DE1445443A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazocin-Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazocin-VerbindungenInfo
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- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Description
DR. EULE DR. BERG DIPL.-ING. STAPF
PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN 2. HILBLESTRASSE ZO
Dr. Eule Dr. Berg
Dipl.-Inq. Stopf.
8M0n<f>en
2, HilbletrroBe 20
Unser Zeichen
14 689
P U 45 445«4
Neue Unterlagen
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Dalum
1 7. APR.
American Home Products Corp., New York 17* Ν,Υ./ÜSA..
"Verfahren zur Herstellung von Benzodiazocin-Verbindungen1
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazocin-Verbindungen der Formel (l)
HH
Neue Unterlagen (Art ? s ι ai*. 2 nt. 1 satz 3 d«e %χ*ι»ωηο*Β<*- v-4· s "^6/ ■
809809/1124
in der Z Miedrigalkylen oder durch mindestens eine Alkyl·»
gruppe substituiertes Alkylen^ R^ den Phenyl~g Halogen«
phenyl-, Aminohalogenphenyl« 9 Alkoxyphenyl«, Halogen«
alkylphenyl·», Aralkyl-S Alkyl»s Alkylphenyl«s Hydroxy«
phenyl-Rest oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocycli~
sehen Rest und R ein Iasserstoffatom2 ein Halogenatom
oder den Sulfamyl«^ Alkyl«9 Alkoxy«, Halogen(niedrig)alkyl«
oder -Alkylsulfamyl-Rest bedeuten, und ihrer Säureadditioiis·
salse,
Seine Besonderheit Gesteht darin, dass man eine Verbindung
der Formel (IT.)
(II)
in eier Zs B.J und R die vorstehend angegebene üe&euinmg
besitzen, in Gegenwart eiaea Lösungsmittels .und unter
Rückfluss ω ediagungea mittels .CfithiumalBmiiiiiii-sliyilrid sur
verbindung äer i'ormsl I reduziert und letztste gewunschtenfalls
in ilir 8'έ.ητeaddttionsssls
geschieht in üalicher Weise mit Hilfe einer anorganischen oder orgsBisehen Säure» wie Z9Ba Salzsäure,
® oder
809809/1 124
Zu den bevorzugten Verbindungen der Formel I, die man
erfindungsgemttse herstellen kann, gehören ι 1,2,3t4,5,6-Heacahydro-1-(p«»ohlorphenyl)-2t5-l)enzodiazoGin|
1-(p-Fluorphenyi;«1,2>3,4f5,6»-hexahydro-2,5-benzodiazocinj
1-Btmyl-i ,a^^^ö-hexahydro-^^-fcenzodiazocini 1,2,%
4t5f6-Hexahydro-1-(o-methoxyphenyi;-2,5«benzodiazocin;
1f2f3,4»5,6*-Hexahydro-1'«'(2»thienyl)«2t5-benzodiazocinj
1,2f3,4,5,6··H·x·lιydro-4-methyl-1-phenyl-2,5··^3enzodiazocin
sowi«. 1,2|3»4,5t6-Hexahydro-1«phenyl~2f5-benzodlazooin.
Sie erfindungsgemäes zu reduzierenden Ausgangsmaterialien,
d.h., die benzodiazacyclischen Carbonyle der Formel II
werden in der Weise hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
"5 4.
in der R und R dasselbe wie bei Formel I und R ein
Wasser β to ff atom oder einen üfiedrigalkylrest bedeuten, bei
einer Temperatur awischen 75° und 200° mit einem Diamin
und mit Z in bei der Formel I angegebener
JJedfötung umsetat.
/11?/.
Die in den an späterer Stelle "beschriebenen Ausführungsbeispielen der Erfindung benutzten benzodiazacyclischen
Carbonyle A bis D werden in folgender Weise gewonnen s
9b~Phenyl"1, 2,3 ■ 9b~tetrahydro ~5H~imidazo (2 , 1 -a) -isoindo 1"5--Man
kocht eine Mischung aus 15g o-üenzoylbenzoesäure und
40 ml Äthylendiamin 3 Stunden unter Rückfluss und giesst sie dann in üiswasser. Dabei fällt Verbindung A aus, die
abfiltriert wird und nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 155 - 157° schmilzt.
