DE1816894A1

DE1816894A1 - Jodverbindungen,Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als schattengebende Substanz in Roentgenkontrastmitteln

Info

Publication number: DE1816894A1
Application number: DE19681816894
Authority: DE
Inventors: Ingelman Bjoern Gustav-Adolf
Original assignee: Pharmacia AB
Current assignee: Pfizer Health AB
Priority date: 1967-12-28
Filing date: 1968-12-24
Publication date: 1969-07-24
Also published as: US3632736A; NL6818803A; US3763226A; GB1250208A; NO127279B; CH490858A; FR8180M; DK122709B; SE315974B

Description

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623 FRahKfυ,ίϊ AM MAIN-HÖCHST

Unsere Wr. 15 30β

Pharmacia Aktiebolag Uppsala / Schweden

«Iodverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als schattengebende Substanz in Röntgenkontrastmitteln,

Die Erfindung betrifft Jodverbindungen der allgemeinen Formel

J J

^Ώ2 /⁰^ ?3 h /^\ *²

.N.CH₀.C ^NCJ - A - N.C C.CH₀.N.R ² Il I I

tO J · C yC .J JiC. JZ«J

OD , j

o ■ COOH COOH

_w viorin R₁ und R₁ Wasserstoffatome oder niedere Alkyl- ^³ gruppen mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, Rgt R₂, R, und R^ niedere Acylgruppen mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen und A eine Alkylengruppe, die durch ein oder mehrere Substituenten der Formel -<

worin R- ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Acylgruppe mit nicht nehr als 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, substituiert ist, bedeuten, wobei die Alkylengruppe 3 bis 20, vorzugsweise 3 bis 15 Kohlenstoff atome enthält und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Sauerstoffbrücken unterbrochen ist und deren physiologisch verträgliche .Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung als schattengebende Substanz in Röntgenkontrastmitteln. In der vorstehend erwähnten Formel haben die Symbole mit dem gleichen Index normalerweise die gleiche Bedeutung z.B. R₁ = R₁, R₉ = R_p und R-> = R,, können jedoch auch verschieden sein.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist jedes Stickstoffatom in der Brücke -N-A-H- durch 2 Kohlenstoff atome von der Gruppe der Formel -O-R* getrennt. In der bevorzugten Form ist also höchstens ein Heteroatom an ein und dasselbe Kohlenstoffatom in der Brücke A gebunden. Die Brücke A enthält zweckmäöigerweise 3 bis 10 Kohlenstoffatome in der Alkylengruppe.

Die Substituenten R₁ und R₁ können beispielsweise Wasserstoff atome, !,!ethyl- oder Äthylreste und die Substituenten R₉, R₉, R^ und R-% können beispielsweise _o Acetyl- oder Propionylreste bedeuten. Wenn hydrophile JP Verbindungen gewünscht werden, bedeutet R. vorzugs-ω weise ein Vl'asserstoffatom. Folglich bedeutet R_A für •x die meisten Verwendungszwecke ein Wasserstoffatom. Wer- ^ den Verbindungen mit lipophileren Eigenschaften gewünscht, £* bedeutet R* niedere Alkyl- oder Acylreste, z.B. Methyl-, Äthyl-, Acetyl- oder Propionylreste.

Beispiele für die Brücke Λ in den vorstehend genannten

Formeln sind folgende:

-CH₂.CH(OH).CH₂- oder -CH₂-CH(OHhCH₂-O-CH₂-CH(OH)-CH₂- oder -CH₂-CH(OH)-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-Ch₂-CH(OH). -CH₂-CH(OH).CH₂-O.(CH₂J₄-0.CH₂.CH(OH).C

CH, ι 3

-CH₀-CH(OH)-CH₀-O^H. CH₀. CH₀.0.CH₀. CH(C

JH₂-CH(OH)-CH₂- oder I₂. CH(OH). CH₂- oder

^x,. ,r~2 oder 2H₂.CH(OH).CH₂-oder ,CH(OH)-CH₂- oder

CH, ι 3

-CH₂.CH(OH).CH₂-O*CH.CH₂.CH₂-0.CH₂-CH(OH).CH₂- od -CH₂-CH(OH)-CH₂-CCH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-Ch(OH). -CH₂-CH(OH)-CH₂-O-CH₂-CH(OH)-CH₂-O-CH₂-CH(OH)-Ch₂ -CH₂.CH(OH).CH(OH).CH₂- oder -CH₂-CH(OH).CH₂.0.CH₂-CH(OH).CH₂-0.(CH₂)₂-0.CH₂.CH(OH). CH₂-O-CH₂-CH(OH)-CH₂- oder -CH₂-CH(OH).CH₂-O^H₂-CH(OH)-CH₂-O.(CH₂J₄-O,CH₂-CH(OH). 3H₂-O-CH₂-CH(OH)-CH₂-

