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157 bis 160/186 bis 1890C besitzt (Ib).
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren versetzt man eine wässerige Lösung des Diastereomerengemisches mit einer Lösung von Cyclohexylsulfaminsäure in Aceton und trennt die nach Abkühlung des Reaktionsgemisches ausgefallenen Kristalle des 1- [p- (ss-D-Glucopyranosidyloxy)-phenoxy]-3-iso- propylamino-2-propanol-N-Cyclohexylsulfaminat-dihydrats (Ia) ab, engt die nach dem Kristallisationsprozess anfallenden vereinigten Mutterlaugen ein, löst den erhaltenen Sirup in Wasser, behandelt die Lösung mit einem alkalisch reagierenden Medium, dampft die erhaltene Lösung vollständig ein, kristallisiert den Rückstand aus Methanol-Isopropanol um und trennt das erhaltene zweite Diastereomere von 1-[ p- (ss -D-Glucopyranosidyloxy) -phenoxy] -3-isopropylamino-2-propanol (Ib) ab.
Als alkalisch reagierendes Medium kann vorteilhafterweise ein stark basischer Ionenaustauscher mit Trimethylammoniumgruppen (Korngrösse 0, 38 bis 0, 45 mm) verwendet werden.
Die neuen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine Wirkung auf adrenergische ss-Rezeptoren. So stimulieren sie spezifisch kardiale ss-Rezeptoren. Insbesondere wirken sie positiv inotrop und positiv chronotrop an der narkotisierten Katze in einem Dosenbereich von 0, 1 bis 5 mg/kg i. v. oder intraduodenal und positiv chronotrop am wachen Hund in einem Dosenbereich von 0, 1 bis 5 mg/kg p. o.
Die neuen Verbindungen können somit als kardioselektive ss-Rezeptorenstimulatoren mit überwiegender positiv inotroper Wirkung, insbesondere zur Behandlung der Herzmuskelinsuffizienz, allein oder in Kombination mit andern Präparaten, wie z. B. Herzglycosiden, verwendet werden.
Sie können ferner auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden.
Der Ausgangsstoff der Formel (I) kann in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der Verbindung der Formel
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worin R, obige Bedeutung hat, mit Isopropylamin erhalten werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-,
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basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits kann die erhaltene freie Base mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein- oder Brenztraubensäure, Fumar-, Benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxy- äthansulfon-, Äthylensulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Cyclohexylaminsulfonsäure
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oder Sulfanilsäure.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wieder die Basen frei macht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen der Ausgangsstoff gegebenenfalls in Form seiner Salze vorliegt.
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terale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyalkylenglykole oder andere bekannte
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oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Die Präparate, welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Tagesdosis für einen Warmblüter von etwa 75 kg Körpergewicht beträgt etwa 10 bis 100 mg, vorzugsweise etwa 20 bis 40 mg. Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : a) 27, 2 g (0, 1 Mol) Hydrochinon-ss-D-glucopyranosid und 250 ml Epichlorhydrin werden in 1 l Äthanol gelöst, mit 6, 9 g (0, 05 Mol) Kaliumcarbonat versetzt und 6 h unter Rückfluss erhitzt.
Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Der Rückstand wird heiss in Äthanol gelöst und filtriert. Das Filtrat wird abgekühlt und bis zur beginnenden Trübung mit Äther versetzt. Das dabei kristallin ausgefallene Reaktionsprodukt wird
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b) 25 g des Diastereomerengemisches werden in 300 ml Methanol gelöst und mit 18, 5 g Isopropylamin 6 h zum Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch vollständig eingedampft. Der Rückstand wird in 35 ml Wasser gelöst und mit 11, 6 g Cyclohexylsulfaminsäure, gelöst in Aceton, versetzt. Zu dieser Lösung gibt man Aceton bis zur beginnenden Trübung. Dabei beginnt sich das Reaktionsprodukt kristallin abzuscheiden. Zur Vervollständigung der Kristallisation
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Die beim Kristallisationsprozess anfallenden Mutterlaugen werden vereinigt und im Wasserstrahlvakuum zum Sirup eingeengt, der in 50 ml Wasser gelöst wird.
Diese Lösung wird durch eine Säule mit 200 ml Amberlite IRA-400 R [stark basischer Ionenaustauscher mit Trimethylammoniumgruppen (Korngrösse 0, 38 bis 0, 45'mm filtriert. Die Säule wird mit Wasser gewaschen, bis die freigesetzte Base vollständig eluiert ist. Die vereinigten wässerigen Eluate werden im Wasserstrahlvakuum total eingedampft und dreimal aus Methanol-Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das zweite Diastereomere von 1- [p- (ss -D-Glucopyranosidyloxy) -phenoxy ] -3-isopropylamino-2-propanol, Fp. 157 bis 160/186 bis 189 C.
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