Analyse für U16H14 N2 O: Ber. C 76,77 H 5,63 IM 11,20
Gef. υ 76,78 H 5,56 W 11,41
Die Verbindung A erweist sich bei pharmakologischer Prüfung
• als beruhigend, sowie krampf- und zuckungshemmend.
9b~p~Ghlorphenyl~112,319b-»tetrahydro-5H"imidazo(2,1 ~a)- isoindol-5-Όη.,
Man kocht eine Mischung aus 10 g o-(.p-Chlorbenzoyl)benzoesäure
und 15 ml Äthylendiamin 2 Stunden unter Rückfluss
und scheidet dann aus ihr in üblicher weise die Verbindung B ab, die nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 164 bis
165° schmilzt.
Analyse für G16H15Cl K2O : Ber. C 67,48 H 4,6ü Cl 12,45
Gef, Dl 9,88 C 67,46 H 4,47 Cl 12,3
JNSPECTED
JJie Verbindung B erweist sich bei der pharmakologischen
Prüfung als beruhigend sowie krampf- und zuckungshemmend.
9b~p~Methoxyphenyl-1,2,3,9b-tetrahydro~5H»imidazo(2,1-a)~
isoindol-5-on
Man kocht eine Mischung aus 7 g Methyl~o-(p~methoxy~
benzoyl)benzoat und 8 ml Äthylendiamin 15 Stunden unter Rückfluss und scheidet dann aus ihr in üblicher Weise die
Verbindung G ab, die nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 159° schmilzt.
Analyse für G17H16N3O2: Bero G 72,84 H 5.75 E 10,00
G-ef. G 72,79 H 5,72· N 10,04
Die Verbindung G erweist sich bei der pharmakologischen
Prüfung als antidepressiv sowie krampf- und zuckungshemmend,
3"Methyl~9b~phenyl"1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo(2,1-a)-isoindol-5'ffcMan
kocht eine Mischung aus 25 g o-Benzoylbenzoesäure und 50 ml 1,2-Diaminopropan 16 Stunden unter
Rückfluss und glesst sie dann in Eiswasser. Dabei fällt Verbindung D aus, die abfiltriert wird und nach Umkristallisieren
aus Äthanol bei 149-151° schmilzt. Analyse für O17H16N2O : Ber. G 77,25 H 6,10 N 10,60
Gef. C 77,48 H 5,99 N 10,74
Nunmehr folgen Ausführungsbeispiele für das erfindungsge«
n&sse Ho*ätfellüng;sverfahren.
- 6 809809/1 12A
1 -Phenyl-l,2,3,4,5?6"hexahydro»2,5-benQdiazocin~dihydro··»
Chlorid.
Man gibt portionsweise 40 g Verbindung A unter Umrühren
in eine Suspension von 15g Lithiumaluminiumhydrid in
1500 ml wasserfreiem Äther ein, kocht das Gemisch 16
Stunden unter Umrühren und unter Rückfluss und zersetzt übrig gebliebenes Hydrid durch vorsichtige Wasserzugabee
Dann trennt man die Ätherschicht ab, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie zur Trockne ein, wobei
1«Phenyl~1,2,3,4,5,6~hexahydro~2,5~benzodiazocin, F 1250C
zurückbleibt. Man löst dieses Produkt in wasserfreiem Äther auf und sättigt die Lösung mit trockenem Chlorwasserstoffe
Sein sich dabei abscheidendes Dihydrochlorid wird abfiltriert
und schmilzt nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol bei 297° (zers.)·
,Analyse für C16H18N2.2HCl s
,Analyse für C16H18N2.2HCl s
Ber.: C 61,74 H 6,48 E 9,00 Cl 22,78
Gef. C 61,49 H 6,50 I 8,79 0122,61 . ■. . .. .