oder eine der vorstehend genannten Brücken, in denen eine oder mehrere Hydroxylgruppen mit einer niederen Alkyl- oder Acylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Acetyl- oder Propiony!gruppe, alkyliert oder acyliert sind« ■ . »

Beispiele für Salze der vorstehend genannten Verbindungen sind Natriumsalze, Methylglucaminsalze, Trishydroxymethylaminoraethansalze oder andere nicht-toxische Salze- Diese können in Form einer wässrigen Lösung verwendet werden.

Beispiele derartiger Verbindungen sind Verbindungen der Toj-.-r&v-o n Formel:

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BADORtGlNAL

^CH3

co

j.c

CH.

CO

'CN - A

CJ

C'

COOH

OH₃ CO N . J .

C.

I C

j!

'C COOH

CH₂.N.

₂. CH( OH). CH₂.0. CH₂. CH( OH).CHg. O.CH₂. CH( OH). CH₂- oder

in rler R₁ und R₁ V/asserstoffatome oder Hethylreste

und A

-CII₂.CH(OH).CH₂.0.(CHg)₄.0.CH₂.CH(OH).CH₂- oder

- Tl₂.CH(OH).CH₂.0. (CH₂)₂.0.CH₂-CH( OH).CHg- oder --CM₂,CH(OH).CHgO.CH₂.CH(OH).CH₂- oder

-CH

- G¹Ii₂. CH(OH). CH₂-

o'lev eine der vorstehend genannten Brücken bedeuten, in der eine oder mehrere Hydroxylgruppen mit einer r.i.edoron Alkyl- oder Acylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-. Acetyl- oder Propionylgruppe, alkyliert oder p.eyliert sind oder deren physiologisch verträgliche Salae, wie beispielsweise Natrium- oder Methylglucaminsalao.

O CO CX) CO CD

cn ro ο

Ein» Kontrastmittelzubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung kann zweckraäßigerweise aus einem Gemisch, ™/λο eine wässrige Lösung, bestehen oder einen physio- ?.θ£Π30ΐ} verträglichen festen Träger enthalten. Sie k&'.v-i vorzugsweise in Form von Tabletten oder einer anderen geeigneten Dosierungsform vorliegen und enthält eine oder mehrere der vorstehend genannten Verals schattengebende Substanz.

8AD ORIGINAL

Nachdem ein Kontrastmittel gemäß der Erfindung dem zu untersuchenden Körper zugeführt worden ist, wird der Körper geröntgt, wobei entweder Fotographien angefertigt werden können oder ein Bild direkt.auf einem Röntgenschirm "betrachtet werden kann. Auch alle übrigen Röntgenmethoden können angewandt werden. Die Dosis des Kontrastmittels, die verabreicht wird, wird Iso ausgewählt, daß bei der jeweiligen Untersuchung ein ausreichender Kontrast erzielt wird.

Eine der verschiedenen Körperhöhlen, die mit Hilfe des erfindungsgemäßen I.Iittels sichtbar gemacht werden können, ist beispielsweise der Hagen-Darm-Trakt. In diesem Pail wird das Kontrastmittel peroral in fester Form oder in Porm einer Lösung verabreicht. Der Verlauf des Darmes kann außerdem sichtbar gemacht v/erden, indem man das Kontraotmittel rektal in Form eines Klystiers einführt. Andere Körperhöhlen, die sichtbar gemacht werden können, sind beispielsweise die Blutgefäße, nachdem das Kontrastmittel in Form einer sterilen Lösung injiziert wurde. Bei intravenöser Injektion wird das Kontrastmittel mit dem Urin ausgeschieden und ermöglicht die Sichtbarmachung des Nierenbeckens, des Harnleiters und der Blase. Weitere Beispiele für die Verwendung der Jod-

CD verbindungen sind die Gebiete der Hysterosalpingo-

to graphy, Cholangiography, Lymphography, Urethrography

und Sialography. ;

-» Die. erfindungsgemäß verwendbaren «Iodverbindungen haben

cn *

_w eine geringe Toxizität, beispielsweise wenn sie in-

° travenös verabreicht werden, und besitzen ausgezeichnete Eigenschaften als Röntgenkontrastmittelρ Sie besitzen außerdem eine gute Stabilität.

