DE1617743C3

DE1617743C3 - Röntgenkontrastmittel

Info

Publication number: DE1617743C3
Application number: DE1617743A
Authority: DE
Inventors: Lars Bjoerk; Uno Eugen Erikson; Kirsti Annikki Granath Geb. Taitto; Bjoern Gustav-Adolf Ingelman; Bernt Jabes Lindberg
Original assignee: Pharmacia AB
Current assignee: Pfizer Health AB
Priority date: 1966-12-02
Filing date: 1967-12-01
Publication date: 1973-11-08
Also published as: AT281278B; DK117377B; DE1617743A1; DE1617743B2; FI47523B; GB1204862A; NO123472B; SE348110B; CH475766A; FI47523C

Description

bei den bekannten Mitteln erhält. Dieses bedeutet, daß man Kontrastmittel enthaltendes Klistier vermeiden kann, das in manchen Fällen für z. B. alte und kranke Menschen anstrengend ist und auch für das Röntgenpersonal große Ungelegenheiten verursacht.

Nach Einspritzung in die Blutgefäße wird eine langsamere Ausscheidung als mit bekannten Kontrastmitteln erhalten. Wenn man beispielsweise die polymeren Kontrastmittel in Arterien einspritzt, können abgehende Venen in vorteilhafterer Weise sichtbar gemacht werden als mit den hierzuvor verwendeten monomeren Kontrastmitteln, was von einer niedrigeren Ausscheidungsgeschwindigkeit über das Blutkapillarbett und einem niedrigeren osmotischen Druck abhängig ist.

Aus demselben Grund können die Lympfgefäße in günstigerer Weise unter Verwendung der erfindungsgemäßen, polymeren Kontrastmittel sichtbar gemacht werden.

Wenn die polymeren Kontrastmittel in Glieder eingepritzt werden, wird die Verschwindungsgeschwindigkeit niedriger als mit bisher verwendeten Mitteln, wodurch man mehr Zeit für die Aufnahme von Bildern und die Ausführung von SpezialUntersuchungen gewinnt.

Bei Hysterosalpingographie weisen die polymeren Verbindungen ferner vorteilhafte Eigenschaften infolge der größeren Molekulardimensionen aus den vorstehend angegebenen Gründen auf. Außerdem ist es oft erwünscht, daß Mittel für Hysterosalpingographie eine hohe Viskosität haben sollen, was früher mittels Zusatzstoffen geregelt wurde. Es ist jetzt möglich geworden, die Viskosität mittels des Kontrastmittels selbst zu regeln, indem man dem polymeren Kontrastmittel eine hinreichend große Molekulargröße gibt.

Bei den 2,4,6-Trijodbenzoesäure-3,5-derivaten kann es sich beispielsweise um 3,5-Diamino-2,4,6-trijodbenzoesäure- oder S-Amino-S-aminomethyl^Ao-trijodbenzoesäurederivate oder um 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalsäuremonoamidderivate, wie 3,5-Diacylamino-2,4,6-trijodbenzoesäurederivate, handeln, in welchen die Acylgruppe eine niedere Acylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Acetyl- oder Propionylgruppe ist.

Erfindungsgemäß kann das Polymer aus alternierenden Gruppen der Formel

20 RCR

—N—C C—N—

I Il

J-C C-J

^c

COOH

in welcher R eine niedere Acylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet oder deren physiologisch unbedenklichen Salzen und Brücken der Formel —A— aufgebaut sein. Die Brücke, die bildet, kann beispielsweise folgende Formel besitzen:

oder
oder
oder
oder

-CH₂ ■ CH(OH) -CH₂-O- CH₂ · CH(OH) · CH₂-

-CH₂ · CH(OH) -CH₂-O- CH₂ -CH₂-O- CH₂ · CH(OH) · CH₂- -CH₂-CH(OH) -CH₂-O- (CH₂)₄ -Q-CH₂- CH(OH) ■ CH₂- -CH₂-CH(OH) · CH₂ · O · CH₂ · CH(OH) · CH₂ · O · CH₂ · CH(OH) · CH₂-

-CH₂ · CH(OH) · CHz-

Weitere Beispiele für die Gruppe eines 2,4,6-Trijodbenzoesäurederivats in dem Polymer sind

oder

CO-N-

0OH

oder deren physiologisch unbedenkliche Salze.

COOH

Das erfindungsgemäße Mittel kann in Form einer wäßrigen Lösung oder eines Gemisches, das einen physiologisch unbedenklichen festen Träger enthält, vorliegen. Es kann in Form von Tabletten oder einer

anderen geeigneten Dosierungsform vorliegen und enthält eine oder mehrere der vorstehend genannten Polymere als schattengebende Substanz.

Die obere Grenze für das durchschnittliche Molekulargewicht muß nach der Körperhöhle ausgewählt werden, die sichtbar gemacht werden soll. Sollen die Substanzen beispielsweise zum Sichtbarmachen des Magen-Darm-Traktes benutzt werden, so kann das Molekulargewicht bis zu mehreren Millionen betragen; beispielsweise kann das Molekulargewicht bei 1 000 000 oder 500 000 liegen. Sollen Blutgefäße oder die Harnwege sichtbar gemacht werden, so muß man Polymere auswählen, deren Molekulargewicht etwa 200 000 nicht übersteigt. Beispielsweise ist im letztgenannten Fall ein Polymer mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht (M₁₁,) von etwa 100 000 geeignet. Bei Untersuchungen, bei welchen das kontrastgebende Mittel durch die Nieren wieder ausgeschieden werden soll, muß das Präparat ein Molekulargewicht haben, das niedriger ist als der Nieren-Schwellenwert, d.h. niedriger als 50000; vorzugsweise soll das Molekulargewicht in diesem Fall etwa 20 000 betragen.

Da das als Kontrastmittel verwendete Polymer Carboxylgruppen enthält, verwendet man das Produkt im allgemeinen in Form eines physiologisch unbedenklichen Salzes, z. B. als Natrium-, tris-Hydroxymethylaminomethan- oder Methylglucaminsalz.

Der Hydroxylgruppengehalt des Polymeren kann verschieden sein. Im allgemeinen wird der Hydroxylgruppengehalt so gewählt, daß er im Durchschnitt nicht kleiner ist als einer Hydroxylgruppe pro Brücke entspricht. Es ist auch möglich, den Hydroxylgruppengehalt so zu wählen, daß zwei Hydroxylgruppen pro Brücke vorhanden sind. Soll das Mittel im Hinblick auf seinen Verwendungszweck eine stärkere Löslichkeit in Wasser erhalten, so muß die Brücke im Durchschnitt etwa 4 oder mehr Hydroxylgruppen aufweisen. Ist die Zahl der Hydroxylgruppen an der Brücke unzureichend, so ist es möglich, ihre Zahl zu erhöhen, indem man beispielsweise Glycerinäthergruppen einführt.

Der Jodgehalt des Polymeren kann je nach dem Verwendungszweck in weiten Grenzen schwanken. Im allgemeinen soll der Jodgehalt etwa 15% überschreiten. In der Regel überschreitet der Jodgehalt sogar 20% erheblich und liegt beispielsweise zwischen 25 und 35%.

Eine der verschiedenen Körperhöhlen, die mit Hilfe der erfindungsgemäßen Präparate sichtbar gemacht werden können, ist beispielsweise der Magen-Darm-Trakt.

In diesem Fall wird das hochmolekulare Kontrastmittel peroral in fester Form oder in Form einer Lösung verabreicht. Es passiert dann den Magen-Darm-Trakt ohne resorbiert zu werden. Der Körper wird auf diese Weise von dem zugeführten Mittel auf die geringstmögliche Weise beeinflußt. Es ist auch möglich, den Verlauf des Darmes sichtbar zu machen, indem man das hochmolekulare Kontrastmittel rektal, z. B. in Form eines Klistiers, zuführt.

Andere Körperhöhlen, die sichtbar gemacht werden können, sind beispielsweise die Blutgefäße und das Herz; das Kontrastmittel gemäß der Erfindung wird wegen seines höheren Molekulargewichtes viel langsamer durch das Blut entfernt als die üblichen bekannten Kontrastmittel. Liegt die Molekulargröße des Kontrastmittels unterhalb des Nieren-Schwellenwertes, so wird das Mittel mit dem Urin ausgeschieden und man kann wertvolle Informationen über die Harnwege erhalten. Weitere Beispiele für die Verwendung der Jodpolymere gemäß der Erfindung sind die Gebiete der Hysterosalpingographie, Cholangiographie, Lymphographie, Urethrographie und Sialographie.

