DE2425446A1

DE2425446A1 - 1,3-benzoxazinderivate und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2425446A1
Application number: DE19742425446
Authority: DE
Inventors: Sukehiro Chiba; Yoshikazu Oka; Mitsumi Tomimoto
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1973-05-28
Filing date: 1974-05-25
Publication date: 1974-12-19
Also published as: JPS5012093A; FR2235930B1; GB1428883A; FR2235930A1; NL7406778A

Description

Case

PalentonwSlte

Dr.-lng. Schonwald D:\4ng. Th. Mf»— *V fuss Dipl.-Chem. Alek von Kreis!cr.Ui..»l.-Cho;:i . ...owski-Keiler Dr.-lng. G. Klöpsch Dipl.-Ing. Ci. Seiring - 6 ti ö I η 1, Dihh

Takeäa Chemical Industries, Ltd., Osaka (Japan)

1,^-Benzoxazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung

• ' Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue !,^-Benzoxazinderivate der Formel:

OR"

N-Y

(D

"Irest ^

1 .
vjorin ^ ^iner· niod^or><:>rn

atom, einen niederen Alkylrest oder einen niederen

2l.5.7VD/gl 409 851/11 05

Alkenylrest, R das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder ein Halogenatom und Y einen niederen Alkylenrest bedeuten.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf neue Verbindungen der folgenden Formel:

OR'

CH₂NH-Y

(H)

worin sämtliche Symbole die obigen Bedeutungen haben.·

Die. erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und der Formel II sind wertvoll beispielsweise als Antidepressiva. Die Verbindungen der Formel II eignen sieh ebenfalls als Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der Formel I.

Der Rest R in den obigen Formeln ist vorzugsweise ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder sek.-Butyl. Für die in Frage kommenden pharmazeutischen Zwecke wird der Rest R vorzugsweise der /ethylrest sein.

Als niedere Alkylreste R kommen vorzugsweise

solche in Frage, wie sie im Zusammenhang mit dem Symbol

09851/1105

1

R vieiter oben erwähnt worden sind. Die Alkenylreste R sind vorzugsweise solche mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Methallyl, VMeth-

allyl oder "5-Butenyl. Das Symbol R bedeutet zur Erzielung der gewünschten pharmazeutischen Wirkung vorzugsweise das Wasserstoffatom.

Der niedere Alkylrest R ist vorzugsweise ein gleicher, wie dies weiter oben für den Rest R beschrieben worden ist.

Bevorzugte niedere Alkoxyreste R' sind solche mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy oder Isobutoxy. Als Halogenatome R* kommen beispielsweise Chlor, Brom, Jod oder Fluor in Frage. Das Symbol R* kann in jenen Fällen, in denen es sich um Halogen oder Niederalkoxy handelt, in einer Zahl von 1 bis 4 am Phenylring vorhanden sein. Das Symbol R ist für die pharmazeutischen Zwecke -vorzugsweise das Wasserstoffatom oder das Chloratom. Als niedere Alkylenreste Y kommen vorzugsweise solche mit 1 bis Λ Kohlenstoffatomen in Frage, z.B. Methylen, Methylmethylen, Aethylen, Aethyliden, Trimethylen, Propylen, Propyliden oder Tetramethylen. Für die in Frage kommenden pharmazeutischen Zwecke eignet sich insbesondere der Aethylenrest.

Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist die

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"^r" 2Λ25446

Schaffung von neuen Verbindungen der Formel I.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden ist die Schaffung von neuen Verbindungen der Formel II, Vielehe wertvoll sind als Antidepressiva und ebenfalls als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel I.

Ein weiteres Ziel besteht ferner in der Schaffung eines Verfahrens für die Herstellung der Verbindungen der Formel I oder der Formel II. "

Verbindungen der Formel I v/erden dadurch erhal-τ ten, dass eine Verbindung der Formel:

(III)

worin sämtliche Symbole die oben erwähnten Bedeutungen haben, mit Formaldehyd und einer Verbindung.der Formel:

w -^Y-^m*

worin sämtliche Symbole di"e obigen Bedeutungen haben, umgesetzt wird.

