DE1645959A1

DE1645959A1 - Heterocyclische Verbindungen,Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung

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Publication number: DE1645959A1
Application number: DE19641645959
Authority: DE
Inventors: Sulkowski Theodore Sylvester
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1963-04-11
Filing date: 1964-04-09
Publication date: 1970-09-10
Also published as: CH464216A; CH465623A; BE646221A; GB1059175A; NL6403794A; NL137586C; DK117636B; BR6458056D0; DE1445443A1; US3311629A; GB1059174A; SE310885B; FR3434M; US3423421A

Description

PATtNTANWXkTl • MONCHBN λ. HtLBI.B«TRA«eB «Ο

f% Juni 1970

Neue Unterlagen . : : _; '- .Λ : .: <

Anwaltsakte-Kr. 14, 9 77-

AiiERICAli HOME MÖDUCTS COSPQlAiEIGH 685 Third Avenue,;-iJevr toric Ϊ7>; USA

"Heterooyciisohe Verbindungen, Verfahren au ihrer Herstellung und. ä er en Verwendung"

Diese Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclieoher VerMndungen mit qualitatiir wech-^r

{ΑΠ,Ζ|1ΑΙα2ΝΜ:

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(Nil) *5 U » η TatogniiMMi PATEMTtUlI MMm ■«*■ layrndn Vm(MbMk MMhIm 4SS1M )*dw*» *Λ4>

selnden, therapeutischen Wirkungen und/oder von Verbindungen, welche unter Bildung weiterer neuerer, ähnliche Wirkungen aufweisender Verbindungen reduziert werden können und deren Verwendung.

Die vorliegende Erfindung schafft ein Verfahren zur Kondensation vonDiaminen mit Ketosäuren und funktioneile Derivate derselben, wobei ein Diamin der allgemeinen IOrmel

R¹HF ZNH₂

(wobei in der Formel- R ein Wasser st off atom oder ein 11-kylrest ist, 2 ein o-Phenylen., halogeniert es o-Ehenylen, niederes-Alkylen, Hydroxy-niederes-Alkylen.oder niederes-Älkylen, substituiert durch wenigstens einen Älkylrest ist und niederes-Alkylen bedeutet, daß von 2-4 Kohlenstoff— atome in einer geraden Kette vorhanden sind) umgesetzt wird bei einer Temperatur von 70 - 200⁰G mit einer Keto— säure der allgemeinen Formel -

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(wobei in der Formel der Ring A ein gesättigter, äthyleni_Sch

2 ungesättigter oder aromatisch ungesättigter Ring, ist, R Y/ass er stoff» Halogen, Sulfanryl, Alityl, Alkoxy,. Kitro, haloniederes-Alkyl oder Alkyl sulfaHiyl, R^ Phenyl, Hal ο phenyl, Aminohalophenyl, Alkoxyphenyl, Maloalkylphenyl, Aralkyl, Alkyl, Alkylphenyl, Ilydroxypiieiiyl oder ein.3- oder 6-glied-. ri^er heterocyclischer ^Rest und R vfesserstoff: oder HiSdCrSS-Alkyl ist j oder wenn R V/asserstoff ist COOR einen Lactolring mit R-QO "bilden kann) unter Bildung einer Verbindung der allpecieinen Formel

(worin der Ring A, R , R , R und Z die oben an-'-egebenen Bedeutungen haben) und -wenn gewünscht, ggf. ein Säureadditionssalz derselben gebildet wird.

Die nacli dem erfindimgsgemäßen Yerfahren hergestellten Ver bindungen weisen antikonvulsive und/oder Zentralhervensy-._: stem depressive Bigen schaft en auf. Weiterhin können, wenn Έ, nieäeres-A^kylen^ oäei» nieaerea-Alkylen, substituiert durch, weaigsteijs einen Alkylrest und R ein /Wasserstoff-

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atom ist, die Produkte des erfxndungsgemaßen Verfahrens mit lithiumaluminiumhydrid reduziert werden, wie dies in der gleichzeitig anhängigen-Anmeldung A 45 705 offenbart ist, aus welcher die Torliegende Anmeldung ausgeschieden ist.