Nachdem ein Kontrastmittel gemäß der Erfindung dem zu untersuchenden Körper zugeführt worden ist, wird der Körper geröntgt, wobei entweder Photographien gemacht werden können oder ein Bild direkt auf einem Röntgenschirm betrachtet werden kann; auch alle übrigen bekannten Röntgenmethoden können angewandt werden.

Die Dosis des Kontrastmittels, die verabreicht wird, wird so ausgewählt, daß bei der jeweiligen Untersuchung ein ausreichender Kontrast erzielt wird.

Trägerstoffe für die Polymere können übliche Zusatzmittel sein, z. B. Wasser bei Injektionslösungen und andere übliche Zusatzmittel bei Tabletten.

Das erfindungsgemäß verwendbare Polymer kann durch Mischpolymerisation von Substanzen, die das 2,4,6-Trijodbenzoesäurederivat sowie andere funktionelle Gruppen enthalten, mit einer bifunktionellen Substanz, die eine aliphatische Brücke mit 3 bis 30 Kohlenstoffatomen und Hydroxylgruppen oder Gruppen wie Epoxidgruppen, die zur Bildung von Hydroxylgruppen im Verlauf der Polymerisation befähigt sind, enthält, hergestellt werden.

Eine besonders günstige Methode zur Herstellung der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen besteht in der Umsetzung von 3,5-Diacylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure mit einem Diepoxid wie bis-[2,3-Epoxypropyl]äther oder 1,2-Äthandioldiglycidäther oder 1,4-Butandioldiglycidäther oder Glycerindiglycidäther oder den entsprechenden Halogenhydrinen, vorzugsweise den Chlor- oder Bromhydrinen oder mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin, vorzugsweise in einem alkalischer^ Milieu. Ein weiteres

40. Beispiel ist das Polymer, welches man durch entsprechende Polymerisation von 3~Amino-5-aminomethyl-2,4,6-trijodbenzoesäure oder einem Derivat derselben, z. B. einem Acylderivat, nämlich dem Acetylderivat, erhält. (

Die aus dem Diepoxid gebildeten Brücken enthalten Hydroxylgruppen. Verwendet man Epichlorhydrin, so ist in der Brücke eine Hydroxylgruppe vorhanden. Verwendet man Diepoxide,' so sind in der Brücke wenigstens 2 Hydroxylgruppen vorhanden.

Andere polyfunktionelle Substanzen können bei der Polymerisation mitverwendet werden; bei diesen anderen Substanzen kann es sich beispielsweise um Ammoniak oder um Amine, wie Diamine, oder Polyhydroxyverbindungen, wie Pentaerythrit, handein, die die Polymerisation zu Produkten mit hohem Molekulargewicht erleichtern.

Soll der Gehalt an Hydroxylgruppen und damit die Löslichkeit der Mittel (z. B. für orale Präparate) noch weiter erhöht werden, so können die bereits gewonnenen hochmolekularen hydroxylgruppenhaltigen Polymere mit Glycid in alkalischem Milieu weiter umgesetzt werden; man erhält dann Glycerinäther. Es ist auch möglich, während der Polymerisation einen Überschuß an Diepoxid zu verwendet, so daß das entstehende Polymer einen höheren Gehalt an Hydroxylgruppen aufweist. Wie andere Polymere können die Produkte durch fraktionierte Fällung oder Gelfiltration fraktioniert werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Polymere kann durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert werden, bei dem ein Polymer durch Umsetzung von 3,5-Diacetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure mit 1,4-Butandioldiglycidäther in alkalischer Lösung erhalten wird:

-CH

CH₃
CO

CH₂+H—N—C

O J-C

J CH₃

C CO

"c—N-H+ CH₂—

Il \ ,

C-J O

-CH-CH₂-O-(CH₂J₄-O-CH₂

C
COONa

CH₃
CO

-CH CH₂+H—N—C

O J-C

CH₃ C CO

, I C—N-H+ CH₂-

Il \ ,

C-J O

-CH-CH₂-O(CH₂)₄—0—CH₂-

COONa

CH₃ J CH₃

CO C CO

-CH — CH₂-N-C C-N-CH₂-CH — CH₂- O—(CH₂)₄—O—CH₂-

OH

I Il

J-C C-J

OH

CH₃

I co

-CH — CH₂-N-C

COONa

J CH₃

I I c co

C-N-CH₂-CH — CH₂- O—(CH₂)₄—O—CH₂-

OH

J-C

C-J

/
C

COONa OH

Das Diepoxid reagiert mit dem reaktionsfähigen Wasserstoffatom an jedem Stickstoffatom der 3,5-Diacetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure, wobei hydroxylgruppenhaltige Brücken zwischen den Jodbenzoesäurederivaten gebildet werden. Es wird ein Polymer erhalten, das aus alternierenden 2,4,6-Trijodbenzoesäurederivaten und dazwischenliegenden aliphatischen, hydroxylgruppenhaltigen Brücken aufgebaut ist. Die Reaktion wird vorzugsweise in einer wäßrigen alkalischen Lösung, beispielsweise in wäßriger Natriumhydroxidlösung, durchgeführt. Sie wird vorzugsweise mit einer konzentrierten Lösung der 3,5-Diacetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure durchgeführt, die beispielsweise durch Lösen der Säure in 4n-Natriumhydroxidlösung erhalten wird. Das Diepoxid wird der Säurelösung in einem Molverhältnis von beispielsweise 1 zu etwa 1 langsam unter Rühren zugesetzt. Die Reaktionstemperatur kann beispielsweise 20 oder 30⁰C betragen. Die Reaktionsdauer kann beispielsweise 1 oder 2 Tage betragen. Das Produkt kann durch Ausfällen mit Salzsäure, Auflösen der ausgefällten Säure als Natriumsalz und erneutem Ausfällen mit Salzsäure gereinigt werden. Der Niederschlag kann zur weiteren Reinigung mit Wasser gewaschen werden.

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ίο

Aus der erhaltenen Polysäure lassen sich durch Neutralisieren, etwa mit NaOH oder Methylglucamin, Lösungen herstellen. Gegebenenfalls kann die neutrale Salzlösung beispielsweise durch fraktionierte Fällung, etwa mit Aceton, fraktioniert werden. Das Polymer kann auch durch Gelfiltration fraktioniert und gereinigt werden, wobei die gewünschten Fraktionen gewonnen werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Polymere läßt sich außerdem an Hand des folgenden Reaktionsschemas erläutern, bei dem 5-Acetylamino - 2,4,6 - trijod - N - methylisophthalsäuremonoamid in alkalischer Lösung mit 1,4-Butandioldiglycidäther umgesetzt wird:

CH₃ J

CO C CH₃

-CH CH₂+ H—N—C C-CO-N-H-FCH₂

I Il

J-C C-J

-CH- CH₂-O—(CH₂)₄—O—CH₂-

COONa

CH,

CO C CH₃

—CH—CH₂+H—N—C C—CO—N-H +CH₂ CH-CH₂-O-(CH₂J₄-O-CH₂-

^J-^C

C
COONa

CH₃ J

CO C CH₃

-CH — CH₂-N-C C-CO -N-CH₂-CH — CH₂—0-(CH₂J₄-O-CH₂-

OH J-C C-J OH

COONa
CH₃ J

I I

CO C CH₃

-CH-CH₂-N-C C—CO—N—CH₂-CH-CH₂-O—(CH₂)₄—O—CH₂-

OH -J-C C-J OH

■ . c .

COONa

Das Diepoxid reagiert mit dem reaktionsfähigen Wasserstoffatom an jedem Stickstoffatom des 5-Acetylamino-2,4,6-trijod-N-methylisophthalsäuremono- amids, wobei hydroxylgruppenhaltige Brücken zwischen den Jodbenzoesäurederivaten entstehen. Es wird ein Polymer erhalten, das aus alternierenden 2,4,6 - Trijodbenzoesäurederivaten und dazwischenliegenden aliphatischen, hydroxylgruppenhaltigen Brücken aufgebaut ist. Die Reaktion wird vorzugsweise mit einer konzentrierten Lösung des 5-Acetyl-amino-2,4,6 - trijod - N - methylisophthalsäuremonoamids durchgeführt, die beispielsweise durch Lösen der Säure in einer wäßrigen 4n-Natriumhydroxidlösung erhalten wird. Vorzugsweise wird das Diepoxid der

Säurelösung in einem Molverhältnis von beispielsweise 1 zu etwa 1 langsam unter Rühren zugesetzt. Die Reaktionstemperatur kann beispielsweise 20 oder 30⁰C betragen. Die Reaktionszeit kann beispielsweise 24 oder 48 Stunden betragen. Das Polymer kann mit Salzsäure in Form der Säure ausgefällt werden. Die Polysäure läßt sich in Natriumhydroxidlösung auflösen und mit Salzsäure erneut ausfällen. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen. Durch Neutralisieren mit wäßrigen Natriumhydroxid- oder Methylglucaminlösungen werden Lösungen der entsprechenden Salze der Polysäure erhalten. Das PoIy-

mer kann durch Gelfiltration oder fraktionierte Fällung von wäßrigen Lösungen etwa mit Aceton fraktioniert werden.

