DE2946026A1

DE2946026A1 - Polymerverbindung, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes mittel zur bekaempfung von ateriosklerose

Info

Publication number: DE2946026A1
Application number: DE19792946026
Authority: DE
Inventors: Takeshi Chiba; Takafumi Iida; Takaharu Itagaki; Tsuyoshi Ito; Masayasu Kurono; Osaka Takatsuki
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp; Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp; Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-11-14
Filing date: 1979-11-14
Publication date: 1980-07-10
Also published as: GB2036048B; JPS5566513A; FR2441639A1; IT7950802A0; GB2036048A

Description

Anmelder: Ono Pharmaceutical Co., Ltd., No. 14, Dosho-machi 2-chome, Higashl-ku, Osaka-shi, Osaka, Japan, und

Mitsubishi Chemical Industries Ltd., No. 5-2, Marunouchi, 2-chome, Chiyoda-ku, Tokyo, Japan

Polymerverbindung, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes Mittel zur Bekämpfung von Arteriosklerose.

Die Erfindung betrifft neue Polymerverbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel zur Bekämpfung von Art,(;rio.^f;k J erose .

Arzneimittel, die die Cholesterlnabsorptlon hemmen,sind bisher als eine Art von Arzneimitteln zur Behandlung von Hyperlipämie bekannt, die mit Arteriosklerose in enger Beziehung steht. Cholesterin ist eine Vorstufe von Steroidhormonen, wie z.B. von Nebennierenrindenhormonen und Sexualhormonen und zeigt bekanntlich verschiedene wichtige phyaiologische Wirkungen. Andererseits wurde darauf hingewiesen, daß ein abnormer Anstieg seiner Konzentration Im Blut zu verschiedenen Kreislaufstörungen fUhrt, wie z.B. Arteriosklerooe. Unter diesen die Cholesterlnabsorptlon hemmenden Arzneimitteln gibt es eine Klaase

Ono ti MltsubiBhl-P 11079

Π 3 0 0

/ ObI.

TBLEFON:

μιιποηεν

von Arzneimitteln, die vermutlich den Cholesterinwert im Blut durch Absorption von Gallensäuren herabsetzen,die man als Metaboliten von Cholesterin in den Verdauungsorganen betrachtet. Als Beispiele für derartige Stoffe sind ein vernetztes Polymeres von Styrol und Divinylbenzol und ein vernetztes Polymeres von Polyäthylenpolyamin und Epichlorhydrin (mit diesen Einheiten) bekannt. Sie müssen jedoch hinsichtlich ihrer Wirkungen als die Cholesterinabsorption hemmende Arzneimittel und/oder ihrer Nebenwirkungen verbessert werden. Die Erfindung überwindet die Nachteile des Standes der Technik.

Die Erfindung betrifft eine neue Polymerverbindung, die ein vernetztes Polymeres ist, das man aus einer stickstoffhaltigen Verbindung aus der aus Ammoniak, Äthylendiamin und Polyäthylenpolyamin mit 2 bis 1500 wiederkehrenden Einheiten bestehenden Gruppe und einer bifunktionellen Verbindung der nachstehenden Formel erhalten hat:

Y-M-Z

worin Y einen -CH₂X-ReSt (worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet) oder einen -CH-CH₉-ReSt bedeutet, M eine EIn-

fachbindung, einen -(CH₂)_m-rRest (worin m 1, 2 oder 3 bedeutet), einen -CH₂-O-CH₂-ReSt oder einen -CH₂-O-(CH₂)^-O-CH₂-ReSt bedeutet (worin k 1, 2, 3 oder 4 bedeutet) und Z einen -CH(OH)-CH₂X-ReSt (worin X die gleiche Bedeutung wie oben hat) oder einen -CH-CH₂-ReSt bedeutet,

wobei 20 i» oder mehr der Stickstoffatome an niedere Alkylreste gebunden sind und ein quaternäres Ammoniumsalz bilden; die Erfindung betrifft ferner pharmazeutisch verträgliche ungiftige Salze davon.

Ea ist Aufgabe der Erfindung, Mittel zur Bekämpfung von Arteriosklerose vorzusehen, die Lipoide im Blut vermindern, die mit Arteriosklerose verbunden sind, jedoch keino wesent-

Ono & Mitsublshl-Prj1O79

0 3 0 0 2 8 / Π F. t..'»