AO985 17 1 ■ 1 0 5

Bei der obigen Umsetzung darf man annehmen, dass zuerst das Zwischenprodukt der Formel II gebildet wird, welches hierauf mit· Formaldehyd unter Bildung von Verbindungen der Formel I reagiert.

Formaldehyd wird in einer Menge von nicht weniger als 2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel III verwendet. Vorzugsweise wird man aber weniger als ungefähr 5 Mol Formaldehyd verwenden. Die Verbindungen der Formel IV werden in einer Menge von nicht weniger als 1 Mol, bezogen auf die Verbindung der Formel III, und vorzugsweise in einei Menge von weniger als· ungefähr 5 Mol verwendet.

Die Zwischenprodukte der Formel II können vom Reaktionsgemisch abgetrennt werden, wenn die Umsetzung dann nicht allzu-rasch vor sich geht. Demzufolge werden die Verbindungen der Formel I durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Formaldehyd gewonnen. In einem solchen Falle verwendet man das Formaldehyd in einer Menge von mindestens 1 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der Formel II. -

Als Formaldehyd kann man solche Verbindungen verwenden, welche bei der vorliegenden Umsetzung in der gleichen Weise wirken, wie dies Formaldehyd tut. Solche Verbindungen sind Polymere von Formaldehyd, z.B. Paraformaldehyd oder Trioxymethylen, oder Dialkoxymethane, z.B. Dirnethoxymethan oder Diäthoxymethan.

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Die vorliegende Umsetzung erfolgt im allgemeinen ■ in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Methanol, Aethanol, Aethylacetat, Chloroform, Dioxan, Aethylather oder Benzol. Die Reaktionstemperatur wird in geeigneter Weise in einem Bereiche von ungefähr -5 °C bis 200 ⁰C und vorzugsweise bei ca. 80 bis 150 ⁰C durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I und die Verbindungen der Formel II können durch an sich bekannte Trennmethoden vom Reaktionsgemisch abgetrennt werden, z.B. durch Destillation, Extraktion, Umkristallisieren oder durch Säulenchromatographie .

Die Verbindungen der Formel I.und der Formel II können auch in Form ihrer Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, z.B. Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Ascorbinsäure, gewonnen werden.

Die Verbindungen der Formel I und die Verbindungen der Formel II sind wertvolle Antidepressiva für Menschen und andere Säugetiere, wie z.B. Ratten, Affen und dergleichen. Diese Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden. Sie können als solche oder in Form •von Pulvern, Granulaten, Kapseln, Tabletten, wässrigen Lösungen oder Injektionslösungen, welche in an sich be-

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kannter Weise hergestellt werden, verabreicht werden. Die Dosierung kann je nach der Art der zu behandelnden Krankheit, je nach dem Patienten usw. bestimmt werden.. Die Dosierungen liegen im allgemeinen zwischen ungefähr 1 bis lh mg/kg Körpergewicht pro Tag bei oraler Verabreichung und bei ungefähr 0,6 bis 6 mg/kg Körpergewicht täglich bei Injektionen, sofern sie bei Erwachsenen für die Behandlung von Depressionen verabreicht werden.

- Beispiel 1 ......

20 ml Dioxan werden mit 6 ml 37$igem Formalin und 4,8 g Phenyläthylamin versetzt. Dann wird eine Lösung von 5 S o-Methoxyphenol in 6 ml Dioxan hinzugegeben. Das Gemisch wird während 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf man das.Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Aceton: Benzol = l:"50) gereinigt, wobei man ein OeI erhält. Dieses Produkt wird· in Aether gelöst und hierauf eine ätherische Lösung von p-Toluolsulfonsäure hinzugegeben. Der Aether wird abdekantiert und hierauf werden 30 ml V/asser hinzugegeben und das Gemisch gerührt. Die sich ausscheidenden Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhält man 11 g S-Methoxy-Vphenyläthyl-^,'?- dihydro-2H-l,3-benzoxazin-p-toluolsulfonat vom Schmelz-

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punkt 145 bis 148 ⁰C.