Polymere mit einem relativ hohen Gehalt an Hydroxylgruppen in ihren Brücken können folgendermaßen hergestellt werden:

In einer ersten Stufe wird 1 Mol des 2,4,6-Trijodbenzoesäurederivats^eispielsweiseS^-Diacetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure oder 5-Acetylamino-2,4,6-trijod - N - methylisophthalsäuremonoamid, in alkalischer Lösung mit 2 Mol Glycid umgesetzt, wobei folgende Produkte entstehen:

CH₃ J CH₃

CO C CO

HO-CH₂-CH(OH)-CH₂-N-C C-N-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH

J-C C-J

COONa

CH₃ J

CO C CH₃

■ ι / \ ι

HO-CH₂-CH(OH)-CH₂-N-C C-CO -N-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH

J-C C-J

COONa

Diese Produkte werden dann in einer zweiten wobei das Diepoxid mit den Hydroxylgruppen der

Stufe mit Diepoxiden, beispielsweise 1,4-Butandiol- 45 in der ersten Stufe erhaltenen Derivate reagiert und

diglycidäther, 1,2-Äthandioldiglycidäther oder 1,3-GIy- lange, mehrere Hydroxylgruppen enthaltende Brücken

cerindiglycidäther, in der vorstehend beschriebenen gebildet werden, wie beispielsweise Weise in wäßriger alkalischer Lösung umgesetzt,

-CH₂-CH(OH)-CH₂-0-CH₂-CH(OH)-CH₂-0-(CH₂J₄-O-CH₂-CH(OH)-CH₂-0-CH₂-CH(OH)-CH₂-

Um noch weitere Hydroxylgruppen neben den aus dem Diepoxid erhaltenen in die Polymere einzuführen, können diese in wäßriger alkalischer Lösung mit

—O—H + CH,

-CH-CH₇-OH

Wird das Diepoxid dem Reaktionsgemisch in den vorstehend beschriebenen Verfahren in einer größeren Menge, als zur Bildung von Brücken zwischen den 2,4,6-Trijodbenzoesäurederivaten erforderlich ist, zugesetzt, so kann das Diepoxid auch mit Hydroxylgruppen in den Brücken der schon gebildeten Polymere unter Bildung von Seitenketten reagieren, wodurch der Gehalt an Hydroxylgruppen weiter erhöht Glycid umgesetzt werden, wobei die Reaktion an Hand des folgenden Schemas erläutert wird:

— O—CH₂-CH(OH)-CH₂-OH

wird. Hierbei kann eine Vernetzung der verschiedenen Hydroxylgruppen enthaltenden Polymermoleküle stattfinden, wodurch die Polymermoleküle weiter vergrößert werden.

Wenn die Präparate gemäß der Erfindung in Form wäßriger Lösungen vorliegen, ist es günstig, daß der prozentuale Gehalt an Polymeren wenigstens etwa 10 bis 20%, je nach dem Anwendungszweck, beträgt.

Die Präparate können aber auch Polymergehalte von über 30 oder 40% oder sogar 50% aufweisen.

Beispiel 1
A. Herstellung der Wirksubstanz

Es wurde ein Mischpolymerisat aus 3,5-Diacetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure und 1,2-Äthandioldiglycidäther dadurch hergestellt, daß man die Ausgangsmaterialien in einer Natriumhydroxidlösung etwa 24 Stunden reagieren ließ; anschließend wurde die Lösung mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und die gewünschte Fraktion durch fraktionierte Fällung mit Aceton entfernt.

Das Polymer ist aus alternierenden Gruppen der Formel

CH₃
CO

—Ν · C
J · C

Ii c

CH₃
CO

Ν—

COONa
und dazwischenliegenden Brücken der Formel

—CH₂-CH(OH)-CH₂-O—(CH₂);,- O—CH₂-CH(OH)-CH₂-

aufgebaut.

B. Herstellung des Röntgenkontrastmittel

Ein Klistier wurde hergestellt, indem man 40 g Polymer wie vorstehend angegeben mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht (MJ von 120000 und 0,5 g NaCl in Wasser zu einer Lösung mit einem Volumen von 100 ml (pH = 7) auflöste.

C. Versuch

Das Klistier wurde Kaninchen verabreicht; es war anschließend möglich, den Darmtrakt durch Röntgenstrahlen sichtbar zu machen und zu photographieren.

Beispiel 2
A. Herstellung der Wirksubstanz

Man verfuhr nach Beispiel 1 und erhielt ein analog aufgebautes Polymer.

B. Herstellung des Röntgenkontrastmittels

Eine Lösung wurde hergestellt, indem man 40 g des vorstehenden Polymeren mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 170 000 und 0,2 g NaCl in Wasser zu einer Lösung mit einem Volumen von 100 ml löste; der pH-Wert wurde auf 7 eingestellt.

C. Versuch

Diese Lösung wurde peroral Kaninchen verabreicht; auf diese Weise war es möglich, den Magen-Darm-Trakt mit Röntgenstrahlen sichtbar zu machen und zu photographieren.

Beispiel3
A. Herstellung der Wirksubstanz

Man verfuhr nach Beispiel 1 und erhielt ein analog aufgebautes Polymer.

B. Herstellung des Röntgenkontrastmittels

Man stellte eine Lösung her, indem man 40 g des vorstehenden Polymeren mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 80 000 und 0,8 g NaCl in Wasser zu einem Volumen von 100 ml löste. Der pH-Wert wurde auf 7,3 bis 7,4 mit HCl und NaOH eingestellt. Die Lösung wurde filtriert und in Flaschen gegossen, welche verschlossen und in einem Autoklav sterilisiert wurden.

C. Versuch

Die Lösung wurde in die" Blutbahn von Kaninchen eingespritzt; anschließend konnten die Blutgefäße und die Herzkammern durch Röntgenstrahlen sichtbar gemacht und photographiert werden.

35 Beispiel 4
A. Herstellung der Wirksubstanz

Man verfuhr nach Beispiel 1 und erhielt ein analog aufgebautes Polymer.

B. Herstellung des Röntgenkontrastmittels

Man löste 30 g des vorstehenden Polymeren mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 20000 und 0,8 g NaCl in Wasser zu einer Lösung mit einem Volumen von 100 ml. Der pH-Wert wurde auf 7,3 bis 7,4 mit HCl und NaOH eingestellt. Die Lösung wurde filtriert und in Flaschen gegossen, welche verschlossen und in einem Autoklav sterilisiert wurden.

C. Versuch

Die Lösung wurde intravenös Kaninchen injiziert.

Bei der Röntgenstrahldurchleuchtung und der Röntgenphotographie des Nierenbereiches konnte die Füllung des Nierenbeckens, des Harnganges und der Blase mit dem Kontrastmittel gezeigt werden.

In entsprechender Weise wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, können Röntgenaufnahmen mit Polymeren, die unterschiedliche Molekulargewichte aufweisen, hergestellt werden; diese Polymere wurden gewonnen durch Polymerisation von 3,5-Diacetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure mit 1,4-Butandioldiglycidäther oder 3 - Amino - 5 - aminomethyl-2,4,6-trijodbenzoesäure oder Derivaten derselben mit Diepoxiden wie 1,4-Butandioldiglycidäther oder 1,2-Äthandioldiglycidäther.

B e i s ρ i e 1 5

A. Herstellung der Wirksubstanz

61,4 g 3-Acetylamino-5-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure wurden in 60 ml 4n-wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst. Binnen 6 Stunden wurden langsam unter Rühren bei 20° C 24 ml 1,4-Butandioldiglycidiäther zugetropft. Die Reaktionsmischung ließ man bei 20° C 24 Stunden stehen und neutralisierte sie mit Essigsäure auf pH = 7. Die Lösung wurde darauf gegen Wasser mehrere Tage dialysiert, worauf die Lösung im Vakuum bei 50° C bis zur Trockne eingedampft wurde. Das Durchschnittsmolekulargewicht der erhaltenen Substanz betrug etwa 33 000.