Hohen Nebenwirkungen zeigen; diese Aufgabe wird gelöst, Indem man erfindungsgemäß als Wirkstoff eine Polymerverbindung verwendet, die ein vernetztes Polymeres ist, das man aus einer Stickstoffverbindung aus der aus Ammoniak, Äthylendlamin und einem Polyäthylenpolyamln mit 2 bis 1500 wiederkehrenden Einheiten bestehenden Gruppe und einer bifunktionellen Verbindung, z.B. Epihalogenhydrln erhalten hat, wobei 20 ^ oder mehr der Stickstoffatome an niedere Alkylresiie gebunden sind und ein quaternäres Ammoniumsalz bilden; oder indem man ein pharmazeutisch verträgliches ungiftiges Salz davon verwendet. Die Polymerverbindung oder ihr pharmazeutisch verträgliches ungiftiges Salz;-ind bemerkenswert ausgezeichnete Arzneimittel, die die Chol eaterinabsorption Iu mmc-uund zci ^f η koine wesentlichen Nebenwirkungen.

Beispiele für die blfunktionelle Verbindung haben die nachstehende Formel:

Y-M-Z

worin die verschiedenen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben, und sind Epichlorhydrin, Glycerin-1,3-dichlorhydrin, 1,2:3,4-

Bisepoxybutan, Bisepojypropy]äther und 1,4-ButandiolbisepoxypropyHither. Vorzugsweise ist die bifunktionelle Verbindung eine Verbindung der nachstehenden Forme]:

P- / 2

worin 1 die gleiche !'rdeutunj; wie oben hnt.

· n t i cjVp tol'fhali: ipnn Verbindungen Ammoniak, η f(?rMdk o. 11.1 geo vier verzwe igtket t i^es

! ι ','■ h i μ 1200 w1 rderV. ehrenden Kin)ieiten, ; ·^: j ·■ f? 1 u Pol ytii > y ! <·:ιρο] vom in in 1 1 2 bin n! <■ i 1 " " 'Jiid e i u- » i ·: !■-!;!' ein 1 Hl j ehe u

Vor- :	υ :'We iHP	I!	in··	f	]
Ätl·;. :	' ·:Ί iatni η		öd»	Il
Po]'	i ylenpr	]	*yi\'-*	I¹
und	^: be» ι mi !	(■	1 t	¹ j
K) -	Ι'Γΐ'Η !		ti ' '

BAD OBiGINAL

* 29AR026

Molekulargewicht von 103 bis 477 oder ein Polyäthylenpolyamin mit 930 bis 1163 wiederkehrenden Einheiten und einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 40 000 bis etwa 50 000 oder Polyäthylenimin.

Das vernetzte Polymere aus der bifunktioneilen Verbindung und der stickstoffhaltigen Verbindung kann man erhalten, Indem man die stickstoffhaltige Verbindung und die bifunktioneile Verbindung in einem üblichen organischen Lösungsmittel, in einem wässerigen Lösungsmittel oder in Wasser umsetzt. In diesem Pail setzt man vorzugsweise die stickstoffhaltige Verbindung und die blfunktionelle Verbindung in einem derartigen Verhältnis um, daβ die bifunktioneile Verbindung pro Stickstoffatom der stickstoffhaltigen Verbindung ¹ oder mehr des Moleküls beträgt oder daß die Anzahl Moleküle der bifunktionellen Verbindung pro Stickstoffatom der stickstoffhaltigen Verbindung oder mehr beträgt, wobei n» Anzahl wiederkehrender Einheitendes Polyäthylenpolyamins der stickstoffhaltigen Ver bindung bedeutet oder η ■ Obei Ammoniak ist oder η ■ 1 bei Äthylondiamin ist.Wenn ferner die Stickstoffatome des vernetzten Polymeren an niedere Alkylreste gebunden sind und ein quaternäres Ammoniumsalz bilden, kann man dieses erhalten, Indem man einmal oder mehrmals mit einem Alkylierungsmlttel mit einem ' niederen Alkylrest in einem organischen Lösungsmittel oder einem wässerigen Lösungsmittel umsetzt, das gegen das Alkyllerungsmittel Inert ist. Sas Alkyllerungsmittel mit dem niederen Alkylrest bedeutet in-diesem Zusammenhang eine Verbindung mit der nachstehenden Formel:

RI

worin R einen geradkettigen oder verzweigten Cj e-Alkylreet bedeutet und Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet; oder eine Verbindung mit der nachstehenden Formel:

R₂SO₄

worin R die glelohe Bedeutung wie oben hat.

Obwohl man die Alkylierungsmittel einzeln oder als Mischung

030028/0564 Ono & Mltsubishl-Pi91O79

3 29ΛΒ026

verwenden kann, wenn man sie für mehr als eine Reaktion verwendet, verwendet man vorzugsweise ein sterisch stärker gehindertes Alkylierungsmittel zuerst. Beispiele für Alkylierungsmittel sind Methyljod id, Methylbromid, Methylchlorid, Äthyljodid, Dimethylschwefelsäure und Diäthylschwefelsäure.

