze aus Monomeren vom AS-Typ der nachstehenden allgemeinen Formel

f
N-(CH₂)_m-X

R₂

wobei X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, m 3» 7 oder 8 ist und R₁ sowie Rp ^i ^e vorstehend angegebene Bedeutung haben, durch Lagerung bei Raumtemperatur in reiner oder in gelöster Form hergestellt werden. Im Falle von Lösungen dienen als Lösungsmittel organische Substanzen, wie Äther, Chloroform, Methanol, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, oder aber V/asser und Wasser/Lösungsmittel-Mischlingen. Für eine beschleunigte Polymerisation genügen Temperaturen von bis 125 C. Zur Umwandlung spezieller cyclischer Zwischenprodukte in lineare Ionenpolymere kann man das Reaktionsgemisch auf 200⁰C erhitzen, wie nachstehend erläutert wird. Die Herstellung von Polymeren mit niedrigerem Molekulargewicht (von 1500 bis 10 000) kann in Gegenwart von Sauerstoff (Luft) erfolgen, während man im Falle von Produkten mit höherem

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Molekulargewicht unter Stickstoff oder im Vakuum arbeiten kann.

Nach der vorgenannten Methode lassen sich somit Tetramethyl- und Tetraäthyl-3,3-ionenhalogenide, -7,7-ionenhalogenide und -8,8- -ionenhalogenide herstellen.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Ionenen, insbesondere von jenen mit unterschiedlichen trennenden Polymethylengruppen zwischen den ladungstragenden Grundgerüst-Stickstoff atomen (d.h. unsymmetrischen Ionenen), erfordert Stufenwachstumsbedingungen, damit eine Verzweigung und Vernetzung verhindert werden und dennoch die Linearität begründet wird. Das Verfahren beruht auf der Umsetzung von Alkylendiaminen der allgemeinen Formel III mit Dihalogeniden der allgemeinen Formel IV, wobei sich lineare Polymere' der allgemeinen Formel V bilden:

R-, R₁

) -N + X^f-

(g)_x

R-yC7 T) ι »λ. Hi «

\i ι¹ Ro Rp

III IV

Im obigen Reaktionsschema haben X, n, T|, T2» x und y die vorstehend angegebene Bedeutung, wobei χ in diesem Falle jedoch nicht dieselbe ganze Zahl wie y darstellt. Man wendet ein Molverhältnis Dihalogenid/Diamin von 1:1 sowie Reaktionstemperaturen von 20 bis 25⁰C an.

Es können Lösungsmittel verwendet werden, beispielsweise Methanol, Dimethylformamid, Diinethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Benzol oder Geraische dieser Lösungsmittel. Die Reaktionszeiten können mehrere Tage bis mehrere Monate betragen. Im allgemeinen werden die Bromderivate bevorzugt. Die erhaltenen Polymeren fallen aus dem Reaktionsgeraisch aus. Nach Filtration und Zugabe eines relativ großen Acetonvolumens scheidet sich aus der Flüssigkeit eine zweite Fällungsfraktion ab. Die Produkte werden mit Lösungsmittel gewaschen und im Vakuum bei 30 bis 50⁰C getrocknet.

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Nach den vorgenannten Methoden kann man die Tetramethyl-, Tetraäthyl-, Monomethyltriäthyl-, Diäthyldimethyl- und Monoäthyltrimethyl-2,4-ionenhalogenide, -2,5-ionenhalogenide, -3,3-ionenhalogenide, -3,4-ionenhalogenide, -3,5-ionenhalogenide, -4,4-ionenhalo genide und -4,5-ionenhalogenide herstellen.

Eine bevorzugte Methode zur Herstellung von symmetrischen Ionenen macht von der intermolekularen Quaternisierung eines 6J-HaIogenalkyldialkylamins Gebrauch.

Verbindungen, im Molekulargewichtsbereich von 1500 bis 6000 und darüber erhält man dadurch, daß man die Bromderivate entweder ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel, wie Äther oder Benzol, bei Raumtemperatur während eines Zeitraums von Stunden bis zu mehreren Wochen stehen läßt. Nach einer anderen Methode erreicht man die Polymerisation dadurch, daß man die unvermischten Derivate mindestens einige Stunden auf 75 bis 150⁰C erhitzt. Unter bestimmten Bedingungen, beispielsweise in sehr verdünnter Lösung, bildet &)-Brompropyldimethylamin durch intramolekulare Reaktion ein cyclisches quaternäres Ammoniumsalz. Wenn man dieses monomere Produkt kurzzeitig auf 200 C erhitzt, wandelt es sich in ein lineares polymeres Salz um, wobei η einem Molekulargewicht von etwa 3600 entspricht.

Wenn man £ö-Brompropyldiäthylamin bei Raumtemperatur stehen läßt, entsteht zuerst cyclisches Diäthyltrimethylenammoniumbromid, welches sich beim weiteren Stehenlassen im Reaktionsgemisch zum linearen polymeren quaternären Ammoniumsalz (Mgw. etwa 10 000 bis 11 000) umwandelt, sofern die Polymerisation nicht früher abgebrochen wird.