Elementaranalyse für

Berechnet: C = 62,73; H = 6,37; N = 3,05 #.

Gefunden : C = 62,74; H= 6,l8; W = 2,88 %.

Das ölige Produkt wird in Aether gelöst und die Lösung mit einer ätherischen Lösung von Oxalsäure versetzt. Dann wird das Gemisch stehen gelassen und hierauf werden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtrieren gewonnen. Auf diese Weise erhält man 8-Methoxy-3-phenyläthyl-3,4-dihydro-2H-l,3-henzoxazin-oxalat, welches bei 188 bis I89 ⁰C schmilzt.
Elementaranalyse für C₁QHp₁KOg:
Berechnet: C = 63,50; H = 5,89; N = 3,90 %. Gefunden : C = 62,47; H = 5,90; N= 3,97 %.

Beispiel 2

Zu 10 ml Dioxan werden 3 ml 37#iges Formalin und 2,42 g Phenyläthylamin zugegeben. Dann wird eine Lösung von 2,76 g o-Aethoxyphenol in 3 ml Dioxan hinzugegeben. Das Gemisch wird während 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wird der feste Rückstand mit kaltem Aethanol versetzt und das gewünschte Produkt durch Filtrieren gewonnen. Auf diese Weise erhält man 4,4 g 8-Aethoxy-3-phenyläthyl-3,4-dihydro·

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2H-l,3-benzoxazin vom Schmelzpunkt 88 bos 90 ⁰C. Eleraentaranalyse für C-,oKp-,N0₂:
Berechnet: C = 76,29; H = 7,47; W = 4,94 %. Gefunden : C = 76,o6; H = 7,46; N = 4,86 %.

Beispiel "5

Zu 10 ml Dioxan gibt man 3 ml 37#iges Formalin und 2,14 g Benzylarain hinzu. Dann wird eine Lösung von 2,5 g o-Kethoxyphenol in 3 ml Dioxan hinzugegeben. Das Reaktionsgeiniseh wird während 5 Stunden unter Rückfluss ' zum Sieden erhitzt, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird hierauf durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Aceton:Benzol = 1:30) gereinigt und das entstandene OeI bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, wobei 1,5 g 3-Benzyl-8-methoxy-3,4-dihydro-2H-l,^:5-benzoxazin vom Schmelzpunkt 76 bis 77 ⁰C erhalten v/erden. Elementaranalyse für

Berechnet: C =75,27; H = 6,71; N = 5,49 %. Gefunden : C = 75,34; H = 6,72; N = 5,49 ^.

Beispiel 4

10 ml Dioxan werden mit 3 ml 37/£igett Formalin und 3,7 g 3,4-Diffiethoxyphenyläth3rlamin versetzt. Dann

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gibt man eine Lösung von 2,5 g o-Methoxyphenol in "5 ml Dioxan hinzu. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (AcetonrBenzol = 1:4) gereinigt und das so entstandene OeI dann mit Aether versetzt, Durch Rühren des Gemisches scheiden sich Kristalle aus. Diese Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhält man 4,5 g 8-Methoxy-3-(3,4-dimethoxyphenyläthyl)-"5,4-dihydro-2H-l,3-benzoxazin vom Schmelzpunkt 101 bis 102 ⁰C.
Elementaranal7/se für C, ,JL,

Berechnet: · C = 69,28; H = 7.04; N = 4,25 %. Gefunden : C = 69,15; H = 7,11; N = 4,14 %.

