DE1695369A1

DE1695369A1 - (Piperidin-4-spiro)-5-oxazolidinone-2 und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1695369A1
Application number: DE19671695369
Authority: DE
Inventors: Maillard Jacques George Albert
Original assignee: Laboratoires Jacques Logeais SA
Current assignee: Laboratoires Jacques Logeais SA
Priority date: 1966-08-22
Filing date: 1967-08-19
Publication date: 1972-03-02
Also published as: CH488725A; FR6704M; US3555033A; FR1534468A; GB1186520A

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING, SCHDNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 16.8.1967 Ke/Ax

Laboratoires Jaoques Logeais,

71 , Avenue de Clamart, 92-Issy-les-Moulineaux (Frankreich).

(Piperidin-4 spiro) 5-oxazolidinone-2 und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung "betrifft neue Verbindungen, nämlich (Piperidin-4 spiro)5-oxazolidinane-2 der allgemeinen Formel (i), die in der beigefügten Zeichnung dargestellt ist, und in der R^ für Wasserstoff, einen Alkyl-, Aralkyl- oder ftf-Aroylalkylystent, R₂ ^ein Alkyl- ^0(ier Arylrest ist und R, für Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkanoyl-, Aralkyl- oder Aroylrest steht, sowie Salze dieser Verbindungen. ä

Die vorstehend genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkanoylreste sind vorzugsweise niedere Reste mit 1 bis 6 C-Atomen. Als Aryl-, Aralkyl-, Aroyl- und Aroylalkylreste sind in klassischer Weise auch Reste dieses Typs zu verstehen, die an ihrem Kern substituiert sind, insbesondere durch Halogene, Alkylreste, Hydroxylgruppen, Alkoxyreste, Amino- und Alkylaminogruppen. Vorzugsweise sind die Aryl- und Aroylanteile dieser Reste Phenyl- bzw. Benzoylreste.

Die Verbindungen der Formel (i) haben interessante therapeutische Eigenschaften.

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Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (i), das durch Fig.2 veranschaulicht ist. Dieses Verfahren, das von Oyanhydrin (II) von Benzyl-1~piperidinon-4 ausgeht, umfaßt die Stufen (a) bis (g), wobei die Stufen (e) bis (g) nur für die Herstellung gewisser Verbindungen (i) in Präge kommen.

Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Benzyl-1-cyan-4-hydroxy~4 piperidin, dessen Hydroxylgruppe durch Addition an Dihydropyran geschützt ist, mit einem Organomagnesiumhalogenid der Formel RpMgHaI umsetzt, worin Rp die bereits genannte Bedeutung hat und Hai ein Halogen ist, das gebildete Magnesiumderivat hydrolysiert und das Produkt der Hydrolyse hydriert, wobei ein Benzyl-1 hydroxy-4 aminomethyl-4 piperidin erhalten wird, das am Methylrest durch den Rest Rp substituiert ist, dieses Amin mit einem Carbo-

-i j . j. j . Kohlen .. ,. (diester carbgnique) nylderivat, das aus einem Gfesaurediester, Harnstoir, ' Urethan oder Phosgen besteht, zu einer Verbindung (la) der Formel

CH- NH R₂

umsetzt und in jeder gewünschten Reihenfolge in diese Verbindung (Ia) den Substituenten R, - wenn dieser kein Wasserstoff ist - durch Umsetzung mit einer Verbindung R,X nach Ersatz des zu substituierenden Wasserstoffs durch ein Alkalimetall und den Substituenten R, - wenn dieser kein

Benzylrest ist - durch Hydrierung gegebenenfalls mit anschließender Umsetzung mit einer Verbindung R^X einführt, wobei X ein Halogen oder ein Tosylrest ist.

Die verschiedenen Stufen des Verfahrens und die bevorzugte Arbeitsweise bei diesen Stufen wird nachstehend ausführlicher erläutert.

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Stufe (a):

Die OH-Gruppe des Cyanhydrine (II) wird für die folgenden Reaktionen durch Addition an Dihydropyran in saurem Medium, geschützt. Dies führt zum Tetrahydropyranäther von Cyanhydrin (III).

Stufe (b) und (c):

Die Anlagerung einer Organomagnesiumverbindung RoMgHaI an die Nitrilgruppe des Derivats (III) führt zu einem nicht isolierten Komplex, dessen Hydrolyse mit anschließender Hydrierung (katalytisch oder mit Lithiumaluminiumhydrid in einem neutralen wasserfreien Lösungsmittel) und anschliessender Behandlung mit einem Überschuss wässriger HCl in der Wärme das Hydroxylamin (IV) ergibt.

Stufe (d):

Das Hydroxylamin (IV) wird mit Hilfe eines Carbonylderivats

Kohlen
COYZ, das ein Qeas*«ftsäurediester, Harnstoff oder Urethan sein kann, in Gegenwart eines Alkalialkoholats, wie Natriumalkoholat, oder Phosgen in Gegenwart einer Base, die aus einem Aminüberschuss bestehen kann, zum Derivat (Ia) cyclisiert. Zu Beginn dieser Stufe erhält man die Derivate (la), die eine Untergruppe der Familie der Verbindungen (I) bilden, in denen R^ der Benzylrest und R, Wasserstoff ist. Um Verbindungen (I) zu erhalten, in denen R.. und/oder R, eine andere Bedeutung haben, werden eine oder mehrere der folgenden Stufen angewendet.

Stufe (e);

Das Derivat (la) wird mit einem Halogenid oder Tosylat R-*X, das mit einem Derivat von (Ia) reagiert, in dem der Wasserstoff durch ein Alkalimetall (im allgemeinen Natrium) ersetzt worden ist, in einem neutralen Lösungsmittel in (Ib) umgewandelt, worin R, die oben genannten Bedeutungen außer Wasserstoff hat. Man erhält auf diese Weise die Derivate (Ib), eine weitere Untergruppe der Familie der Verbindungen (I), in denen R.. der Benzylrest und R, kein Wasserstoff ist.