Das Polymer (in Säureform) ist aus alternierenden Gruppen der Formel

CH₃
CO

—Ν— C

I
J-C

CH,

CO
—N—

C-J

COOH
und dazwischenliegenden Brücken der Formel

—CH₂-CH(OH)-CH₂- O—(CHJ₄-O- CH₂-CH(OH)-CH₂-

Natriumhydroxidlösung gelöst. Unter Rühren wurden langsam bei 20° C 20 ml 1,4-Butandioldiglycidäther zugetropft. Die Reaktionsmischung ließ man bei 20° C 2 Tage stehen. Das gebildete Produkt wurde mit 3n-Salzsäure ausgefällt. Die Polysäure wurde wieder durch Zusatz von Wasser und 4n-wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst, bis die Polysäure sich als Natriumsalz gelöst hatte. Hierauf wurde das Produkt erneut in Säureform durch Zusatz von 3n-Salzsäure ausgefällt. Das Produkt wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50° C getrocknet. Das Produkt ist als Natriumsalz löslich. Wäßrige Lösungen von Natriumsalz können mit Aceton fraktioniert werden. Das Durchschnittsmolekulargewicht betrug etwa 7000. Das Polymer (in Säureform) ist aus alternierenden Gruppen der Formel

aufgebaut. Entsprechende Salze werden durch Neutralisieren der Carboxylgruppen mit z. B. Natriumhydroxid oder Methylglycamin erhalten.

B. Herstellung des Röntgenkontrastmittels

25 g des Polymers (in Form von Na-SaIz) wurden in Wasser gelöst, so daß das Volumen der Lösung 50 ml betrug. Der pH-Wert der Lösung wurde auf 7,3 eingestellt (mit NaOH und HCl). Die Lösung wurde filtriert und auf Flaschen abgefüllt, welche verschlossen und in einem Autoklav bei 110° C sterilisiert wurden.

C. Versuch

Die Lösung wurde in Venen von Kaninchen eingespritzt, wonach die Venen durch Röntgenaufnahmen sichtbar gemacht werden konnten. Die Lösung wurde auch in Arterien von Kaninchen eingespritzt, wobei nicht nur diese Arterien, sondern auch abgehende Venen durch Röntgenaufnahmen sichtbar gemacht werden konnten. Bei der Einspritzung einer entsprechenden Dosis von üblichen monomeren Kontrastmitteln in dieselben Arterien konnten die abgehenden Venen nicht in derselben vorteilhaften Weise sichtbar gemacht werden. Die erfindungsgemäßen Kontrastmittel führen also neue diagnostische Möglichkeiten mit sich.

Beispiel 6
A. Herstellung der Wirksubstanz

61,4g 5 - Acetylamino - 2,4,6 - trijod - N - methyliso- 50
phthalsäuremonoamid wurden in 60 ml 4n-wäßriger und dazwischenliegenden Brücken der Formel

—CH₂-CH(OH)-CH₂-O—(CH₂)₄—O—CH₂-CH(OH)-CH₂-

CH₃ CO	J I C	c—co il	CH₃
N-C		Il C-J	-Ν —
J-C	\ / C I	COOH

B. Herstellung des Röntgenkontrastmittels

25 g des Polymers in Säureform wurden in Wasser durch Zusatz von Methylglucamin auf pH = 7,3 gelöst, wobei die Wassermenge so gewählt wurde, daß das Volumen der Lösung 50 ml betrug. Die Lösung wurde filtriert und auf Flaschen abgefüllt, die verschlossen und im Autoklav bei 110° C sterilisiert wurden.

C. Versuch

Die Lösung wurde in Venen von Kaninchen eingespritzt, wonach diese durch Röntgenaufnahmen sichtbar gemacht werden konnten. Die Röntgendurchleuchtung des Nierenbereiches und die Röntgenaufnahme zeigten nach einer Weile die Kontrastfüllungen des Nierenbeckens, des Harnganges und der Blase.
Die Lösung wurde auch in Arterien von Kaninchen eingespritzt, wobei nicht nur diese Arterien, sondern auch die abgehenden Venen durch Röntgenaufnahme sichtbar gemacht werden konnten. Bei der Einspritzung einer entsprechenden Dosis üblicher mono-

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merer Kontrastmittel in dieselben Arterien konnten die abgehenden Venen nicht auf dieselbe vorteilhafte Weise sichtbar gemacht werden. Die erfindungsgemäße Kontrastmittel fuhren also neue diagnostische Möglichkeiten mit sich.

Beispiel 7
A. Herstellung der Wirksubstanz

61,4 g 3-Acetylamino-5-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure wurden in 60 ml 4 n-wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst. Langsam wurden 5 Stunden lang unter Rühren bei 20°C 20 ml 1,4-Butandioldiglycidäther zugetropft. Die Reaktionsmischung ließ man bei 20° C 2 Tage lang stehen, worauf sie mit Salzsäure auf pH 7 neutralisiert wurde. Das gebildete polymere Produkt wurde mit Aceton ausgefällt. Es wurde erneut in Wasser gelöst und durch Zusatz von 3n-Salzsäure ausgefällt. Die Polysäure wurde wieder durch Zusatz von Wasser und 4 n-wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst, bis die Polysäure sich als Natriumsalz gelöst hatte. Hierauf wurde das Produkt durch Zusatz von 3n-Salzsäure erneut in Säureform ausgefällt. Das Produkt wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50° C getrocknet. Das Produkt ist als Natriumsalz löslich. Wäßrige Lösungen des Natriumsalzes können mit Aceton fraktioniert werden. Das Durchschnittsmolekulargewicht betrug etwa 10000.

Das Polymer (in Säureform) ist aus alternierenden Gruppen der Formel

CH₃	J	Il	CH₃
CO 1 y —N—C	C \	Il c— /	CO N —
J-C \	/ C	COOH	J

und dazwischenliegenden Brücken der Formel

—CH₂-CH(OH)-CH₂-O—(CH₂)₄— O—CH₂-CH(OH)-CH₂-

aufgebaut. Entsprechende Salze werden durch Neutralisieren der Carboxylgruppen mit z. B. Natriumhydroxid oder Methylglucamin erhalten.

B. Herstellung des Röntgenkontrastmittels

25 g des Polymers in Säureform wurden in Wasser durch Zusatz von Methylglucamin für pH 7,3 gelöst, wobei die Wassermenge so gewählt wurde, daß das Volumen der Lösung 50 ml betrug. Die Lösung wurde filtriert und auf Flaschen abgefüllt, die verschlossen und im Autoklav bei 110° C sterilisiert wurden.

C. Versuch

Die Lösung wurde in Venen von Kaninchen eingespritzt, wobei die Venen durch Röntgenaufnahmen sichtbar gemacht werden konnten. Die Röntgendurchleuchtung und -aufnahmen zeigten nach einer Weile die Kontrastfüllung des Nierenbeckens, des Harnganges und der Blase.

Die Lösung wurde auch in Arterien von Kaninchen eingespritzt, wobei nicht nur diese Arterien, sondern auch abgehende Venen durch Röntgenaufnahmen sichtbar gemacht werden konnten. Bei der Einspritzung einer entsprechenden Dosis von üblichen monomeren Kontrastmitteln in dieselben Arterien konnten die abgehenden Venen nicht in derselben vorteilhaften Weise sichtbar gemacht werden. Die erfindungsgemäßen Kontrastmittel führen also neue diagnostische Möglichkeiten mit sich.

Beispiel 8
A. Herstellung der Wirksubstanz

bei 20° C stehen. (Bei der Reaktion wurden Wasserstoffatome an den Stickstoffatomen gegen den Substituenten

-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH

ausgetauscht.) Hierauf wurden langsam unter Rühren bei 20°C 24 ml 1,4-Butandioldiglycidäther zugetropft. Die Reaktionsmischung ließ man bei 20° C 1 Tag stehen. (Das Diepoxid polymerisierte hierbei die jodhaltigen Monomereinheiten dadurch, daß es mit den Hydroxylgruppen in den obengenannten Glycerinresten reagiert.) Die Reaktionsmischung wurde mit 6n-Salzsäure auf pH 7 neutralisiert, wonach das Natriumsalz von Polymeren mit Aceton ausgefällt wurde. Das Produkt wurde in etwas Wasser gelöst, worauf er erneut mit Aceton ausgefällt und bei 5O⁰C vakuumgetrocknet wurde. Das Durchschnittsmolekulargewicht betrug etwa 15000.