Die Verbindung erweist sich bei der pharmakologischen .... ..·
Prüfung als appetitzügelnd, antidepressiv und
Beispiel 2- . = .
t *»p"«Chlo rpfaenyl-1,2,3«4.5,6»"hexahydro "2,5 ^b enzo diasocirt"
dihydro chlo rid. , ■
Man kocht ein Gemisch aus 15 g Verbindung B, 5 g Lithiizoi« ,
« 7 809809/1124
aluminiumhydrid -und 500 nil wasserfreiem Äther 16 Stunden
unter Umrühren und unter Rückfluss und zersetzt übtig gebliebenes Hydrid durch vorsichtige Wasserzugabe. Dann trennt
man die Ätherschicht ab, trocknet sie über Magnesiumsulfat und sättigt sie mit trockenem Chlorwasserstoff. Das sich
sich dabei abscheidende DihydroChlorid vorstehend angegbener
Zusammensetzung wird abfiltriert und schmilzt nach Umkristallisieren aus 95^igem Äthanol bei 310°„
Analyse für C16H17Cl N2* 2HCl :
Ber. : C 55,59 H 5,59 N 8,11 Cl(ionisch) 20,51 · Gef. : C 55£1 H 5,60 N 7,83 · Cl 20,3
Die Verbindung erweist sich bei der pharmakologischen
Prüfung als appetitzügelnd, antidepressiv und zuckungshemmend.
1 ~Phenyl»«4-methyl~1,213; 4,516-hexahydro -2, 5-benzo diazocindihydro chlo rid
Man kocht ein Gemisch aus 15g Verbindung D, 5 g Lithiumaluminiumhydrid
und 500 ml wasserfreiem Äther 16 Stunden unter Umrühren und unter Rückfluss und zersetzt übrig gebliebenes
Hydrid durch vorsichtige Wasserzugabe. Dann trennt
man die Ätherschicht ab, trocknet sie über Magnesiumsulfat xuid sättigt sie mit trockenem Chlorwasserstoff. Das sich
dabei abscheidende Dihydrochlorid vorstehend angegebener
Zusammensetzung wird abfiltriert und schmilzt nach Um-
* kristallisieren aus 95?frigem Äthanol bei 312° (zers·).
M 8 —
»•r. s O 62,77 H 6,81 1 8,81 αϊ 21,SO
Get β ι C 62,82 H 6,65 I 8,56 Cl 21*7
I/t β Verladung «rweiBt «lob bei der phenuucologiaehm
Prüfung «lg appetiteüf tlndU
BfI a ρ t ti 4
T ?, 4.5»
diazocin«»hydroohlQrid
Ztmächst stellt man in der für Verbindung A geschilderten
Weise aus 2"(p~Ghl©rfcenzoy!)benzoesäure und Äthylen&iamin
das als Ausgangsmaterial dienende benzodiazacyclische
Carbonyl, nämlich 9b-p-Chlorphenyl»!,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidaao(2,1»a)i8oindol-5-on,
her uad reduziert dies©-»
Carbonyl gesäc« Beispiel 1 »um 1«»(p»GhlorpheRyl)«1,2,3,4,
5,6~hexahydro»2f5~benzodiasocin.
Dieses Benzodiaeocin setzt man mit d-K&mpfersulfonsäure in
Äthanol im Äquivalentverhältnie 1:2 um. Dabei fällt die
L-Form dieses Bensodiazocins als abfiltrierbarer Miederschlag
aus, während seine D-Form in Lösung bleibt und durch Fort dampfen des Alkohols als Festsubstana erhalten
wird« Man löet j*d· der beiden Farmen für «ich in !««ssssr
Mf, *««trali*i*rt dl« XMeoMm »i* Aläalif «xtrahi·^ aim m
freig«««txte Ba«· mit einem Lösrtmgsadttel und wandelt s
BAD ORIGINAL
in üblicher Weise in ihr Dihydroohloridsalz um. So entstehen
L-1~(p-Chlorphenyl)«1,2,3}4,5,6-hexahydro-2,5-benzodiazo
c in-dihydro Ohio rid F 303° (zers.) ,(βί)^5-118,3° (H 0)
D·* 1« ( p-Ghlo rpheny 1 )-1,2,3>4,5,6-hexahydro -2,5-b enzo -
dlazocin-dihydrochlorid F 303°(zers.) ,(O&)2->
f 115,9°! IH3O).
Beispiel
5
1~(p»«Fluorphenyl)~1 f 2;, 3 t 4,5 1 6-hexahydro "2,5 -ι enzo diazo ein«
dihydro chlo rid
Zunächst stellt man in der für Verbindung A geschilderten Weise aus ο-(ρ-Fluorbenzoyl)benzoesäure und Athylendiamin
das als Ausgangsmaterial dienende benzodiazaeyclische Carbonyl, nämlich 9b~p-Fluorphenyl~1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo(2,1«a)isoindol-5-on,
her und reduziert dieses Carbonyl gemäss Beispiel 1 mit einer Reduktionsausbeute
von 34,5?& zum 1-(p~Fluorphenyl)~1,2,3,4,5,6~liexahydro-2,5-benzodiazocin-dihydrochlorid,
F 303 .
