AT290720B

AT290720B - Röntgenkontrastmittel

Info

Publication number: AT290720B
Application number: AT517369A
Authority: AT
Original assignee: Pharmacia Ab
Priority date: 1969-05-30
Filing date: 1969-05-30
Publication date: 1971-06-11

Description

Röntgenkontrastmittel
Die Erfindung betrifft Röntgenkontrastmittel in flüssiger Form, vorzugsweise wässeriger Lösung, oder in fester Form, die einen physiologisch verträglichen, festen Trägerstoff enthält, vorzugsweise in Form einer Tablette, und ist dadurch gekennzeichnet, dass sie als schattengebende Substanz wenigstens eine Jodverbindung der allgemeinen Formel
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oder deren physiologisch verträgliche Salze enthalten, worin Rl ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen und R, und Ra je eine niedere Acylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und A für eine Alkylengruppe steht, welche durch eine oder mehrere Gruppen der allgemeinen Formel - 0 - R4 substituiert ist,

worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-oder Acylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und welche weiters 3 bis 20 Koh-
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wobei in der Jodverbindung jedes Stickstoffatom in der Brücke - N - A - N - einen Abstand von 2 CAtomen von einer Gruppe-O-R4 aufweist und in der Brücke A höchstens ein Heteroatom an ein und dasselbe C-Atom gebunden ist. Unter Heteroatomen sind andere Atome als Kohlenstoff-und Wasserstoffatome zu verstehen.

Es ist günstig, wenn die Brücke A 3 bis 10 C-Atome in der Alkylengrupe aufweist.

Vorzugsweise sind in der Jodverbindung RI ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R und R je eine Acetylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom. Wenn hydrophile Verbindungen gewünscht werden,
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niederen Alkyl- oder Acylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise einer Methyl-, Äthyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe, alkyliert oder acyliert sind.

Die Jodverbindung liegt vorzugsweise in Form des Natriumsalzes, Methylglucaminsalzes oder eines andern physiologisch inerten Salzes in wässeriger Lösung oder in fester Form vor.

Beispiele derartiger Verbindungen sind Verbindungen der folgenden Formel :
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die Gebiete der Hysterosalpingographie, Cholangiographie, Lymphographie, Urethrographie und Sialographie.

Die erfindungsgemäss verwendbaren Jodverbindungen haben eine geringe Toxizität, beispielsweise wenn sie intravenös verabreicht werden, und besitzen ausgezeichnete Eigenschaften als schattengebende Substanzen. Sie besitzen ausserdem eine gute Stabilität.

Als Trägerstoffe für die Jodverbindungen sind übliche Zusatzstoffe, wie Wasser bei Injektionslösungen und Adjuvantien für Tabletten zu erwähnen.

Liegen die Röntgenkontrastmittel in Form einer wässerigen Lösung vor, so wird die Konzentration der Jodverbindungen je nach dem Anwendungsgebiet ausgewählt. Vorzugsweise wird ein Gehalt gewählt, der 10 g/100 ml der Lösung übersteigt. Normalerweise wird jedoch ein wesentlich höherer Gehalt gewählt, beispielsweise in der Grössenordnung von 20, 30,40 oder 50 g oder mehr pro 100 ml der Lösung.

Die vorstehend erwähnten Jodverbindungen lassen sich beispielsweise dadurch herstellen, dass man Verbindungen der Formel
Y. A. X in der A die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, wobei R4 vorzugsweise ein Wasserstoffatom bedeutet, und Y und X Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome bedeuten, oder die entsprechenden Epoxydverbindungen, die durch Abspaltung von Halogenwasserstoff aus der Verbindung Y. A. X erhältlich sind, mit zwei Mol einer Verbindung der Formel
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in der R, R und R die vorstehend genannte Bedeutung haben, oder deren Salzen umsetzt. Die erhaltenen Verbindungen werden entweder als Dicarbonsäuren oder in Form von physiologisch verträglichen Salzen gewonnen.

Beispiele solcher Salze sind Natriumsalze oder Methylglucaminsalze. Natrium- und Methylglucaminsalze haben eine ausreichende Löslichkeit in Wasser.

Wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, können geringe Mengen sekundärer Produkte erhalten werden, da diese Wasserstoffatome eine bestimmte aber geringe Reaktivität besitzen. Die Bildung solcher sekundärer Produkte kann gewünschtenfalls durch Auswahl milder Reaktionsbedingungen und einen Überschuss von Jodmonocarbonsäuren im Verhältnis zu den Brückenbildem herabgesetzt werden. (Der Überschuss hierin kann zurückgewonnen und im nächsten Ansatz verwendet werden.)
Es ist nicht nötig, weder die Monocarbonsäuren noch die sekundären Produkte zu entfernen, da sie für den Körper verträglich sind. Falls es gewünscht wird, die Bildung solcher sekundärer Produkte vollständig zu vermeiden, wird R in der Form einer niederen Alkylgruppe, z. B. Methylgruppe, gewählt.