Träger für die Jodverbindungen können übliche Zusatzstoffe, wie Wasser bei Injektionslösungen und Adjuvantien für Tabletten, sein.

■ Liegen die erfindungsgemäßen Mittel in Form einer fc wässrigen Lösung vor, so wird die Konzentration der Jodverbindungen je nach dem Anwendungsgebiet ausgewählt. Vorzugsweise wird ein Gehalt gewählt, der 10 g/100 ml der Lösung übersteigt. Normalerweise wird jedoch ein wesentlich höherer Gehalt gewählt, beispielsweise in der Größenordnung von 20, 30, 40 oder 50 g oder mehr pro 100 ml der Lösung.

Die vorstehend beschriebenen Jodverbindungen lassen sich beispielsweise dadurch herstellen, daß man Verbindungen der Formel

Y . A . X

in der Λ die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, W wobei Ii λ vorzugsweise ein Wasserst off atom bedeutet, und Y und X Halogenatome, vorzugsweise Chlor-oder Bromatorae bedeuten, oder die sntsprechenden Epoxydverbindungen, die durch Abspaltung von Halogenwasserstoff aus der Verbindung Y . A . X erhältlich sind, mit einem Mol einer Verbindung der Formel

CO ;

ο ρ ην

to ^R2 ^σ-^ ^ηλ

OO

^ü. .ι . 11 » \jllr)

co R, . N . GHo · C" C . N . H

^ J . G C . J

in Q "'

° COOH

in der R₁, R_? und R-, die vorstehend genannte Bedeutung J.T.-M ■- ^:w ; 3 SAD ORIGINAL

haben« oder deren Salzen und mit einem Mol einer Verbindung der Formel

■ I

Rl . N. CH₉ . C^y * ~C . N . H

C ,C . J

COOH

It I

in der H^, Π« und R^ die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, oder deren Salzen umsetzt. Die erhaltenen Verbindungen werden entweder als Dicarbonsäuren oder in Form von physiologisch verträglichen Salzen gewonnen.

Beispiele solcher Salze sind Natriumsalze oder MethyI-glucaminsalze. Natrium- und llethylglucaminsalze haben eine auereichende Löslichkeit in Wasser.

Wenn R₁ und/oder R^ Wasserstoffatems bedeuten, können geringe !!engen sekundärer Produkte erhalten v/erdan, da diese Wasserstoffatome eine bestimmte aber geringe Reaktivität besitzen. Die Bildung solcher sekundärer cd Produkte kann gewünschtenfalls durch Avowahl ° milderRcaktionsbGdingungen und oineir. Überschuß von Jodmonocarbonsäuren im Verhältnis zu den Brüclconbild-

ο nern herabgesetzt worden. (Der Überschuß hierin karii «* zurückgewonnen und im nächsten 1naat/5 verwendet werden.) 3s ist nicht nötig, woöer die TonocarbonsäurGii

ο npch die sekundären ?rodukto zv. entfernen, da sie für den Körpor verträglich sind. Falls gs gewünscht ist, die 3ί1,ίυ.:ΐ£ solcher nukundärcn Produkte vollständig

■-■■■"■ BAD ORIGINAL

1 11 1 1 ti *

zu vermeiden, werden R₁ und H₁ in der Form von niederen Alkylgruppen, z.B. Ilethylgruppon, gewählt. Beispiele der bifunktioneilen Verbindungen der Formel Y . A . X oder der entsprechenden Epoxydverbindungen, die durch Abspaltung von Halcgsnv/asserstoff aus Y.A.X erhältlich sind, sind folgende:

CH₂ - CH - CH₂ . 0 . (CH₂)_n . 0 . CH₂ . CH - CH₂ V θ"

wobei η eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, und

O
CO
OO
CO
O.