Höhermolekulare Ionene mit einem DurchschnittsmcQßkulargewicht (Gewichtsniittel) von mindestens 50 000 werden ebenfalls aus O)-HaIogenalkyldialkylaminen hergestellt; dabei arbeitet man jedoch unter Sauerstoffausschluß, beispielsweise in einer Stickstoffatmosphäre. Eine typische Arbeitsweise besteht darin, daß man sehr konzentrierte Lösungen von 3-Chlorpropyldimethylamin in Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid mit einem Wassergehalt von weniger als 25 ^

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in einer Stickst off atmosphäre 4 Stunden bis mehrere Tage auf Temperaturen im Bereich von 25 bis 110⁰C erhitzt. Die Polymerisation kann auch .in Wasser oder in dessen Mischungen mit Methanol, in , Abwesenheit von V/asser, z.B. in Chloroform oder Acetonitril, oder - im Falle von ein niederes Molekulargewicht aufweisenden, jedoch linearen, nicht-verzweigten und nicht-vernetzt en Polymeren - sogar in Gegenwart von Luft durchgeführt werden.

Der Polymerisationsverlauf läßt sich leicht durch Analyse des ionischen Halogens, Kernresonanzbestimmung der Protonen an den quaternären Ammoniumgruppen oder anhand sichtbarer Merkmale, wie der erhöhten Viskosität oder der Polymerausfällung, überwachen. Im allgemeinen entfernt man das nicht umgewandelte Monomere und Produkte mit niederem Molekulargewicht durch Waschen mit Aceton oder Lösungsmittelmischungen. Die bei im wesentlich vollständiger Monomerumwandlung gebildeten reinen Polymerprodukte können durch einfache Trocknung des Reaktionsgemisches oder durch Verdünnen mit Aceton, Äther und wasserfreiem Isopropanol, wobei es zur Ausfällung kommt, isoliert werden. Anschließend können die Produkte im Vakuum bei 25 bis 5.0⁰C getrocknet, gepulvert und in geschlossenen Behältern aufbewahrt werden.

Man kann "bei der Herstellung der vorgenannten Harze auch andere, der herkömmlichen Technik entsprechende Verfahrensvarianten anwenden. Man kann beispielsweise Katalysatoren einsetzen, in inerten Gasatmosphären von Wasserstoff, Helium oder Argon arbeiten oder die Polymerisation in Emulsion oder Suspension vornehmen, wobei das wachsende Polymere eine Phase darstellt oder in einer Phase gelöst ist. Zu den Methoden für die Überwachung des Polymerisationsverlaufs gehören unter anderem Viskositätsmessungen, die IR-Analyse für quaternäre Ainmoniungruppen, die Titration von ionisierbarem Halogen und die Kernresonanzbestimmung von mit quaternär en Aminoniumgruppen in Verbindung stehenden Alkylprotonen. Wenn eine Isolierung oder Reinigung eier erhaltenen linearen Ionenpolymeren erforderlich ist, kann diese durch Filtration und Auswaschen der Niederschläge, Lösungsmittelfällung, Dialyse oder Membran- bzw. Hyperfiltration (umgekehrte Osmose), Gefrier-,

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Sprüh.-, Vakuumwalzen- oder Vakuumschranktroeknung oder einfach durch Eindampfen erfolgen.

Der Ersatz des Halogenions in diesen Polymeren durch andere pharmakologisch verträgliche Anionen kann nach herkömmlichen Methoden vorgenommen werden. Man kann beispielsweise verdünnte Polymerlösungen mit unlöslichen Ionenaustauscherharzen, welche zuvor in die Hydroxidform übergeführt wurden, behandeln. Das Hydroxid des Ionens kann dann bei 25°C oder sogar darunter mit der passenden Säure neutralisiert werden. Es kann auch ein Säureüberschuß zugegen sein, ohne daß es zu einer Beeinträchtigung der Stabilität kommt. Eine zweite Methode beruht auf Austauschreaktionen (Metathese) . Man kann Ionensulfate mit den passenden Calcium— oder Bariumsalzen umsetzen, wobei man das unlösliche Calcium- oder Bariumsulfat sowie das gewünschte Ionensalz erhält.

Die nachstehenden speziellen Beispiele sollen die Herstellung von linearen, unverzweigten, nicht-vernetzten Polymeren erläutern.

Beispiel 1

Polymerisation von ^-Chlorpropyldimethylamin Man erhält 3,3-Ionene mit hohem ITolekulargewicht wie folgt:

Man löst 72 g 3-Dimethylaminopropylchlorid in 28 ml V/asser und erhitzt die Lösung (5,9 Hol/Liter) 50 Stunden unter Stickstoff auf 100⁰C. Es erfolgt eine quantitative Umwandlung zum Ionen. Das Produkt kann durch Abstreifen des Wassers in einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck und 24stündige Troclmung des Rückstands bei 60°C isoliert werden. Sein Kolekulargewicht liegt oberhalb 20 000.