Die nach der Erfindung hergestellten Verbindungen bilden leicht Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Fumarsäure

Durch das erfindungsgemäße Verfahren wurde überraschend gefunden, daß Produkte einer tricyclischen oder q-uadrocyclischen Struktur (abhängig davon, ob Z entweder e.inen Alkyl en oder Arylenrest umfaßt) anstelle der erwarteten Verbindungen erhalten werden, welche die allgemeine Formel

haben können, in welcher der Ring A, R¹, R² und R⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben. So sind, wenn Z einen aromatischen Ring umfaßt (d. h. R¹ - NH- Z - FH ein

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1,2-aromatisehes Diamin.ist)die Produkte 4"b,5-DihydrollH-isoindolo[2,l-a]-bezimidazol-ll-one.

Wenn Z eine äliphatische Kette umfaßt (d.h. R¹ - NH- Z-

₂ ein aliphatisch^ s Diamin ist), hängt die Nomenklatur der Produkte von der Anzahl der Kohlenstoffatome in der Kette Z ab. Daher ist j wenn zwei Kohlenstoffatome vorhanden sind, die die Stickstoffatome des Diamins trennen, das erhaltene Produkt ein l,2,3,9b-Tetrahydro-5H-imidazO[2,l-a]· isoindol-5-on. Wenn drei Kohlenstoffatome vorhanden sind, die die Stickstoffatome des Diamins trennen, ist das erhaltene Produkt ein l,2,3,4>6,lOb-Hexahydropyrimido[2,l-a]~ isoindol-6(2H)-on. Wenn vier Kohlenstoffatome die Stickstoffatome des Diamins trennen, ist das erhaltene Produkt ein 1,2,3,4»5,llb-Hexahydro-7H[1,3]-diazepino[2,1-a]-isoindol-z-on.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer großen Vielzahl oraler oder parenteraler Dosierungsformen, einzeln oder im Gemisch mit aktiven oder inerten Substanzen verabfolgt werden. Die Verbindungen können daher in eine für therapeutische Anwendung geeignete Formt gebracht werden, wenn sie mit pharmazeutisch annehmbaren festen oder flüssigen Trägerstoffen zusammengebracht werden.

Di.e nachfolgenden nichteinschränkenden Beispiele erläutern

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die Erfindung. In diesen Beispielen wurde die Identifizierung der Struktur der Produkte durch Prüfverfahren, einschließlich kernmagnetische Resonanz vorgenommen.

Beispiel 1 ■*

o-Benzoylbenzoesäure (15 g) und Ithylendiamin (40 ml) wer-v den 3 Stunden unter Rückfluß genommen. Das Gemisch wird mit Eiswasser abgeschreckt und das Produkt durch Filtrieren abgetrennt. Fach Umkristall!sation aus Äthanol wird eine benzodiazacyclische Carbonylverbindung mit einem Schmelzpunkt von 155 - 157°C erhalten, die mit 9h-rhenjl-1,2,3,9-tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]-isoindol-5-on identisch ist.

Analyse: Errechnet für G-,^E, .BpO:

76,77 f> C, 5,63 ^ H, 11,20 ψΈ ,gefunden: 76,78 > C, 5,56 ψ H, 11,41 ^H.

Bei pharmakologischer trüfimg wies diese Verbindung depres— sorisehe, antikonvulsive und Äntitremor-Wirkungen auf.

Beispiel 2 ; . . ■■ : "-—

o-Benzoylbenzoesäure (10 g) und li-lthylathylendiamin (15 ml) werden, 2 Stunden unter Rückfluß genommen. Das Ge-

- 7

BAD ORJGlNAL

misch wird in Eiswasser abgeschreckt und das Produkt durch ^ filtrieren abgetrennt. Ein Benzodiaza-cyelisehes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 122 - 124°G wird nach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol erhalten.

Analyse: Errechnet für C₁₀H₁QH₂O:

'77,66 )'* C, 6,51 ^£/= H,'10,07 f> Έ gefunden: 77,43 $ C, 6,31 # H, 9,86 >' H.

Diese Verbindung entsprach l-jithyl-9b-phenyl-l, 2,3>9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]-isoindöl-5-on.

Bei pharmakologischer Prüfung wies diese Verbindung antidepressive und Antitremor-Wirkung auf.

o-(p'-Ghlorbenzoyl)-benzoesäure (10 g) und iithylendiamin (15 ml) werden z\\*ei Stunden unter Büefcflüß genommen. Das Produkt wird in üblicher Weise abgetrennt. Each Umicristallisieren aug. iitiiancl erhält man eine benaodiazacycliscrie Garbonylverbinuung mit eineia Sciunelspunkt von 164 - 165°C, die der Verbindung 9b-(p-Ghlorphenyl)-l,2,3,yb-tetraliydro-5H-imxGasö[2,1-aj-is"indol-5-on entsurach.