Erfindungsgemäß sind 35 % oder mehr der Stickstoffatome des genannten vernetzten Polymeren vorzugsweise quaternisiert, obwohl 20 $> oder mehr ausreichen.

Das pharmazeutischverträgliche ungiftige Salz der Polymerverbindung gemäß der Erfindung weist einen Rest einer anorganischen Säure, wie z.B. Salzsäure oder Phosphorsäure, oder einen Rest einer organischen Verbindung auf, wie z.B. Essigsäure oder Oxalsäure. Zur Herstellung dieses Salzes ist es möglich, den Säurerest des Alkylierungsmittels anzuwenden. Wahlweise kann man das Salz erhalten, indem man das hergestellte Polymere mit einer wässerigen Alkalihydroxidlösung (z.B. Natriumhydroxid) wäscht, mit entionisiertem Wasser wäscht und danach mit einer wässerigen Lösung einer Säure oder eines Salzes wäscht, das bzw. die den gewünschten Säurerest aufweist.

Die Polymerverbindung oder ihr pharmazeutisch verträgliches ungiftiges Salz gemäß der Erfindung kann man in beliebiger Form zusammen mit einem beliebigen Trägerstoff anwenden, den man oral verabreichen kann. Beispiele für derartige Trägerstoffe sind sowohl feste als auch flüssige medizinische Grundstoffe als auch Getränke oder Nahrungsmittel. Musterbeispiele für einen festen medizinischen Grundstoff sind Lactose, Zucker, Stärke, Dextrin, Glucose, Mannit, Calciumcarbonat, Kaolin und CaIc iumphosphat.

Beispiele für die Dosierungsform sind Pulver, Körnchen, Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln und Pillen.

Das Salzsäuresalz der Polymerverbindung gemäß der Erfindung prüfte man auf seine akute Toxizität. In einer Prüfung unter

Ono & Mitsubishi-Pi91079

030028/0864

Verwendung von Satten beobachtete man bei einer Doe le τοη 1 g/kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung und 4 gAg Körpergewicht bei intraperitonealer Verabreichung keine Todesfälle und man erzielte daher keinen LD₅₀-Wert. Als man ferner den Ratten eine Dosis von 4 g/kg Körpergewicht in ihr tägliches Futter eingearbeitet an 14 aufeinanderfolgenden Tagen verabreichte, beobachtete man keine Toxizität. Die Dosis der Polymerverbindung oder ihres pharmazeutisch verträglichen ungiftigen Salzes gemäß der Erfindung beträgt bei Verabreichung an einen Patienten, der eine Behandlung benötigt» 1 bis 100 g/d und vorzugsweise 1 bis 20 g/d.

Die Verabreichungsmethode ist die orale Verabreichung und die genannte Dosis gibt man in Form von 3 bis 4 Dosierungen pro Tag.

Nachstehend wird die Erfindung duroh Beispiele, Bezugebelsplele und die Ergebnisse von Prüfungen der Wirkungen der erfindungsgemäBen Verbindungen als Arteriosklerosebehandlungsmittel näher erläutert.

Bezugsbeispiel 1

Sine gemischte Lösung von 760 g Tetraäthylenpentamln, 8 1 entlonleiertem Wasser und 390 ml Epichlorhydrin rührte man bei 25 ⁰C 1 h lang und HeB bei 90 ⁰C 1 h lang reagieren. Nach Abkühlen auf 30 ⁰C gab man 300 ml wässerige Natriumhydroxidlösung (50 %) und danach 390 ml Epichlorhydrin zu, HeB bei 25 ⁰C 1 h lang und danach bei 90 ⁰C 5 h lang reagieren. Die Reaktionsmischung stellte man auf einen pH-Wert von 6 ein, gab Äthanol zu und fällte das Polymere aus. Die kautschukartige Reaktlonsmischung wusch man mit Äthanol, trocknete sie, mahlte sie in einem Mahlwerk und erhielt ein feinteiliges vernetztes Polymeres, das man als Probe d bezeichnete. Physikalische Eigenschaften von Probe d: Quellungegrad (degree of swelling):5,63 ml/g (trockenes Harz) Austausohkapazität für schwache Basen: 3,89 Millläqulvalent/g (trockenes Harz)

Ono & Mltsublshl-P 191079

030028/0564

Bezugebeispiel 2

Zu· Vergleich verwendete man ein im Handel erhältliches,die Chole-8terInabeorption hemmendes Mittel (Questran von Mead Johnson Co.)· Die anderen Bestandteile als das Harz entfernte man durch Waschen und reinigte das Polymere. Das Polymere behandelte man ferner derart, daß man den Chloridtyp erhielt, den man als Probe ο bezeichnete.