Das Polymer (in Säureform) ist aus alternierenden Gruppen der Formel

CH,

CH₃
CO

CO C

1 y \ 1

-N-C C —N —

55 J-C

C-J

61,4 g S-Acetylamino-S-acetylamino-^Ao-trijod- I

benzoesäure wurden in 70 ml 4n-wäßriger Natrium- 60 COOH

hydroxidlösung gelöst. Unter Rühren wurden lang- und dazwischenliegenden Brücken der Formel sam bei 2O⁰C 12,8 ml Glycid

-CH₂-CH(OH)-CH₂-O-CH₂ [

/CH₂-CH-CH₂OH \ j

\ / ⁶⁵ CH(OH)-CH₂-CHCH^-O-Ch₂-CH(OH)-|

zugetropft. Die Reaktionsmischung ließ man 2 Tage '-CH₂-O-CH₂-CH(OH)-CH₂-aufeebaut.

Entsprechende Salze werden durch Neutralisieren der Carboxylgruppen mit z. B. Natriumhydroxid oder Methylglucamin erhalten.

Das Polymerprodukt zeichnet sich durch sehr gute Löslichkeit in Wasser aus, dank der gewählten, mit mehreren Hydroxylgruppen versehenen Brücke zwischen den jodhaltigen Monomereinheiten. Das Produkt besitzt auch gute Löslichkeit in saurem Magensaft und ist daher besonders geeignet für orale Verwendung zur Sichtbarmachung des Magen-Darm- ro Kanals.

B. Herstellung des Röntgenkontrastmittels

+ C. Versuch -

Um dies zu demonstrieren, verabreichte man an Ratten und Kaninchen oral eine neutrale Lösung dieses Produktes, wobei z. B. 40 oder 50 g der Substanz auf 100 ml Lösung verwendet wurden. Hierbei konnte der Magen-Darm-Kanal auf vorteilhafte Weise sichtbar gemacht werden, ohne daß toxische Wirkungen bei den Tieren auftraten.

Beispiel 9
A. Herstellung des Wirkstoffs

Ganz analog dem Beispiel 8 wurden 61,4 g 5-Acetylamino-2,4,6-trijod-N-rnethylisophthalsäuremonoamid auf dieselbe Weise polymerisiert, und es wurde ein analoges Polymerprodukt erzielt. (Das Durchschnittsmolekulargewicht betrug etwa 10 000.)

Das Polymer (in Säureform) ist aus alternierenden Gruppen der Formel

CH, J

CO C CH₃

-N-C C —CO-N —

J-C

C-J

COOH
und dazwischenliegenden Brücken der Formel

-CH₂-CH(OH)-CH₂-O-CH₂-CH(OH)-CH₂-O-(CH₂)₄-O-CH₂-CH(OH)-CH₂-O-CH₂-CH(OH)-CH₂-

aufgebaut. Entsprechende Salze werden durch Neutralisieren der Carboxylgruppen mit z. B. Natriumhydroxid oder Methylglucamin erhallen.

Auch dieses Polymerprodukt zeichnet sich durch sehr gute Löslichkeit in Wasser und auch in saurem Magensaft aus und ist daher besonders geeignet für orale Verwendung zum Sichtbarmachen des Magen-Darm-Kanals.

B. Herstellung des Röntgenkontrastmittels
+ C. Versuch

Neutrale Lösungen werden bereitet, die 40 und 50 g Substanz je 100 ml Lösung enthalten. Ratten und Kaninchen wurden solche Lösungen oral verabreicht, wodurch der Magen-Darm-Kanal auf vorteilhafte Weise sichtbar gemacht werden konnte.

B e i s ρ i e 1 10

A. Herstellung des Wirkstoffs

184,2 g 5-Acetylamino-2,4,6-trijod-N-methylisophthalsäuremonoamid wurden unter Rühren in 90 ml. 4,6 η-wäßriger Natriumhydroxidlösung suspendiert. 58,5 ml 1,4-Butandioldiglycidäther wurden im Laufe von 6 Stunden bei 3O⁰C unter Rühren langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde für eine weitere Stunde bei 30⁰C gerührt und dann etwa 16 Stunden bei 20⁰C stehengelassen. Durch Zusatz von 6n-HCl wurde das Polymer in Säureform ausgefällt. Die PoIysäure wurde mit Wasser gewaschen und durch Neutralisieren mit NaOH in Wasser gelöst. Das Ausfällen wurde zweimal wiederholt. Nach dem letzten Ausfällen wurde das Polymer in Säureform mit Wasser gewaschen und anschließend im Vakuum bei 50⁰C getrocknet. Das Durchschnittsmolekulargewicht (M,„) des Polymers betrug 7100.

Das Polymer (in Säureform) ist aus alternierenden Gruppen der Formel

CH₃ J

CO	y	C \	CO-	CH₃
—N—C	\		J	I N —
J-C		/ C

\ c—
c— /
COOH

und dazwischenliegenden Brücken der Formel

—CH₂-CH(OH)-CH₂-0—(CH₂)₄—0—CH₂-CH(OH)-CH₂-

aufgebaut.

B. Herstellung des Röntgenkontrastmittels

Eine wäßrige Lösung wurde hergestellt, indem man das Polymer (in Säureform) mit Methylglutamin auf einen pH-Wert von 7,3 neutralisierte, wobei 45 g Polysäure pro 100 ml Lösung verwendet wurden. Die Lösung wurde filtriert und in Flaschen abgefüllt, welche verschlossen und 30 Minuten bei 110⁰C sterilisiert wurden.

60

65

C. Versuch

Die Lösung wurde für Röntgenuntersuchungen bei Tieren, z. B. zum Sichtbarmachen von Blutgefäßen, verwendet. Nach Einspritzen in Arterien konnten nicht nur die Arterien, sondern auch abgehende Venen in vorteilhafterer Weise sichtbar gemacht werden als nach Einspritzung der üblichen Kontrastmittel, da das polymere Kontrastmittel langsamer aus den Gefäßen verschwand.

Beispiel 11
A. Herstellung des Wirkstoffs

122,8 g 5-Acetylamino-2,4,6-trijod-N-methylisophthalsäuremonoamid wurden unter Rühren bei 30⁰C in 50 ml 5,6 η-wäßriger Natriumhydroxidlösung suspendiert. Im Laufe von 4 Stunden wurden 25,6 ml Glycid unter Rühren bei 36° C langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde bei 30° C gerührt und anschließend etwa 14 Stunden bei 20⁰C stehengelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 10 ml 10n-wäßriger Natriumhydroxidlösung versetzt. Anschließend wurden 40 ml 1,4-Butandioldiglycidäther im Laufe von 5 Stunden unter Rühren bei 30⁰C langsam zugetropft. Danach ließ man das Reaktionsgemisch etwa 16 Stunden bei 20⁰C stehen. 250 ml Wasser wurden zugesetzt und der pH-Wert mit 6n-HCl auf etwa 1,5 eingestellt. Es bildete sich etwas Niederschlag, der abzentrifugiert und verworfen wurde. Die Lösung wurde mit 4n-Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert.

Die Lösung wurde durch Verdampfen im Vakuum bei 50⁰C konzentriert. Durch Zusatz von Aceton wurde das Natriumsalz der Polysäure ausgefällt.

Die Substanz wurde in 120 ml Wasser gelöst, nochmals mit 500 ml Aceton ausgefällt und bei 50⁰C im Vakuum getrocknet. Sie wurde in Wasser gelöst und etwa 16 Stunden gegen Wasser dialysiert. Die dialysierte Lösung wurde durch Verdampfen im Vakuum bei 5O⁰C konzentriert. Durch Zusatz von Aceton wurde das Natriumsalz des Polymers ausgefällt, welches anschließend im Vakuum bei 59° C getrocknet wurde. Das Durchschnittsmolekulargewicht (M_w) des

ίο Polymers betrug etwa 8000.

Das Polymer ist aus alternierenden Gruppen der Formel

CH₃
CO

—Ν—C

CH₃
"C —CO —Ν —

J-C C-J

COONa
und dazwischenliegenden Brücken der Formel

aufgebaut.

Das Produkt ist in Wasser gut löslich.

B. Herstellung des Röntgenkontrastmittels

Es wurde eine wäßrige Lösung des Polymers hergestellt, die 50 g Substanz pro 100 ml Lösung enthielt. Der pH-Wert wurde mit NaOH und HCl auf 7,3 eingestellt. Die Lösung wurde filtriert und in Flaschen abgefüllt, welche verschlossen und 30 Minuten bei 11O⁰C sterilisiert wurden.