Beispiel 5

Zu 10 ml Dioxan gibt man "5 ml 37^iges Formalin und 2,7 g ^-Phenylpropylamin hinzu. Hierauf wird eine Lösung von 2,5 g o-Methoxyphenol in "5 ml Dioxan hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchrcrr.atographic über Kieselgel (Aceton:Benzol = l;30) gereinigt. Das erhaltene

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OeI wird in Aether gelöst und dann eine ähterische Lösung von p-Toluolsulfonsäure hinzugegeben. Das Gemisch wird gerührt und die gebildeten Kristalle werden anschliessend durch Filtrieren gewonnen. Auf diese Weise erhält man 7,15 g 8-Methoxy-"5-(3-phenylpropyl)-3,4-dihydro-2H-l,"5-benzoxazin-p-toluolsulfonat vom Schmelzpunkt 119 bis 121 ⁰C.
Elementaranalyse für C,

Berechnet: C = 63,²K); H = 6,62; N= 2,96 %. Gefunden : C= 6^,29; H = 6,86; N = 2,80 £.

Beispiel 6

Zu IO ml Dioxan gibt man 3 ml 37£iges Formalin und 2,42 g Phenyläthylamin hinzu. Hierauf wird eine Lösung von 2,76 g 2-Methoxy-4-methyl-phenol in "5 ml Dioxan hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (AcetonrBenzol = It^-^O) gereinigt. Das entstandene ölige Produkt wird in Aether gelöst und diese Lösung mit einer ätherischen Lösung von p-Toluolsulfonsäure versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle v-erden durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhält man 5,25 g S-Methoxy-6-rnethyl~Vphenyläthyl·

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3,4-dihydro-2H-l,3-benzoxazin-p-toluolsulfonat vom Schmelzpunkt 108 bis 110 ⁰C.
Elementaranatyse für C₂₁-H₂QNO^S.H₂O: Berechnet: C = 63,4O; H = 6,62; N= 2,96 %. Gefunden : C = 63,33; Η =6,58; N = 3,03 %.

Beispiel 7

Zu 10 ml Dioxan werden 3 ml 37^iges Formalin und 2,4 g DL-a-Kethylbenzylamin hinzugegeben. Dann wird eine Lösung von 2,5 g o-Methoxyphenol in 3 ml Dioxan hinzugegeben.

Das Reaktionsgeniiseh wird während 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Aethanol und Petroläther versetzt und das Gemisch filtriert, wobei man 4,2 g 8-Methoxy-3-(a-methylbenzyl)-3,4-dihydro-2H-l,3-benzoxazin vom Schmelzpunkt 99 bis 101 ⁰C erhält.

Elementarana lvse für CTr₇H_1nO₀N:
- l( ±y ei

Berechnet: C = 75,8l; H= 7,11; N = 5,20 %. Gefunden : C = 74,92; H = 7,16; N = 5,22 %.

Beispiel 8

Zu 10 ml Dioxan v/erden 3 ml 37^iges Formalin und 2,42 g Phenyläthylarnin hinzugegeben. Hierauf wird rr.it einer

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Lösung von 3,28 g o-Methoxyphenol in 3 ml Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, -worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Der ölige Rückstand wird anschliessend durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Aceton:Benzol = 1:30) gereinigt. Das erhaltene OeI wird in Aether gelöst und diese Lösung mit einer ätherischen Lösung von p-Toluolsulfonsäure versetzt und dann gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen. Auf diese Weise erhält man 6,9 g ö-Allyl^-phenyläthyl- · · 8-methoxy-3,4-dihydro-2H-l,3-benzoxazin-p-toluolsulfonat vom Schmelzpunkt 144 bis 146 ⁰C.
Elementaranalyse für CpyH-^Oj-NS.H,^: · Berechnet: .C = 65,17; H = 6,28; N = 2,82 #. Gefunden : C = 66,o8; H = 6,40; N= 2,72 %.

Beispiel 9

(1) Zu 10 ml Dioxan gibt man 1,5 ml 37/£iges Formalin und 2,42 g Phenyläthylamin hinzu. Dann wird eine Lösung von o-Aethoxyphenol in 3 ml Dioxan hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden unter Rückfluss auf 110 bis 120 ⁰C erhitzt, worauf ir.an das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird durch SäulenchroiTiatographie über Kieselgel (Aceton:Benzol = 1:4) gereinigt und das ent-

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-3A-

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standene feste Material mit Petroläther versetzt. Dann wird das Gemisch filtriert, wobei man 0,8 g 2-Aethoxy-6-phenyläthylaminomethylphenol vom Schmelzpunkt 72- bis 73 ⁰C erhält.