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Stufe (f);

Die Hydrogenolyse der Derivate (Ia) und (Ib) in Gegenwart eines Palladiumkatalysators führt zu den Derivaten (Ic) und (Id), die zwei weitere Untergruppen der Familie der Verbindungen (i) darstellen, in denen R₁ Wasserstoff ist und R* Wasserstoff bedeutet oder jede andere Bedeutung außer Wasserstoff hat, die oben für R, genannt wurde. *

Stufe (g):

fe Die Derivate (ic) und (Id) können am Stickstoff des Piperidinkerns mit einem Derivat R₁X (Halogenid oder Tosylat), wobei R₁ die vorstehend genannten Bedeutungen außer Wasserstoff hat, nach Methoden, die für die Substitution von sekundären Aminen üblich sind, substituiert werden. Man erhält auf diese Weise jeweils die Derivate (Ie) und (i). Die Derivate (Ie) bilden die letzte Untergruppe der Familie der Verbindungen (i), in denen R, Wasserstoff ist, während R₁ kein Wasserstoff ist.

Schließlich ist zu bemerken, daß die Stufe (e) auf die Verbindungen (Ic) und (Ie) anwendbar ist, um die Verbindungen (Id) bzw. (I) zu erhalten.

* Beispiel 1

(Benzyl-1 piperidin-4 spiro)5 äthyl-4 oxazolidinon-2 (Verbindung (Ia), R₂ = O₂Hc)

Stufe (a):

1) Man gibt in einen 100 ml-Kolben 8 g des Chlorhydrats von Benzyl-1 cyan-4 hydroxy-4 piperidin (II) und 16 ml wasserfreies Dirnethylsulfoxyd. Nach der Auflösung gibt man 64 ml wasserfreies Dihydropyran und 36 ml 4n-HCl-Äther zu. Man hält 24 Stunden auf dem Ölbad bei 60⁰C, Man nutscht die gebildeten Kristalle nach Abkühlung ab und wäscht durch längeres Rühren mit wasserfreiem Äthylacetat. Das ^bgenutschte und getrocknete Produkt wiegt 7,5 g (Ausbeute 7O,7^f/O· S_charfer Schmelzpunkt 195°O.

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	- 5 -	1695369
Analyse	Berechnet	Gefunden
Cl io	10,53	10,63
C io	64,17	64,14
H io	7,48	7,55

2) Herstellung von Benzyl-1 cyan-4 (tetrahydropyranyl-2 oxy)-4 piperidinbase (III):

50 mg (0,15 Mol) des Chlorhydrats von Benzyl-1 cyan-4 (tetrahydropyranyl-2 oxy)-4 piperidin werden mit 1000 ml Wasser, 100 ml 2n-Natriumhydroxyd und 300 ml Äther bis zum Verschwinden des Peststoffs "bewegt. Die dekantierte wässrige Phase wird dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über "Drierite" getrocknet. Die T_rocknung wird unter vermindertem Druck vollendet« Die verbleibende Base ist ein farbloses Öl vom Molekulargewicht 297 (berechnet 300,39). Die Ausbeute ist quantitativ.

Stufe Cb):

Herstellung von Benzyl-1 (tetrahydropyranyl-2 oxy)-4 (imino-1 propylH piperidin.

In einem 1 1-Vierhalskolben, der mit Rückflußkühler, Thermometer, Rührer und Tropftrichter versehen ist, werden 10,8 g Magnesiumspäne (0,45 Atome) und 53,4 g (0,49 Mol) Äthylbromid in 150 ml wasserfreiem Äther umgesetzt. Anschließend wird unter Rühren innerhalb von 10 Minuten bei 0 bis 5⁰C eine Lösung Tiöe. Benzyl-1 cyan-4 (tetrahydropyranyl-2 oxy)-4 piperidin in 200 ml wasserfreiem Äther eingeführt. Hierbei scheidet sich schnell eine ölige Phase ab· Man rührt noch 2 Stunden bei O⁰C und läßt dann eine Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man hydrolysiert die Magnesiumverbindung durch Zusatz von 300 g zerwtoßenem Eis und 120 g ClHH.. Man filtriert einige feste Verunreinigungen ab, dekantiert die Ätherphase und extrahiert die wässrige Phase dreimal mit je 100 ml Äther, Die vereinigten Ätherphasen werden über "Drierite" getrocknet.

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Stufe (c):

Reduktion der Irainfunktion der gemäß (b) erhaltenen Verbindung zwecks Herstellung der Verbindung (IV). Die Ätherlösung wird in einen Kolben gegeben, der 9,9 g Lithiumaluminiumhydrid (8-fache theoretische Menge) und 50 ml Äther enthält. Man erhitzt 2 Stunden am Rückfluß und hydrolysiert dann mit 15 ml Isopropanol und dann mit 15 ml einer gesättigten NaCl-Lösung. LiOH und Al₂O, werden abgenutscht und mit Äther gewaschen. Die Lösung wird über MgSO, getrocknet und dann mit einem HCl-Überschuss in Ätherlösung versetzt. Das ausgefällte Hydrochlorid wird abgenutscht, mit In-HCl zum Sieden gebracht und zur Trockene eingedampft. Es wird ohne R_einigung für die Umsetzung mit Phosgen verwendet.

