DE2123314A1 - Neue Derivate von 6,6-Dimethyl-9alkyl-9-azabicyclo eckige Klammer auf 3.3.1 eckige Klammer zu nonan-301 und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

DItMOLLER-BORe DIPL-PHYS. DR.MANITZ DIPL-CHEM. DR. DEUFEL

DIPL-ING. FINSTERWALD DIPL-ING. GRXMICOW 2123314

PATENTANWÄLTE

U HAI «71

Eb/th - T 1110

SiLlIiBE SEIXAIJJ CO., LOJD.

21, Doslionachi 3-cnome, Higashi-ku, Osaka,

Ja-nan

Heue Derivate von 6,6-Dimethyl-9-alkyl-9-azalDicyclo[^.5»il ' nonan-3Qlund Verfahren zu deren Herstellung

Prioritäten: Japan vom 12. Hai 1970
ITr. 40262/70

Japan vom 21. Januar 1971 ITr. 1874/71

Die Erfindung "betrifft neue Derivate von 6,6-Dimethyl-9-niederalkyl-9-aza"bicyclo [jo-IJnonan-JoC- und/oder -3ß-ol und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Die 6,6-Dinetliyl-9-niederalkyl-9-aza"bicyclo\3.5· 1_f nonan-3>(- und/oder -3ß-ol-Derivate der vorliegenden Erfindung werden

Q durcli die folgende SOruel dargestellt:

⁵ / ©N-R¹ V-OCOC <^ ^ (i)

V-P

14 2 3 d6l 6JCL.

\7orin R und Ii niedere Alkylreste, R und R^/fein/Hienyl-- oder i'hienylrest, 1 ein Wasser stoffatom, eine Hydroxylgruppe

Dr.MuiMf4or« Dr. Maflitz - Dr. DtuM · DipMftf. FlMtarwaM OipUna.

33lraunidi%vMg,Amlerg*rpcirfc· 8 MDiKhwt22, Robwt-Kodi-Stre·· 1 7 StuHgerl - torf CamNtaM

Τ·Μο« (P531J 738W _T(||ifa|( ^,j ^_{3445 y}^ ^ _mfcprt MortWree·3,ΤΛίοη (Will 5*75«

Bemk: LmroHHm* Bcqrtr. Volk.bank.n, ΜβηΑ*,, Kfo.-Nr. N22 totod»*: AMMhM «S«S

-2- 21233U

oder ein niederer Alkanoyloxy-ßest und-X ein anionischer ßest einer pharmazeutisch annehmbaren Säure darstellt.

Es wurde nun gefunden, daß die quarternären Amnoniumverbindungen (I) der vorliegenden Erfindung als krampfstillende und/oder Geschwüren entgegenwirkende Mittel von Wert sind Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch ihre starke periphere anticholinergistische Aktivität gekennzeichnet. Insbesondere besitzen die erxindungsgemäßen Verbindungen des Glykolattyps, worin Y der Hydroxylrest ist, die stärkste

™ krampfstillende und Geschwüren entgegenwirkende Aktivität. So entwickelt beispielsweise 6,6,9,9-Tetramethyl-9-azQiiiabicyclo JJ5.3· 1J non-3 öt -yl-o(,o<.-di(2-thienyl)glykolatgod^;L eine anticholinergistische Aktivität, die ungefähr 22-mal, so groß ist wie die von Scopolamiii-butylbromid. Bei einem Test unter Verwendung von isoliertem Mehrschweinchen-Kruiniadarm betrug die anticholinergistische Aktivität (EDj-q) der Verbindung, die 50 % Acetylcholin-induziert er Kontraktionen unterdrücken würde, 2,2 χ 10 ^J g/Etl, während die ED[-_n von Scopolaminbutylbromid 4,8 χ 10" g/ml betrug. Darüber hinaus beträgt die Geschwüren entgegen*/irkende Aktivität von 6,6,9,9-Tetramethyl-9-azoniabioyclo J[B·3· 1j non-5x.(oder 3ß)-ylo<» ⁰^-di(2-thienyl) glykolatoodid oder 6,6,9» 9-5?etramethyl-9-azoniabicyclo£3·3· 1_/ non-3^-yl-(X,Q^diphenyl-glykolatjodid bei einer Dosis von 30 mg/kg mehr als 80 %, wenn männliche Mäuse nach subkutaner Injektion einer festverbindung 16 h bis zur Höhe des Schwertfortsaztes des Brustbeins in Wasser (24 ⁰C) eingetaucht werden. Andererseits ist die Schutzwirkung von Scopolamin-butylbromid gegen Stress-induzierte Geschwüre unter den gleichen Bedingungen etwa 20 bis 40 %. Homologe zu den Verbindungen des Glykolattyps, worin die Hydroxylgruppe (X) durch Wasserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe ersetzt ist, besitzen ebenfalls eine starke periphere, anticholinergistische Aktivität. Jedoch