Elementaranalyse für C₁₇Hp₁OpN:

Berechnet: C = 75,24; H = 7,8O; N ='5,l6 #.

Gefunden : C = 75,23; H = 7,8O; N= 5,l8 %.

(2) Zu 5 ml Dioxan werden 0,5²^ g des 2-Aethoxy-6-phenyläthylaminomethylphenols, erhalten nach dem obigen Absatz (1), zusammen mit 0,2 ml 37£>igem Formalin hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf man das Lösungsmittel abdestilliert. Der feste Rückstand wird mit kaltem Aethanol versetzt und filtriert. Auf diese Weise erhält man 0,4 g 8~Aethoxy-3-phenyläthyl-3,4-dihydro-2H-l,3-benzoxazin vom Schmelzpunkt 88 bis 90 ⁰C. Elementaranalyse für

Berechnet: C = 76,29; H = 7,^7; N = 4,94 %. Gefunden : C = 76,l8; H = 7,45; N= 4,88 %.

Beispiel 10

(1) Zu 10 ml Dioxan gibt man 1,5 ml 37£>iges Formalin und 2,42 g Phenyläthylamin hinzu, worauf man mit 3,2 g o-Methoxyphenol, gelöst in 3 ml Dioxan, versetzt. Das Gemisch wird während 4 Stunden auf 100 ⁰C er

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hitzt und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit einer Mischung von Aceton und Benzol (Mischungsverhältnis 1:4) gereinigt, wobei man 2-Methoxy-6-phenyläthylaminoinethylphenol in Form eines OeIs in einer Ausbeute von 0,7 g erhält.

Das nach den obigen Angaben erhaltene Produkt wird in Aether gelöst und mit einer ätherischen Lösung von p-Toluolsulfonsäure versetzt, worauf man das p-Toluolsulfonsäuresalz der Verbindung in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus heissem Wasser erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 158 bis I60 ⁰C. E1ement a ranaIy s e für Cp^Hp-O^NS:
Berechnet:- C = 64,31; H = 6,34; N= 3,26 #. Gefunden : C= 64,36; H =6,15; N = 3,66 %,

(2) Zu 5 ml Dioxan werden 0,6 g 2-Methoxy-6-phenyläthylaminomethylphenol, hergestellt nach den. obigen Angaben, und 1 ml 37/'iges Formalin hinzugegeben. Das Gemisch wird dann während 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit einer Mischung von Aceton und Benzol (Mischungsverhältnis 1:4) gereinigt. Das entstandene OeI wird an einer kühlen Stelle während 2 bis 3 Tagen stehen gelassen, wobei es erstarrt. Durch

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Umkristallisieren aus η-Hexan erhält man 8-Methoxy-3-phenyläthyl-3,4-dihydro-2H-l,3-benzoxazin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 63 bis 66 ⁰C. Ausbeute:

0,4 g.

Elementaranalyse für C-,yH,qOpN:

Berechnet: C = 75,8l; H = 7,11; N = 5,20 £.

Gefunden : C = 75,77; H = 6,90; N = 5,13 %.

Beispiel 11

120 ml Dioxan werden mit 5 S o-Methoxyphenol, 9 ml 37^igem Formalin und 7,56 g o-Chlorphenyläthylamin versetzt. Dieses Gemisch wird hierauf während 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit einer Mischung von Aceton und Benzol (Mischungsverhältnis 1:4) gereinigt. Das entstandene OeI wird gekühlt, wobei "es erstarrt. .Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man 3-(2-Chlorphenyläthyl)-8-methoxy-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 79 bis 8l ⁰C. Ausbeute: 6 g. Elementaranalyse für C-j-H-joOpNCl: Berechnet: C = 67,21; H = 5,97; N= 4,6l %. Gefunden : C = 67,26; H = 5,88; N = 4,48 #.