Andererseits erzielt man eine 86prozentige Umwandlung zum 3>3-Ionenchlorid, wenn man 24,3 g 3-Dimethylaminopropylchlorid in 100 ml einer Lösung (2molar) in Dimethylformamid und Wasser (liengenverhältnis 4 : 1} in Abwesenheit von Sauerstoff 48 Stunden auf 54 C erhitzt. Wenn man die Lösungsmittel durch Destillation bei vermindertem Druck zusammen mit nicht umgesetztem Eonomerem und niedrig siedenden Nebenprodukten entfernt, bleibt das Produkt in halb-

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fester Form zurück. Nach, einer Acetonwäsche und anschließenden gründlichen Trocknung bei 4O⁰C und vermindertem Druck erhält man eine feste Substanz, die nach dem Abkühlen pulverisiert werden kann. Das Molekulargewicht beträgt mindestens 20 000.

Beispiel 2

Umwandlung von Dimethyltrimethylenammoniumbromid (Dimethylazetidiniumbromid) zum 3»3—Ionenpolymeren

Dimethyltrimethylenammoniumbromid wird hergestellt, indem man eine Lösung von 11,5 g /*-Brompropyldimethylamin in 7 Liter Äthanol 40 Stunden bei Raumtemperaturen stehen läßt. Die Lösung wird bei vermindertem Druck an Dampfbad bis auf etwa 25 ml eingeengt und filtriert. Das Filtrat wird mit einem mehrfachen Volumen wasserfreien Äthers vermischt; es scheiden sich 10,7 g Produkt ab.

Eine Probe (0,08 g) wird 3 Minuten am Ölbad auf 200⁰C erhitzt und anschließend in 3 ml heißem Äthanol und genügend Wasser suspendiert, daß sie gerade in Lösung geht. Das feste Produkt scheidet sich aus der Lösung bei Zugabe von überschüssigem (12 ml) wasserfreiem Äther ab. Der Feststoff (0,09 g) schmilzt bei 240 bis 250⁰C und ist mit dem durch spontane Kondensation von ^-Brompropyldimethylamin erhaltenen Polymeren (Molekulargewicht 4980) identisch.

Bei langzeitigem (monatelangem) Stehen bildet /"-Brompropyldiäthylamin das homologe N,N-Diäthyl-3,3-ionenbromid mit einem Fp. von 258 bis 26"0⁰C und einem Molekulargewicht von 10 800. Das cyclische Salz wandelt sich beim Erhitzen nicht in das Ionen um.

Beispiel 3

Polymerisation von? -Bromheptyl- undCü -Bromoctyldimethylamin Die Polymerisation kann bei unterschiedlichen Bedingungen vorgenommen werden:

J^Bromheptyldimethylamin wird bei einem Druck von 3 mm auf 75 C erhitzt. Man erhält ein weißes Pulver vom Fp. 247 bis 25O⁰C, welches ein Molekulargewicht von 3400 bis 3800 sowie 33»6 # ionisierbares Brom aufweist.

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Dasselbe Monomere wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das dabei erhaltene weiße, feste Polymere besitzt ein Mo lekulargewicht von 28 000 und weist 35 $ ionisches Brom auf.

Man erhitzt Cu -Bromoctyldimethylamin bei einem Druck von 10 mm auf 114 bis 115 C. Dabei erhält man ein zähes, harzartiges Polymeres mit einem Molekulargewicht von 3500 und 31,55 $> ionischem Brom.

Bei allen Versuchen werden mindestens 90 $> des gesamten anfangs vorhandenen Broms infolge der Ionenbildung in die ionische Form übergeführt.

Beispiel 4 Polymerisation von ? -Broiapropyldimethylamin

Das Bromamin wird dadurch polymerisiert, daß man die reine Flüssigkeit auf Dampfbadtemperaturen erhitzt, oder die Lösung in Äthanol bei Raumtemperatur und bei 0 bis 10⁰C oder aber die Lösung in wasserfreiem Äther bei Raumtemperatur stehen läßt. Das sich bildende polymere Produkt stellt eine sehr hygroskopische, weiße, bei 225 bis 240⁰C schmelzende Fest substanz dar. Proben davon werden gereinigt, indem man das Rohprodukt in 90prozentigem Methanol löst und das Polymere mit Äthylacetat zur Ausfällung bringt. Die Proben werden bei 7o C über Phosphorpentoxid im Hochvakuum getrocknet. Es werden unterschiedliche Polymerausbeuten im Bereich von 30 bis 95 i° erzielt. Die höchste Ausbeute wird dadurch erreicht, daß man die unvermischte Flüssigkeit bei Raumtemperatur stehen läßt. Der Gehalt an ionischem Brom beträgt 44 bis 47 i°\ die Molekulargewichte liegen oberhalb 1500.