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Analyse: Errechnet für C₁₆H₁^₂

67,48 ⁰Io C, 4,60 f> H, 12,45 $ Cl gefunden: 67,46 % C, 4,47 £ H, 12,3 °ß> Cl, 9,88 <?o

Bei pharmakologischer Prüfung.wies diese Verbindung antikonvulsive, beruhigende und Antitremor-Wirkungen auf.

Beispiel 4

o-(p'-Chlorbenzoyl)-Benzoesäure (15 g) und IT-At hy la thy le ndiamin (15 ml) werden 2 Stunden unter Rückfluß genommen» Das Produkt wird in der üblichen Weise abgetrennt. Mach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol erhält man Denzodiazacyclische Produkt mit einem Schmelzpunkt von 114°C, das als l-Äthyl-9b-(ü-chlorphenyl)-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imid azo-[2,l-.aJ-5-on identifiziert wurde.

Analyse: Errechnet für C₁₈H₁₇₂

68,11$ C, 5,47^ H, ll,34°/i Cl, 9,86?έ Ν gefunden: 69*17^ C, 5,6O^ ri, 11,2 ^cfi Gl, 8,86?o N.

Bei pharicakologischer-Prüfung wies diese Verbindung antikonvulsive, antidepressorische und Antitremor-Wirksamkeit aiif. .„

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BADOBSÖfMÄL

.Beispiel 5

' Methyl-o-ip'-methoxybenzoyl^benzoat (7g) und Ithylendi-. . amin (8 ml) werden 15 Stunden unter Rückfluß genommen. Das Produkt wird in der-üblichen Weise abgetrennt. Bei Umkristallisieren aus A'thylacetat erhält man eine benzodiazacyclisehe Carbonylverbindung mit· einem Schmelzpunkt von 159°C, die der Verbindung 9b-(p-M.ethoxyphenyl)-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]-isoindol-5-on identisch ist.

Analyse: Errechnet für Ό-,γΗ-, ^HpO₂:

72,84 #'O, 5,7596 H, 10,00 $ N gefunden: 72,79 $ G, 5,72 fo H,' 10,04^cA H.

Bei pharmakologischer Prüfung wies diese Verbindung antikonvulsive, antidepressive und Antitremor-Wirkungen auf.

Beispiel 6

o-Benzoylbenzoesäure (22 g), 2,3-Diaminobutan (10 g) und Toluol (400 ml) werden 15 Stunden in einem Reaktionskolben, der mit einem Wasserabtrenner ausgestattet war, unter Rückfluß genommen. Die Lösung wird zu einem festen Rüokstand verdampft. "Fach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man ein benzodiazacyclisches Produkt mit einem Schmelzpunkt von 162 - 164°G,.das als 2,3-Dimethyl-9b-phenyl-l,2,3,9b-

- 10

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tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]-isoindol-5-on bestimmt wurde.

Analyse: .Errechnet für C-,git,gNpO:

77,66 # G, 6,52 fr H, 10,07 $ M gefundene 77,71 fo C, 6,58 $ H, 10,34 §b N.

.Beispiel 7

o-Benzoylbenzoesäure (25 g) und 1,2-I)iaminöpropan (15 ml) werden 16 Stunden unter Rückfluß genommen. Das Gemisch wird in Eiswasser abgeschreckt und das Produkt durch Filtrieren abgetrennt. Fach Auskristallisxeren aus Äthanol erhält man eine benzodiazacyclische Carbony!verbindung, Schmelzpunkt 149 - 151 °0, die als 3-Methyl-9b-piienyl-l, 2, 3,9b-phenyl-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazO[2,l-a]-isoindol-5-on identifiziert wurde.

Analyse: Errechnet für C-, ,JS-, ^FpO:

77,25 fi G, 10 Ji H-, 10,60 ^ IT gefunden: 77,46 <p C, 5,99 ^H, 10,74 5& N.