Stufe (d):

(Benzyl-1 piperidin-4 spiro)-5 äthyl-4 oxazolidinon-2. Das erhaltene Hydrochlorid (4-7 g) (0,146 Mol, gerechnet als reines Produkt) wird mit 300 ml Toluol, 500 ml Wasser und 72 g (1,28 Mol) Kaliumhydroxyd in einen Kolben gegban. Nach Abkühlung auf O⁰C gibt man innerhalb von 20 Minuten 219 g/ Toluollösung zu, die neutral gewaschen wird· Der abfiltrierte Feststoff wird in CHCl, gelöst. Die Chloroform- und Toluollösungen werden vereinigt und unter vermindertem Druck getrocknet. Der Peststoff wird in Äthylacetat aufgenommen und mit eisgekühlter 2n-Salzsäure extrahiert. Die Salzsäurelösung wird anschließend alkalisch gemacht und mit CHCl, extrahiert. Die Chloroformlösung wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus 210 ml CCl. und dann aus 1100 ml eines Gemisches von Wasser und Methanol (6:4) umkristallisiert. Hierbei werden 10,5 g Produkt erhalten.

Schmelzpunkt 170 bis 171⁰C
Molkulargewicht: Berechnet 274,37

Gefunden: 273,9 274,3

Berechnet: 7O,O3# C 8,08$ H

Gefunden: 69,24$ C 8,16$ H

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Beispiel 2

(Benzyl-1 piperidin-4 spiro)-5 diäthyl-3,4 oxazolidinon-2 (Verbindung (Ib), R_£ = O₂H₅; R₃ = G₂H₅) Stufe (e);

Man dispergiert unter kräftigem Rühren 0,402 g (0,0174 g-Atom) llatrium in 100 ml siedendem !Toluol. Man gibt 4,8 g (0,0174 Mol) (Benzyl-1 piperidin-4 spiro)-5 äthyl-4 oxazolidinon-2' zu und erhitzt am Rückfluß unter Rühren bis zum Verschwinden des Natriums (4 Stunden). Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockene ein und gibt 75 ml wasserfreies Dimethylformamid und 3,7 g (Überschuss 5$) p-Toluoläthylsulfonat zu. Man erhitzt 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand in Benzol auf und filtriert das unlösliche Natrium-p-toluolsulfonat ab. Das B_enzol wird bis zur Trockene abgedampft. Man löst das öl in 2n-HCl, macht alkalisch und extrahiert mit Cyclohexan. Man wäscht die Cyclohexanlösung sechsmal mit Wasser zur Entfernung des Dirnethylformamids, trocknet über MgSOy, und

ätherischer Salzsäure ⁴

versetzt mit dLtkpleialeaiia.. Das abgenutschte Hydrochlorid wird getrocknet und zweimal aus 2-Propanol umkristallisiert. Scharfer Schmelzpunkt 227⁰C (Zers·). Ausbeute 50$ = 3 g

Analyse Berechnet Gefunden

01 φ 10,46 10,57 - 10,59

Beispiel 3

CPiperidin-4 spiro)-5 äthyl-4 oxazolidinon-2 (Verbindung (Ic); R₉ = G₉Ra)

In einen 500 ml-Kolben gibt man 200 ml wasserfreies A'thanol, 1 g 5$ige Palladiumkohle und 3,6 g (B_enzyl-1 piperidyl-4 spiro)5 äthyl-4 oxazolidinon-2. Man hydriert bei Normaldruck unter Rühren. Die theroretische Wasserstoffmenge wird in 2,5 Stunden gebunden. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck zur T_rockene eingedampft. Der feste Rückstand wird in 130 ml wasserfreiem siedendem Äthylacetat gelöst. Nach 16 Stunden im Kühlschrank

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werden 2 g Kristalle abgenutscht (Ausbeute Schmelzpunkt im geschlossenen Rohr =172 bis 174 C. Molekulargewicht: Berechnet 184,24» gefunden 186,70

Bpispiel 4

(Äthyl-1 piperidin-4 spiro)5 äthyl-4 oxazolidinon-2 (Verbindung (le); R₁ = C₂H₅; R₂ = O₂H₅) Stufe(g);

Man löst 1,85 g (0,01 Mol) (Piperidin-4 spiro)5 äthyl-4 oxazolidinon-2 in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid und erhitzt mit 1,1 g (0,01 Mol) Äthylbromid 8 Stunden im geschlossenen Gefäß "bei 50⁰C. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck nimmt man den Rückstand in 30 ml Isopropyloxyd und 30 ml 0,5n-HCl auf. Die dekantierte wässrige Phase wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der aus dem Hydrochlorid des gewünschten Produkts bestehende Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.

Analyse Berechnet Gefunden

(Benzyl-1 piperidin-4 spiro)5-phenyl-4 oxazolidinon-2 (Verbindung (Ia); R₂ = C₆H₅)

Stufe (b)t

Unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen setzt man 3,65 g (1,15 Atome) Magnesium mit 25,85 g (0,165 Mol) Brombenzol in 70 ml wasserfreiem Äther um und gibt dann unter Rühren bei O⁰C innerhalb von 35 Minuten eine Lösung von 0,05 Mol Benzyl-1 cyan-4 (tetrahydropyranyl-2-oxy)4 piperidin in 100 ml wasserfreiem Äther zu. Man rührt noch 20 Minuten bei 2⁰C und hydrolysiert dann durch Zusatz von 100 g

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	53,	1	53,	0
	8,	05	7,	80
	14,	30	14,	40
Beispiel	5

Eis und 50 ml einer gesättigten NH.Cl-Lösung. Man extrahiert die abgetrennte wässrige Phase mit Äther und trocknet die vereinigten Ätherphasen über "Drierite".