Physikalische Eigenschaften von Probe c: Quellungegrad: 6,0 ml/g (trockenes Harz) Austauschkapazität für starke Basen: 4,2 Milliäquivalent/g (trockenes Harz)

Beispiel 1

1 1 einer wässerigen Natriumhydroxidlöeung (11 ^t) gab man zu 200 g von Probe d von Bezugebe!spiel 1 und rührte bei Raumtemperatur 8 h lang. Bas Polymere wusch man danaoh mit Wasser, filtrierte es ab und setzte es mit 335 g Methyljodid und 1,5 1 Methanol 5 h lang um. Danach gab man 500 ml einer wässerigen Natriumhydroxidlöeung (20 %) und 50 g MethylJod id zu der Reaktionsmischung, rührte bei Raumtemperatur 2 h lang und setzte das Rühren weitere 6 h lang unter Erwärmen fort. Die Reaktionsmischung filtrierte man, wusch mit Wasser, gab 1 1 einer wässerigen Natriumhydroxidlösung (11 #) zu, rührte bei Raumtemperatur 8 h lang und wusch mit entionisiertem Wasser. Das Harz filtrierte man ab und setzte es mit 350 g MethylJod id und 1,5 1 Methanol bei 50 ⁰C 5h lang um. Nach der Reaktion filtrierte man die Reaktionsmischung, wusch mit Wasser, behandelte mit

2 η Salzsäure, gab 3 1 Wasser zu und erwärmte bei 90 ⁰C 6 h lang.

Danach wueoh man das Polymere erneut nacheinander mit 5 1 2 η Natriumhydroxid, 10 1 ent Ionisiertem Waeeer, 5 1 2 η Kochsalzlösung bzw. Salzlösung und 10 1 ent ionisiertem Waeeer, filtrierte ab und erhielt das gewünschte Hydrochloridsalz der Polymerverbindung, das man als Probe a bezeichnete.

Ono & Mlteubiehl-Pi9iO79

030028/0B6Ä

Physikalische Eigenschaften von Probe a: Quellangegrad: 16,6 ml/g (trockenes Ears) Austauschkapazltät für schwache Basen: 5,79 Milliäquivalent/g

(trockenes Harz)

Austauschkapazltät für starke Basen: 4,54 Millläquivalent/g

(trockenes Harz)

Beispiel 2

7,4 kg einer wässerigen Lösung (30 £) vom PolyäthylenImIn dlsperglerte man In 15,6 g Chlorbenzol, wozu man 0,8 kg Epichlorhydrln tropfenweise bei 20 bis 30 ⁰C zugegeben hatte. Man ließ bei 50 ⁰C 3 h lang und danach bei 130 ⁰C 5 h lang reagieren. Nach der Reaktion trennte man das Polymere und Chlorbenzol durch Filtrieren ab, reinigte das Polymere, entfernte das enthaltene Chlorbenzol und trocknete danach. 960 g des erhaltenen vernetzten Polymeren suspendierte man in 4,3 1 Methanol, wozu man 870 g Methyljodid tropfenweise zugegeben hatte, und ließ die Mischung bei 50 ⁰C 5 h lang reagieren. Nach der Reaktion filtrierte man die Reaktionsmischung und wusch das Polymere mit 10 1 2 η Natriumhydroxid und danach mit 10 1 entionislertem Wasser.Ferner suspendierte man das Polymere in 4,3 1 Methanol, gab 870 g Methyljodid tropfenweise zu und ließ bei 50 ⁰C 5 h lang reagieren. Nach der Reaktion filtrierte man die Mischung und wusch das Polymere mit 10 1 2 η Natriumhydroxid und danach mit 10 1 entionisiertem Wasser. Das erhaltene Harz suspendierte man wieder in 4,3 1 Methanol, wozu man 870 g MethylJod id tropfenweise zugegeben hatte, und ließ die Mischung bei 50 ⁰C 5 h lang reagieren. Nach der Reaktion filtrierte man die Mischung, gab 5 1 entionisiertes Wasser zu, erwärmte bei 95 ⁰C 8 h lang und wusch danach das Harz nacheinander mit 5 1 Methanol, 10 1 entionisiertem Wasser, 10 1 2 η Natriumhydroxid, 10 1 ent ionisiertem Wasser, 20 1 Salzlösung (5 1>) und 50 1 ent ionisiertem Wasser. Bas derart erhaltene Harz trocknete man danach und erhielt 1 kg des gewünschten Hydrochlorides(des Polymeren), das man als Probe b bezeichnete.