Beispiel 8

2-Benzoylcyclohexancarbonsäure (15 g) und Äthylendiamin (30 ml) werden 17 Stunden unter RückfluiS genommen. Das irodukt wird in der üblichen Weise abgetrennt, lach Umkristallisieren aus wäßrigem Alkohol erhält man ein benzodiaza-

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. .^ - ■ BAD ORIGINAL

cyclisehes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 17O⁰G, das als 9b-Phenyl-l, 2,3, 5a, 6,7,8,9, 9a, 9b-decahydro-5H-imidazo fJ^-on festgestellt wurde. .

Analyse: Errechnet für ,C-,,- ü.^qB'ö:

74,96 ρ 0, 7,ö7 *jo d, Iu,93 > N gefunden: 74,71 fr C, 7,78 y, H, 10,80 ^N,

Beispiel 9

o-Benzoylbenzoesäure (10 g) und 1,3--Diaxrsinopropan (15 KiI) v/erden 14 Stuncien unter Rückfluß genomraen, D.as j/roduk.t wird in der üblichen Vteise abretrennt- Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 180 - 182⁰G,. das als 10b-i'h.enyl-l,2₁5,4,6,a0b-hexahyaropyrimidof2,l-aj-isoindöl-6(2H)~ön festgestellt -wurde„

Analyse: Errechnet für ^-νγΗ-,^Ι^Οί ■

77,25 > C; 6,10 ν-/rf, 10,60 # N gefunden: 77,21 «s G, 5,97 £ H₁ IC", 51 i° K...

üei phanuakclogischer I-'r'-.fur.fT wies diese Verbindung Depressor- und antikonvulsive V/irksaiakeit auf*

10

o-Cp'-Chlorbensoylj-iienzOesäüre (20 g) und 1,3-I'iaminopropan (25 al} werden 15 Stunden; unter Rückfluß genommen. Das

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Produkt wird in der üblichen Weise abgetrennt. Fach Umkristallisieren aus wäßrigem Alkohol erhält man ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 130⁰G, das als 10b-{p-Chlor- ₌ phenyl) -ί, 2,3,4,6, lOb-Hexahydr opyrimido [ 2,1-a] -i s oindol-6(2H)*-on festgestellt wurde.

Analyse: Errechnet für O₁₇H₁

68,33?<> C, 5,O6fo R₁ 11,Blfo Gl, 9,38$ F gefunden: 68,4-0$ G; 5,OWo H, 12,.O fo Cl, 9,53^ F.

Beispiel 11

o-Benzoylbenzoesäure (11 g)" und 1,3-Diamino-2-propanol (5 g) und Toluol (100 ml) werden 16 Stunden in einen Reaktionskolben, der mit einem Wasserabtrenner ausgestattet war, unter Rückfluß genommen» Die Lösung wird im Vakuum zu einem harzigen Rückstand verdampft. Fach Umkristallisieren aus Ä'thyläeetat erhält man ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 225 - 227⁰C, das 3-Hydroxy-<-lOb-phenyl~l,2,3,4j6₎lObhexahydropyrimido[2yl-a]^Äisoindol^6(2H)-on war»

; . Analysei Errechnet für C₁₇H-JgF₂Oi

72,ö3 fo G, 5,75 5* H, 10,00 fo F

gefunden: 72,83 f° G, 5,75 $> H, 10,07 ^F.

Bei pharmakologischer Prüfung wies diese Verbindung antikonvulsive und Antitremor-Wirksämkeit auf»

Beispiel 12 .

ο-(ρ'-Hydroxybenzoyl)—Benzoesäure (13 g), 1,3-Diamino-2-propanol (6 g) und Toluol (lOO ml) werden 15 Stunden in einem Reaktionskolben, der mit einem Wasserab.trenner ausgestattet war, unter Rückfluß genommen. Das Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt. Fach Umkristallisieren aus iithylacetat erhält man. ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 263⁰O, das 3-Hydroxy-10b-(p-hydroxyphenyl)-1,2,3,4»6, 10b-hexahydropyrimidQ[2,l-a]-isoindol-6(2H)-on war.

Analyse: Errechnet für C-, ₇H-, gür„O^:

68,90^ C, 5,44% H, 9,45?ä ii gefunden: 69,01⁰/& C, 5,29 > H, 9_r7O ^F.

Beispiel 13 ^ · ■

o-(p'-Chlorbenzoyl)-Benzoesäure (13 g) und 1,3-Diamino-2-propanol (10 ml) werden 2 Stunden unter Rückfluß genommen. Das Gemisch wird in Eiswasser abgeschreckt und das Produkt

durch Filtrieren abgetrennt. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 228⁰C, das 10b-(p-Chlorphenyl)-3-hydroxy-l,2,3,4,6,10b hexahydrOpyrimido[2_rl-a]-isoindol-6(2H)-on war.