Beispiel 5

Herstellung von unsymmetrischen Ionenpolymeren a) 6,3-Ionenpolymeres

0,1 Mol N,N,N^f ,K'-Tetramethyl-d^-diaminohexan und 0,1 Mol θ(,W-Dibrompropan in 65 ml Dimethylf ormamid/Methanol (1 : 1) werden 168 Stunden bei 25°C stehen gelassen. Nach Abtrennung der Lösungsmittel bei vermindertem Druck wäscht man den Rückstand mit Benzol, wobei nicht umgesetztes Dibromalkan in Lösung geht. Nach der

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Valcuumtrocknung verbleibt eine feste Substanz. Die Umwandlung des Ionenpolymeren beträgt 87 $, während das gesamte Brom in der ionischen Form vorliegt und die Molekulargewichte oberhalb 10 liegen.

Unter Anwendung derselben Konzentrationen, desselben Lösungsmittelgemisches und derselben Reaktionszeit wie bei (a) bringt man N,N,N*',N*-Tetramethyl-<i,^-diaminohexan und C^&J-Dibromhexan zur Umsetzung. Das Ionenpolymere scheidet sich in 98prozentiger Ausbeute ab und ergibt ausschließlich, ionisches Brom, was mit den theoretischen Werten gut im Einklang steht.

Das 3,4-Ionenpolymere benötigt 263 Stunden für eine 99prozentige Umwandlung unter denselben Bedingungen und verbleibt in Lösung. Die Isolierung wird in der für (a) beschriebenen Weise vorgenommen; das gesamte Brom liegt in der ionischen Form vor.

Es lassen sich andere unsymmetrische Ionene herstellen, wobei man für die Umwandlung bei 25°C 120 bis 263 Stunden aufwendet. Dabei sind Ausbeuten von mindestens 50 fo und bis zu 100 $ erzielbar. Die Frakt ionen mit niedrigerem. Molekulargewicht können durch Überführung in den löslichen Zustand, Osmometrie, Gelfiltration und andere herkömmliche Methoden abgetrennt werden.

Beispiel 6

Dimethyl^-hydroxy^-ionenchlorid-Polymeres

2-Hydroxy-3-dimethylaminopropylchlorid wird durch Umsetzung von Epichlorhydrin und Dimethylamin (lOprozentiger molarer Überschuß) hergestellt, indem man das Halogenhydrin bei 15⁰C dem Amin zusetzt und das Reaktionsgemisch nach 1 Stunde auf 20 bis 25°C erwärmt. Nach einer weiteren Stunde ist die Reaktion beendet. Das überschüssige Dimethylamin wird bei einem Druck von 2 bis 6 mm abgestreift.

Man erhitzt 86,6 g (0,63 Mol) 2~Hydroxy-3-dimethylaminopropylchlörid in 10 ml entionisierteia Wasser in sauerstoff freier Atmosphäre (unter Stickstoff) 24 Stunden auf 1OQ⁰C. Nach dem Abkühlen auf

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20 C bringt man das Polymere durch Zugabe einer ausreichenden Ace tonmenge zur Ausfällung. Das isolierte Produkt wird bei 50°C im Vakuum bis zu einem Restwassergehalt von 12,4 $> getrocknet. Das durch Endgruppentitration (CH ,N-CH O bestimmte Molekulargewicht des Polymeren beträgt etwa 4400; die grundmolare Viskositätszahl (intrinsic viscosity) in 0,4 m KBr bei 30⁰C (^) = 0,11 dl/g.

.Beispiel 7

Herstellung von Tetramethyl-B^-ionenascorbat

Man löst 6,1 g (0,05 Mol) Tetramethyl-3,3-ionenchlorid in 75 ml destilliertem Wasser und läßt die Lösung durch eine Säule hinablaufen, welche 100 g (0,5 Mol Cl" Austauschkapazität) eines Polystyrolharzes enthält, dessen Benzolring durch 4-Methotrimethylammoniumhydroxid ersetzt ist (Bio Rad AG 1 χ 8). Zwei Volumteile des Eluats (150 ml), welches Tetramethyl-3,3-ionenhydroxid enthält, werden aufgefangen, auf 15⁰C abgekühlt und mit 8,8 g (0,05 Mol) Ascorbinsäure ([J.S.P.) neutralisiert. Die klare, neutralisierte Lösung wird durch "Shell freezing"ausgefroren und gefriergetrocknet, wobei man eine weiße, leicht pulverisierbare Festsub— stanz erhält (vgl. Ullmann, Encyklopädie der Technischen Chemie, 3«Ausgabe, Band I, Seite 561 bezüglich "Shell freezing"). Die anderen Polymeren der vorliegenden Erfindung können analog in' das Ascorbat übergeführt werden. Ferner kann man die anderen vorstehend beschriebenen Salze herstellen, indem man anstelle von Ascorbinsäure andere, physiologisch verträgliche, nicht-toxische Anionen enthaltende Säuren einsetzt.