1 "Beozyl"1 «2,3.4.5,6 »hexahydro ~ 2
»
5»*benzodiazocin««dihydro"
ch^orid
Zunächst stellt man in der für Verbindung A geschilderten Weise aas o-lHienyiacetyl)benzoesäure und Athylendiamin
das als Ausgangsmaterial dienende benzodiazaeyclische Carbonyl» nämlich 9b~Benzyl-1,2,3f9b-tetrahydro-5H-imidazo-(2,1-a)±soindOjt«»5-on,
her und reduziert dieses Carbonyl
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- 10 -
gemäss Beispiel 1 mit einer Redukt ions ausbeute von 36 f yjo
zum 1-Benzyl-1 ,2,3,4,5,6-hexahydro~2,5~benzodiazocindihydrochlorid,
F 238-240°.'
Beispiel T
1 -{ p-Methoxyphenyl) -1,2,3. 4, 5
,
6-hexahydro-2, 5-benzodiazocindihydro chlo rid
Zunächst stellt man in der für Verbindung C geschilderten Weise aus Methyl~o-(p-Methoxybenzoyl)benzoat und Äthylen«*
diamin das als Ausgangsmaterial dienende benzodiazacycüsche
Carbonyl, nämlich 9b~p~Methoxyphenyl-1,2?3,9b-tetrahydro-5H-imidazo(2,1-a)isoindol-5-on,
her und reduziert es dann gemäss Beispiel 1 mit einer Redulrtionsausbeute von 27/^
zum 1-(p~Methoxyphenyl)~1,2,3,4,5,6«hexahydro«2,5benzodiazocin-dihydrochlorid,
F.260 (zers,),
2-Thienyl'-1 f 2 ,3 9 4 1 516-hexahydro-2 „S-bensodiazocin-dihyarochlorid
Zunächst stellt man in der für Verbindung B geschilderten
Weise aus o-(2-Thenoyl)benzoesäure und Äthylendiamin das
als Ausgangsmaterial dienende benzodiagacyclisciie Carbonyl,
nämlich. 9b-(2~Thienyl)-1 ,2,3,9b-tetrahyaro-5H«imidazo(2,1 -a)·»
isoindol-5-on, her und redusiert es dann gemäss Beispiel1
mit einer Ausbeute von 31 $2°/>
zum 2«fhienyl«l,2)3f4J5»6-hexahydro-2,5**benzodiazocin,
S1 148°, dessen in üblicher
- It 809809/1 124
-ι, . U45443
Die erfindungsgesiase hergestellten Verbindungen können
i» vielerlei eralen oder parenteral«! Dosierung·formen
Allein oder Im Ges&sch nit anderen aktiven oder Inerten
Sudstanaen verabreicht oder durch Vermischen mit pharmaseutlsch verträglichen flüeeigen oder festen Trager«
•u»stanaan la eine iur therapeutischen Verabreichung geeignete Form gebracht werden.