Stufe (c);

Die vorstehend genannte Ätherlösung wird 2 Stunden mit 3*3 g IiAlH. am Rückfluß erhitzt. Man hydrolysiert durch Zusatz von 25 ml Isopropanol und 25 ml einer gesättigten NaCl-lösung, filtriert das ausgefällte Aluminiumoxyd ab und extrahiert die Ätherphase mit 2n-HCl. Man macht die Salzsäurelösung mit einem Natriumhydroxydüberschuss alkalisch und extrahiert ^ die ölige Base mit Äther. Nach dem Trocknen über "Drierite" behandelt man diese Ätherlösung mit einer wasserfreien Lösung von HCl in Äther. Man erhält nach dem Abnutschen und nach dem T_rocknen der Fällung 16,3 g (88$) des rohen Hydrochloride, das man aus 110 ml tert-Butanol umkristallisiert und dann durch Kochen in Isopropanol reinigt. (Hydrochlorid von (IT); R₂ = ^Gs^E^)'

Stufe (d):

Man gibt 6,65 g (0,018 Mol) des vorstehend genannten Hydrochloride mit 40 ml Toluol, 50 ml Wasser und 8 g (0,144 Mol) Kaliumhydroxyd in einen Kolben, Man gibt innerhalb von

30 Minuten unter Rühren bei O⁰C eine Lösung von 27 g "

(0,054 Mol) Phosgen in Toluol zu· Man filtriert den gebildeten Peststoff ab, wäscht üanmit Chloroform, extrahiert die wässrige Phase mit Chloroform und vereinigt die OhIoroformlösung/mit der Toluolphaee. Nach dem Eindampfen Eur Trockene unter vermindertem Bruok erhält man eines feststoff, den man aus Acetonitril und dann aus Methylathylktton uäkristalliaiert (Gewicht 1,6 g; Schmelzpunkt 209 bi· 210⁰O)

Analyse Molekulargewicht C, *
HJt

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Berechnet	,4	322,	Gefunden
322	,50	74,	8 (aoidieetrieoh)
74	,87		42
6		78

Beispiel 6

(γ-Ihenylpropyl-i piperidin—4 spiro) 5 äthyl-4 oxazolidinon-2 (Verbindung (Ie); E₁ * CgH₅ - CH₂ - CH₂ -■ CH₂

Stufe (g) t

In einen 50 ml - Kolben gibt man 1,85 g (0,01 Mol) des in Beispiel 3 beschriebenen Derivats Ic (R₂ = C₂H₅) mit 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid und 1,99 g (0,01 Mol) Ehenyl-3-brom-1 propan und hält 13 Stunden bei 50⁰C, Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck nimmt man den Rückstand in 30 ml Isopropyloxyd und 30 ml 0,5n-HCl auf. Man macht di· dekantiert· wässrige Phase mit einem Überschuß von 2n-Natriumhydroxyd alkalisch und extrahiert die Base mit Äthylacetat· Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt ein feststoff, den man aus 30 ml eines Methanol-Wasser-Gemieohes (1:1) uukristallisiert, wobei man 1,6 g (535*) Nadeln vom Schmelzpunkt 137 bis 138⁰C erhält.

Analyta Berechnet Gefunden Molekulargewicht 302,4 303

C, * 71,48 71,22

H, * 8,66 8,67

Beispiel 7

[(>-iluerpheu7l-4 oxo-4 butyl) -1 plptridla-4- epiro] -5

äthyl-4 ox»«oildinon-2 __ (YerbindMMf (It)| I₁ « f—C \— OO - OB₂ - OH₂ " ^CH2?^ß2"°2^!l5^

Stufe (m)t

Man hilt 1,85 f (0,01 Mol) dta Derivate (Ιο) (S₂ - O₂H₅) in 30 »1 wMeerfreie» Dimethylfereajiid iiit 2,05 g (0,01 Hol) j-?luorphenyl-4 oxo-4 ehlor-1 butan und 500 mg Natriuajodid 6 ftumdtB bei 5O⁰O. Dtr lüoketand, dtr bei» lindampXen zur Trooktttt unter vemlniertea Druek erhalten wird, wird in

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30 ml Isopropyloxyd und 30 ml In-HCl aufgenommen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit einem Natriumhydroxyd-Überschuß alkalisch gemacht und mit Xthylacetat extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungemittels kristallisiert man den Rückstand aus einem Methanol -Wasser-Gemisch (1:1) und dann aus 1-Isopropanol um. Man erhält 1 g (28,7#) Kristalle vom Schmelzpunkt 151 bis 155°C (Zers.).

Analyse Berechnet Gefunden

Molekulargewicht 348,4 348,10 (acidimetrisch) N 8,04# 8,03#

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von Methyljodid, p-Methoxyphenylbromid, n-Butylbromid, p-Chlorphenylbromid und p-Dimethylaminophenylbromid anstelle von Äthylbroraid in der Stufe (b), erhält man die Verbindungen (la), die nachstehend in Tabelle I als Beispiele 8 bis 12 aufgeführt sind.

Tabelle I - Verbindungen (la)

Bei- Verbindung R_ Schmelzspiel f punkt, C

8 (Benzyl-1 piperidin-4 spiro) CH-, 159-160 -5 methyl-4 oxazolidinon-2 ^D

9 (Benzyl-1 piperidin-4 spiro)
-5 p-methoxyphenyl-4

oxazolidinon-2 p-CH,OCgH^ 164

10 (Benzyl-1 piperidin-4 spiro)

-5 n-butyl-4 oxazolidinon-2 n-Ci,H_Q 271

* ^y (Hydrochlorid)

11 (Benzyl-1 piperidin-4 spiro)

-5 p-chlorphenyl-4 oxazolidi- P-Cl-C^H₁, 172-173 non-2 ^{b 4}

12 (Benzyl-1 piperidin-4 spiro)

-5 p-dimethylaminophenyl-4 P-(CH^)₉N oxazolidinon-2 -°6^H4 ²°⁵

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Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von p-Toluolsulfonat oder eines Methyl-, n-Butyl-, AUyI- und Propargylhalogenids anstelle von p-Toluoläthylsulfonat in Stufe (e) werden jeweils die Verbindungen (Ib) der Beispiele 13 bis 16 erhalten. Ebenso erhält man bei Behandlung der Verbindung des Beispiels 5 auf die in Stufe (e) von Beispiel 2 beschriebene Weise oder bei Verwendung von p-Toluolsulfonat oder eines Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Acetyl- und Benzoylhalogenids anstelle des in dieser Stufe verwendeten p-Toluoläthylsulfonats jeweils die Verbindungen (Ib) der Beispiele 17 bis 21.