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sind sie etwas weniger aktiv als die entsprechenden Verbindungen des Gylkolattyps.

Nebenwirkungen der Verbindungen wie etwa Pupillenerweiterung und Durst sind verhältnismäßig gering, verglichen mit Scopolamin-butylbromid. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen im wesentlichen frei von zentralanticholinergistischer Aktivität. V/erden sie beispielsweise männlichen Hausen intraperitoneal mit einer Dosis von 30 mg/kg injiziert, zeigen sie weder Antitremor-noch Antiphysostigminaktivität.

bemerkenswert

Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen is ο

gering. Bei oraler Anwendung beträgt die akute Toxizität (LDc₀) von e^^i^^etramethyl^-azoniabicyclojfj.J-iJnon ylDC,<X-di(2-thienyl)glykolatoodid mehr als 2000 mg/kg.

Gemäß der Erfindung kann eine Verbindung der Formel (I) durch Umsetzen einer tertiären Aminoverbindung der folgenden Formel:

(ID

Λ Ο Ty

worin R , R₁ R^ und Y die obigen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel:

R^-X (III),

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worin E und X die obigen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden.

Die Ausgangsverbindung (II) ist leicht zu erhalten. Sie kann - beispielsweise durch Kondensieren von J ,*-Dimethyl-glutaral&e-> hyd, Acetondicarfoonsäure und einem niederen Alkylamin_? Reduzieren des erhaltenen 6,6-Dimethyl-9-niederalkyl-9-azabicyclo/j>.3«iJ.H.onan-3-oE·» nachfolgendes Erhitzen mit t einer Verbindung der Formel

•»2

\ ^ C(Y)-COOCH₇

worin E .. Ή/ und X die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von' metallischem Natrium hergestellt werden.

Bevorzugte Beispiele der Ausgangsverbindung (III) sind Alkylhalogenide,(a₀ B. Kethyljodid, üthylgodid, Butyl_tiodid₅ liethylbromid, Athylbromid), Ester von Alkansulfonsäuren (z. B. Kethyl-methansulfonat, Äthyl-methansulfonat, Äthyläthansulfonat)j Ester von aromatischen Sulfonsäuren (ζ. Β. üethyl-p-toluolsulfonat, Ithyl-p-toluolsu3»fonat, Hethylbensolsulfonat) und Ester von Schv/ef el säure (z. B. Dimethylschwe feisäure, JDiäthylsuhwefelsäure).

Die Herstellung der quarter-nären Ammoniumverbindung (I) kann durch Behandeln der Verbindungen (II) und (III) bei Eaunitemperatur oder unter Erhitzen bei 50° bis 80 ⁰C in einen inerten Lösungsmittel, durchgeführt werden. Beispielsvrcise sind Acetonitril und Aceton als Eeaktionsmediun geeignet» Die Reaktion kann aber auch ohne Verwendung eines solchen Lösungsmittels durchgeführt werden, wenn die Vcrbinc'lr-iiu (III)

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in Überschuß zur Verbindung (II) verx<r endet wird. Im letzteren !'alle Cient die Verbindung (111) auch als Lösungsmittel für die Reaktion. Mira ein Alkylhalogenid als Ausgangsverbindung (III) verwendet, wird die lieaktion bevorzugt in einen verschlossenen Geiaß durchgeführt. Uird anderei'seits ein ΐίε-ter einer Alkansulfonsäure oder ein Ester einer aromatischen üulfonsäure als Verbindung (III) verwendet, kann die Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines Alkalimetalliodide (z. B. kaliumiodid, Natriumiodid) als katalysator durchgeführt werden.