Ono & Mlteublshl-P 191079

030028/05Gi

Physikalische Eigenschaften von Probe b:

Quellungsgrad: 9»83 ml/g (trockenes Harz)

Austauschkapazität für schwache Basen: 2,00 Mllliäquivalent/g

(trockenes Harz)

Austauschkapazität für starke Basen: 4,62 Mllliäqulvalent/g

(trockenes Harz)

Beispiele 3 und 4

500 Gelatinekapseln zur oralen Verabreichung stellte man aus dem nachstehenden Ansatz her, wobei jede Kapsel 500 mg der trockenen Proben von Beispiel 1 bzw. 2 enthielt.

Probe a von Beispiel 1 oder Probe b von Beispiel 2 250 g J.P. VIII Talk 25 g

J.P. VIII Magnesiumstearat 1 g

Die genannte Zusammensetzung mischte man sorgfältig und füllte sie in harte Kapseln geeigneter Größe. Die Kapseln verabreichte man oral In einer Dosierung von 2 bis 3 Kapseln 3- bis 4-mal pro Tag.

Prüfbelsplel 1

Das Ausmaß der Cholsäureadsorptlon der Proben a und b der Beispiele 1 bzw. 2 verglich man· mit jenem der Proben d und c der Bezugsbeispiele 1 bzw. 2 durch die nachstehend beschriebenen Prüfungen in vitro.

Jede Probe mahlte man in einem Mörser, trocknete sie bei 100 ⁰C unter vermindertem Druck 7 h lang und nahm einen aliquoten Teil einer bestimmten Menge. Den aliquoten Teil pufferte man mit Phosphatpuffer, rührte bei 35 ⁰C 30 min lang und stellte den vorbestimmten pH-Wert ein. Eine bestimmte Menge einer getrennt davon hergestellten phosphatgepufferten Natrlumcholat-

Ono & Mltsubishl-Pi91O79

0 3 0 0 2 8/0564

lOaung nit einer Konzentration von 50 Mol/l gab man zu jeder Probensuspension, die auf den vorbestimmten pH-Wert eingestellt war. Nach einer Reaktion bei 35 ⁰C 1 h lang trennte man jede Probe mit der Zentrifuge ab, nahm eine bestimmte Menge jeder überstehenden Flüssigkeit, maß die darin zurückgebliebene Menge an Cholsäure und bestimmte die Cholsäure menge,die an der Probe adsorbiert worden war. Prüfungen führte man mit verschiedenen Probengewichten im Bereich von 20 bis 100 mg für jede Probe durch und erhielt die Menge an Cholsäure, die an jedem Probengewicht adsorbiert war. Das Gewicht der Probe und die Austauschkapazität bei 50 # Adsorption von Natriumcholat erhielt man nur. einem Diagramm. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt:

Tabelle 1

bei 50 Ί» Adsorption von Natriumcholat bei einem pH-Wert von 7,00

bei 50 i» Adsorption von Natriumcholat bei einem pH-Wert von 7»50

Prob·	Probenj wicht	Gesamtaus tauschkapazi tät der Probe (Milliäquiva- lent)	Probenge wicht (mg)	Gesamte us- tauschkapazl- tät der Probe (Milliäquiva- lent)
a	89,	0,926	122,6	1,267
b	93,	0,617	132,2	0,875
C	132,	0,517	171,5	0,667
ά	137,	1,650	. . .193,8	2,392
		Prüfbe!spiel 2
ge-
,6
,2
9
7

Di· Proben a und b der Beispiele 1 bzw. 2 prüfte man auf Ihre Wirkung auf die Verminderung der Lipoide Im Blut, die In enger Beziehung zu Arterlosklerose stehen, durch einen Tierversuch unter Verwendung von Ratten.

Männliche Ratten der JCL-Wistar-Rasse Im Alter von 5 Wochen

Ono & Hltsubl8hl-P^/l91079

030028/0564

(Körpergewicht etwa 110 g) teilte man In zwei Gruppen. Eine Gruppe fütterte man mit einem im Handel erhältlichen festen Putter (Oriental Solid Feed von NMF-Oriental Yeast Co.)· Die andere Gruppe fütterte man mit einem cholesterlnreichen Putter zwei Wochen lang und erzeugte Ratten, die an Hypercholesterlnämie litten. Die derart erhaltenen Ratten mit Hypercholesterinämie teilte man In eine Vergleichsgruppe und Prüfgruppen,denen man jede Probe verabreichte. Die Ratten der Verglelchsgruppe fütterte man mit einem cholesterinreichen Putter, und jede Prüfgruppe fütterte man mit einem cholesterinreichen Futter, das 1 i» jeder Probe enthielt, zwei Wochen lang. Das Futter verabreichte man in einer Dosis von 10 g/100 g Körpergewicht pro Tag. Das Körpergewicht, das Serumcholesterin, das Serumtriglycerid,. das Serum-ß-Lipoproteln, das Lebergewicht, das Lebercholesterln und dlegesamten Leberlipolde vor und nach der Fütterung maß man sowohl bei der Normalgruppe (gefüttert mit normalem Futter), der Vergleichsgruppe als auch den Prüfgruppen.Die Ergebnisse sind.in den Tabellen 2 und 3 gezeigt.