Durch die orale Verabfolgung von bemerkenswert kleinen Dosen der erfindungsgemäßen Polymeren läßt sich eine wirksame Herabsetzung des Blut-Chlolesterinspiegels erzielen. Dadurch werden bisher nicht zur Verfugung stehende Auswahlmöglichkeiten bei der Präparatzubereitung geschaffen. Die Polymeren können als feint eilige Pulver vorliegen und lassen sich in dieser ibitn mit Vorteil anwenden. Sie werden vorzugsweise mit unterschiedlichen Mengen von festen Trägerstoffen vermischt, beispielsweise mit kolloidaler Kieselsäure, Stärkearten, Rohrzucker, Talk, Milchzucker, Cellulose, modifizierter Cellulose, Trockenmilchpulver oder proteinhaltigen pulverförmigen

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Substanzen, wie Sojamehl. Aus den Pestpräparaten stellt man vorzugsweise Einheitsdosen her,.beispielsweise Tabletten oder gefüllte Gelatinekapseln, oder man bringt die vorbemessene Dosis und gegebenenfalls zusätzliche Vitamine und Mineralien in eine Folien- oder Papierhülle ein, die sich leicht aufreißen läßt und deren Inhalt genießbaren. Flüssigkeiten, wie Fruchtsäften oder anderen Getränken, einverleibt werden kann. Die Einheitsdosis kann 10 bis 99 Gew.-^ Polymeres und als Rest Trägerstoffe, Geschmacksbzw. Geruchskorrigentien und Farbstoffe (flavorings), Bindemittel, Fließmittel u.a. enthalten. Bei einer solchen Einheitsdosis kann die Menge des aktiven Polymeren in Pulverpäckchen 0,1 bis 10 g ausmachen.

Man kann auch geeignete wäßrige Lösungen oder Suspensionen herstellen, die vorzugsweise gesüßt oder mit Aromastoffen versetzt werden. Obwohl dies nicht sehr vorteilhaft ist, kann man die Polymeren in verschiedene Medien, wie Saflor- oder Maisöl, einmischen, um sie in dieser Form oder in Form einer wäßrigen Emulsion oral zu verabfolgen. Man kann die Polymeren auch in Kapseln einbringen.

Die gesamte tägliche Dosis an gallensäurenbindendem Polymeren! wird,,wie erwähnt, vorzugsweise in mehrere Anteile aufgeteilt, die vor jeder Mahlzeit und vor der Nachtruhe eingenommen werden. Diese Verabreichungsfolge gewährleistet eine maximale Harzkontaktdauer während der Perioden mit den höchsten Darm-Gallensäurerikonzentrationen.

Die Polymeren der vorliegenden Erfindung können allein angewendet oder nach Wunsch für spezielle Behandlungen mit Triglyceridsynthese-Inhibitoren oder anderen Gallensäurenbindemittein abgemischt werden. Außerdem bilden die hier beschriebenen polymeren Salze mit Chlorofibrate /2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure/ und HaIofenate /3-(Trifluorinethylphenoxy)-4-(chlorphenyl)-essigsäure^weüche Salze sich für die Therapie von kardiovaskulären Erkrankungen eignen. Bei dieser Anwendung kann man das Polymer salz von Chlorofibrate oder Halofenate in Mischungsform mit anderen Salzen des linearen Polymeren kombinieren, um die fehlende Restmenge der ge-

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wünschten Dosis zu ergänzen. Die nachstehenden Beispiele erläutern die im Rahmen der vorliegenden Erfindung anwendbaren Verabfolgungsformen. Dem mit der Zubereitung von pharmazeutischen Präparaten vertrauten Fachmann werden Varianten geläufig sein, bei deren Anwendung der Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht gesprengt wird. Es sei vorweggenommen, daß mehrfache Dosen, beispielsweise 2 oder 3 Tabletten oder Kapseln, auf einmal eingenommen werden können, wenn höhere Dosen vorgeschrieben sind.

Weitere Bestandteile, aus welchen der Trägeranteil der erfindungsgemäßen Arzneimittel bestehen kann, können auch pharmakologische Aktivität besitzen. Beispiele solcher Bestandteile sind andere choleretische Mittel, wie Tocamphyl (Diäthanolaminsalz des Tolylmethylcarbinol-mono-D-camphersäureesters), Plorantyron (/^Fluoranthen-8—yl-^-ketobuttersäure), Taurin und Glycin, hypocholesterinämische Mittel, wie Nicotinsäure, das D-Isomere von 3,3*,5-Trijodthyronin, thyroxinähnliche Verbindungen, wie Natrium-L-thyroxin und Natrium-D-thyroxin, Trijodthyropropionsäure, Nafoxidin-hydrochlo rid /\ Naphthyl) -pheno xyäthylpyrro lidin-D er ivat/, 5-Me thylpy razol—3—carbonsäure und 3-Methyl-5-isoxazolcarbonsäure, Stuhlweichmacher, wie Poloxalkol (Polymerisationsprodukt aus Äthylenoxid, Propylenoxid und Propylenglykol) und Natriumdioctylsulfosuccinat, sowie ungesättigte Fettsäuren, wie Linolsäure, Arachidonsäure und Linolensäure, und eßbare pflanzliche Öle, wie Maisöl und Safloröl.