Die so erhaltene Verbindung (I) kann in ein pharmazeutisches Präparat eingebracht werden., in Verbindung oder gemischt mit einem pharmazeutischen Excipien—s, das für enterale oder parenterale Anwendung geeignet ist. Han sollte Excipien&en, die nicht mit der Verbindung (I) reagieren, wählen. Geeignet sind Gelatine, Lactose, Glucose, Natriumchlorid, Stärke, Iiagnesiumstearat, Talkum, Pflanzenöl, Benzylalkohol und Harze. Andere bekannte medizinische Excipient.ien können angewandt v/erden. Die pharmazeutische Zusammenstellung kann beispielsweise eine feste Dosierung wie etwa eine Tablette, eine überzogene Tablette, eine Pille oder eine Eapsel oder eine flüssige Dosierung wie etwa beispielsweise eine Lösung, eine Suspension oder eine Emulsion sein.

Die pharmazeutische Susaiamensteilung kann sterilisiert sein und/oder Hilfsmittel enthalten wie etwa ein konservierendes, stabilisierendes, benetzendes oder emulgierendes Mittel. Die pharmazeutische Zusammensteilung kann weiterhin andere therapeutsB-ch v/ertvolle Substanzen enthalten.

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Praktische und derzeit bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind in den folgenden Beispielen veranschaulicht.

Beispiel 1

0,9 g 6,6,9-Trimethyl-9-azabicycloj[3.3. iJnon-3*.-yl-ot,£C-diphe:uylglykolat werden in 10 ml Acetonitril gelöst. 10 ml Methylgodid werden der Lösung zugesetzt. Die Lösung läßt man "bei Raumtemperatur· 10 Tage in einem verschlossenen Gefäß stehen. " Me sich abscheidenden Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und dann mit einem Gemisch aus Methanol und Äther gewaschen. 0,69 g ö^^^-Tetramethyl^-agfaDicyclo/j^^^ non-JöC-ylsCjiC-diphenylglykolatgodid werden als farblose Prismen erhalten.
Ausbeute: 56,2 %\ Schmelzpunkt 123 - 124 ⁰C (Zers.)

Analyse, berechnetffür C₂₆H₅^NO₅I CH₅OH

c 57,14; H 6,75; N = 2,47; 1 - 22,36 gefunden? C 57,46; H 6,85; N - 2,32; I » 22,21

Beispiel 2

* 0,9 g 6,6,9-Trimethyl-9-azabicyclo[3.3.iJnon-3ß»yl~^,<diphenylglykolat werden in 10 ml Acetonitril gelöst. 10 ml Methyl j odid v/erden der Lösung zugesetzt. Die Lösung läßt man bei Raumtemperatur 10 Tage in einem verschlossenen Gefäß stehen. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtrierest gesammelt und dann mit einem Gemisch aus Methanol und Ither gewaschen. 0,64 g 6,6,9»9»-Tetramethyl-9-azoniabicyclo^3.3«i7 non-3ß-ylo^oUdiphenylglykolatjodid werden als farblose Prismen erhalten.

Ausbeute? 52,2 %_t Schmelzpunkt 225 - 226 ⁰C (Zers.)

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_₇_ 212331 A

Analyse, berechnet für C₂^H₅ JtfO.,1

C « 58,31} H - 6,40j H » 2,62} I - 23,70 Gefunden: C = 58,21; H - 6,52} N « 2,61} I - 24,27

Beispiel 3

9,1 g 6, 6^-0Jrimethyl-9-azabicyclo(_3.3.i] non-3oL-yl-öt,oC~di(2-tniei$C glykolat werden in 100 ml Acetonitril gelöst. 100 ml Methylgodid werden der Lösung zugesetzt. Die Lösung läßt man bei Raumtemperatur 1 Monat in einem geschlossenen Gefäß stehen.

Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und dann aus Methanol umkristallisiert.