CH₉ - CH . CH₀ . O . CH₀ . CH - CH₀ und O O

CHp - CH . CH₀ . O . CH₀ . CH(OH) .CH₀ . 0.CH₀.CH - CH,

C.

oder entsprechende Halohydrine und bifunktioneile Glycerinderivate der Formel X . CH₂ . CH(OH). CH₂ - Y, beispielsv/eise Dichlorhydrin oder Dibromhydrin oder die entsprechenden Epoxydverbindungen, die durch Abspaltung von Halogenwasserstoff erhältlich sind und die Formel CII₂ -CH . CH₂ - Y besitzen, boispiols-

^XO

weise Epichlorhydrin oder Epibromhydrin. Ein anderes Beispiel einer derartigen bifunktionollen Verbindung ist 1,2-3f4-Diepoxybutan.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise V/ässer, oder einer wässrigen Flüssigkeit durchgeführt, und es wird zv/eckmäßigerweise ein alkali-sch reagierendes Mittel, beispielsweise Alkalihydroxyd, zugesetzt, wobei das alkalische Mittel als Katalysator wirkt. Das alkalische Illttel kann jedoch außerdem alt ein Akzeptor für Halogenwasserstoff, das

' ^v SADOR)GiNAL

gegebenenfalls während der Reaktion freigesetzt wird, wirken. Falls es gewünscht ist, eine oder mehrere Hydroxylgruppen in der Brücke zu den entsprechend alkylierten oder acylierten Gruppen umzuwandeln, v/erden die erhaltenen Verbindungen mit einem Alkylierungc· oder Acyl'ierungsinittel, beispielsweise Dimethylsulfat oder Essigsäureanhydrid, in üblicher Weise ztir Alkylierung oder Acylierung der Hydroxylgruppen behandelt.

Die Reaktion kann, bei verschiedenen Temperaturen, beispielsweise Z'
führt werden,

spielsweise zwischen 0 und 50 C, z.B. 20 C, durchge-

0,1 Hol 3-Aeetylamino-5-acetylaminomethyl-2,4s>S--trijodbcnzocsäure wurden in 50 ml einer wässrigen An lösung von Natriumhydroxyd gelöst. Diese Lösung wurde bei-2O⁰C unter Rühren langsam tropfenweise mit 0,05 Mol Bis-/""2?3-epoxypropyl_J^-äther versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann einen Tag bei 20⁰C aufbewahrt und anschließend mit 6 η Salzsäure in einer Menge, die ausreichte, die Dicarbonsäure, die in der Reaktion gebildet wurde, auszufällen, versetzt.Die Säure wurde durch Waschen mit Wasser und Umfallen gereinigt und anschließend im Vakuum bei 50⁰C getrocknet. Die Ausbeute an Dicarbonsäure betrug etwa 50 bis 60 g. Das erhaltene Produkt kann durch Lösung und Fällung weiter gereinigt werden.

Lösungen der erhaltenen Säure wurden durch Zugabe von Wasser und beispielsweise äquivalenten Mengen an Natriumhy'droxyd oder Methylglucamin erhalten.

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8ad original

- ίο -

Beisp_iel_2

0,1 Mol 3-Acetylamino-5-acQtylaminoraethyl-2,4,6-trijodbenzoesäure wurden in 50 ml einer wässrigen An Lösung von Natriumhydroxyd gelöst. Diese Lösung wurde bei 2O⁰C unter Rühren langsam tropfenweise mit 0,05 Mol 1,2-ÄihandioMiglycidyläther versetzt. Das ReaktionsgemiBch wurde dann einen Tag bei 20 C aufbewahrt und anschließend mit 6 η Salzsäure in einer Menge, die auereichte, die in der Reaktion gebildete Dicarbonsäurs auszufällen, versetzt. Die Säure wurde durch Waschen mit Wasser und Umfallen gereinigt und im Vakuum bei 50 C getrocknet. Die Ausbeute an Dicarbonsäure betrug etwa 50 bis 60 g. Das erhaltene Produkt wurde durch Lösung und Fällung weiter gereinigt.

Lösungen der erhaltenen Säure wurden durch Zugabe von Wasser und beispielsweise äquivalenten Mengen von Natriumhydroxyd oder Methylglucamin erhalten.