C. Versuch

Mit vorstehender Lösung und mit Lösungen, die aus in ähnlicher Weise hergestellten Substanzen hergestellt waren, wurden Versuche an Hunden durchgeführt. Bei oraler Verabreichung zeigte sich, daß der Magen-Darm-Trakt ohne toxische Wirkungen auf die Tiere in vorteilhafter Weise sichtbar gemacht werden konnte.

Eine Ausfällung dieses polymeren Kontrastmittels im Magen konnte nicht beobachtet werden. Vergleichsversuche mit Präparaten, die aus einer Lösung von Salzen (Natrium- oder Methylglucaminsalzen) der 3-Acetylamino-5-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure (das Präparat, das gegenwärtig in Krankenhäusern zum gleichen Zweck verwendet wird) bestanden, zeigten, daß das gegenwärtig verwendete Kontrastmittel im Magen der Hunde in erheblichem Maße ausfiel.

Versuche z. B. mit Mäusen zeigten, daß Lösungen dieser polymeren Kontrastmittel etwa für orale Verabreichung unschädlich waren.

Für Untersuchungen der Toxizität bei Mäusen wurde eine neutrale wäßrige Natriumsalzlösung der Substanz verwendet, die 50 g der Substanz pro 100 ml der Lösung enthielt. Die Lösung wurde 30 Minuten bei 110⁰C im Autoklav sterilisiert.

Fünf Mäusen wurde oral eine einfache Dosis der Lösung verabreicht, was 8 g der Substanz pro KiIigramm des Körpergewichts entsprach. Die Mäuse wurden anschließend 14 Tage lang beobachtet. Keine von ihnen starb, und sie zeigten keine toxischen Symptome. Bei der Autopsie wurden keine Veränderungen festgestellt.

Fünf Mäusen wurde intravenös eine einfache Dosis der Lösung verabreicht, was 8 g der Substanz pro Kilogramm des Körpergewichtes entsprach. Die Einspritzgeschwindigkeit betrug 0,3 ml/Min. Die Mäuse wurden anschließend 14 Tage lang beobachtet. Keine von ihnen starb oder zeigte irgendwelche toxischen Symptome. Bei der Autopsie wurden keine Veränderungen festgestellt.

Fünf Mäusen wurde intraperitoneal eine einfache Dosis der Lösung verabreicht, was 8 g der Substanz pro Kilogramm des Körpergewichts entsprach. Die Mäuse wurden anschließend 14 Tage lang beobachtet. Keine von ihnen starb oder zeigte irgendwelche toxischen Symptome. Bei der Autopsie wurden keine Veränderungen festgestellt.

Be i s pi e 1 12
Herstellung des Wirkstoffs

Soll die Anzahl an Hydroxylgruppen im Polymer über diejenige, die durch die bifunktionellen Brückenbildner erhalten wurde, noch weiter erhöht werden, können die Polymere mit Glycid oder einer chemisch äquivalenten Verbindung desselben, beispielsweise

Cl — CH₂ — CH(OH) — CH₂ — OH

umgesetzt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in wäßriger alkalischer Lösung durchgeführt. Auf Grund dieser Umsetzung werden die Hydroxylgruppen — OH in den Brücken zumindest teilweise durch Glycerinäthergruppen

— O — CH₂ — CH(OH) — CH₂ — OH
substituiert. Danach wird die Löslichkeit der Poly-

mere in Wasser ζ. B. bei niedrigen pH-Werten, wie 1,5, erhöht, was für orale Präparate günstig ist.

Die Umsetzung mit Glycid oder einer chemisch äquivalenten Verbindung desselben wird zweckmäßigerweise unmittelbar nach der Umsetzung mit den bifunktionellen Brückenbildnern vor der Reinigung der Polymere durchgeführt. Beispielsweise wird ein Polymer in der gleichen Weise wie im Beispiel 11 beschrieben hergestellt, mit dem Unterschied, daß das erhaltene Polymer unmittelbar nach der Umsetzung mit dem Diepoxid-l,4-butandioldiglycidäther mit Glycid umgesetzt wird. Vor der Umsetzung mit Glycid wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser verdünnt, wonach im Laufe von 4 Stunden 10 ml Glycid unter Rühren bei 3O⁰C zugetropft werden. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde bei 3O⁰C gerührt und danach etwa 16 Stunden bei 20° C stehengelassen. Die Reinigung des Polymers und die Abtrennung des Natriumsalzes des Polymers erfolgt in gleicher Weise wie etwa im Beispiel 11 beschrieben wurde. Das Natriumsalz des Polymers kann auch durch wiederholte Ausfällung des Natriumsalzes des Polymers aus wäßrigen Lösungen mit Aceton in Mengen, die zur Ausfällung ausreichen, gereinigt werden. Das erhaltene Polymer ist selbst bei niedrigen pH-Werten, wie etwa 1,5 bis 2, in Wasser löslich.

Man verfuhr nach den Beispielen 8 und 9, mit dem Unterschied, daß man nach der brückenbildenden Umsetzung mit dem Diepoxid 5 ml Glycid zusetzte. Die Umsetzung mit Glycid erfolgt wie vorstehend beschrieben, und auch die Reinigung wird in gleicher Weise durchgeführt.

Beispiel 13
Herstellung des Röntgenkontrastmittels

Die vorher beschriebenen Wirksubstanzen gemäß den Beispielen 8 und 9 wurden in Form ihres jeweiligen Natriumsalzes in fester Form mit Milchzucker, Maisstärke, Talkum, Magnesiumstearat und Gelatine gemischt, worauf aus dieser Mischung Tabletten gepreßt wurden, deren jede ein Gesamtgewicht von 400 mg aufwies. Die Proportionen der in der Mischung enthaltenen Stoffe wurden so gewählt, daß jede Tablette wie folgt zusammengesetzt war:

Natriumsalz der Wirksubstanz 200 mg

Milchzucker 130 mg

Maisstärke 50 mg

Talkum 12 mg

Magnesiumstearat 4 mg

Gelatine 4 mg

Die Tabletten sind zur oralen Verabreichung verwendbar.

Beispiel 14
A. Herstellung des Wirkstoffs

122,8 g 5 - Acetylamino - 2,4,6 - trijod - N - methylisophthalsäuremonoamid wurden in 50 ml 5,6n-wäßriger Natriumhydroxidlösung suspendiert. Im Laufe von 4 Stunden wurden 25,6 ml Glycid unter fortgesetztem Rühren bei 30⁰C langsam zugetropft. Man ließ das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde bei 30° C und anschließend etwa 16 Stunden bei etwa 20° C stehen, wonach 10 ml lOn-wäßriger NaOH zugesetzt wurden. Danach wurden 40 ml 1,4-Butandioldiglycidäther im Laufe von 5 Stunden unter kontinuierlichem Rühren bei 30° C zugetropft. Man ließ das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde bei 30⁰C und dann etwa 17 Stunden bei etwa 20⁰C stehen. Anschließend wurden 250 ml Wasser zugesetzt. Um den pH-Wert auf 1,5 einzustellen, wurde 6 n-wäßrige

ίο HCl unter Rühren zugetropft. Es wurde ein geringer Niederschlag erhalten, der abzentrifugiert wurde. Die Lösung wurde mit NaOH auf einen pH-Wert von 7,0 neutralisiert und das Volumen bei 5O⁰C im Vakuum verringert. Das Natriumsalz der polymeren Polysäure wurde mit Aceton ausgefällt. Der Niederschlag wurde bei 50⁰C im Vakuum getrocknet. Die Substanz wurde in 150 ml Wasser gelöst und mit 600 ml Aceton erneut ausgefällt, wonach sie bei 50° C im Vakuum getrocknet wurde. Diese Substanz wurde für die nachstehend beschriebenen Versuche an Tieren verwendet. Der Jodgehalt des Polymers (korrigiert für einen geringen NaCl-Gehalt) betrug 37%. Das durch Lichtstreuung bestimmte Durchschnittsmolekulargewicht betrug etwa 6000.

B. Herstellung des Röntgenkontrastmittels

Für diese Versuche wurde eine neutrale, wäßrige

Lösung des Natriumsalzes der Substanz verwendet, die 50 g der Substanz pro 100 ml der Lösung enthielt.

Die Lösung wurde 30 Minuten in einem Autoklav bei 110°C sterilisiert.

C. Versuch

Es wurden Untersuchungen der Toxizität bei Mäusen nach oraler und intraperitonealer Verabreichung durchgeführt.