9,5 g 6,6,9,9-Tetramethyl-9e.zoniabicyclo/3.3«iJiion-3^!<.-yl-⁰<.,<di(2-thienyl)glykolatjodid werden als blaßorange Nadeln

erhalten.

Ausbeute: 73 %\ Schmelzpunkt 108 - 110 ⁰C (Zers.)

analyse,

berechnet

für C22H:

50

NO5S

'21

CH,0H

42}

S »

11

,07}

I

21,90

C «

,66} H »

5

,91}

N

- 2,

76}

S κ

11

,56}

I

22,O

gefunden:

C .

,53} H =

5

,71}

N

- 2,

. 4.7

= 47

Werden die Rohkristalle des vorgenannten Verfahrens aus
Xthanol/Vasser (1 : 1) statt aus Methanol umkristallisiert, werden farblose Tafeln erhalten.
Schmelzpunkt 202 - 203 °0 (Zers.)

Analyse, berechnet für

C 48,26} H 5,52} N 2,56} S 11,71} I 23,1b gefunden: C 48,62} H 5,59} N 2,38} S 12,10} I 22,75

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Beispiel φ₉1 g 6 _s 6, 9-ΤΐΊιηβ thyl-9-asab icyeIo [5.3· ij non-3ßylo(,_s&-di(2-1;liienyl)glykOlat werden in 50 nl Acetonit3?il gelost. 50 ml Hethyljodid werden der Lösung zugesetzt. Die Lösung läßt man bei Haumtemperatur 1 honat in einem verschlossenen Gefäß stehen. Die ausgefallenen kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, Eiit AtL'.er gewaschen und dann aus Methanol urnkristallisiert. 1O₉G g G,6,9?9-"etranotliyl

werden als farblose fcrismen erhalten«, Ausbeute 86 %\ Schmelzpunlct 209 - 210 ⁰C (Zers.)

Analyse berechnet auf

C 48₅26| Ii 5,52; IT 2,56^ S 11,70; I 23,1C-cjefunden C 48₃30| H 5,31; IT 3,02? S 12,0?; I 23,13

Beispiel 5

0,9 g 6,6,9-Trinethyl-9-azabicycloβ„3.ijncn»3ß-ylo(,eC-di(2-t glyl:.olat werden mit 10 DiI Bethyljodid gemischt=, Das Gemisch wird auf 60 C 14 h in einem verschlossenen Gefäß erhitzt = Das Heaktionsgemisch wird unter verminderten Druck bis zur Trockene eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird nit

™ Äther gewaschen und dann aus !!ethanol umlcristallisiert.

0_$22 g 6₉6,9₉9sSetraiaeth.yl-9-azoniabicyclo|3«3e1|iion-3ß- ■ yl<_?6Wäi(2-thie3ayl)glykolatjodid werden als farblose Prismen erhalten.

Ausbeute 1?₈7 %\ Schmelzpunkt 209 - 210 ⁰G (Zers.)

Beispiel 6

0,9 S 6_?6-Dimethjl-=9-3a"-butyl-9^raasabic3rclo| 5a.i^!»''yiion-3^e(-yl ■ OC^-diphenylßlykolat werden in 10 ral Acetonitril gelöst» 10 nil Metiiylgodid werden der Lösung zugesetzt. Die Lösung

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läßt nan bei Raumtemperatur 9 Monate in einem verschlossenen Gefäß stehen. Die Reaktionslösung wird mnter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird mit Äther gewaschen. 0,98 g 6,6,9-Trimethyl~9-n-butyl--9-azoniabicyclo[3.3«i7non-3^<*---yl OC ,«Vdiphenyl-glykolatjodid werden erhalten.

.des Produkts , Ausbeute 81 /b. Umkristallxsieren/aus einem Gemxsch von I!ethanol und Äther ergibt farblose Prismen. Schmelzpunkt 1G7 - 189 ⁰G (Zers.).

