AT329540B - Verfahren zur herstellung neuer 3-(p-alkylthioalkoxy-phenoxy)-2-hydroxy-aminopropane und deren saureadditionssalze - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   3- (p-Alkylthioalkoxy-phenoxy) -2-hydroxy-   - aminopropane der allgemeinen Formel 
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 worin   Alki   Alkyl mit bis zu 7 C-Atomen, alk Alkylen mit bis zu 3 C-Atomen,
R Alkyl mit bis zu 7 C-Atomen oder Phenylalkyl mit bis zu 12 C-Atomen, worin der Phenylteil ein-oder zweifach durch Alkyl oder Alkoxy mitje bis zu 7 C-Atomen oder durch Halogen oder
Trifluormethyl substituiert sein kann, und
Ri und   R2   unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Al- kanoyloxy oder Alkanol mit jeweils bis zu 7 C-Atomen bedeuten und deren Säureadditionssalzen. 



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So blockieren sie cardiale   ss-Rezeptoren,   wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Tachykardie nach 0, 5 y/kg i. v.   d/1-Iso-   proterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,02 bis 2 mg/kg zeigen lässt, so blockieren sie vasculäre ss-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Vasodilatation nach 0,   5'Y/kg i. v.

   d/l- Isoproterenolsulfat   an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 3 und mehr mg/kg zeigen lässt, und so blockieren sie cardiale ss-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung der Tachykardie nach 0,   005'Y/ml dil- Isoproterenolsulfat   am Isolierten Meerschweinchenherzen in vitro bei einer Konzentration von 0,02 bis   2 y/ml   zeigen lässt. 



   Die neuen Verbindungen können daher als cardioselektive Antagonisten von adrenergischen ss-Rezeptoren-stimulantien, z. B. zur Behandlung von Arrhythmien und Angina pectoris, verwendet werden. Sie können aber auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesonderepharmazeutisch wirksamer Verbindungen, verwendet werden. 



   Hervorzuheben sind Amine der allgemeinen Formel 
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 worin   Alk, alk , R   und   R1   obige Bedeutungen haben. 



   Besonders sind Amine der Formel (Ia) hervorzuheben, worin Alk t Methyl,   alk   insbesondere   Äthylen-1   ist und R vor allem tert. Butyl oder Isopropyl ist und   R1   obige Bedeutung hat. 



   Besonders zu nennen ist das 1-[4'-(2"-Methylthioäthoxy)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan. 



   Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäss wie folgt erhalten werden :
Man setzt ein Phenol der allgemeinen Formel 
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 worin Alk1, alk2, R1 und R2 obige Bedeutung haben, oder deren Metallsalze, mit einem Propanolamin der allgemeinen Formel 
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Z für Halogen steht, um. 



   Diese Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt, wobei ein Phenol der Formel (II) vorzugsweise in Form seines Metall-Phenolats, wie Alkali-Phenolats, beispielsweise Natrium-Phenolats, verwendet wird, oder man arbeitet in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, insbesondere eines Kondensationsmittels, welches mit dem Phenol der Formel (II) ein Salz bilden kann, wie ein Alkalialkoholat. 



   Halogen in der Bedeutung von Z ist insbesondere Chlor, Brom oder Jod. 



   Je nach den Verfahrensbedingungen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So   können beispielsweise basische, neutrale oder   gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden.

   Zur Herstellung von Säureadditionsalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen 
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 : Halogenwasserstoffsäuren,Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-,   Hydroxymalein-oderBrenztraubensäure ; Benzoe-,   p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hy- droxybenzoe-,   Salicyl- oder Embonsäure,   Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon- säure ; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-,   Naphthalinsulfonsäure   oder Sulfanilsäure. 



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den
Salzen wieder die Basen frei macht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinnund zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen. 



   Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen. 



   Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannterWeise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. 



   Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze,   z. B.   auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche op- 
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 delsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden. 



   Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von   Endstoffen   und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen. 



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach bekannten Methoden erhalten werden. 



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen   Trägermaterial   enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talg, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte   Arzneimittelträger.   



  Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien, Salben, Creme oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. 



  Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate, welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen. 



   Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



     Beispiel :   3,7 g   4- (2'-Methylthioäthoxy)-phenol, 3, 5gl-Chlor-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan   

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 und 5 g Kaliumcarbonat werden in 50 mlAceton 5 bis 7 h bei 500 gerührt. Das Ungelöste wird abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 100 ml Äther aufgenommen und dreimal mit je 10 ml konzentrierter Natronlauge extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft und ergibt nach Destillation bei 150 bis 1600/0, 04 Torr (Kugelrohr) das 1-[4'-(2"-Methylthioäthoxy)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan, Fp. des Hydrochlorids 102 bis 1030 (aus Butanon). 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung neuer   3- (p-Alkylthioalkoxy-phenoxy)-2-hydroxy-aminopropane   der allgemeinen Formel 
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 worin   Alki   Alkyl mit bis zu 7   C-Atomen,     alk   Alkylen mit bis zu 3 C-Atomen,
R Alkyl mit bis zu 7 C-Atomen oder Phenylalkyl mit bis zu 12 C-Atomen, worin der Phenylteil ein-oder zweifach   durchAlkyl oderAlkoxy   mit je bis zu 7 C-Atomen oderdurchHalogen oder
Trifluormethyl substituiert sein kann, und   R,   und   R2   unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Al- kanoyloxy oder Alkanoyl mit jeweils bis zu 7 C-Atomen bedeuten und derenSäureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Phenol der allgemeinen Formel 
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 worin   Alk1,

       alk,     Ei   und R2 obige Bedeutung haben, oder dessen Metallsalz mit einem Propanolamin der allgemeinen Formel 
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 worin
Z für Halogen steht und R obige Bedeutung hat, umsetzt, gegebenenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in die reinen Isomeren aufspaltet, und/oder ein erhaltenes   Racemat in die optischenAntipoden aufspaltet, und/oder   eine erhaltene freie Base in ein Säureaddi- 
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