Analyse: Errechnet für C₁₇H₁₅₂₂

64,87^ C, 4,80>b N,. 11 gefunden: 64,71?i C^ Λ,55^, H, .11,0 #

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Bei pharmakologischer Prüfung wies diese Verbindung anti-' konvulsive, antidepressive und Antitremor-Wirksamkeit auf.

Beispiel 14 .-- . ■ ■ ~

Methyl-o-(p'-methoxybenzoyl)-benzoat (4 g) und 1,3-Diaminö-2-propanol (5 ml) werden für 3 Stunden unter Rückfluß genommen. Das Gemisch wird in Eiswasser abgeschreckt und das Produkt durch Filtrieren abgetrennt. ITach ümkristallisation aus Äthylacetat erhält man ein Reaktionsprodukt mit-einem. Schmelzpunkt von 22°C, das 3-Hydroxy-10b-(p-methoxyphenyl)-1,2,3,4,6,lÜb-hexahydropyrimido[2,l-aj-isoindol-6(2H)-on war.

Analyse; Errechnet für 0-, _fiH-, rM?®- '> '

C, 5,S4^£/ä H,

. gefunden: 69,73^ C, 5,77^ h, 9,01^M, ■ -■"- "- ■'

Bei pharmalcologischer prüfung wies diese Verbindung anti- ' = konvulsive und Depressorwirksamkeit auf. _..■-,.,

Beispiel 15 . .....

2-Benzoylcyclohexancarbonsäure (10 g) und l,3--Uiamino-2-propanol (lö ml) werden 16 Stunden unter Rückfluß genommen. Das Gemisch wird'gekühlt, mit Athylacetat tritüriert und das Produkt durch Filtrieren abgetrennt, iiach Umkristalli-

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Diese Verbindung wurde ebeniso ^hergestellt durch Umsetzen von ö-(Phenylacetyl)-Benzoesäure und Ithylendiamin.

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sieren aus Äthanol erhält man ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 295°ö, das 3-Hydroxy-lOb-phenyl-l,2,3, 4,6,6a, 7,8,9,10-1Oa, lOb-dodeeahydropyrimido[ 2,l-r-a] -isoin dol-6(2ii)-on war.

Analyse: Errechnet für ^g-l7^H22^N2°2^!

71,30$ G, 7,74^H, 9,79^ W gefundent 71,46^£/a C, 7,64^ H, 9,6OtO I.

Beispiel 16 j

2-Benzyl-3-hyäröxyphthali& (15 g) und Äthylendiamin (50 ml) \ werden 16 Stunden unter Rückfluß genommen. Das Gemisch wird in Eiswasser abgeschreckt und das Produkt durch filtrieren abgetrennt. Nach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol erhält man ein benzodiazacyölisches Produkt mit einem Schmelzpunkt von 115 - 117°G, das als gb-Benzyl-l^jB^b- j tetrahydro-5H-imidazO[2,l-a3-isoindol-5*on festgestellt wurde.

Analyseν Errechnet für C₁^H₁₆NgOs

77,2550 c, 6,1Of₀ H, 10,60?ö H gefundöhi 76*95> G, 6,1056 Ü, 10

.,ie.-

1S45959

Beispiel 17

¹ ■ ■ ' ι.

2-Benzoylbenzoesäure (12 g), o-Phenylendiamin (6 g) und Toluol (75 ml) werden 16 Stunden in einem Kolben, der mit einem Wasserabtrenner ausgestattet war, unter Rückfluß genommen. Die Lösung wird zu einem festen Rückstand verdampft, und das Umkristallisieren aus Äthanol ergibt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 185 - 187°C. Dieses Produkt war 4b-Phenyl-4l3,5-dihydro-llH-isoindolo[2,l-a]-benzimidazol-11-on. '

Beispiel 18 "

2-Benzoylbenzbesäure (1Ö g), 4,5-Dichlor-o-phenylendlamin (8 g) und Toluol (100 ml) werden 16 Stunden in einem Kolben, der mit einem Wasserabtrenner ausgestattet war, unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wi±d zu einem festen Rückstand verdampft, und das Umkristallisieren aus Äthanol ergibt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 203 - 205⁰C. Dieses Produkt war 7,8-Dichlor-4"b-phenyl-4b,5-dihydro-llH-isoindolo[2,l-a]-benzimidazol-ll-on.