Analyse, berechnet für C

C GO,JO; H 6,98; H 2,4-3; I 21,98 gefunden C 59,84; H-6,89; N 2,90; I 22,51

Beispiel 7

1,8 g 6,6,9-Trimethyl-9-azabicyclo/_3.3.1jnon-3ß-yloC ,oC-diphenyl glykolat werden in 10 ml Acetonitril gelöst. 10 ml Äthyljodid werden der Lösung zugesetzt. Die Lösung wird 10 h auf einem Wasserbad rückflußgekocht. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wir mit Äther gewaschen. 0,2 g 6,6,9-Triiaethyl-9-äthyl-9-azoniabicyclo[3«3.1 Jnon-3ß-yl otjOO-diphenylglykolatjod werden erhalten.

Ausbeute 8 %. Umkristallisieren des Produkts aus einem Gemisch von Methanol und Äther ergibt farblose Prismen. Schmelzpunkt 220 - 221 ⁰C (Zers.)

Analyse, berechnet für C

G 59,01; H 6,60; N 2,55} I 23,09 gefunden:G 59,18; H 6,59» N 2,91·; I 23,59

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Beispiel 8

'ι 5 S 6,6,9-!Crime1;liyl-9-azabioyclo^3,3.i7non-3ß-yl oC,^- diphenyiglykolat werden in 10 ml Acetonitril gelöst. 1,5 g Kethyl~p~toluolsulfonat und eine kleine Menge Kaliumiodid werden der Lösung zugesetzt. Die Lösung wird 6 h rückflußgekoclit und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen«, Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt ■und dann mit Benaol gewaschen. 0,6 g 6,6,9»9-Tetrametliyl- ^ 9-azoniabioyclofj5.3· 1Jnon-3ß-yl«< /"C-diphenylglykolat-p-tolueasulfonat werden erhalten.

Ausbautes 27 ₉2 %„ TJmkristi

ergibt farblose Prismen« Schmelzpunkt 2J0 - 232 ^u0 (Zers.)

Ausbautes 27₉2 %. Umkristallisieren des Produkts aus Äthanol

Analyse3 berechnet für 0,,H^g

G 68,37; H 7,135 N 2,4-2; S 5,53 gefunden C 68,92; H 7,09; N 2,38; S 5,57

Beispiel 9

1,82 g ejG^-^rimethyl^-azabicyclo^.J.iJiion^^-yl O^ A-diphenylacetat werden in 20 ml Acetonitril gelöst. 20 ml Methyljodid werden der Lösung zugesetzt. Die Lösung läßt man bei Eaum-" temperatur 10 Tage in einem verschlossenen Gefäß stehen. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und dann aus Methanol umkristallisiert. 1,71 6 6,6,9,9-Tetramethyl-9-azoniabicyclo£j5.3· 1J non-3^-yl^<X₁°^-ä.iphenylacetatjodid werden als farblose Prismen erhalten.
Ausbeute: 68,4 %\ Schmelzpunkt 203 - 204 ⁰C (Zers.)

Analyse, berechnet für C₂₆

C 60,11; H 6,59j N 2,59; I 24,43 gefunden C 60,27; H 6,63; N 2,64; I 24,75

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2Ί233Η

Beispiel 10
1,82 g G^^

diphenylacetat \*erden in 20 ml Acetonitril gelost und 20 ml Iiethyljoaid werden der Lösung zugesetzt. Die Lösung läßt man bei Hauntemperatur 10 Tage in einem verschlossenen Gefäß stehen. Die Keaktionslösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird mit Äther Gewaschen. 1,46 g 6,6,9»9-Tetramethyl-9-azoniaMcyclo j5.3«'1jnon-5ß-yl^⁰^-<iiphenylacetatGodid werden erhalten. Ausbeute: i?G,4 %. Umkristallisieren des Produkts aus Iiethanol ergibt farblose !Tadeln. SchnelzpunJct 207 - 2OG ⁰G (Zers.)

Analyse, berechnet für Ο^Η^ΙΤΟ,,Ι ΟΗ,ΟΗ

G 58,79» H 6,94; IT 2,54; I 25,03 gefunden C 58,75» H 6,77» IT 2,44; I 23,35

Beispiel 11

0,56 E 6,6,9-Trimethyl-9-a3abicyclo[3»3»1Jn.on-3ß-yl<<-propionyl-O2cy-<X.,°U· diphenylacetat werden in 10 ml Acetonitril gelöst. 3,5 g liethyljodid werden der Lösung augesetzt. Die Lösung läßt man bei Raumtemperatur 1 Monat in einem verschlossenen Gefäß stehen. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und dann mit Äther gewaschen. Die Kristalle werden aus 70 %igem wäßrigem Methanol umkristallisiert. 0,61 g 6,6,9,9-Tetramethyl~9~azoniabicyclo/_3· 3 · "Tj non~3ß-y3cO-p:ropionylo2cy-oG«<r-diphenylacetatjodid werden als farblose Prismen erhalten.
Ausbeute: 80 ^c/o\ Schmelzpunkt 193 - "W °C (Zers.)