Zehn Mäusen wurde 5 Tage lang täglich eine Dosis dieser Lösung oral verabreicht, was 5 g der Substanz pro Kilogramm des Körpergewichts entsprach. Dann wurden die Mäuse 14 Tage lang beobachtet. Keine von ihnen starb oder zeigte irgendwelche toxischen Symptome. Jedoch hatte eine nach der zweiten Dosis Diarrhöe, nicht aber bei den anderen Dosen. Die Mäuse zeigten keine Gewichtsabnahme. Bei der Autopsie wurden keine Veränderungen festgestellt, ebenso wiesen Herz, Lungen, Nieren, Milz und Leber bei histologischen Untersuchungen dieser Organe keine Veränderungen auf.

Zehn Mäusen wurde intraperitoneal eine einfache Dosis dieser Lösung verabreicht, was 8 g der Substanz pro Kilogramm des Körpergewichts entsprach. Die Mäuse wurden anschließend 7 Tage lang beobachtet. Keine von ihnen starb oder wies irgendwelche toxisehen Symptome auf. Bei der Autopsie wurden keine Veränderungen festgestellt.

Es wurden Röntgenuntersuchungen bei Ratten, Kaninchen und Hunden durchgeführt, denen eine Dosis von Lösungen dieses Polymers und anderer Polymere dieser Art oral verabreicht wurde. Die polymeren Kontrastmittel verteilten sich sehr gut im Magen und Darm und wurden im Magen-Darm-Trakt nicht ausgefällt. Es wurden gute Röntgenbilder erhalten, und es gab offensichtlich keine Neben-Wirkungen. Eine Ausscheidung der polymeren Kontrastmittel durch die Harnwege nach oraler Verabreichung wurde auf den Röntgenbildern nicht beobachtet, was auf eine geringe Absorption vom Magen-

309 515/490

Darm-Trakt hindeutete. (Nach intravenöser oder intraperitonealer Einspritzung konnte eine Ausscheidung in den Harn beobachtet werden.) Nachstehend wird ein kurzer Bericht über Untersuchungen des Magen-Darm-Trakts bei drei Hunden gegeben, wobei 5 das vorstehend beschriebene Polymer verwendet wurde.

Es wurde eine neutrale Lösung der Substanz (in Form des Natriumsalzes der Polysäure) verwendet, die 30 Minuten in einem Autoklav bei HO⁰C sterilisiert worden war: Der Jodgehalt betrug 170 mg Jod pro Milliliter der Lösung.

Man ließ drei etwa 7 kg schwere Hunde (Beagles) vom Vorabend des Versuchs an fasten, sie durften jedoch Wasser trinken. Am Morgen verabreichte man ihnen oral 40 ml der vorstehend beschriebenen Lösung (durch ein Magenrohr), wonach in geeigneten Zeitabständen Röntgenaufnahmen des Magens und Darms gemacht wurden. Eine weitere Röntgenuntersuchung wurde am nächsten Morgen durchgeführt, um festzustellen, ob noch etwas von dem Kontrastmittel im Magen-Darm-Trakt zurückgeblieben war.

Der Magen würde sehr gut sichtbar gemacht. Eine Ausfällung des Kontrastmittels im Magen wurde nicht beobachtet. Nachdem das Kontrastmittel den Magen passiert hatte, wurde der Dünndarm sehr gut sichtbar. Es wurden ebenfalls sehr gute Röntgenbilder des Colon erhalten. (Es ist vorteilhaft, daß man zur Untersuchung des Colon die rektale Verabreichung durch orale Verabreichung des Kontrastmittels ersetzen kann.) Nach 24 Stunden konnte im Magen und Darm kein Kontrastmittel mehr beobachtet werden.

Die gewöhnlichen Kontrastmittel fallen im sauren Magensaft aus. In Versuchen, die in gleicher Weise mit einer Diatrizoatlösung (dem gegenwärtig zu diesem Zweck verwendeten Präparat) mit dem gleichen Jodgehalt durchgeführt wurden, zeigte sich eine Ausfällung des Kontrastmittels im Magen. Spuren dieses Niederschlags waren noch nach 24 Stunden sichtbar. Mit der Diatrizoatlösung wurden weniger gute Röntgenbilder erhalten als mit dem vorstehend beschriebenen polymeren Kontrastmittel.

Beispiel 15
Versuche

45

Für Untersuchungen der Toxizität bei Mäusen wurde ein polymeres Kontrastmittel verwendet, das in einer gleichen Weise wie das im Beispiel 14 beschriebene Polymer hergestellt wurde. Das Durch-Schnittsmolekulargewicht (M_w) betrug etwa 8000.

Für diese Versuche wurde eine neutrale wäßrige Lösung des Natriumsalzes der Substanz verwendet, die 45 g der Substanz pro 100 ml der Lösung enthielt.

Fünf Mäusen wurde oral eine einfache Dosis der Lösung verabreicht, was 8 g der Substanz pro Kilogramm des Körpergewichts entsprach. Die Mäuse wurden anschließend 7 Tage lang beobachtet. Keine von ihnen starb, und es zeigten sich keine toxischen Symptome.

Fünf Mäusen wurde 5 Tage lang täglich eine Dosis dieser Lösung oral verabreicht, was 4 g der Substanz pro Kilogramm des Körpergewichts entsprach. Die Mäuse wurden anschließend 14 Tage lang beobachtet. Keine von ihnen starb oder wies irgendwelche toxischen Symptome auf. Bei der Autopsie wurden keine Veränderungen festgestellt. Histologische Untersuchungen ergaben keine Veränderungen des Herzens, der Lungen, der Nieren, der Milz und der Leber.

Fünf Mäusen wurde intravenös eine einfache Dosis der Lösung verabreicht, was 8 g der Substanz pro Kilogramm des Körpergewichts entsprach. Die Einspritzgeschwindigkeit betrug 0,3 ml/Min. Die Mäuse wurden anschließend 7 Tage lang beobachtet. Keine von ihnen starb oder wies irgendwelche toxischen Symptome auf.

Beispiel 16
A. Herstellung des Wirkstoffs

245,6 g 5 - Acetylamino - 2,4,6 - trijod - N - methylisophthalsäuremonoamid wurden in 140 ml 4n-wäßriger Natriumhydroxidlösung suspendiert. Im Laufe von 5 Stunden wurden 51,2 ml Glycid unter Rühren bei 3O⁰C langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch ließ man für eine weitere Stunde bei 30⁰C und anschließend 16 Stunden bei etwa 2O⁰C stehen, wonach 10 ml 5n-wäßrige Natriumhydroxidlösung zugesetzt wurden. Danach wurden im Laufe von 5 Stunden 72 ml 1,4-Butandioldiglycidäther unter kontinuierlichem Rühren bei 3O⁰C zugetropft. Man ließ das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde bei 30⁰C und anschließend 18 Stunden bei etwa 20° C stehen. Danach wurden 100 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 30⁰C gerührt. Anschließend wurde im Laufe von 2 Stunden 20 ml Glycid unter kontinuierlichem Rühren bei 30⁰C zugetropft, wonach das Gemisch 23 Stunden bei etwa 20° C stehenblieb. Um den pH-Wert auf 1,6 einzustellen, wurde 6n-wäßrige HCl unter Rühren zugetropft. Die Lösung wurde 2 Stunden auf diesem pH-Wert gehalten. Es wurde kein Niederschlag erhalten. Die Lösung wurde mit 4n-wäßrigem NaOH auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert. 400 ml Wasser wurden zugesetzt, und zur Ausfällung des Polymers wurden 2500 ml Aceton zugesetzt. Nach einem Tag wurde die überstehende Flüssigkeit von der sirupartigen unteren Phase abgetrennt, die das Natriumsalz der bei der Reaktion gebildeten polymeren Polysäure enthielt. Die untere Phase wurde mit 200 ml Wasser versetzt und anschließend mit 1000 ml Aceton. Nach einem Tage wurde die überstehende Flüssigkeit von der unteren Phase abgetrennt, wonach drei weitere Ausfällungen mit Aceton in gleicher Weise durchgeführt wurden. Der Niederschlag wurde im Vakuum bei 50⁰C getrocknet. Die Ausbeute betrug 292 g. Das Produkt enthielt 0,8% NaCl. Der Jodgehalt des Natriumsalzes des erhaltenen polymeren Kontrastmittels betrug 36%. Das Durchschnittsmolekulargewicht (MJ, das durch Lichtstreuung bestimmt wurde, betrug 6500.