Claims (5)
1.) verfahren zur Herstellung von Benzodiazocin-Ver·
bindungen der Formel (I)
ι in der Z Niedrigalkylen oder durch mindestens eine Alkylgruppe
substituiertes Alkylen, R^ den Phenyl«, Halogenphenyl«,
Aminohalogenphenyl-, Alkoxyphenyl-, Halogenalkyl·
• phenyl-, Aralkyl-, Alkyl-, Alkylphenyl-, Hydroxyphenyl·»
Rest oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterozyclischen^
Rest und R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder
den SuIfamyl«, Alkyl-, Alkoxy-, Halogen(niedrig)alkyl-
oder -Alkylsulfamyl-Rest "bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
Neue Unterlagen (Art. 7 § I Abe. 2 Nr. I Satz 3 des Änderung*«·, v. 4.9.1967}
Qnaqnq/1 19/,
II
3 4
in der Z, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Lösungsmittels und unter Rückflussbedingungen mittels Lithiumaluminiumhydrid zur Formel I-Verbindung reduziert und letztere gewünschtenfalls in ihr Säureadditionssalz umwandelte
in der Z, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Lösungsmittels und unter Rückflussbedingungen mittels Lithiumaluminiumhydrid zur Formel I-Verbindung reduziert und letztere gewünschtenfalls in ihr Säureadditionssalz umwandelte
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Formel II-Verbindung mit R gleich Phenyl,
R gleich Wasserstoffatom und Z gleich Äthylen zum 1-Phenyl-1,2,3f4,5»6~hexahydro-2,5-benzodiazocin umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Formel II-Verbindung mit R gleich p-Ghlorphenyl,
R gleich Wasserstoffatom und Z gleich Äthylen
zum 1-(p-Chlorphenyl)-1,2,3»4,5,6~hexahydro-2,5-benzodiazocin
umsetzt«
4. Verfahren nach Anspruch t, dadurch gekennzeichnet,dass
man die Formel II-Verbindung mit R"^ gleich p-Fluorphenyl,
R gleich Wasserstoffatom und Z gleich Äthylen zum 1-(p·
Fluorphenyl)«»t#2,3|4,5»6~hexahydro-2,5-benzodiazocin umsetzt.
,
- 14 809 80 9/1 1 2 A ,:,..>...
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Formel II-Verbindung mit R^ gleich Benzyl,
R gleich Wasserstoffatom und Z gleich Äthylen sum 1-Benzyl~1 ,2,3,4»5,6~hexahydro-2,5-benzo diazo ein umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Formel II»Verbindung mit R gleich p-Methoxy«
4
phenyl, R gleich Wasserstoffatom und Z gleich Äthylen zum 1-·(p-Methoxyphenyl)-1,2,3,4,5,6~hexahydro-2,5~benzQ~ diazocin umsetzt»
phenyl, R gleich Wasserstoffatom und Z gleich Äthylen zum 1-·(p-Methoxyphenyl)-1,2,3,4,5,6~hexahydro-2,5~benzQ~ diazocin umsetzt»
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
■5 dass man die Formel 11-Verbindung mit R gleich 2-Theinyl,
4 .. ■
R gleich Wasserstoffatom und Z gleich Äthylen zum 1-t2-Thienyl)-1,2,3,4,5,6~hexahydro-2,5-benzodiazocin
umsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet 9 dass
3 4
man die Formel Il-Verbindung mit R- gleich Phenyl, R
gleich V/asserstoffatom und Z gleich Propylen zum 1-Phenyl«
4-methyl**1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,5«*benzödiazocin umsetzte
9. Verfahren zur Umformung der gemäss den vorliegenden
Ansprüchen hergestellten Verbindungen in zur therapeutischen Verabreichung geeignetes Material, dadurch gekennzeichnet,
dass man die Verbindungen innig mit flüssigen oder festen pharmazeutischen Trägersubstanzen vermengt»
8 09 80S/1124
WL % IBK MK.-M6.0. STAFt
MiEHTAHWÄLTE
MiEHTAHWÄLTE
American Home Products Corp. I MÜNCHEN 2,HULESTtASSE 21 1 445443
tnwaltsakte U 689
4$
2 5. APR. 1968
Neue Seite
10. Neue Benzodiazocine und Benzodiazocin-Verbindungen
der allgemeinen Formel
in der Z Alkylen oder durch mindestens eine Alkylgruppe
substituiertes Alkylen, wobei das Alkylen 2 oder 4 C-Atome in der geraden Kette aufweist, B? den Phenyl-, Halogenphenyl-,
Aminohaolgenphenyl-, Alkoxyphenyl-, Halogenalkylphenyl-, Aralkyl-, Alkyl-, Alkylpheny-, Hydroxyphenyl-Rest
oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest und R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder den Sulfamyl-,
Alkyl-, Alkoxy-, Halogen(niedrig)alkyl- oder -Alkylsulfamyl-Rest bedeuten, und ihrer Säureadditonssalze.
80 9 80 9/1 12 4
Neut Unterlagen (μ. ι § ι Abi. 2 Nr. t sott 3 d« And«ungie«s. v. 4.9.19«).
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|---|---|---|---|
| DE19641645959 Pending DE1645959A1 (de) | 1963-04-11 | 1964-04-09 | Heterocyclische Verbindungen,Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
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