Die auf diese Weise hergestellten Verbindungen (Ib) sind nachstehend in der Tabelle II genannt, wo die Benzyl-1 piperidin-4 spiro-Gruppe der Kürze halber als "B.P.S." bezeichnet ist.

Tabelle II - Verbindungen (Ib)

Beispiel Verbindung

R-,

Schmelz-Ounkt 0

(B.P.S.)-5 methy1-3 äthyl-4 oxazolidinon-2

(B.P.S.)-5 n-butyl-3 äthyl-4 oxazolidinon-2

(B.P.S.)-5 allyl-3 äthyl-4 oxazolidinon-2

(B.P.S.)-5 propargyl-3 äthyl-4 oxazolidinon-2

(B.P.S.)-5 äthyl-3 phenyl-4 oxazolidinon-2

(B.P.S.)-5 ß-phenyläthyl-3 phenyl-4 oxazolidinon-2 (

(B.P.S.)-5 γ-phenylpro- ( Pyl-3 phenyl-4 oxazolidinom-2

(B.P.S.)-5 phenyl-4 acetyl-3 oxazolidinon-2

(B.P.S.)-5 äthyl-4 benzoyl -3 oxazolidinon-2

OH, 222 (Zer- ^ setzung) Hydrochlorid

CH₂CH=CH₂ 236

	5	CH₂CSCH	(Hydrochlorid}
2	VJl	C₂H₅	105-106
C₆H		141-142

C₆H₅(CH₂)₃ 120-121

^C6^H5

°6^H5

C₆H₅CO

200
(Hydrochlorid)

98-100

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Beispiel 22

(Piperidin-4 spiro)-5 phenyl-4 oxazolidinon-2 (Verbindung (Ic); R₂ = ^ΰζ&κ)

Stufe (f):

Man hydriert 7 g (Benzyl-1 piperidin-4 spiro)-5 phenyl-4 oxazolidinon-2, das in 750 ml absolutem Äthanol gelöst ist, unter Normaldruck bei 5O⁰C in Gegenwart von 0,5 g 5#iger lalladiumkohle. Die theoretische Wasserstoffmenge (486 ml) wird in 6 Stunden aufgenommen. Man dampft die filtrierte Lösung zur Trockene ein, wobei ein öl zurückbleibt, das langsam kristallisiert. Nach zwei Umkristallisationen aua Benzol erhält man 4,6 g Produkt (92$). Schmelzpunkt 160 bis 161⁰C.

Analyse
C, *

(Eiperidin-4 spiro)-5 diäthyl-3,4 oxazolidinon-2 (Verbindung (Ib) ; R₂=* R₃= C₂H₅)

Stuf· (f)t

17 g (0,056 Mol) Hydroohlorid Ton (Benzyl-1 piperidin-4 apiro) -5 *iäthyl-3,4 oxazolidinon-2 werden durch Zusatz Ton wäeirigeia Natriumhydroxyd in die Bas· umgewandelt. Di· mit ither extrahiert· Bas« wird naoh dem Abdampfen d«a Löeungemittel· in form eines öle erhalten, da« b«i Horaaldruok und Raumtemperatur in 200 ml Äthanol in Gegenwart τοη Falladiumkohl· hydriert wird. Auebeut·

Berechnet	Gefunden
67,21	66,96
6,94	7,15
12,06	12,14
Beispiel 23

Analyse	Bereohn·*	Gefunden
0, *	62,22	61,57
H, *	9,50	9,95
Molekulargewicht	212.3	212,2

(aoidimetrisoh)

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Beispiel

(Piperidin-4 spiro)-5 äthyl-3 phenyl-4 oxazolidinon-2 (Verbindung (Id); R₂= CgH₅; R,= C₂H₅)

Stufe (f);

8 g (Benzyl-1 piperidin-4 spiro)-5 äthyl-3 phenyl-4 oxazolidinon-2 werden in 100 ml Äthanol in Gegenwart von Palladiumkohle bei 50⁰C unter Normaldruck hydriert· Durch Abdampfen des Lösungsmittels wird die Base in Form eines Öls erhalten· Ausbeute

Analyse Berechnet Gefunden

Molekulargewicht 260,3 (acidimetrisoh)

Beispiel 2^

(ß-Phenyläthyl-1 piperidin-4 spiro)-5 phenyl-4 oxazolidinon-2 (Verbindung (Ie); R₁* CgH₅CH₂CH₂; R₂» 05H₅)

Stufe (g)i

Auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise werden 5,5g (0.0236

KoI) (Hperidin*-4 spiro)-5 phenyl-4 oxazolidinon-2 mit^v^()^o*g ' 1- Ihenyl-2-bromäthan erhitzt· Di· durch Alkalisierung frei werdend· Bas· fällt in Form «in·· Feststoffs aus, der aus 250 ml Isopropanol umkristallisiert wird· Ausbeute 3,6 g (45,5*). Scharfer Schmelzpunkt 234⁰C.

Analye 0, * H, %

75,19	26	75,03
6,91	7,33
8,36	8,34
B.i.Di·!