0,1 Mol 3-Acetylamino-5-acetylaminomethyl-2,4,6-trijodbenzoesäure wurden in 50 ml einer wässrigen 4 η Lösung von Natriumhydroxyd gelöst. Diese Lösung wurde bei 20⁰C unter Rühren langsam tropfenweise mit 0,05 Mol 1,4-Butandioldiglycidyläther versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann einen Tag bei 20⁰C aufbewahrt und anschließend mit 6 η Salzsäure in einer Menge, die ausraiohte, die in der Reaktion gebildete Dicarbonsäure auszufällen, versetzt. Die Säure wurde durch Waschen und Umfallen gereinigt und im Vakuum bei 50 C getrocknet. Die Ausbeute an Dicarbonsäure betrug etwa

Ai_ivi»,; ,;;..,, bad ORIGINAL

cc ( r- r f .« ι ι

irr 'f c (fr π

rrrrr« r « if f ( <

f f r r f r ι

rf r ffrfrfc γϊ rf

- 11

' 50 bis 60 g. Das ε rha.lt en β Produkt kann durch ein ,(j--. weiteres Auflösen und Umfallen weiter goreinigt werden.

Das erhaltene Produkt kann dann in die Salze umgewandelt werden, von denen, wie in den Beispielen 1 und 2 angegeben, wässrige Lösungen hergestellt werden können.

|. ' In der gleichen Vfeise wie in Beispiel 1 angegeben, wurden 0,1 Hol 3-Acetylamino-5-acetyiarainomethyl-2_: 4,6-trijodben^oesäure mit 0,05 MoI Epichlorhydrin oder mit 0,05 Mol Epibrorahydrin oder mit 0,05 Mol Diohlorhydrin umgesetzt.

Die erhaltenen Dicarbonsäuren wurden in der in Beispiel 1 beschriebenen V/eise gereinigt.

Von ,Inder dor in Boispiel 1_; 2, 3 und 4 erhaltenen Dicaroon^fiure wurden in der folgenden Weise Lösungen hergestellt-

Ί-C ff der Substanz und äquivalente Mengen von Methylwurden in Yfesser au einem Lösungsvolumen von

Q 100 nl gelösf. Der pH-Wert wurde auf pH 7,3 bis 7,4

eingestellt. Die Lösung wurde filtriert und in PIaoo

t*> βchen gegossen, die verschlossen und in einem Auto-

"^ klavon sterilisiert wurden«

w '

*» BoisOicl 6

-.η Έ =";}.G"o:.c-l 5 erhaltener. Lceungcn wurden in die

Blutgefäße von Kaninchen injiziert. Anschließend konnten die Blutgefäße durch Röntgen und Potographieren sichtbar gemacht werden.

Die anschließende Röntgenaufnahme und Fqtographie des Magenraumes zeigten eine ausgezeichnete Kontrastfüllung des Nierenbeckens, des Harnleiters und der Blase.

Die in Beispiel 5 erhaltenen Lösungen wurden .. . . Kaninchen oral-verabreicht. Anschließend konnte der Magen-Darm-Trakt mit ausgezeichneten Ergebnissen durch Röntgen und Potographieren sichtbar gemacht werden.

Lösungen der Natriumsalze der Verbindungen, die in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellt wurden und 20 g der Dicarbonsäuren pro 100 ml der Lösung enthielten, wurden Kaninchen rektal in Form eines Klystiers verabreicht. Anschließend konnte der Darm mit guten Ergebnissen durch Röntgen und Potographieren betrachtet werden.

909830/1520 ^νΟ GAu _ SAD ORIGINAL

Claims

P_a t e η t a η s ρ r ü c h e ;

/1. ^iodverbindungen der allgemeinen Formel

J J

f 1 · ,

R₀ C. R, R-, C R₀

i² /% I³ I³ S \ -I² ,

R₁-N-CH₀-C "CN - A - N-C C-CH₀-N-R₁

Hi π 2 1

«J · O C₁J J »G C · J

c ^xc

! I

COOH COOH

worin R^ und R-i Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen und Rp, Rp > R^ und- R^, niedere Acylgruppen mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen und A eine Alkylengruppe bedeuten, wobei die Alkylengruppe durch einen oder mehrere Substituenten -der Formel -O-^R*, worin R^ ein Wasserstoff atom, eine Alkyl- oder Acylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, substituiert ist, 3 bis 20 Kohlenstoffatome enthält und durch eine oder mehrere Sauerstoffbrücken unterbrochen ist, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Jodverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß jedes Stickstoffatom in der Brücke -N-A-N- durch 2 Kohlenstoffatome von der Gruppe der Formel -0-R^ getrennt ist und hoch- ; stens ein Heteroatom an ein und dasselbe Kohlen- j stoffatom der Brücke gebunden ist,

9tf9830/152Ö . " "

-......·. . 8ADORIGlNAt

3. Jodverbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Brücke A der Formel -CH₂.CH(OH).CH₂.0.(CH₂J₄.0.CH₃.CH(OH).CH₂- oder