Die Behandlungsmittel für Arteriosklerose gemäß der Erfindung haben vermutlich eine vielseitige Anwendbarkeit In der Behandlung und Vorbeugung verschiedener Krankheiten, die auf hohen Llpoldwerten Im Blut beruhen, die eng mit Arterlosklerose verbunden sind. Wie beispielsweise aus Prüfbeispiel 1 als Ergebnis des Vergleichs der Proben a und b gemäß der Erfindung mit den Proben d und c der Bezugsbeisplele 1 bzw. 2 ersichtlich ist, zeigen bei einem pH-Wert von 7,00, der jenen des Darmsaftes simuliert, von dem man annimmt, daß er der Wirkungsort der die Cholesterlnabsorption hemmenden Mittel ist, die Proben a und b eine ausgezeichnete Adsorptionsfähigkeit für Choleäure von ungefähr dem 1,4- bis 1,5-fachen jener des Vergleichs.

Ferner kann man als Ergebnis der Prüfung an Ratten gemäß Prüfbeisplel 2 sehen, daß die Proben a und b im Vergleich zur Verglelohsgruppe duutlich die Wirkung zeigen, daß sie hohe Llpoidwerte Im Blut, wie z.B. von Serumcholesterin, Serumtriglycerid, Serum-ß-Lipoprotein, Lebercholesterln und

Ono & MitBubiehi-P191079

030028/056A

Tabelle 2 Körpergewicht (g)

Serumchole-8terIn (mg/dl)

Serumtriglycerid (mg/dl)

ITormal-

Futter Zahl

Futter (10g/

(

MIttel

vor

nach

(nach A

-

270,8

▼or

nach

Wo-

65,7

87.2

-

65,4

gruppe

der

tOOg KörOer.-

Abw.

Verabreichung

chen)

!3,6

Verabreichung

♦3,7.

♦1,7

323,4

-4,9

Hat

gewidht)
choleate- 10

nach 2 Wo

288,4

!29j5

ten

rinreichea

chen)

!3,7

Ver-

Normalfut- 10

Futter +

MIttel

177,9
t2,2

281,2

525,0

115.7
!19^2

ter (10 g/

Probe a

Abw.

-3,5

!36,6

140,0*

100 g Körper

choleste- 10

269,5

9

!14,6

CJ

gewicht)

rinreichee

183.0

!2,7

93,8

O

choleate- 10

Futter +

Mittel

!2,1

537,8

!17^5

O

gleicha-rinreichea

Probe b

Abw.

!28,8

129.2*

ISJ
OO

gruppe

184,2

63,8

O
cn

Prüf

MIttel

!2,6

567,5

!14,4

CD

gruppe

Abw.

!29.8

- ν

mit

184,4

Prüf

♦2,3

gruppe

• 9

mit

Probe b

Bemerkung: Mittel bedeutet Mittelwert und Abw. bedeutet Standardabweichung.

* Die Signifikanz der Differenz zwischen diesen Werten und denen
der Vergleichsgruppen prüfte man bei einer Fehlerwahrscheinlich*-
keit von 5%; die Differenz beurteilte man als signifikant.

Ono & Mitsubishi-Pi9iO79

Tabelle

CD CO O

Serum-ß-Lipo- Lebergewicht Lebercholeste- Gesamtleberprotein (mg/ (g/iOOg Körperge- rin (mg/g) lipoide (mg/g) dl) wicht)

Normal gruppe	Mittel Abw.	Mittel Abw.	113,4 !10,0	4,756 10,248	2,51 ίθ.16	37,0 tl,3
Kontroll-Mittel gruppe Abw.	Mittel Abw.	526,6 !52,9	5,366 tO,141	40,11 !3,.08	101,8 !ιο,ο
Prüf gruppe mit Probe a	213,6 * !23Is	4,936* !θ,118	14,44*	63,7* 13,8
Prüf gruppe mit Probe b	202,6* tll,9	4,855* ίθ,136	17,67* !2,46	67,1*

Bemerkungen: Mittel bedeutet Mittelwert und Abw. bedeutet Standardabweichung.

