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derder Symbole von Wasserstoff verschieden ist und Ri einen Niederalkylrest, Hydroxy- oder Aminoalkylrest,
Alkenyl-, unsubstituierten oder ein-, zwei-oder mehrfach niederalkyl-substituierten niederen Cycloalkyl- und/oder Cycloalkenylrest, und/oder Cycloalkenyl-alkylrest bedeutet, n und m je eine ganze Zahl von 0 bis
4 bedeuten, wobei n + m vorzugsweise nicht grösser als 3 ist, die Reste RA unabhängig voneinander Wasser- stoff, niedereAlkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- und/oderAlkylmercaptogruppen, niedere Alkylsulfonyl- und/oder
Alkanoylgruppen, Trifluormethylgruppen, oder Halogenatome bedeuten, RiO ein niederer Alkyl- oder Alkenyl- rest,
einHalogenatom oder ein Wasserstoffatom bedeutet und Ae einen gegebenenfalls in 1- und/oder 2-Stel- lung durch einen niederenAlkylrest substituierten oder unsubstituierten 1, 2-Äthylenrest bedeutet, und deren
Säureadditionssalze.
Als niedereAlkylreste werden Reste bezeichnet, die bis zu 7 und vor alleml bis 4 Kohlenstoffatome ent- halten, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade und verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene
Butyl-, Pentyl-, Hexyl- und Heptylreste.
Niedere Hydroxyalkylreste sind z. B. der 2-Hydroxyäthyl und der 3-Hydroxypropylrest.
Alkenylreste sind Reste mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen, wie z. B. der Allyl- oder Methallylrest.
Als niedere Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste werden Reste wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopro- pyl-, Cyclopentenyl- und Cyclohexenylreste bezeichnet.
Halogen ist Fluor, Brom, Jod und ganz besonders Chlor.
Niedere Alkylmercaptogruppen sind z. B. die Äthyl- oder Methylmercaptogruppe.
Als Alkanoylreste sind vor allem der Acetyl-, Propionyl- und Butyrylrest zu nennen.
Niedere Alkoxy-oder Alkenyloxygruppen sind z. B. die Methoxy-, Äthoxy-, Allyloxy- oderMethylendioxy- gruppe.
Die-NHR-Gruppe ist vor allem eine Niederalkylaminogruppe, wie die Propylamino-, oder vorzugsweise Äthylaminogruppe, vor allem aber die Methylaminogruppe, oder eine Cycloalkylaminogruppe, wie die
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-oder Cyclohexylaminogruppe.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine psychotrope, z. B. antidepressive Wirkung. So bewirken sie insbesondere eine Hemmung der Noradrenalinaufnahme, wie sich im Tierversuch, z. B. an Herz und Hirn der Ratte bei einer Gabe von 0,5 bis 10 mg/kg s. c., 0,2 bis 5 mg/kg i. v. oder 5 bis 100 mg p. o. zeigt. Ferner wirken sie antagonistisch gegen Reserpin, wie sich das z. B. an der Maus im Reserpin-Antagonismus Test bei einer Gabe von 100 bis 400 mg/kg p. o. zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher als psychotrope, insbesondere als antidepressive Mittel Verwendung finden. Sie können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter verwendet werden, da sie eine bessere Nahrungsverwertung und eine Gewichtszunahme dieser Tiere bewirken.
Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller, insbesondere pharmazeutischer wirksamer Verbindungen dienen. So können z. B. 9- (3-Amino-1-propenyl) -9, 10-dihydro-9, 10-äthanoanthracene hergestellt werden, indem man in den neuen Verbindungen die OH-Gruppe als Wasser abspaltet.
Hervorzuheben sind vor allem Verbindungen der Formel (I), worin-NHR eine Aminogruppe bedeutet, die durch einen Alkylrest, Hydroxy- oder Aminoalkylrest, Alkenyl-, unsubstituierten und ein-, zwei-oder mehrfach niederalkyl-substituierten niederen Cycloalkyl- und/oder Cycloalkenylrest, unsubstituierten und ein-, zwei-oder mehrfach niederalkyl-substituierten niederen Cycloalkyl-und/oder-alkenyl-alkylrest, zweifach substituiert ist.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel (1), worin -NHRi eine Niederalkylaminogruppe, eine Hydroxyniederalkylaminogruppe bedeutet, RA für niedere Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethylgruppen odervorzugsweise Halogenatome, wie Brom- oder insbesondere Chloratome steht und Ei, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet.
