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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen ss -Rezeptoren-aktiven Derivaten des 2hydroxy-3-aminopropan der Formel
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worin Ri Wasserstoff oder Methyl ist,
R Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Phenylalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Alkylteil, Carbamoyl- methyl oder Cyanomethyl ist,
R3 Wasserstoff, Cyano, Niederalkyl mit bis zu 7 C-Atomen, Niederalkoxyniederalkyl mit bis zu 7 C-
Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkoxyniederalkenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Nie- deralkylteil und bis zu 4-C-Atomen im Niederalkenylteil, Niederalkanoylamino mit bis zu 7 C-
Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxycarbonylamino mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil,
Niederalkanoylaminoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile,
Niederalk- oxycarbonylaminoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalka- noylaminoniederalkenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil und bis zu 4 C-Atomen im Nie- deralkenylteil, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkyl- teil und bis zu 4 C-Atomen im Niederalkenylteil bedeutet, R4 bedeutet, Hydroxy, Niederalkyl- amino mit bis zu 4 C-Atomen, Diniederalkylamino mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkyl- teilen, Pyrrolidino, Piperidino, 4-Hydroxypiperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 2,6-Dime- thylthiomorpholino, Piperazino, N'-Methylpiperazino, Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, Nie- deralkenyloxy mit 3 oder 4 C-Atomen im Niederalkenylteil, Niederalkoxyniederalkoxy mit bis zu
4C-Atomenin jedem der Niederalkylteile,
Niederalkylthio mit bis zu 4 C-Atomen oder Nieder- alkylthioniederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile bedeutet, sowie deren
N-Oxyden und Säureadditionssalzen.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Die Hauptwirkung besteht in einer Blockade adrenergischer ss -Rezeptoren, die sich z. B. als Hemmwirkung gegenüber Effekten vonbekannten ss-Rezeptoren-Stimulatoren in verschiedenen Organen nachweisen lässt : Hemmung der IsoproterenolTachykardie am isoliertenMeerschweinchenherzen und der Isoproterenol-Relaxation an der isoliertenMeerschweinchentrachea bei Konzentrationen von 0, OClbis 3 y/miHemmung der Isoproterenol-Tachykardie und - Vasodilatation an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,01 bis 30 mg/kg i. v.
Die genannten Verbindungen gehören entweder der Klasse der nicht cardioselektiven ss -Rezeptorenblok- ker an, d. h. sie blockieren die ss-Rezeptoren an den Gefässen bzw. in der Trachea in ähnlichen oder sogar kleineren Dosen bzw. Konzentrationen, als die ss-Rezeptoren im Herzen, oder sie gehören der Klasse der sogenannten cardioselektiven ss-Rezeptorenblocker an, d. h. sie blockieren die ss-Rezeptoren des Herzens schon in einem Dosen- bzw. Konzentrationsbereich, welcher noch keine Blockade der ss-Rezeptoren in den Gefässen bzw. in der Trachea bewirkt.
Als zusätzliche Eigenschaft besitzt ein Teil dieser Verbindungen eine sogenannte intrinsie sympathominetiactivity (ISA)", d. h. diese Verbindungen bewirken neben der ss-Blockade (=Hauptwirkung) eine partielle ss-Stimulation.
Die neuen Verbindungen können daher zur Behandlung von Erkrankungen des Herz- und Kreislaufsystems verwendet werden. Die ss-Rezeptorenblocker können z. B. zur Therapie von Angina pectoris, Hypertonie und Herzrhythmusstörungen Anwendung finden. Die cardioselektiven Präparate bringen gegenüber den nicht cardioselektiven den Vorteil, dass in den Dosen, welche für eine Blockade der ss-Rezeptoren des Herzens benö- tigt werden, noch keine Blockade von ss-Rezeptoren in andern Organen zu erwarten ist.
Das Risiko, unerwünschte Nebenwirkungen, wie z. B. einen Bronchospasmus auszulösen, ist demnach sehr gering. Im Gegensatz zu den cardioselektiven blockieren die nicht cardioselektiven Präparate entweder die ss-Rezeptoren in allen Organen etwa gleich stark oder in bestimmten Organen (wie z. B. in den Gefässen) bevorzugt.
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Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhal- tenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Anti- poden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D-und L-Formen von Weinsäure, Di-o-ToluyIweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangs- stoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell be- schieben oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
So kann z. B. eine Verbindung der Formel (II) erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel
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worin Hal und R obige Bedeutung haben, mit Epichlorhydrin zur entsprechenden Verbindung der Formel
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umsetzt und dieses Epoxyd anschliessend durch Umsetzung mit einem Amin der Formel
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umsetzen.
Die Ausgangsstoffe können auch als optische Antipoden vorliegen.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger.
Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien, Salben, Creme oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisie- rungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die tägliche Dosis beträgt etwa 40 bis 150 mg im Falle eines Warmblüters von etwa 75 kg Körpergewicht.
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