(y-Kienylpropyl-1 piperidin-4 epiro)-5 phenyl-4 oxasolidinon-2 (T«rklBiui| (I·); E₁-

Stuf 9 (β) ι

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Auf die in Beispiel 25 beschriebene Weise werden 4,7 g (0,02 Hol) (Eiperidin-4 spiro-)-5 phenyl-4 oxazolidinon-2 mit 16 g (0,08 Mol) 1-Ph.enyl-3-l)rompropan erhitzt. Die Base wird in Form eines Peststoffs erhalten, der aus Acetonitril umkristallisiert wird. Ausbeute 4,2 g(59#)· Schmelzpunkt 163 bis 164⁰C.

Analyse Berechnet Gefunden

0, $ 75,39 ■ 75,37

H, # 7,48 7,50

N, $> 8,0 8,10

Beispiel 27

/tp-Fluorphenyl-4 oxo-4 butyl)-1 piperidin-4 spiro/ ~5

phenyl-4 oxazolidinon-2
(Verbindung (Ie); R₁= F—^~\—CO-CH₂CH₂CH₂ j R₂= C₅H₅

Stufe (g)i

8,13 g (0,035 Mol) (Eiperidin-4 spiro)-5 phenyl-4 oxazolidinon-2 werden mit 14g (0,070 Mol) p-Fluorbenzoyl-3 chlor-1 propan auf dem siedenden Wasserbad bis zur Neutralität erhitzt (1,5 Stunden). Man nimmt das Gemisch in 100 ml Äther auf, nutseht die Kristalle ab, löst in siedendem Wasser und entfärbt mit Kohle. Durch Alkalisierung des Filtrate wird die Base frei, die mit Chloroform extrahiert wird. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand in Methyläthylketon und dann in Äthylacetat auf und wandelt durch Zusatz einer Lösung von HCl in Äther in das Hydrochlorid um. Nach erneuter Entfärbung des Hydrochloride mit Kohle erhält man durch Alkalisierung wieder die Base, die man durch Verreiben mit Methylal verfestigt und aus Äthylacetat umkristallisiert· Ausbeute 3,3 g (23$). Schmelzpunkt 159 bis 161⁰C.

Analyse Berechnet Gefunden

N, # 7,07 7,12

Molekulargewicht 396,4 396 (acidimetrisoh)

209810/1760

Auf die in den Beispielen 25 bis 27 (Stufe g) beschriebene Weise wurden die folgenden Verbindungen (Ie) hergestellt:

Beispiel

(n-Hexyl-1 piperidin-4 spiro)-5 phenyl-4 oxazolidinon-2

(Verbindung (Ie); R₁=* CH₃(CH₂)^; R₂= C₆H₅) Schmelzpunkt 168 bis 170⁰O,

Analyse	Berechnet	Gefunden
0, i	72,11	72,08
H, *	8,92	8,95
N, £	8,85	8,95
	Beisp-iel 29

(Ehenaoyl-1 piperidin-4 spiro)-5 äthyl-4 oxazolidinon-2 (Verbindung (le); R₁= C₆H₅-OO-CH₂; R₂= O₂H₅)

Schmelzpunkt 178 bis 18O⁰O.

Analyse	Berechnet	Gefunden
C, *	67,52	67,67
H, *	7,33	7,49
N, *	9,27	9,14
	Beispiel 30

Berechnet	Gefunden
68,33	68,35
7,65	7,75
8,85	8,90

/tl?henyl-3 oxo-3 propyl)-1 piperidin-4 spiro/ -5 P äthyl-4 oxazolidinon-2

(Verbindung (Ie); R₁ * C₆H₅-OO-OH₂ICH₂J R₂ ■ C₂I Schmelzpunkt 146 bis 148⁰O. Analyse
C₁ 1>
H, rf N, rf

Die Beispiele 31 bis 33 beschreiben die Herstellung der Verbindungen (I)·

Beispiel

( ß-Phenyläthyl-1 piperidin-4 spiro)-5 diäthyl-3,4 oxazolidinon-2

(Verbindung (I); R - O₆H₅OH₂CH₂; R₂= R₃ = C₂H₅) 2098ii/1760

Stufe (g)t

Man erhitzt 4,2 g (0,02 Mol) (Piperidin-4 spiro)-5 diäthyl-3,4 oxazolidinon-2 mit 14 g (0,08 MoI) 1-Phenyl-2-:bromäthan 5 Stunden auf dem siedenden Wasserbad. Das Gemisch erstarrt schnell. Nach Abkühlung verdünnt man mit Äther und nutscht den kristallisierten Feststoff ab. Man löst ihn in heißem Wasser und entfärbt mit Aktivkohle. Man macht die Lösung mit überschüssigem Natriumhydroxyd alkalisch, exstrahiert die ölige Base mit Cyclohexane, dampft dap Lösungsmittel ab und nimmt den Hackstand in einem geringen Überschuß τοη In-HCl bei 40⁰C auf. Das gebildete Hydrochlorid löst sich und kristallisiert dann. Ausbeute 5,85 g (83$), Scharfer Schmelzpunkt 202⁰C.