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Beispiel 12

In 20 ml Dioxan werden 5 S o-Methoxyphenol, 5 g Paraformaldehyd und 12,6 g p-Chlorphenyläthylamin "gelöst. Die Lösung wird während' 9 1/2 Stunden unter Rückfluss zurr. Sieden erhitzt und dann destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird durch Säulenehromatographie über Kieselgel in einer Mischung von Aceton und Benzol (Mischungsverhältnis 1:4) gereinigt. Durch Umkristallisieren der entstandenen rohen Kristalle aus Methanol wird 3-(4-Chlorphenyläthyl)-8-methoxy-3,4-dihydro-2H-l,3- " benzoxazin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 87 bis 88 ⁰C erhalten. Ausbeute: 4g. Elementaranalyse für C-,γΗ, gOpNCl:
Berechnet: C = 67,21; H = 5,97; N = 4,6l %. Gefunden : C = 67,29; H = 5,99; N= 4,57 %.

■ ' Beispiel 15

Zu 20 ml Benzol gibt man 5 g o-Methoxyphenol, 9 ml 37/£iges Formalin und 6,5 g p-Methylphenylamin hinzu. Das Gemisch wird hierauf während 10 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann unter vermindertem Druck-zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit einer Mischung von Aceton und Benzol (Mischungsverhältnis 1:4) gereinigt. Das entstandene OeI wird an einer kühlen Stelle während

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einer Woche stehen gelassen, wobei es erstarrt. Durch Umkristallisieren aus η-Hexan erhält man 8-Methoxy-3-(4-methylphenyläthyl)-3,4-dihydro-2H-l,3-benzoxazin -in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 58 bis 63 ⁰C. Ausbeute: 1,2 g.
Elementaranalyse für ^cig^Hpi⁰2^N:
Berechnet: C = 76,29; H = 7,47; N= 4,94 5$. Gefunden : C = 76,20; H = 7,41; N = 5,09 £.

Beispiel 14

Zu 20 ml Dioxan gibt man 5 S o-Methoxyphenol, 9 ml 37^iges Formalin und 6,7 g p-Methoxyphenyläthylarr.in hinzu. Das Gemisch wird dann während 4 Stunden unter Rück fluss zum Sieden erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit einer Mischung von Aceton und Benzol (Mischungsverhältnis 1:4) gereinigt. Die entstandene ölige Substanz wird an einer kühlen Stelle während 1 Monat stehen gelassen, wobei es erstarrt. Durch Umkristallisieren aus Petroläther erhält man 8-Methoxy-3-(4-methoxyphenyläthyl)-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin vom Schmelzpunkt 69 bis 70 ⁰C. Elenentaranalyse für C-, οΗρ-,Ο-,Ν:
Berechnet: C = 72,21; H- 7,07; N = 4,68 %. Gefunden : C = 72,30; H= 7,01; N = 4,15 £·

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Beispiel I5 ' - .

Zu 15 ml Dioxan gibt man 3 g ortho-n-Propoxyphenol, 9 ml 37/$iges Formalin und 2,4 g Phenyläthylainin hinzu. Das Gemisch wird während- 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird durch Säulenchroir.atographie über Kieselgel mit einer Mischung von Aceton und Benzol (Mischungsverhältnis 1:4) gereinigt. Die entstandene ölige Substanz wird gekühlt, wobei sie auskristallisiert. Die Kristalle werden hierauf mit einer kleinen Menge Aethanol versetzt und anschliessend filtriert. Auf diese Weise erhält man 3-Phenyläthyl-8-n-propoxy-3/4~dihydro-2H-1,3-benzoxazin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 84 ⁰C. Ausbeute: 3,8 g.
ElementäranaIyse für C-,qHp-,OpN:
Berechnet: C = 76,73; H = 7,8O; N = 4,71 Ji. Gefunden : C = 76,51; H = 8,07; N = 4,47 #.