Pulverpäckchen

Lineares, unverzweigtes und nicht-vernetztes PoIy-(N ,N-dime thyltrimethylenammoniurachlorid) mit einem Molekulargewicht von 50 000 wird fein pulverisiert und mit 1 Gew.-^ Milchzuckerpulver vermischt. Man füllt jeweils 0,55 g des Gemisches in mit einer Papierbeuteleinlage versehene Aluminiumhüllen und verschließt diese feuchtigkeitsdicht, um ein Zusammenbacken zu vermeiden.

Anstelle des 3,3-Ionenpolymerchlorids kann man das 2,2-Homologe oder andere hier beschriebene Polymere mit unterschiedlichen Molekulargewichten von 1500 bis 70 000 verwenden. Dabei kann es sich um Polymere mit einem einzigen mittleren Molekulargewicht

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oder um Mischungen von Polymeren mit verschiedenen Molekulargewichten handeln, sofern das Molekulargewicht oberhalb 1500 liegt.

Hartgelatinekapseln

Dieselbe Dosis wie vorstehend beschrieben, d.h. 0,55 g PoIy-(N₁N- -dimethyltrimethylen-3-ammoniumchlorid) mit einem Gehalt von 1 Gew.-$ Milchzucker, wird in Hartgelatinekapseln von passender Größe eingefüllt.

Andererseits kann man eine trocken gefüllte Kapsel unter Verwendung der nachstehenden Bestandteile herstellen:

2,4-Ionenchlorid 300 mg

Maisstärke 150 mg

Cab-o-sil (wasserfreie Kieselsäure) 5 mg

Trocken gefüllte Kapseln können auch unter Verwendung von 2,6-Ionenchlorid, 3,4-Ionenbromid, 2,4-Ionen sowie einer beliebigen anderen der hier beschriebenen Verbindungen hergestellt werden. Wenn man Kapseln mit geringerer Wirkung herstellen will, kann man eine kleinere Kapselgröße wählen oder zusätzliche Maisstärke oder ein anderes Verdünnungsmittel einsetzen. Bei Anwendung geringerer Wirkstoffanteile kann man eine mehrere Kapseln beinhaltende Dosis verabfolgen.

Gepreßte Tabletten

Man stellt eine trockene Mischung aus den nachstehenden Bestandteilen her:

PoIy-(N ,N-dimethyltrimethylen-3-ammoniumchlo rid) 1 kg gepulverter Rohrzucker 30 g

kolloidale Kieselsäure 10 g

Carbowax 4000 (hartes,wachsarbiges Polyätiiylßnglitol) 30 g

Aus der Mischung stellt man durch direktes Pressen 4000 Tabletten her, die jeweils 250 mg des Ionenpolymeren enthalten.

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f fST

In ähnlicher Weise stellt man weitere gepreßte Tabletten her, von denen jede die folgenden Bestandteile enthält:

4,3-Ionenchlorid 3OO mg

Maisstärke 30 mg

Polyvinylpyrrolidon 10 mg

Magnesiumstearat 3 mg

Nach der Tablettierung kann man die Tabletten nach herkömmlichen Methoden mit einem Kunststoffilm versehen, um sie vor dem Feuchtigkeitszutritt zu schützen.

!ferner "kann man nachWitisch einen magensaftresistenten, dünndarmlöslichen Überzug (enteric coating) aufbringen. Ein solcher Überzug kann Fette, !fettsäuren, Wachse und deren Mischungen, Schellack, ammoniakhaltigen Schellack, saure Cellulosephthalate und Celluloseacetatphthalat enthalten, welche nach, herkömmlichen und anerkannten Methoden aufgebracht werden.

Anstelle des Tetramethyl-3,3-ionenchlorid-Polymeren kann man jedes beliebige der erfindungsgemäßen Polymeren einsetzen.

Anstelle von Rohrzucker kann man andere Bindemittel verwenden, z.B. Glucose, Milchzucker, Methylcellulose sowie natürliche und synthetische Gummen bzw. Polysaccharide. Talk kann das Calcium- oder Magnesiumstearat ersetzen. Anstelle der kolloidalen Kieselsäure kann man eine Vielzahl von leicht verfügbaren, nicht-toxisehen Mitteln gegen das Zusammenbacken verwenden.

Man kann andere bekannte Gleitmittel, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Farbstoffe, Geruchs- bzw. Geschmackskorrigentien und Sprengmittel einsetzen und zur Verarbeitung beispielsweise die Naß- oder Trockengranulierung, die Direktpressung oder das Sprühtrocknen anwenden.