Analyse Berechnet gefunden

H, J* 01, f

(γ-Ehenylpropyl-i piperidin-4 spiro)-5 diäthyl-3,4 oxazolidinon-2

(Verbindung (I); R₁ » CgHeCH₂CH₂CH₂; R₂ » R^ - C₂I Stufe

64,66	64,82
8,28	8,33
10,04	10,08
Beispiel 32

Auf die im vorigen Bespiel beschrieben· Weis· erhitst man 4,25 g (0,02 Hol) (Piperidin-4 spi*o)-5 iittthyl-3,4 OXftsolldi non-2 mit 16 g (0,08 Mol) 1-Phenjl-3-bTompropan. Di· extrahiert· Bas· wird in das Hydrochloric umgewandelt, da· au· Dioxan und dann Wasser uakrietallisiert wird. Ausbeut· 3,1 ff

Scharfer Sohmelapunkt 152⁰C* Analyse 1» X

H, *

Bereihnet	OefuAdeft
65,4«	65,41
8,51	8_f71
7,64	7,64
9,66	9,76

209810/1760

Beispiel 33

/■fp-Pluorph.enyl-4 oxo-4 butyl)-1 piperidin-4 spiroj -5

diäthyl-3,4 oiazolidinon-2 (Verbindung (I); R-, - F-^A-CO-CH₂CH₂CH₂ ; H₂=* R₃=

Stufe (g)i

Auf die im vorigen Beispiel beschriebene Weise werden 4,25 g (0,020 Mol) (Biperidin-4 spiro)-5 diäthyl-3,4 oxazolidinon-2 mit 8 g (0,040 Mol) p-Fluorbenzoyl-3 ohlor-1 propan erhitzt. Das duroh Zusatz einer Lösung von HCl in Äther erhaltene Hydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 2,45 g (30Ji). Schmelzpunkt 184⁰C.

Analyse Bereohnet Gefunden

N, * 6,78 6,78

Cl, £ 8,58 8,69

Wie bereits erwähnt, haben die (Biperidin-4 spiro)5 oxazolidinon-2 -Verbindungen der Formel (I) interessante therapeutische Eigenschaften. Insbesondere sind sie wirksam bei Arythmien und flimmern. Sie β wurde nachgewiesen an isolierten Hersen von Säugetieren oder am ganzen Tier und in klinischen Versuchen an Menschen bestätigt·

Die Irmittlung der refraktären Phase, während der das Myokardgewebe duroh einen äußeren elektrischen Reii nioht mehr »»regbar ist, erfolgt« an isolierten Kaninohenherien mit einer physiologischen Lösung als Perfusionaflüssigkeit bei 37⁰O. Si· Ilnführumf dar untersuchten Subetaaien in die Parfusioneflüasigkeit bewirkt «Im« Terllngerung dar rafraktären Phase. Dies stallt eine Verringerung der Möglichkeiten daa Auftretana ▼om Ixstraeystolen dar. Dia Irgebnisee sind in dar folgenden Tabelle »usammengefaet·

Produkt vom Auademmmmg der refraktären !hase

isolierten Herisn). *

209810/1780

Produkt von Ausdehnung der refraktären !hase

Beispiel JTr. (an isolierten Herzen), j» Konzentration

2 25 5 γ/ml

2 65 25 γ/ml

5 55 5 γ/ml

6 53 5 γ/ml

7 100 10 γ/ml

8 47 10 γ/ml

9 40 . 5 γ/ml 17 53 5 γ/ml 23 38 50 γ/ml 27 40 5 γ/ml

31 70 5 γ/ml

32 52 5 γ/ml

33 70 10 γ/ml

Ferner wurde Herzflimmern bei Ratten durch intravenöse Injektion von Aoonitinnitrat in einer Dosis von 7 g/Tier hervorgerufen. Wenn mit der Verabfolgung der dem Flimmern entgegenwirkenden Substanzen eine Stunde vor der Injektion von Aconitin begonnen wird, wird der Schutz der Tiere gewährleistet. Beispielsweise schützen 20 mi des Produkte gemäß Beispiel 1 intravenös 65$ der Tiere.

90 mg/kg per os des Produkts gemäß Beispiel 1 schützen 259^ der Tiere.

10 mg/kg intravenös des Produkts gemäß Beispiel 6 schützen 6596 der Tie-re.

Diese Substanzen haben ferner analgetische und beruhigende Eigenschaften, die sich in der Therapie verwerten lassen, und bei der Behandlung von Erkrankungen der Herzgefäße eine wertvolle Ergänzung darstellen können.

209810/1760

Claims

- 20 Patentansprüche

1) (Piperidin-4 spiro)5 oxozolidinone-2 der allgemeinen

Formel

R₁-N γ I

1 \ Sk I

'CH-N - R₅

in der

R₁ Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder t>-Aroylalkyl, Rp Alkyl oder Aryl, R Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkanoyl, Aralkyl

oder Aroyl bedeuten, sowie die entsprechenden Salze.

en 2) Verbindungen nach Anspruch 1, in der/die Alkyl-, Alkenyl· Alkinyl- und Alkanoylreste solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und die Aryl- und Aroylanteile der Aryl-, Aralkyl-, Aroyl- und Aroylalkylreste gegebenenfalls substituierte Phenyl- und Benzoylgruppen sind.

J5) (Benzyl-1 piperidin-4 spiro)5 äthyl-4 oxazolidinon-2 und seiiE

4) (Benzyl-1 piperidin-4 spiro)5 diäthyl-3,4 oxazolidinon-2 und seine Salza

5) (Piperidin-4 spiro)5 äthyl-4 oxazolidinon-2 und seirE Salsa

6) (Äthyl-1 piperidin-4 spiro)5 äthyl-4 oxazolidinon-2 und seire

(Benzyl-1 piperidin-4 spiro)5 phenyl-4 oxazolidinon und seine Salm

20 98 10/1760 OWCBNALl

8) (γ-Phenylpropyl-l piperidin-4 spiro)5 äthyl-4 oxazoli

dinon-2 und seine Sal»

9) /Tp-Fluorphenyl-4 oxo-4 butyl)-l piperidin-4 spiro/5

äthyl-4 oxazolidinon-2 und seine

10) (Benzyl-1 piperidin-4 spiro)-5 methyl-4 oxazolidinon-2 und seine Sal»

11) (Benzyl-1 piperidin-4 spiro)-5 p-methoxyphenyl-4 oxazolidinon-2 und seilte Salze.

