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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3- (p-Alkylthio-phenoxy) -2-hydroxy-amino- propane der allgemeinen Formel
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worin
Alk 1 Alkyl mit bis zu 7 C-Atomen, alk 2 Alkylen mit bis zu 3 C-Atomen,
R Alkyl mit bis zu 7 C-Atomen oder Phenylalkyl mit bis zu 12 C-Atomen, worin der Phenylteil ein-oder zweifach durch Alkyl oder Alkoxy mit je bis zu 7 C-Atomen oder durch Halogen oder
Trifluormethyl substituiert sein kann, und
R1 und R2 unabhänigig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alka- noyloxy oder Alkanoyl mit jeweils bis zu 7 C-Atomen bedeuten, und deren Säureadditionssalze.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So blockieren sie cardiale -Rezeptoren wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Tachykardie nach 0, 5'Y/kg i. v. d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0, 02 bis 2 mg/kg zeigen lässt, so
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oder
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oder ein der Formel (ID) entsprechendes Ring-Tautomeres der allgemeinen Formel
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worin Alk !, alk 2'R, Ri und R2 obige Bedeutung haben und R'H gleich R ist, und wobei Verbindungen der Formeln (tic) und (IV) auch nebeneinander vorliegen können.
Diese Reduktion wird in üblicher Weise, beispielsweise mit Natriumborhydrid, durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure ; Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-oder Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylen- sulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wieder die Basen frei macht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinnund zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können je nach derWahl der Ausgangsstoffe undArbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannterweise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche
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Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach bekannten Methoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talg, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannteArzneimittelträger.
Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien, Salzen, Creme oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch
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noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate, welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : Die aus l-Amino-2-hydroxy-3- [41- (2"-methylthioäthoxy)-phenoxy]-propanund Benzylaceton erhaltene Schiff sehe Base wird in 50 ml Isopropanol gelöst und mit 2 g Natriumborhydrid 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, und mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlö- sung wird mit 20 ml Wasser gewaschen und hierauf mit 2 n Salzsäure auf PH 2 gebracht. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält so dasl- [4'- (2"-Methylthioä. thoxy)- -phenoxy]-2-hydroxy-3-[(1'-methyl-3'-phenyl-propyl)-amino]-propan als Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 154 bis 156 .
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Amino-2-hydroxy-3-[4'-(2"-methylthioäthoxy)-phenoxy]-propan erhält man durch Umsetzung von 1-(4'-(2"-Methylthioäthoxy)-phenoxy]-2,3-epoxypropan und Ammoniak in Methanol. Es schmilzt bei 74 bis 810 nach Destillation im Hochvakuum bei 1800/0, 05 Torr.
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