Beispiel 19 ■.'.....

2-(p-Chlorbenzoyl)-Benzoesäure (13 gh o-Phenylendiamin (6g) und Toluol (100 ml) werden 14 Stunden in einem KoI-

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ben, der mit einem Wasserabtrenner,ausgestattet war, unter • Rückfluß genommen. Die lösung wird zu einem festen Rückstand verdampft, und das Umkristallisieren aus Äthanol ergibt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 162 - 164⁰O. Dieses Produkt war 4b-(p-Chlorphenyl)-4b-5-dihydro-llH-isoindolo-[2,l-a]-benzimidazol-ll-on.

Beispiel 20

2-(a-Thenoyl)-Benzoesäure (9 g), o-Phenylendiamin (7g) und Toluol (100 ml) werden 16 Stunden in einem Kolben, der mit einem Wasserabtrenner ausgestattet war, unter Rückfluß genommen. Die Lösung wird zu einem festen Rückstand verdampft, und das Umkristallisieren aus Äthylacetat ergibt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 195°C· Dieses Produkt war 4b- (oc-Thienyl )-4'b, 5-dihydro-llH-isoindolo[ 2,1-a]-benzimidazol-11-on.

Beispiel 21

2-Acetylbenzoesäure (10 g), ο-Phenylendiamin (4 g) und Toluol (100 ml) werden 16 Stunden in einem Kolben, der mit einem Wasserabtrenner ausgestattet war, unter Rückfluß genommen. Die Lösung wird zu einem festen Rückstand verdampft, und das Umkristallisieren aus Äthanol ergibt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 172 - 174°0. Dieses ·

- 18 -

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Produkt war 4b-Methyl-4b,5-dihydro-llH-isoindolo[2,l-aJ- "">" '-<- ·." benzimidazol-11-on. ; ^^; AV .......λ·

Beispiel 22 , ■ . ■

3-Benzyl-3-hydroxyphthalid (12 g), ο-Phenylendiamin (5 g) und Toluol (100 ml) werden 18 Stunden in einem Kolben, der mit einem Wasserabtrenner ausgestattet war, unter Rückfluß genommen. Die Lösung wird zu einem festen Rückstand verdampft, und das Umkristallisieren aus Äthanol ergibt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 165°C. Dieses Produkt war 4b-Benzyl-4b,5-dihydro-llH-isoindolo[2,l-a]-benzimidazol-11-on.

Beispiele 25 - 59

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde mit den nachfolfenden ,Ausgangsverbindungen unter Bildung der angegebenen Endverbindungen wiederholt.

Aus gang; sver bindung en Produkt und Schmelzpunkt

23. o-(p'-Chlorbenzoyl)- Das Produkt war ein Gemisch γοη

benzoesäure und 1,2-Di- -2- und 3-Methyl-10b-(p-chlor-·

aminopropan... phenyl)-1, 2,3,4,6,lOb-hexaliydr-o-■'-

Produkt erhalten durch Ab- pyrimido[2,l-a]-isoindol-6(2H)- *

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Fortsetzung)
Ausgangsverbindungen

Produkt und Schmelzpunkt

trennung der Isomeren durch on, Schmelzpunkt 13Q°C. In diefraktionierte Kristallisa- sem Beispiel und Beispiel 31 gilt tion in einem Verhältnis der angegebene Schmelzpunkt für von 3:1· die größere Menge des Produkts.

24. 2-Benzoyl-4—nitroben- Das Produkt wurde als 8-Mitrozoesäure und Äthylendiamin 9b-phenyl-l,2,3-r9b-tetrahydro-

5H-imidazo[2,l-a]-isoindol-5-on, Schmelzpunkt 2O3°C, festgestellt.

25. o-(S-Thenoyl)-benzoesäure und Äthylendiamih

26. o-(2-Thenoyl)-Ben2oeeäure und 2,3-Diaminobutan

27· o-Xp'-Pluorbenzoyl)--i3enzoesäure und Ethylendiamin

Das Produkt wurde als 9b-(2-thionyl)-l,2,3-9b-tetrahydro-5fl-imidazo[2,l-a]-isoindol-5-on, Schmelzpunkt 169⁰G, festgestellt.