Wenn dies gewünscht wird, kann man Kautabletten aus vorzugsweise in Mikrokapseln eingebetteten Polymerteilchen durch Trockengranu-

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lierung wie folgt herstellen:

Menge pro Tablette

mikroverkapseltes 3,3-Ionenchlorid 750 mg

. Mannit 300 mg

Natriumsaccharin (oder anderer künstlicher Süßstoff) 2 mg Pfefferminzöl - 1 mg

Carbowax 4000 . 10 mg

mikrokristalline Cellulose 100 mg

Um die den Serun-Cholesterinspiegel herabsetzende Wirkung der hier beschriebenen Harze aufzuzeigen, verabfolgt man sechs Stöber-Hunden (Beagle dogs), die ein durchschnittliches Gewicht von 11,4 kg aufweisen und in Einzelkäfigen gehalten werden, einmal täglich eine halbgereinigte Kost und bestimmt halbwöchentlich die Plasma-Cholesterinwerte, bis ein Plateau erreicht ist. Als Daten für die "Kontrollperiode" bestimmt man dann innerhalb der nächsten drei Wochen halbwöchentlich Werte (insgesamt 6) und bildet deren Durchschnitt. Jedem Hund werden dann täglich 1,2 g 3j3-Ionenchlorid (Mgw. 50 bis 70 000) verabfolgt, indem man dieses in die tägliche Nahrungsration einmischt. Man bestimmt den Plasma-Cholesterinspiegel wöchentlich, bis er sich auf das neue Niveau eingependelt hat (im allgemeinen 2 Wochen). Als Daten für die "Behandlungsperiode" bestimmt man dann innerhalb der nächsten 3 Wochen halbwöchentlich nacheinander 6 Werte, deren Durchschnitt man bildet. Das aus dem heparinisierten Blut hergestellte Plasma wird nach der Methode von Abel et al. (J. Biol. Chem., 195;357, 1957) auf Cholesterin analysiert. Die Ergebnisse werden in mg Cholesterin pro 100 ml Plasma (d.h. mg-#) ausgedrückt. Die "verabreichte Kost besitzt die nachstehende Zusammensetzung: 33,5 f° gereinigtes Casein, 45,15 i° Glucose, 2,85 i> Knochenasche, 13 # Speck, 2,5 # Lebertran, 5,15 # Futtermehl (Celluflour), 3 # Salzmischung sowie ein Vitaminzusatz. Es werden die nachstehenden Werte erzielt:

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15 395 Y	Kontrollperiode	Plasma-Cholesterin	2427924
	188,0	' Behandlungsperiode '
Hund-Nr.	161,0	92,0	i» Herabsetzung
1	176,1	127,3	51,1
2	155,2	112,2	21,1
3	141,0	122,7	36,3
4	152,0	96,3	20,9
VJI		121,7	31,7
6	19,9

'Jeder Wert stellt den Durchschnittswert dar, der während einer Periode von mindestens sechs halbwöchentlichen Blutentnahmen erzielt wurde.

Um ihre Wirksamkeit zur Entfernung von Gallensäuren allgemein aufzuzeigen, werden die hier beschriebenen Verbindungen 15 Minuten mit einer wäßrigen Gallensäurenlösung von Natriumtaurocholat (Nutritional Biochemicals Corporation, Cleveland, Ohio) ins Gleichgewicht gebracht. Anschließend wird die Mischung filtriert und man säuert an und extrahiert mit einem geeigneten Lösungsmittel. Der Gallensäurengehalt des Extrakts, welcher den nicht absorbierten Gallensäuren entspricht, wird spektrofotometrisch /"Erickson, S,undJ.Sjovall, Arkiv. Kemi 8; 311 0955)7 bestimmt. Die Aufnahmekapazität wird in g Taurocholat/g Polymeres ausgedrückt. Die beschriebene Arbeitsweise liefert die nachstehenden Ergebnisse:

Polymeres Aufnahmekapazität, g Taurocholat/g Polymeres 3,3-Ionen-Cl 4,70

Polyäthylenimin-HCl

(linear, unverzweigt) 14,3*)

2-Hydroxy-3,3—ionenchlorid 3,1

*) berechnet als freie Base

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Claims

395 Y 10. Juni 1974

Patent ansprüche

· Stoff zusammensetzung zum Binden von Gallensäuren im Magen-Darmtrakt von Warmblütern aus (insbesondere in Form einer Einheitsdosis von 0,1 bis 10 g) einem Polymeren der nachstehenden allgemeinen Formel ·

R.2T R,

I I

in der Q -^CHp·)-^ und W -{CHg^ bedeuten, wobei, wenn χ 2 ist, y eine ganze Zahl von 4 bis 8 darstellt, und, wenn χ eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist, y eine ganze Zahl von 3 bis 8 darstellt, oder in der Q und W hydroxysubstituierte gerad- oder verzweigtkettige C-.- bis Cn-Alkylenreste sind, bei denen sich der Hydroxylsubstituent an einem anderen Kohlenstoffatom als an einem direkt an Stickstoff gebundenen Kohlenstoffatom befindet, die Reste R jeweils einen Cj- bis C.-Alkylrest bedeuten, Z ein physiologisch verträgliches Anion darstellt, T-j und T₂ Endgruppen sind und η eine ganze Zahl innerhalb eines solchen Bereichs bedeutet, daß das Molekulargewicht des Polymeren oberhalb 1500 liegt,

sowie einem nicht-toxischen, physiologisch verträglichen pharmazeutischen Trägerstoff.
2. Stoff zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, . daß die Reste R jeweils eine Methylgruppe, Q ~^^CH₂)^. und W bedeuten.
3. Stoff zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z Halogen ist.
4. Stoff zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß χ 3, y 3 und Z Chlor sind, d.h. mit Tetramethyl-3,3-