Beispiele der bifunktionellen Verbindungen der Formel Y. A. X oder der entsprechenden Epoxydverbindungen, die durch Abspaltung von Halogenwasserstoff aus Y. A. X erhältlich sind, sind folgende
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wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, und
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oder entsprechende Halohydrine und bifunktionelle Glycerinderivate der Formel X. CH . CH (OH). CH-Y, beispielsweise Dichlorhydrin oder Dibromhydrin oder die entsprechenden Epoxydverbindungen, die durch Abspaltung von Halogenwasserstoff erhältlich sind und die Formel
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besitzen, beispielsweise Epichlorhydrin oder Epibromhydrin. Ein anderes Beispiel einer derartigen bifunktionellen Verbindung ist 1, 2-3, 4-Diepoxybutan.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, oder einer wässerigen Flüssigkeit durchgeführt, und es wird zweckmässigerweise ein alkalisch reagierendes Mittel, beispielsweise Alkalihydroxyd, zugesetzt, wobei das alkalische Mittel als Katalysator wirkt. Das alkalische Mittel kann jedoch ausserdem als ein Akzeptor für Halogenwasserstoff, der gegebenenfalls während der Reaktion freigesetzt wird, wirken.

Falls es gewünscht wird, eine oder mehrere Hydroxylgruppen in der Brücke zu den entsprechend alkylierten oder acylierten Gruppen umzuwandeln, werden die erhaltenen Verbindungen mit einem Alkylierungs-oder Acylierungsmittel, beispielsweise Dimethylsulfat oder Essigsäureanhydrid in üblicher Weise zur Alkylierung oder Acylierung der Hydroxylgruppen behandelt.

Die Reaktion kann bei verschiedenen Temperaturen, beispielsweise zwischen 0 und 500C etwa bei 20 C, durchgeführt werden.

Einzelne Wirksubstanzen wurden wie folgt hergestellt :
Wirksubstanz 1 : 0, 1 Mol 3-Acetylamin-5-acetylaminomethyl-2, 4, 6-trijodbenzoesäure wurden in 5 ml einer wässerigen 4n Lösung von Natriumhydroxyd gelöst. Diese Lösung wurde bei 200C unter Rühren langsam tropfenweise mit 0,05 Mol Bis- [2, 3-epoxydpropyl]-äther versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann einen Tag bei 200C aufbewahrt und anschliessend mit 6n Salzsäure in einer Menge, die ausreichte, die Dicarbonsäure, die in der Reaktion gebildet wurde, auszufällen, versetzt. Die Säure wurde durch Waschen mit Wasser und Umfällen gereinigt und anschliessend im Vakuum bei 500C getrocknet. Die Ausbeute an Dicarbonsäure betrug etwa 50 bis 60 g.

Das erhaltene Produkt kann durch Lösung und Fällung weiter gereinigt werden.

Die chemische Struktur
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worin A die Gruppe
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ist, wurde durch Elementaranalyse und UV-Spektrum bekräftigt.

Lösungen der erhaltenen Säuren wurden durch Zugabe von Wasser und beispielsweise äquivalenten

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<tb> 200 <SEP> mg <SEP> Natriumsalz <SEP> der <SEP> Wirksubstanz,
<tb> 130 <SEP> mg <SEP> Milchzucker,
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> Maisstärke,
<tb> 12 <SEP> mg <SEP> Talcum, <SEP>
<tb> 4 <SEP> mg <SEP> Magnesiumstearat <SEP> und
<tb> 4 <SEP> mg <SEP> Gelatine.
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Das erfindungsgemässe Röntgenkontrastmittel wurde beispielsweise wie folgt appliziert :
A. Die in Beispiel 1 erhaltenen Lösungen wurden in die Blutgefässe von Kaninchen injiziert. Anschliessend konnten die Blutgefässe durch Röntgen und Photographieren sichtbar gemacht werden.

Die anschliessende Röntgenaufnahme und Photographie des Magenraumes zeigten eine ausgezeichnete Kontrastfüllung des Nierenbeckens, des Harnleiters und der Blase.

B. Die in Beispiel 1 erhaltenen Lösungen wurden den Kaninchen oral verabreicht. Anschliessend konnte der Magen-Darm-Trakt mit ausgezeichneten Ergebnissen durch Röntgen und Photographieren sichtbar gemacht werden.

C. Lösungen der Natriumsalze der Verbindungen, die in ählicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestelltwurden und 20 g der Dicarbonsäuren pro 100 ml der Lösung enthielten, wurden Kaninchen rektal in Form einesKlystiers verabreicht. Anschliessend konnte der Darm mit guten Ergebnissen durch Röntgen und Photographieren betrachtet werden.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Röntgenkontrastmittel in flüssiger Form, vorzugsweise wässeriger Lösung, oder in fester Form, die einen physiologisch verträglichen, festen Trägerstoff enthält, vorzugsweise in Form einer Tablette,
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der allgemeinen Formel
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oder deren physiologisch verträgliche Salze enthalten, worin RI ein Wasserstoffatom oder eine niedere
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Gruppen der allgemeinen Formeler substituiert ist, worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyloder Acylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und welche weiters 3 bis 20 Kohlenstoff-
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von einer Gruppe-0-R aufweist und in der Brücke A höchstens ein Heteroatom an ein und dasselbe C-Atom gebunden ist.

Claims

2. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzecihnet, dass in der Jodver- EMI6.6

3. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die schattengebende Substanz in Form des Natriumsalzes, Methylglucaminsalzes oder eines andern physiologisch inerten Salzes in wässeriger Lösung oder in fester Form vorliegt.