Das Produkt wurde als 2,3-Dimethyl-9b~(2-thionyl)-l,2,3-9bte trahydro-5H-imidazo [.2,1-a]-isoindol-5-θη, Schmelzpunkt 152°C, festgestellt.

Das.Produkt wurde als 9b-(p-Fluorphenyl)-1,2,3,9b-te trahydro-5H-imidazo[2,1-a]-isoindol-5-on, Schmelzpunkt 193 195°C, festgestellt.

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(Fortsetzung)
Ausgangsverbindungen

28. l,2,3,6-Tetrahydro-2-benzoylbenzoesäure und ethylendiamin.

29. o-(p'-fiydroxybenzoyl)-Benzoesäure und Äthylendiamin

3ü. o-(3—kmin.o-4-chlorbenzoyl) -Jienzοesäure' und Ätnylendiarnin

3-1. o- (ρ' -Chlorbeazoyl)-rensoesäure und 1,2-1)1-aihitioprcr,ar: > Abgetrennt von aei.. Geiräicu vor ico-

Produkt und Schmelzpunkt

Das Produkt ist 9b-Phenyl-l,2,3-5a,6,9,9a,9b-octahydro-5H-imidazo [2, l-a}-isoindol-5-on, Schmelzpunkt 203 - 205⁰C,

Das benzodiazacyclische Produkt wurde als 9b-Cp-.tiydroxyph.enyi)-1,2, 3 ,^b-tetrahydro-SH-imidazo-^ [2,l-a]-isoindOl-5-on, Schmelzpunkt 266 - 268⁰C, festgestellt.

Das benzodiazocyclische Produkt wurde als 9b-(3-Amino-4-chlorphenyl)-l,c,3-9b-Tetrahydro-5H-imidazo[ 2, l-aj-is.oindol-5-o.n, Schmelzounirfc 172 - 174⁰C, festgestellt.

jüas i-rciv.ät v/ar ein Gemisch, von 10b-·, \,-^r;-i'-r/;:ienyl)-2- und 3—

r;yrir::l r- ο._.-., j.-a _s -1εoindol-6 (2.,)-. en, ocj::.':^; ^r/unkt 1^2⁰G,

- 21 -

BAD ORIGINAL

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(Fortsetzung)
Ausgangsverbindungen

32. o- (3-Amlno-4~chlorbenzoyl)-Benzοesäure und H-Me thyläthylendiamin

33· o-(p'-CfrLorbenzoyl)-Benzoe säure und N-Methyläthylendiamin

34. o-(2-TMenoyl)-Benzoesäure und 1,3-Diaminopropan.

35. 2-Benzoyl-4-nitro-"benzoesäure und 1,3-Diaminopropan

Produkt und Schmelzpunkt

Das benZodiaZaoyclische Produkt wurde als 9b-(3-Amino-4-chlorphenyl)-1-methyl-1,2,3-9b-tetranydro-5H-imidazo[2,l-a]-isoindol-5-"on, Scnmelzpunkt 176 178⁰G, festgestellt.

Das benzodiazacyclische Produkt wurde als 9b-(p-Chlorphenyl)-l-Methyl-1,2,3,9b-te trahydro-5H-im±dazo[2,l-a]-isoindol-5-on, Schmelzpunkt 134 - 136°Ö, festgestellt.

Das Produkt wurde als lOb-Thienyl-1,2,3,4 > 6 >lOb-hexahydropyrimido-[2,1-aj-isoindol-6(2H)-on, Schmelzpunkt 173^OG, festgestellt.

Das Produkt wurde als 9-Witro-IQb-phenyl-l,2,3,4»6,lOb-hexahydropyrimido[2,1-aJ-isoindol-6(2H)-on, Schmelzpunkt 218⁰C, festgestellt.

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(Fortsetzung)
Ausgangsverbindungen-,-

36. o-Phenylacetylbenzoesäure und 1,.3-Diarnino-2-hydrοxyprορan

37. o-Phenylacetylbenzoesäure

38. o-(3-Amino-4-chlorhenzoyl)-benzoesäure und 1, 3ⁱ-DiamIno-2-hydroxypropan

39· o-(3-Amino-4-chlorbenzoyl)-Benzoesäure und 1,3-Diaminopropan

Produkt und Schmelzpunkt

Das Produkt war 10b-Benzyl-3-hydroxy-1,2,3,4,6,lOb-hexahydro-pyrimido[2,1-a]-isoindol-6-(2H)-on, Schmelzpunkt 166 - 167^OC.