-OH«,CH(OH).OH«.0.(CH₉J₅.0.CH₉.CH(OH).CH₉- oder

-CH₂. CH(OH). CH₂. 0.CH₂. CH(OH). CH₂- oder

-CH₂. CH(OH). CH₂. 0.CH₂. CH(OH). CH₂. 0.CH₂.CH(OH). CH₂-

oder

-CH₂.CH(OH).CHg- oder

-CH₂^h(OH)-CH(OH)-CH₂- oder

-CH₂. CH(OH). CH₂. 0.CH₂. CH(OH). CH₂. O.(CH₂)₂.0. CH₂.

CH(OH). CH₉.0. CH₉. CH( OH). CH₉- oder -CH₂. CH(OH), CH₂,0.CH₂. CH(OH). CH₂. 0.(CH₂J₄.0. CH₂.

CH(OH).CH₂.0.CH₂.CH(OH).CH₂-

oder eine der vorstehend genannten Brücken, in welchen eine oder mehrere Hydroxygruppen mit niederen Alkyl- oder Acylgruppen mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen alkyliert oder acyliert sind, " bedeutet.

4. Jodverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3> dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R., der Formel Wasserstoffatome, Methyl- oder Äthylreste und R₀, R₂, Η·, und R^ Acetyl- oder Propionylreste und R₄ ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Äthyl-, Acety oder Propionylrest bedeuten.

5. Verfahren, zur Herstellung der Jodverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4_f dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel . '

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BAD ORIGINAL

Y . A . X

worin A die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, R- vorzugsweise ein Wasserstoffatom ist und worin Y und X Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome, "bedeuten, oder die entsprechenden Epoxydverbindungen, die durch Abspaltung von Halogenwasserstoff aus Y . A . X erhältlieh sind, mit einem Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₁.N.CH₂ . C

J . C

C . N . H

C . J

COOH

worin R₁J-R₂ und R-, die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, oder deren Salzen und mit einem rlol. einer Verbindung der allgemeinen Formel

J
I
C

R₁ .N.CH~ . C

L .a · JLH · \JLXr~\

C . N . H

C . J

worin R

J . C

COOH

t »

₀ und R^ die vorstehend genannte

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Bedeutung besitzen oder deren Salzen umsetzt und die erhaltenen Verbindungen, die eine₍eine Hydroxygruppe haltige Brücke enthalten, beliebig mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel behandelt, um die Hydroxygruppen mindestens teilweise zu alkylieren oder acylieren, wobei die Alkyl- oder Acylgruppen nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthalten, und die erhaltenen Verbindungen in Form der Säure oder eines physiologisch verträglichen Salzes gewinnt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Umsetzung eine Verbindung der Formel
CHp - CH . CH₉ . 0 . (CHp) . 0 . CH₉ . CH - CHp

σ ο

worin η eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet„ ι oder eine Verbindung der Formel

CH₀ - CH . CH₀ . 0 . CH« . CH - CH₀ oder

²V ^{2 2} V"²

* CH₀ - CH - CH₀ . 0 . CH₀ . CH(OH-) . CH₀ . 0 .

CHp . CH — CHp

oder das entsprechende Halohydrin oder ein bifunktionelles 61ycerinderivat der Formel X . CH₂ . CH(OH) . CH₂ . IT, worin X und Y Ha- lo£enatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome, bedeuten, oder die entsprechenden Epoxydverbin-

düngen "der Formel CH₂ -CH . CH₂ . Y, die

durch-Abspaltung von Halogenwasserstoff erhält-. 909830/t520

lieh, sind, verwendet.

7ο Verfahren nach. Anspruch 5 oder 6, dadurch, gekennzeichnet _p daß man die Verbindung'in Form ihres Natriumsalzes, Methylglucaminsalzes oder eines anderen nicht-toxischen Salzes gewinnt.

8. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer oder mehreren der Jodverbin-" düngen nach Anspruch. 1 bis 4 besteht oder dieselben als schattengebende Substanz enthält.

9« Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 8, dadurch. gekennzeichnet, daß die Jodverbindung in Form eines Natriumsalzes, eines Methylglucaminsalzes oder eines anderen nicht-toxischen -Salzes in • wässriger Lösung oder in fester Form vorhanden ist.

Ak*Ufe«l«f / lefcwtdtn

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6AO ORIGINAL