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Claims

Patentansprüche

Verbindungen der Formel: OR¹

1 2

worin R einen niederen Alkylrest, R das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkenylrest, R das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder ein Halogenatom und Y einen niederen Alkylenrest bedeuten, oder pharmazeutisch zulässige Säuresalze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R den Aethylrest darstellt.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch ge-

kennzeichnet, dass R das V7asserstoffatom bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R das Wasserstoffatom oder das Chloratom bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y den Aethylenrest bedeutet.
6. Als neue Verbindung das 8-Methoxy-3-phenyläthyl-3,4-dihydro-?H-l,3-ben7.oyazin,

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7· Als heue Verbindung das 8-Aethoxy-3-phenyläthyl-3,^-dihydro-2H-l,3-benzoxazin.
8. Als neue Verbindung das 3-Benzyl-8-.methoxy-3,4 dihydro-2H-l,3~benzoxazin.
9. Als neue Verbindung das 8-Methoxy-3-(3,4-dimethoxyphenyläthyl)-3, ⁱ{-dihydro-2H-l,3-benzoxazin.
10. Als neue Verbindung das 8-Methoxy-3-(amethylbenzyl)-3,4-dihydro-2H-l,3-benzoxazin.
11* Als neue Verbindung das 6-Allyl-3-phenyläthyl-8-methoxy-3,4-dihydro-2H-l,3-t>enzoxaz'in. . ·
12. Als neue Verbindung das 8-Methoxy-3-(4-methoxyphenyläthyl)-3,4-dihydro-2H-l,3-benzoxazin.
13. Als neue Verbindung das 3-Phenyläthyl-8-n-propoxy-3i^-dihydro-2H-l,3-benzoxazin.
14. Als neue Verbindung das 8-Methoxy-3-phenylä thy 1-3, ^-dihydro-SH-l^-benzoxazin.
15. Als neu.e Verbindung das 3-(2-Chlorphenyläthyl)-8-methoxy-3,4-dihydro-2H-l,3-benzoxazin.
16. Als neue Verbindung das 3-(4-ChlorphenyläthyiJ-S-methoxy^,^-dihydro-2H-l,3-benzoxazin.
17. Als neue Verbindung das 8-Methoxy-3-(4-methylphenyläthyl)-3,4-dihydro-2H-l_J3-benzoxazin.
18. Verbindungen der Formel:■ .

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OR"

CH₂NH-Y

1 2

worin R einen niederen Alkylrest, R das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkenylrest, R das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder ein. Halogenatom und Y einen niederen Alkylenrest bedeuten. "
19· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

R-

1 2

worin R einen niederen Alkylrest, R das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkenylrest, R' das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder ein Halogenatom und Y einen niederen Alkylenrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:

409851Y1105

CH₂NH-Y

worin sämtliche Symbole die obigen Bedeutungen haben, mit Formaldehyd umgesetzt wird.
20« Verfahren zur Herstellung von Verbindungen

der Formel:

OR¹

J-Y

1 2

worin R einen niederen Alkylrest, R das Wasserstoff-

atom, einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkenylrest, R* das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest.oder ein Halogenatom und Y einen niederen Alkylenrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:

Y-NH

40385171105

worin sämtliche Symbole die obigen Bedeutungen haben, mit Formaldehyd und einer Verbindung der Formel:

worin sämtliche Symbole die obigen Bedeutungen haben, mit oder ohne Isolierung eines Zwischenproduktes der Formel:

R-

CH₂NH-Y-

worin sämtliche Symbole die obigen Bedeutungen haben, zur Umsetzung gebracht wird.
21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

OR¹

409851/1105

1 2

worin R einen niederen Alkylrest, R das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkenylrest, R- das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder ein Halogenatom und Y einen niederen Alkylenrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:

CH₂NH-Y-

worin sämtliche Symbole die obigen Bedeutungen haben, mit Formaldehyd und einer Verbindung der Formel:

r-NH

worin sämtliche Symbole die obigen Bedeutungen haben, umgesetzt wird.

409851/1 105