Das Produkt wurde als lOb-Benzyl^· 1,2,3,4j6-lOb-hexahydropyrimido-, [2,l-a]-isoindol-6(2H)-on, Schmelzpunkt 131 - 133°G, festgestellt.

Das Produkt war 10b-(3-Amino-4-Ghlorphenyl) -3-liydrO_Xy_i, 2,3,4, 6-10b-hexahydropyrimido[2,1-ajisoindol-6(2H)-on,. Schmelzpunkt 219 - 221⁰G.

Das Produkt wurde als 10b-(3-AminO-4-chlorphenyl)-l,2,3,4,6, lOb-hexahydropyrimido [ 2, l-a]>iSOindol-6-(2H)-on, Schmelzpunkt 111 - 113⁰C, festgestellt. (Gemessen als Athaiiolat)

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BAD ORlQf(SfAL

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Beispiel 40

33 g o-Benzoylbenzoesäure, Ii g 1,4-3Jiaminobutan und 200 ml Toluol wurden in einem Kolben, der mit einem Wasserabtrenner ausgestattet war, unter Rückfluß genommen. Wach 4 Stunden Unter-Rückfluiä-Halten wurde der Feststoff durch Filtrieren abgetrennt, ilach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol ■ wurde a-(4-Aminobutylimino)-a-phenyl-o-toluylsäure, Schmelz-* punkt 208 - 210⁰G, erhalten.

Die oben erhaltene Toluylsäure .wurde in Pyridiri 3 Stunden unter Rückfluid genommen, dann zur Trockne im Vakuum·verdampft. Mach Umkristallisieren des Rückstands aus Äthanol wurden 1,^,3,4,bjllb-Hexahydro-llb-pnenyl-YHtl,3j-diazepinoL^,l-aj-iGcindol-7-on, SohmelzpunKt 178 - 1ÖO°G,. erhalten.

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Claims

P a t e nt a η sp r lc he;

1. Verfahren zur Kondensation von Diaminen mit Ketosäuren und funktionellen Derivaten derselben dadurch gekennzeichnet, daß ein Diamin der allgemeinen Formel

R¹HN Z

(worin R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest, Z o-Phenylen, halogeniertes o-Phenylen, niederes-Alkylen, Hydroxyniederes-alkylen oder niederes-Alkylen, substituiert durch wenigstens einen Alkylrest ist und niederes-Alkylen bedeutet, daß von 2-4 Kohlenstoffatome in einer geraden Kette vorhanden sind) umgesetzt wird bei einer Temperatur von 70 - 200⁰C mit einer Ketosäure der allgemeinen Formel

COOR

(worin der Ring A ein gesättigter, äthylenisch ungesättigter oder aromatisch ungesättigter Ring ist, R² Wasserstoff, Halogen, SuIfamyl, Alkyl, Alkoxy, ITitro, haioniedres-Alkyl

NeUe Unterlagen (Απ.7*\Μ>β.2Nr.jy^3

3
oder Alkylsulfamyl, R ein Phenyl, Halo-phenyl, Aminohalophenyl, Alkoxyphenyl _t Halοalkylphenyl, Aralkyl, Alkyl, Alkylphenyl, Hydroxyphenyl oder ein 5- oder 6-giiedriger heterocyclischer Rest und R Wasserstoff oder niederes-Alkyl ist, oder wenn R Wasserstoff, COOR ein Lactolring mit R CO bilden kann) tint er Blldiing einer Verbindung der allgemeinen Formel

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(worin der Ring A, R , R , R und Z die oben angegebene Bedeutung haben) und, wenn gewünscht, ggf. ein Säureadditionssalz desselben gebildet werden kann.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, * daß o-(ρ'-Chlorbenzoyl)-Benzoesäure und iithylendiamin umgesetzt werden unter Bildung von 9b-p-Ghlorphenyl-l,2,3, 9b-tetrahydro-5H—imidazo[2,l-a]-isoindol-5-on.' "

3· Neue heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Pormel

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worin der Ring A, R , R , R und Z die gleiche Bedeutung wie in AnsDruch 1 haben und deren Säureadditionssalze.

4-. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 3 in und als Arzneimittel.

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