B. Herstellung des Röntgenkontrastmittel

Für die Tierversuche wurde eine neutrale wäßrige Lösung des Natriumsalzes des polymeren Kontrastmittels verwendet, die 50 g der Substanz pro 100 ml der Lösung enthielt.

C. Versuch

Die Tierversuche ergaben, daß dieses polymere Kontrastmittel nach oraler und intraperitonealer Verabreichung nicht toxisch war und daß es ein ausgezeichnetes Kontrastmittel zum Sichtbarmachen des Magen-Darm-Trakts darstellt. Ein Niederschlag im sauren Magensaft wurde nicht erhalten.

Beispiel 17
A. Herstellung des Wirkstoffs

61,4 g 5 - Acetylamino - 2,4,6 - trijod - N - methylisophthalsäuremonoamid wurden in 25 ml 5,6n-wäßriger Natriumhydroxidlösung suspendiert. Unter Rühren wurden langsam bei 30⁰C 20 ml 1,4-Butandioldiglycidäther zugetropft. Die Reaktionsmischung ließ man bei 20⁰C 1 Tag stehen. Das gebildete Produkt wurde mit 3n-Salzsäure ausgefällt. Die Polysäure wurde wieder durch Zusatz von Wasser und 4n-wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst, bis die Polysäure sich als Natriumsalz gelöst hatte. Hierauf wurde das Produkt erneut in Säureform durch Zusatz von 3n-Salzsäure ausgefällt. Das Produkt wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50⁰C getrocknet. Das Produkt ist als Natriumsalz löslich. Das Durchschnittsmolekulargewicht betrug etwa 40 000.

Das Polymer (in Säureform) ist aus alternierenden Gruppen der Formel

CH₃
CO

—N—C

J-C

CH₃

C—CO-N —

C-J

COOH
und dazwischenliegenden Brücken der Formel

-CH₂-CH(OH)-CH₂-0—(CH₂)₄—0—CH₂-CH(OH)-CH₂-

B. Herstellung des Röntgenkontrastmittels

40 g des Polymers in Säureform wurden in Wasser durch Zusatz von NaOH auf pH = 7,3 gelöst, wobei die Wassermenge so gewählt wurde, daß das Volumen der Lösung 100 ml betrug. Die Lösung wurde filtriert und auf Flaschen abgefüllt, die verschlossen im Autoklav bei HO⁰C sterilisiert wurden.

C. Versuch

Die Lösung wurde in Venen von Kaninchen eingespritzt, wonach Röntgenaufnahmen von dem Bauchbereich nach unterschiedlichen Zeiten gemacht wurden. Auf entsprechende Weise wurde in andere Kaninchen eine wäßrige Lösung von Natriumsalz der 3 - Acetyl - amino - 5 - acetylamino - 2,4,6 - trijodbenzoesäure eingespritzt, wobei die Dosis so gewählt wurde, daß die eingespritzte Menge Jod dieselbe war wie bei den Versuchen mit dem polymeren Kontrastmittel. Mittels der beiden Kontrastmittel kann z. B. die Harnblase sichtbar gemacht werden. Mittels des polymeren Kontrastmittels können jedoch auch z. B. nach 2 Stunden nach der Einspritzung die ganzen Nieren sichtbar gemacht werden, was nicht auf dieselbe vorteilhafte Weise bei dem niedermolekularen Vergleichspräparat oder anderen, bisher zugänglichen Kontrastmitteln möglich ist. Das polymere Kontrastmittel unterscheidet sich also in dieser Hinsicht wesentlich von den niedermolekularen Kontrastmitteln. Dieses führt zu neuen wertvollen diagnostischen Möglichkeiten im Vergleich zu vorher verwendeten Mitteln.

Claims

Patentanspruch:

Röntgenkontrastmittel auf der Basis von 2,4,6-Trijodbenzoesäure-3,5-derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß es ein wasserlösliches lineares oder verzweigtes Polymeres der allgemeinen Formel

-N
J

M > 5000

oder deren physiologisch verträgliche Salze als schattengebende Substanz enthält, wobei

X = · N-

oder

• CH₂ · Ν—,

CO · N—

und A eine Alkylengruppe mit 3 bis 30 Kohlenstoffatomen, die mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert ist und wahlweise durch eine oder mehrere Sauerstoffbrücken unterbrochen sein kann, bedeutet, und wobei das Polymere aus alternierenden Gruppen von 2,4,6-Trijodbenzoesäure-3,5-derivaten und den GruppenA aufgebaut ist.

40

Die Erfindung betrifft ein Röntgenkontrastmittel auf der Basis von 2,4,6-Trijodbenzoesäure-3,5-derivaten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es ein wasserlösliches lineares oder verzweigtes Polymeres der allgemeinen Formel

55

M > 5000

oder deren physiologisch verträgliche Salze als schattengebende Substanz enthält, wobei

X = · N—, ■ CH₂ · Ν—,

oder I

• CO · N— und A eine Alkylengruppe mit 3 bis 30 Kohlenstoffatomen, die mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert ist und wahlweise durch eine oder mehrere Sauerstoffbrücken unterbrochen sein kann, bedeutet, und wobei das Polymere #us alternierenden Gruppen von 2,4,6-Trijodbenzoesäure-3,5-derivaten und den Gruppen A aufgebaut ist.

Röntgenkontrastmittel, die als schattengebende Substanz 2,4,6-Trijodbenzoesäurederivate enthalten, sind bekannt.

Aus der Patentschrift 55 755 des Amtes für Erfindungs- und Patentwesen in Ost-Berlin sind Röntgenkontrastmittel bekannt, die als schattengebende Substanz 2,4,6-Trijodbenzoesäurederivate enthalten, die gegenüber den bis dahin bekannten Mitteln dadurch verbessert wurden, daß sie als schattengebende Substanz nicht die bisher bekannten 2,4,6-Trijodbenzoesäurederivate sondern hydroxy-alkyl-substituierte 2,4,6-Trijodbenzoesäurederivate enthalten. Es handelt sich dabei um monomere Verbindungen mit einem Molekulargewicht in der Größenordnung von 600 bis 750.

Verbindungen mit so relativ niedrigem Molekulargewicht bewirken jedoch einen relativ hohen osmo- , tischen Druck und besitzen eine geringe Viskosität, * wodurch es nicht möglich ist, gewisse Gebiete der Nieren und der Harnwege sichtbar zu machen.

Die erfindungsgemäßen Röntgenkontrastmittel hingegen enthalten als schattengebende Substanz polymere Verbindungen mit einem Molekulargewicht von über 5000, die die Hydroxygruppen nur als Substituenten an Alkylengruppen tragen.

Verglichen mit der Röntgenphotographie unter Verwendung üblicher Kontrastmittel eröffnen sich durch die Erfindung neue Möglichkeiten auf diagnostischem Gebiet, und zwar infolge der Tatsache, daß , die erfindungsgemäß verwendeten Substanzen unterschiedliche Resorptions- und Exkretionseigenschaften aufweisen. Da die Substanzen Hydroxylgruppen enthalten, lösen sie sich gut und sind physiologisch unbedenklich. Das hohe Molekulargewicht führt auch zu einem niedrigeren osmotischen Druck als dies bei üblichen Mitteln der Fall ist.

Durch Verwendung der erfindungsgemäßen Röntgenkontrastmittel können gewisse Gebiete der Nieren sichtbar gemacht werden, die man mittels bisher be- ( kannter monomerer Röntgenkontrastmittel nicht sichtbar machen konnte. Diese Tatsache kann wahrscheinlich auf den niedrigeren osmotischen Druck und die höhere Viskosität der Lösungen der erfindungsgemäßen polymeren Kontrastmittel im Vergleich zu den entsprechenden Lösungen der bekannten, bisher verwendeten, monomeren Kontrastmittel zurückgeführt werden. Man hat auch gefunden, daß man den verdünnten Harn besser konzentrieren kann, wenn sich die erfindungsgemäßen polymeren Verbindungen darin befinden als wenn die bekannten monomeren Verbindungen verwendet werden. Nieren und Harnwege können infolgedessen in einer günstigeren Weise als bei den bekannten Mitteln sichtbar gemacht werden.

Man hat auch gefunden, daß durch Wahl der Brücke in den erfindungsgemäßen Kontrastmitteln Niederschlag infolge Säure im Magen vermieden werden kann. Die Resorption im Darm wird ebenfalls herabgesetzt. Hierdurch und infolge des niedrigeren osmotischen Drucks wird die Reizung im Darmkanal niedriger (Diarrhöe wird nicht herbeigeführt), so daß man Colon nach oraler Administrierung sichtbar machen kann und eine bessere Kontrastwirkung als