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ας

• -ionenchlorid als Wirkstoff.
5. Stoff Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffkomponente ein Salz darstellt, bei dem Z ß-Trifluormethylphenoxy-CA-chlorphenylJ-acetat ist.
6. Stoff zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoff komponente ein Salz darstellt, bei dem Z 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionat ist.
7. Stoff zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoff komponente ein Salz darstellt, bei dem Z Ascorbat ist.
8. Stoff zusammensetzung zur Gallensäurenbindung im Magen-Darmtrakt von Warmblütern in Form einer Einheitsdosis aus 0,1 bis 10 g eines linearen, unverzweigten, nicht-vernetzten Polyäthylenimins mit einem Molekulargewicht von mehr als 1500 und einem nicht—"toxischen, physiologisch verträglichen pharmazeutischen Träger.
9. Stoff zusammensetzung zur Herabsetzung des Serum-Cholesterinspiegels von Warmblütern aus einem Polymeren mit einem Molekulargewicht von mehr als 1500, welches ein lineares, von Vernetzung und sich wiederholenden, vom Grundgerüst abstehenden Monomereinheiten freies Grundgerüst aufweist sowie salzbildende Iminogruppen enthält, die über C,- bis Cg-Alkylenreste aneinander gebunden sind, und gegebenenfalls herkömmlichen Trägerstoffen und/oder Zusätzen.
10. Stoff zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylenreste Polymethylengruppen sind.

11. Stoff zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylenreste C₃- bis Cg-Polymethylengruppen sind.

12. Stoff zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet,

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daß die Alkylenreste monohydroxysubstituiert sind, mit der Maßgabe, daß sich der Hydroxysubstituent an einem anderen Kohlenstoffatom als an einem mit einem Stickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatom befindet.

· Stoff zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Wasserstoff jeder salzbildenden Iminogruppe durch einen C-J- bis C^-Alkylrest ersetzt ist.

14. Stoff zusammensetzung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylenreste Trimethylengruppen sind.

15. Stoff «usaramensetzung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Wasserstoff jeder salzbildenden Iminogruppe durch einen gerad- oder verzweigtkettigen Cj- bis C^-Alkylrest, einen gerad- oder verzweigtkettigen C₂- bis C^-Hydroxyalkylrest, wobei sich der Hydroxysubstituent an einem anderen Kohlenstoffatom als an einem an ein Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom befindet, einen Cv- bis-Cj-Cycloalkylrest, einen Cq- bis C₁₂- -Aralkylrest, eine C₁- bis C.-alkoxysubstituierte Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe ersetzt ist.

16. Stoff zusammensetzung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylenreste Trimethylengruppen sind.

17. Stoff zusammensetzung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Iminogruppe als Salz ihrer Wasserstofform oder der me*- thyl- oder äthylsubstituierten Form mit einem physiologisch verträglichen, nicht-toxischen Anion vorliegt·

18. Stoff zusammensetzung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Iminogruppe als Salz ihrer Wasserstofform oder der durch einen gerad- oder verzweigtkettigen C₁- bis C^-Alkylrest, einen gerad- oder verzweigtkettigen C₂" bis C,-Hydroxyalkylrest, bei dem sich der Hydroxysubstituent an einem anderen Kohlenstoffatom als an einem an ein Stickstoffatom gebun-

• denen Kohlenstoffatom befindet, einen Cg- bis C₁₂~Aralkylrest,

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eine Cj- bis C .-alkoxysubstituierte Phenylgruppe oder einePhenylgruppe substituierten Form mit einem physiologisch verträglichen, nicht-toxischen Anion vorliegt.

19· Stoff zusammensetzung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Anion ein Chlor-, Brom-, Jod-, Sulfat-, Phosphat-, Hitrat-, Carbonat-, Acetat-, Ascorbat-, Palmitat-, Stearat-, Benzoat-, Nicotinat-, Salicylat- oder Hydroxycitration ist.

20. Stoffzusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Anion ein Chlor-, Brom-, Jod-, Carbonat-, Acetat-, Ascorbat-, Palmitat-, Stea.ra.t~, Benzoa-t-, Nicotinat-, Salicylat- oder Hydroxycitration ist.

21. Sto ff zusammensetzung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Hethylgruppe, Q -(CII₂-)-^ und W -(CH₂^ bedeuten.

22. Stoffzusammensetzung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß Z Halogen ist.

23. Stoffzusammensetzung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß Z Ascorbat ist.

24. Stoff Zusammensetzung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß χ 3, y 3 und Z Chlor sind, d.h. mit Tetramethyl-3,3- -ionenchlorid als Wirkstoff.

25. Stoff Zusammensetzung nach Anspruch 17 in Form einer Einheitsdosis mit einem Gehalt von 0,1 bis 10 g des Polymeren.

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