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Hervorzuheben sind vor allem Verbindungen der Formel
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worin Rg bevorzugt in 2-Stellung steht undeine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Brom- oder insbesondere Chloratom, vor allem aber ein Wasserstoffatom bedeutet und -NHR1 eine durch einen C-Cycloalkylrest, oder durch eine C1-a-Alkylgruppe substituierte Aminogruppe darstellt.
Hiebei sind besonders diejenigen Verbindungen der Formel (H) von Bedeutung, worin R g in 2-Stellung steht und -NHR1 eine Niederalkylaminogruppe, worin die Niederalkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, bedeutet.
Wertvoll sind insbesondere Verbindungen der Formel
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das z. B. an Herz und Hirn der Ratte in einer subcutanen Gabe von 1 mg/kg, einer intravenösen Gabe von 0,5 mg/kg oder einer oralen Gabe von 10 mg/kg eine deutliche Hemmung der Noradrenalinaufnahme bewirkt, oder an der Maus bei einer oralen Gabe von 200 mg/kg einen deutlichenReserpin-Antagonismus zeigt.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannter Methode erhalten, indem man in einem Oxazolidinonderivat der allgemeinen Formel
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lyse abspaltet.
Die Hydrogenolyse erfolgt mit den üblichen Amidreduktionsmitteln, beispielsweise einem einfachen oder komplexen Hydrid, wie einem Boran, z. B. Diboran, oder einem komplexen Dileichtmetallhydrid, speziell einem Alkalimetallaluminiumhydrid, wie Lithium- oder Natriumaluminiumhydrid, oder einem Alkoxyalu-
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miniumhydrid oder-borhydrid, z. B. Natriumdibutoxyaluminiumhydrid oder Natriumtrimethoxyborhydrid, oder einem Erdalkalimetallaluminiumhydrid, wie Magnesiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid in einem tertiären Amin, wie Pyridin oder Triäthylamin, oder Aluminiumhydrid-Aluminiumchlorid.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Aus- gangsstoff gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. Die Säureadditionssalze der neuenverbindungen können in an sich bekannterweise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden ins- besondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäu- ren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitro- nen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminoben- zoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalin- sulfonsäure oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den
Salzen wieder die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier
Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der
Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (z. B. Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unter- schiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Isomeren (z. B. Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristalli- sation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisa- tion aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, gefolgt von der
Freisetzung der Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Campher- sulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässenReaktionen solche Ausgangs- stoffe, die zu den eingangs beispielsweise genannten oder besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe können, soweit sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren
Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeuti- schen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterialien enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.
B. als Tabletten, Dragee, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streek- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Die Erfindung wird in dem folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : Zu einer Lösung von 1, 0 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung von 2, 1 g 5-[9, 10-Dihydro-9, 10-äthano-9-anthryl-methyl]-oxazolidinon- (2) in 20 ml Tetrahydrofuran
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und kocht während 4 h unter Rückfluss. Anschliessend wird abgekühlt und dann gibt man 2 ml Wasser, 2 ml 15%iger Natronlauge und nochmals 6 ml Wasser zu. Den ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab, dampft das Filtrat ein und löst den Rückstand in 2N Essigsäure auf. Die saure Lösung wird mit Äther gewaschen.
Nach Zugabe von 10%iger Natronlauge zum sauren Auszug bis zur alkalischen Reaktion wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Es bleibt nach dem Eindampfen des Lösungsmittels das 9- (2-Hydroxy-3-methyl- aminopropyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen zurück, dessen Hydrochlorid bei 237 bis 2390 schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Oxazolidinon kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer Lösung von 2,8 g 9-(2-Hydroxy-3-aminopropyl)-9,10-dihydro-9, 10-äthanoanthracen in 50 ml Benzol, 20 mlDioxan und 5 ml 2n Natronlauge werden unterRühren be ! Raumtemperatur 20 ml einer 10% iger Lösung von Phosgen in Toluol getropft. Nach 3 h filtriert man den ausgefallenen Anteil ab und dampft das Filtrat ein. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid und extrahiert mit einer 3%igen wässerigen Lösung von Methansulfonsäure. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt das rohe 5-[9, 10-Dihydro-9, 10-äthano-9-anthryl-methyl]-oxazolidinon-(2) als feste Masse zurück.
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