12) (Benzyl-1 piperidin-4 spiro)-5 n-butyl-4 oxazolidinon-2 und seile Salae.

(Benzyl-1 piperidin-4 spiro)-5 p-ehlorophenyl-4 oxazolidinon-2 und seiife

14) (Benzyl-1 piperidin-4 spiro)-5 p-dinBbhylaminophenyl-4 oxazolidinon-2 und seine SalzB

15) (Benzyl-1 piperidin-4 spiro)-5 methyl-3 äthyl-4 oxazolidinon-2 und seine

l6) (Benzyl-1 piperidin-4 spiro)-5 n-butyl-j5 äthyl-4 oxa zolidinon-2 und seine

17) (Benzyl-1 piperidin-4 spiro)-5 allyl-3 äthyl-4 oxazolidinon-2 und seine Sal»

18) (Benzyl-1 piperidin-4 spiro)-5 propargyl-3 äthyl-4 oxazolidinon-2 und seine Sal»

19) (Benzyl-1 piperidin-4 spiro)-5 äthyl-3 phenyl-4 oxazolidinon-2 und seine Sal»

20) (Benzyl-1 piperidin-4 spiro)-5 ß-phenäthyl-3 phenyl-4 oxazolidinon-2 und seine Sal»

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21) (Benzyl-1 piperidin-4 spiro)-5 Y-phenylpropyl-J* phenyl-4

oxazolidinon-2 und sein?

22) (Benzyl-1 piperidin-4 spiro)-5 phenyl-4 acetyl-3 oxazolidinon-2 und seire SaIa

23) (Benzyl-1 piperidin-4 spiro)-5 äthyl-4 benzoyl-3 oxazolidinon-2 und seine Salae.

24) (Piperidin-4 spiro)-5 phenyl-4 oxazolidinon-2 und seine

25) (Piperidin-4 spiro)-5 diäthyl-3,4 oxazolidinon-2 und seine SaIa

26) (Piperidin-4 spiro)-5 äthyl-3 phenyl-4 oxazolidinon-2 und seine Salsa

27) (ß-Phenyläthyl-1 piperidin-4 spiro)-5 phenyl-4 oxazolidinon-2 und seine SaIa

28) (γ-Phenylpropyl-l piperidin-4 spiro)-5 phenyl-4 oxazolidinon-2 und seine

29) /Cp-Pluorphenyl-4 oxo-4 butyl)-l piperidin-4 spiro7-5 phenyl-4 oxazolidinon-2 und seine Salat

30) (n-Hexyl-1 piperidin-4 spiro)-5 phenyl-4 oxazolidinon-2 und seiiB

31) (Phenaoyl-1 piperidin-4 spiro)-5 äthyl-4 oxazolidinon-2 und seine

32) /(Phenyl-3 oxo-3 propyl)-l piperidin-4 spiro7-5 äthyl-4 oxazolidinon-2 und seine Salsa

33) (ß-PhenyläthyH piperidin-4 spiro)-5 diäthyl-3,4 oxazolidinon-2 und aeinsSal»

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34) (γ-Phenylpropyl-l piperidin-4 spiro)-5 diäthyl-3,4 oxazolidinon-2 und seiiB Salae.

35) /""(p-Fluorphenyl-4 oxo-4 butyl)-l pipierldin-4 spiro7-5 diäthyl-3,4 oxazolidinon-2 und seine Salae.

36) Verfahren zur Herstellung von (Piperidin-4 spiro)-5 oxazolidinonen-2 der im Anspruch 1 angegebenen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzyl-1 cyan-4 hydroxy-4 piperidin, dessen Hydroxylgruppe durch Addition an Dihydropyran geschützt ist, mit einem Organomagnesium-halogenid der Formel RpMgHaI umsetzt, in der Rp die im Anspruch 1 genannte Bedeutung hat und Hai ein Halogen ist, das gebildete Magnesiumderivat hydrolysiert und das Hydrolyseprodukt hydriert, das entstehende, am Methylrest durch Rp substituierte Benzyl-1 hydroxy-4 aminomethyl-4 piperidin mit einem Carbonylderivat zu einer Verbindung der Formel

OO - CO ν I Njh- nh

R₂

umsetzt und in diese Verbindung in beliebiger Reihenfolge den Substituenten R, - wenn dieser kein Wasserstoff ist durch Umsetzung mit einer Verbindung R-*X nach Ersatz des zu substituierenden Wasserstoffs durch ein Alkalimetall bzw. - wenn dieser kein Benzylrest ist - durch Hydrierung gegebenen falls mit anschließender Umsetzung mit einer Verbindung R, X einführt, wobei X ein Halogen oder ein Tosylrest ist.

37) Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß man als Carbonylderivat einen Kohlensäurediester, Harnstoff, Urethan oder Phosgen verwendet.

38) Verfahren nach Anspruch 36 oder 37, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit Dihydropyran in saurem Mileu durchführt.

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39) Verfahren nach Anspruch 36 bis 38, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung des Hydrolyseproduktes katalytisch oder mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid durchführt.

40) Verfahren nach Anspruch J>6 bis 39, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit einem Kohlensäurediester, Harnstoff oder Urethan in Gegenwart eines Alkalialkoholats durchführt.

™ 4l) Verfahren nach Anspruch 36 bis 39> dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit Phosgen in Gegenwart einer Base durchführt.

42) Verfahren nach Anspruch 4l, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines Aminüberschusses arbeitet·.

43) Verfahren nach .Anspruch 36 bis 42, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung der im Anspruch 36 genannten Verbindung der dort angegebenen Formel in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchführt.

t 44) Verfahren nach Anspruch 36 bis 43, dadurch gekennzeichnet, dfi man die (Piperidin-4- spiro)5 oxazolidinone-2 in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Salze überführt.

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