^x Die Signifikanz der Differenz zwischen diesen Werten und denen der Vergleichsgruppen prüfte man bei einer Fehlerwehrscheinlichkeit von 5%; die Differenz beurteilte man als signifikant.

Ono & Mitsubishi-Pi91O79

CJ) O ro

Leberllpolden herabsetzen, die mit Arteriosklerose In enger Beziehung stehen.

Während nan Io Fall von Hyperlipidämie ein hohes Niveau von Serumtriglycerid Im allgemeinen beobachtet, wurde berichtet, daß übliche die Oholesterinabeorption hemmende Arzneimittel nicht das Niveau der Seruirtriglyceride beeinflussen (Yakkyoku, 25 (7), 1133 (1974)). Wie aus Prüfversuch 2 ersichtlich, zeigt Probe b gemäß der Erfindung ferner eine ausgezeichnete Wirkung hinsichtlich der Verminderung des Niveaus der Serumtrigl^cerido auf ein normales Niveau.

Wenn man In Betracht zieht, daß man derartige die CholeeterInabsorptlon hemmende Arzneimittel in großer Dosierung für einen langen Zeltraum aufgrund der Art des Arzneimittels verabreichen soll, 1st es vom klinischen Standpunkt aus ziemlich wichtig, daß jede Dosis klein ist und die Nebenwirkungen gering sind, was daher anzeigt, daß die Polymerverbindungen gemäß der Erfindung eine große Anwendbarkeit aufweisen.

Die Erfindung betrifft also eine Polymerverbindung, die ein ▼ernetztes Polymeres ist, das man aus einer stickstoffhaltigen Verbindung aus der aus Ammoniak, Äthylendiamin und einem Polyäthylenpolyamin mit 2 bis 1500 wiederkehrenden Einheiten bestehenden Gruppe und einer bifunktionellen Verbindung der nachstehenden Formel erhalten hat:

Y-M-Z

worin I einen -CH₂X-Rest (worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet) oder einen -CH-CH₉-ReSt bedeutete eine Einfach-

bindung, einen -(CH₂)_m-Rest (worin m 1,2 oder 3 bedeutet), einen -CH₂-O-CH₂-ReSt oder einen -CH₂-O-(CH₂)^-O-CH₂-ReSt bedeutet (worin k 1,2, 3 oder 4 bedeutet), und Z einen -CH(OH)-CH₂X-ReSt (worin X die gleiche Bedeutung wie oben hat)oder

einen -CH-CHo-Rest bedeutet, ^o

Ono & Mltsubishl-P-191079

030028/0564

29A6026

wobei 20 % oder mehr der Stickstoffatome an niedere Alkylreate gebunden sind und ein quaternäres Ammoniumsalz bilden; die Erfindung betrifft ferner ein Mittel zur Bekämpfung von Arteriosklerose, das das Polymere enthält.

Die Offenbarung umfaßt auch den korrespondierenden englischen Text.

Ono & Mlteubishi-P191O79

030028/0564

Claims

Patentansprüche

Yi Polymerverbindung, gekennzeichnet als ein vernetztes Polymeres erhältlich aus einer etloketoffhalt igen Verbindung aus der aus Ammoniak,Äthylendiamia und einem Polyäthylenpolyamin mit 2 bis 1500 wiederkehrenden Einheiten bestehenden Gruppe und einer bifunktionellen Verbindung der nachstehenden Formel:

Y-M-Z

worin Y einen -CH₂X-ReSt (worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet) oder einen -CH-CH₉-ReSt bedeutet, M eine EIn-

fachblndung, einen -(CH₂) ^-Rest (worin m 1, 2 oder 3 bedeutet), einen -CH₂-O-CH₂-ReSt odei einen -CH₂-O-(CH₂)^-O-CH₂-ReSt bedeutet (worin k 1, 2, 3 oder 4 bedeutet), und Z einen -CH(OH)-CH₂X-ReSt (worin X die gleiche Bedeutung wie oben hat) oder einen -CH-CH₉-ReSt bedeutet,

wobei 20 $> oder mehr der Stickstoffatome an niedere Alkylreste gebunden sind und ein quaternäres Ammoniumsalz bilden.

2. Polymerverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die stickstoffhaltige Verbindung eine Verbindung aus der aus Ammoniak, Äthylendiamin und einem geradkettigen oder verzwelgtkettlgen Polyäthylenpolyamin mit 2 bis 1200 wiederkehrenden Einheiten bestehenden Gruppe ist.

Ono & Mltsublshl-P iyiO79

030028/0564

3. Polymerverbindung nach Anspruch 2, daduroh gekennzeichnet, daß die stickstoffhaltige Verbindung ein Polyäthylenpolyamin mit 2 bis 10 wiederkehrenden Einheiten und einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 103 bis 477 ist.

4. Polymerverbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die stickstoffhaltige Verbindung ein Polyäthylenpolyamin mit 930 bis 1163 wiederkehrenden Einheiten und einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 40 000 bis etwa 50 000 ist.

5. Polymerverbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, daduroh gekennzeichnet, daß die b if unkt ioneile Verbindung eine Verbindung der Formel CHp-CH-CH₂X ist, worin X ein Chlor-,

Brom- oder Jodatom bedeutet.

6. Polymerverbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, daduroh gekennzeichnet, daß das Verhältnis der stickstoffhaltigen Verbindung zur bifunktlonellen Verbindung derart ist, daß die bifunkt ioneile Verbindung pro Stickstoffatom der stickstoffhaltigen Verbindung 1/10 + 1/n+1 oder mehr des Moleküls beträgt oder daß die Anzahl Moleküle der bifunktionellen Verbin-

1 1 dung pro Stickstoffatom der stickstoffhaltigen Verbindung + oder mehr beträgt, wobei η die Anzahl der wiederkehrenden Einheiten des Polyäthylenpolyamins bedeutet oder η - 0 bei Ammonink oder η ■ 1 bei Äthylendiamin ist.

7* Polymerverbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß 20 % oder mehr der Stickstoffatome des vernetzten Polymeren an Methyl- und/oder Äthylreste gebunden sind und ein quaternäres Ammoniumsalz bilden.

8. Verfahren zur Herstellung eines vernetzten Mischpolymeren als Polymerverbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man eine stickstoffhaltige Verbindung gemäß Anspruch 1 und eine blfunktlonelle Verbindung gemäß Anspruoh 1 umsetzt, wobei man 20 % oder mehr der Stickstoff-

030028/0564 Ono & Mitsublshl-Pi9iO79

atome der Polymerverbindung mit einem Alkylierungsmittel alkyliert und ein quaternäres Ammoniumsalz bildet.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Stickstoffhaltige Verbindung eine Verbindung aus der aus Ammoniak, Äthylendiamin und einem geradkettigen oder verzwelgtkettigen Polyäthylenpolyamin mit 2 bis 1200 wiederkehrenden Einheiten bestehenden Gruppe verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als stickstoffhaltige Verbindung ein Polyäthylenpolyamin mit 2 bis 10 wiederkehrenden Einheiten und einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 103 bis 477 verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man als stickstoffhaltige Verbindung ein Polyäthylenpolyamin mit 930 bis 1163 wiederkehrenden Einheiten und mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 40 000 bis etwa

50 000 verwendet.

12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als bifunktionelle Verbindung eine Verbindung der Formel CH₂-CH-CH₂X verwendet, worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet.

13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Verhältnis der stickstoffhaltigen Verbindung zu der bifunktionellen Verbindung anwendet, bei dem die bifunktionelle Verbindung pro Stickstoffatom der stickstoffhaltigen Verbindung^-^—+—-^ oder mehr des Moleküls beträgt oder daß die Anzahl Moleküle der bifunktionellen Verbindung pro Stickstoffatom der stickstoffhaltigen Verbindung -T9T+—χ oder mehr beträgt, wobei η die Anzahl der wiederkehrenden Einheiten des Polyäthylenpolyemins bedeutet, oder η ■ O bei Ammoniak oder η - 1 bei Äthylendiamin ist.

14. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, daduroh gekennzeichnet, daß man 20 # oder mehr der Stickstoff-

0 3 0 0 7 8 / D B G U Ono & Mitsubishi-P1^c/IO79

2JUR026

atome dee vernetzten Polymeren mit Methyl- und/oder Äthylgrup pen alkyliert und ein quaternäres Ammoniumsalz bildet.

15. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylierungsmlttel eine Verbindung mit der Formel RX, worin R einen geradkettigen oder verzweigtkettigen C^c-Alkylrest bedeutet und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, oder eine Verbindung der Formel RpSO. verwendet, worin R die gleiche Bedeutung wie oben hat.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkylierungsmittel aus der aus Methyl Jod id, Methylbromid, Methylchlorid, Äthyl Jod id, Dimethylschwefelsäure und Diäthylschwefelsäure bestehenden Gruppe verwendet.

17. Mittel zur Bekämpfung von Arteriosklerose mit einem Gehalt an einer Polymerverbindung gecräß einem der vorhergehenden Ansprüche oder einem ihrer pharmazeutisch verträglichen uogiftigen Salze ale Wirkstoff neben pharmazeutisch üblichen Hilfe- und Trägerstoffen.

Ono ti. Hl 1 null 1 nl" 1 - '