Analyse, berechnet für σ^Η,ρ^ ₂

C 56,86j H 6,58; H 2,29i I 21,21 gefunden C 57,29; H 6,55; H 2,27; I 20,98

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Beispiel 12

93 EC 6,6,9-5-'i^siiaethyl-9-azal)icyclo^J5.3.1| QC,<*^=ai(2~-thienyl)acetat werden in ^ ml Acetonitril gelöst. 0,6 g Methyl Q ο did werden der Lösung zugegeben. Die Lösung läßt man einen Monat bei Kaumtemperatur in einem verschlossenen Gefäß stehen=, Eine kleine Henge "Äther i-rird der Eealztionslösung zugesetzt Lind die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt. Die Kristalle werden aus ^r/0 %igem wäßrigem Äthanol umkristallisiert. 60 nc 6₅5₅9»9-"5}etraiflethyl-9-aaonia°Dicyclo {j_o 3. 1jnon-^ß-yl^-^utyryloxy -οί^ο^-αχ(2-thienyl) acetatjodid werden als farblose Prismen erhalten. Ausbeute? 64 ^₁ Schmelzpunkt 208 - 209 °C (Sers.)

Analyse·, berechnet für Gp^II^glTüJspI HpG

G 48,SO5 H 6,00; IT 2,19 gefunden G 49,135 E 5,98; IT 2,61

-.ra "G eiTcansprucae ·

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Claims (1)

1. 21233H

   Patentansprüche Verbindung der allgemeinen Formel

   1 M- 2 'S

   worin ■ R und R niedere Alkylreste, R und R^ jeweils ein Phenyl- oder Thienylrest, Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder ein niederer Alkanoyloxyrest und X ein anionischer Rest einer pharmazeutisch annehmbaren Säure sind.

   2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R und R Alkylreste mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder ein Alkanoyloxyrest mit zwei bis vier Kohlenstoff atomen sind.

   1 4·

   3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R und R Methylreste,

   2 -5
   R und Br jeweils ein Phenyl- oder Thienylrest und Y eine Hydroxylgruppe sind.

   4. Verbindung nach Anspruch 1, worin X ein Halogenidion, insbesondere Jodid- oder Bromidion, ein Alkansulfonation, insbesondere Methansulfonat- oder Äthansulfonat«_ion, ein Aryleulfοnation, insbesondere p-Tosylat- oder Benzolsulfonation, und ein Alkylsulfation, insbesondere Methyloder Äthylsulfation, ist.

   Λ Il

   5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R und R Methylreste,

   2 3
   R und R·^ 2-Thienylreste und X das Jodidion oder p-Toluolsulfonation sind.

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   21233U

   1 4-CS. Verbindung nach Anspruch 1, worin E und E Hethylreste, R und E^ Phenylreste und X das Jodidion oder p-Toluolsulfonation sind.

   7· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formelι

   worin E und E niedere Alkylreste, E und E- jeweils ein Phenyl- oder Thienylrest, X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder ein niederer Alkanoyloxyrest und X ein pharmazeutisch annehmbarer Säurerest sind, dadurch ge kennseich net, daß eine tertiäre Aminoverbindung der folgenden !Formel:

   ► α ο τ. und

   worin E , E , EyY die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

   E⁴ - X

   worin B und X die obige Bedeutung haben, umgesetzt wird.

   8. Verfahren nach Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet, daß die Eeaktion bei Eaumtemperatur oder gewünschtenfalls unter Erhitzen auf 50° bis 80 ⁰O in einem geschlossen Gefäß oder in Gegenwart eines Alkalimetalljodids durchgeführt wird.

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